ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ovestin – Ovula
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jedes Ovulum enthält 0,5 mg Estriol.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Ovulum.
Weiße, torpedoförmige Ovula.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
 Hormonersatztherapie (HRT) zur lokalen Behandlung von vaginalen
Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause.
 Prä- und postoperative Behandlung postmenopausaler Frauen vor vaginalen
Operationen.
 Diagnostisches Hilfsmittel bei unklarem atrophischen Zervixabstrich.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
 Hormonersatztherapie (HRT) zur lokalen Behandlung von vaginalen
Estrogenmangelsymptomen:
Zur Einleitung und Fortsetzung der Behandlung postmenopausaler Beschwerden
sollte die niedrigste wirksame Dosis so kurz wie möglich angewendet werden
(siehe Abschnitt 4.4).
In den ersten 2-3 Wochen 1 Ovulum (0,5 mg Estriol) pro Tag, danach ist auf eine
Erhaltungsdosis von 1 Ovulum zweimal pro Woche überzugehen.
Die Behandlung ist alle 2-3 Monate für die Zeit von 4 Wochen zu unterbrechen,
um die Notwendigkeit einer weiteren Therapie festzustellen.
 Als prä- und postoperative Behandlung postmenopausaler Frauen vor vaginalen
Operationen:
1 Ovulum pro Tag in den 2 Wochen vor der Operation; 1 Ovulum zweimal pro
Woche in den 2 Wochen nach der Operation.
 Als diagnostisches Hilfsmittel bei unklarem atrophischen Zervixabstrich:
1 Ovulum jeden zweiten Tag in der Woche vor dem nächsten Abstrich.
Ovestin – Ovula werden intravaginal vor der Nachtruhe angewendet.
Wird eine Dosis vergessen, sollte sie so schnell wie möglich nachträglich angewendet
werden, es sei denn, dies wird erst am Tag der nächsten Dosis bemerkt. In diesem
Fall sollte das Ovulum ausgelassen und das übliche Dosierungsschema fortgesetzt
werden. Es dürfen niemals zwei Ovula am selben Tag verabreicht werden.
Frauen, die keine HRT nehmen oder Frauen, die von einem kontinuierlich
kombinierten HRT Produkt umsteigen, können jederzeit mit der Ovestin Behandlung
1
beginnen. Frauen, die von einem zyklischen HRT Produkt umsteigen, sollten mit der
Ovestin Behandlung eine Woche nach Beendigung des Zyklus beginnen.
Es gibt keine Indikation für die Anwendung von Ovestin Ovula bei Kindern und
Jugendlichen.
Die zusätzliche sequentielle Gabe von Gestagen zur Vermeidung der Stimulation des
Endometriums ist nicht erforderlich, wenn die tägliche Dosis von 0,5 mg Estriol nicht
überschritten (1 Ovulum) und diese maximale Dosis nicht länger als einige Wochen
verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.4).
4.3
Gegenanzeigen
 Bestehender oder früherer Brustkrebs oder der Verdacht auf Brustkrebs
 Bekannte oder vermutete estrogenabhängige maligne Tumore (z. B.
Endometriumkarzinom)
 Vaginale Blutungen unbekannter Herkunft
 Unbehandelte Endometriumhyperplasie
 Frühere idiopathische oder akute venöse Thromboembolien (tiefe
Venenthrombose, Lungenembolie)
 Angeborene oder erworbene Prädisposition für venöse oder arterielle
Thrombosen, wie APC-Resistenz, Antithrombin-III-Mangel, Protein C- und Protein
S-Mangel, Hyperhomocysteinämie und Antiphospholipidantikörper
(Antikardiolipidantikörper, Lupus antikoagulans)
 Aktive oder rezente arterielle thromboembolische Erkrankungen (z. B. Angina
pectoris, Myokardinfarkt)
 Akute Lebererkrankungen oder Lebererkrankungen in der Anamnese, falls die
Leberfunktionswerte nicht im Normalbereich liegen
 Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
 Porphyrie
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei der Behandlung postmenopausaler Beschwerden sollte eine HRT nur für
Beschwerden eingesetzt werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. In
jedem Fall sollte zumindest einmal pro Jahr eine genaue Risiko/Nutzenabwägung
erfolgen und mit der HRT nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko
überwiegt.
Ärztliche Untersuchung/Kontrolluntersuchungen
Vor Beginn oder Wiederaufnahme einer HRT ist eine komplette persönliche und
Familienanamnese zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich
Unterleib und Brust) sollte sich an dieser Anamnese sowie den Kontraindikationen
und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige
Kontrolluntersuchungen empfohlen, deren Häufigkeit und Art individuell auf die Frau
abgestimmt werden sollen. Die Frauen sollten darüber informiert werden, welche
Veränderungen ihrer Brüste sie ihrem Arzt mitteilen müssen (siehe den unten
angeführten Abschnitt ‘Brustkrebs’). Untersuchungen einschließlich Mammographien
sollten nach den derzeit üblichen Untersuchungsmethoden durchgeführt und den
individuellen Bedürfnissen angepasst werden.
Klinische Zustände, die eine Überwachung erfordern
 Wenn einer der folgenden klinischen Zustände auftritt, früher aufgetreten ist
und/oder sich im Verlauf einer Schwangerschaft oder früheren
Hormonbehandlung verschlechtert hat, sollte die Patientin genau überwacht
werden. Es sollte berücksichtigt werden, dass folgende Zustände während der
Behandlung mit Ovestin wieder auftreten oder sich verschlechtern können:
2
-
Leiomyom (Uterusmyome) oder Endometriose
Thromboembolische Prozesse in der Anamnese oder entsprechende
Risikofaktoren (siehe unten)
Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore, z. B. Brustkrebsfälle in der
Verwandtschaft ersten Grades
Hypertonie
Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)
Diabetes mellitus mit oder ohne Gefäßbeteiligung
Cholelithiasis
Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
Systemischer Lupus erythematodes
Endometriumhyperplasie in der Anamnese (siehe unten)
Epilepsie
Asthma
Otosklerose
Gründe zum sofortigen Abbruch der Behandlung:
Die Behandlung sollte im Fall einer Gegenanzeige und bei folgenden Situationen
abgebrochen werden:
 Gelbsucht oder pathologische Veränderung der Leberfunktion
 Signifikanter Anstieg des Blutdrucks
 Erstmaliges Auftreten von migräneartigem Kopfschmerz
 Schwangerschaft
Endometriumhyperplasie
Das Risiko für Endometriumhyperplasie und –karzinome ist bei längerfristiger
Estrogenmonotherapie erhöht (siehe Abschnitt 4.8.). Für eine vaginale
Estriolmonotherapie liegen diesbezüglich keine eindeutigen Belege vor.
Um eine Stimulation des Endometriums zu verhindern, soll die tägliche Dosis eine
Anwendung (0,5 mg Estriol) nicht überschreiten bzw. diese maximale Dosis nicht
länger als 2-3 Wochen angewendet werden.
Vaginale Blutungen während der Behandlung müssen immer abgeklärt werden. Zum
Ausschluss einer malignen Erkrankung kann eine Endometriumbiopsie erforderlich
sein. Die Patientin muss beim Auftreten vaginaler Blutungen den Arzt aufsuchen.
Ungehinderte Estrogenstimulation kann zu prämalignen oder malignen
Transformationen residualer Endometrioseherde führen. Daher sollte in Fällen, in
denen aufgrund einer Endometriose eine Hysterektomie vorgenommen wurde und
eine residuale Endometriose vorliegt, in Betracht gezogen werden, ein Gestagen
zusätzlich zur Estrogenersatztherapie zu geben.
Brustkrebs
 Eine randomisierte, plazebokontrollierte Studie, die Women’s Health Initiative
(WHI), und epidemiologische Studien einschließlich der Million Women Study
(MWS) haben über ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen berichtet, die über
mehrere Jahre Estrogen, Estrogen/Gestagenkombinationen oder Tibolon zur
Hormonersatztherapie nehmen (siehe Abschnitt 4.8). Bei allen
Hormonersatztherapien kommt es nach einigen Anwendungsjahren zu einem
erhöhten Risiko, das mit der Anwendungsdauer steigt, jedoch nach Absetzen der
Behandlung nach einigen (maximal fünf) Jahren wieder auf Normalwerte sinkt.
 In der MWS war das relative Brustkrebsrisiko mit konjugierten equinen
Estrogenen (CEE) oder Estradiol (E2) bei Kombination mit einem Gestagen –
sequentiell oder kontinuierlich – unabhängig von der Gestagenart höher. Das
Risiko war unabhängig von der Verabreichungsform gleich groß.
 Die WHI Studie zeigte, dass kontinuierlich kombiniertes konjugiertes equines
Estrogen plus Medroxyprogesteronazetat (CEE + MPA) Brustkrebs mit etwas
3

größeren Knoten verursacht und häufiger lokale Lymphknotenmetastasen
aufweist als ein Plazebo.
Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und
Gestagenen, kann zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie führen,
was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebs-Diagnostik auswirken kann.
Venöse Thromboembolie
 Die HRT wird mit einem höheren relativen Risiko, eine venöse Thromboembolie
(VTE), d. h. eine tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie, zu entwickeln, in
Zusammenhang gebracht. Eine randomisierte kontrollierte Studie und
epidemiologische Studien haben ein 2-3 Mal höheres Risiko für Anwenderinnen
im Vergleich zu Nichtanwenderinnen festgestellt. Die Anzahl der VTE Fälle bei
Nichtanwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren wird auf etwa 3 pro 1000
Frauen im Alter von 50-59 Jahren und 8 pro 1000 Frauen im Alter von 60-69
Jahren geschätzt. Es wird geschätzt, dass bei gesunden Frauen, die 5 Jahre lang
eine HRT anwenden, zusätzlich 2 bis 6 VTE Fälle (Durchschnittswert = 4) pro
1000 Frauen im Alter von 50-59 Jahren und 5 bis 15 VTE Fälle (Durchschnittswert
= 9) pro 1000 Frauen im Alter von 60-69 Jahren auftreten. Im ersten Jahr der HRT
Behandlung ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später. Ovestin war
nicht in diese Studien eingeschlossen. Da es keine entsprechenden Daten gibt, ist
es nicht bekannt, ob Ovestin ein gleich hohes Risiko birgt.
 Allgemein anerkannte Risikofaktoren für VTE sind eine entsprechende
persönliche oder Familienanamnese, erhebliches Übergewicht (Body Mass Index
>30 kg/m2) und systemischer Lupus erythematodes (SLE). Es gibt keine
eindeutige Meinung zur Rolle von Krampfadern bei VTE.
 Patientinnen mit VTE in der Anamnese oder bekannter Thrombophilie haben ein
erhöhtes VTE Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko noch verstärken. Bei
thromboembolischen Prozessen oder wiederkehrendem spontanen Abort in der
persönlichen oder Familienanamnese sollte eine genaue Untersuchung erfolgen,
um eine thrombophile Prädisposition auszuschließen. Bis eine genaue
Beurteilung der thrombophilen Faktoren vorliegt oder eine Behandlung mit
Antikoagulantien erfolgt, gilt eine HRT bei solchen Patientinnen als kontraindiziert.
Bei Frauen unter Antikoagulantienbehandlung muss das Nutzen/Risikoverhältnis
einer HRT sorgfältig abgewogen werden.
 Das Risiko einer VTE kann bei längerer Immobilisierung, schweren Traumen oder
großen Operationen kurzfristig erhöht sein. Wie bei allen postoperativen Patienten
sollten gewissenhafte Prophylaxemaßnahmen zur Vermeidung einer VTE nach
Operationen getroffen werden. Falls es nach elektiven Operationen, vor allem bei
Bauch- oder orthopädischen Operationen der unteren Extremitäten, zu einer
längeren Immobilisierung kommt, sollte erwogen werden, ob eine zeitweilige
Unterbrechung der HRT vier bis sechs Wochen vor der Operation möglich ist. Die
Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder
vollständig mobilisiert ist. Wird Ovestin in der Indikation „prä- und postoperative
Behandlung postmenopausaler Frauen vor vaginalen Operationen” eingesetzt, ist
eine Thromboseprophylaxe in Erwägung zu ziehen.
 Wenn nach Beginn der Behandlung mit Ovestin eine VTE auftritt, muss das
Arzneimittel abgesetzt werden. Patientinnen sollten sofort ihren Arzt kontaktieren,
wenn sie thromboembolische Symptome an sich bemerken (z. B. schmerzhaftes
Anschwellen eines Beines, plötzlich auftretende Schmerzen im Brustkorb,
Dyspnoe).
Koronare Herzerkrankung
In randomisierten, kontrollierten Studien gibt es keinen Hinweis, dass die Behandlung
mit kontinuierlich kombinierten konjugierten Estrogenen plus Medroxyprogesteronazetat (MPA) kardiovaskuläre Vorteile bringt. Zwei große klinische Studien (WHI und
HERS, d. h. Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) zeigten, dass es im
4
ersten Jahr der Anwendung möglicherweise zu mehr kardiovaskulären Erkrankungen
kommt und keinerlei Nutzen bringt. Für andere HRT Produkte liegen nur wenige
Daten aus randomisierten kontrollierten Studien, welche die Wirkung auf
kardiovaskuläre Morbidität oder Mortalität untersuchen, vor. Aus diesem Grund kann
nicht festgestellt werden, ob sich diese Ergebnisse auch auf andere HRT Produkte
beziehen.
Schlaganfall
In einer großen randomisierten klinischen Studie (WHI-Studie) wurde als
Nebenwirkung festgestellt, dass für gesunde Frauen während der Behandlung mit
kontinuierlich kombinierten konjugierten Estrogenen plus MPA ein erhöhtes Risiko für
ischämischen Insult besteht. Für Frauen ohne HRT wird die Zahl der Schlaganfälle
über einen Zeitraum von 5 Jahren auf etwa 3 pro 1000 Frauen im Alter von 50-59
Jahren und 11 pro 1000 Frauen im Alter von 60-69 Jahren geschätzt. Für Frauen, die
5 Jahre lang konjugierte Estrogene plus MPA verwenden, wird die Zahl der
zusätzlichen Fälle auf 0 bis 3 (Durchschnittswert = 1) pro 1000 Anwenderinnen im
Alter von 50-59 Jahren und auf 1 bis 9 (Durchschnittswert = 4) pro 1000
Anwenderinnen im Alter von 60-69 Jahren geschätzt. Es ist nicht bekannt, ob sich
das erhöhte Risiko auch auf andere HRT Produkte bezieht.
Ovarialkarzinom
Die Langzeitanwendung (mindestens 5-10 Jahre) von reinen Estrogenprodukten bei
hysterektomierten Frauen wird in einigen epidemiologischen Studien mit einem
erhöhten Ovarialkarzinomrisiko in Zusammenhang gebracht. Es ist nicht bekannt, ob
die Langzeitanwendung kombinierter HRT Produkte oder niedrigdosierter Estrogene
(wie Ovestin) ein anderes Risiko aufweist als reine Estrogenprodukte.
Andere pathologische Veränderungen
 Estrogene können zu Flüssigkeitsretention führen. Aus diesem Grund müssen
Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig beobachtet
werden. Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz müssen genau beobachtet
werden, da angenommen wird, dass die zirkulierenden, aktiven Bestandteile von
Ovestin erhöht sein können.
 Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie müssen während einer
Estrogen- oder Hormonersatztherapie engmaschig überwacht werden, weil im
Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von
seltenen Fällen eines starken Triglyceridanstiegs im Plasma mit der Folge einer
Pankreatitis berichtet wurde.
 Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG),
wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons
kommt, was anhand des proteingebundenen Jod (PBI), des T4-Spiegels (Säulenoder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird.
Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt.
Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere
Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende
Globulin (CBG) und das sexualhormonbindende Globulin (sex hormone binding
globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw.
Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen
bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein
(Angiotensinogen/Renin-Substrat, Alpha-1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).
 Es gibt keinen schlüssigen Beweis für die Verbesserung der Gehirnleistung. Es
gibt einige Hinweise aus der WHI Studie, dass bei Frauen, die im Alter von mehr
als 65 Jahren mit einer kontinuierlich kombinierten CEE plus MPA beginnen, ein
möglicherweise erhöhtes Risiko für Demenz besteht. Es ist unbekannt, ob diese
Ergebnisse auch für jüngere postmenopausale Frauen oder andere HRT
Produkte gelten.
5

Bei Infektionen der Vagina wird eine begleitende spezifische Behandlung
empfohlen.
Ovestin ist kein Kontrazeptivum.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
Aus der täglichen Praxis sind keine Wechselwirkungen zwischen Ovestin und
anderen Arzneimitteln bekannt. Die folgenden Wechselwirkungen wurden bei
Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva beschrieben und könnten auch für
Ovestin relevant sein.
Der Metabolismus von Estrogenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von
Substanzen beschleunigt werden, die arzneimittelmetabolisierende Enzyme, vor
allem Cytochrom P450 Enzyme, induzieren; zu diesen Wirkstoffen gehören
Antikonvulsiva (z. B. Hydantoine, Barbiturate, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B.
Griseofulvin, Rifamycine, die antiretroviralen Mittel Nevirapin und Efavirenz) und
pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten (Hypericum perforatum).
Ritonavir und Nelfinavir, obwohl als potente Inhibitoren bekannt, entwickeln allerdings
enzyminduzierende Eigenschaften, wenn sie gemeinsam mit Steroidhormonen
verabreicht werden
Klinisch gesehen kann ein erhöhter Estrogenstoffwechsel die Wirksamkeit von
Ovestin herabsetzen und das Blutungsmuster verändern.
Estriol kann möglicherweise die pharmakologischen Effekte von Kortikosteroiden,
Succinylcholin, Theophyllinen und Troleandomycin steigern.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Ovestin darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden. Wenn es
während der Behandlung mit Ovestin zu einer Schwangerschaft kommt, sollte die
Behandlung sofort abgebrochen werden. Die meisten epidemiologischen Studien
zeigen keine teratogenen oder toxischen Wirkungen auf den Feten.
Ovestin darf während der Stillperiode nicht verwendet werden. Estriol geht in die
Muttermilch über und kann die Milchproduktion verringern.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Soweit bekannt ist hat Ovestin keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und
die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
Aus der Literatur und Überwachung der Arzneimittelsicherheit sind folgende
Nebenwirkungen bekannt:
Systemorganklasse
Nebenwirkungen*
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit und andere gastrointestinale
Beschwerden
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Beinkrämpfe, „schwere Beine“
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Gefäßerkrankungen
Erhöhung des Blutdrucks
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Irritationen an der Applikationsstelle und
Pruritus, Ödeme mit vorübergehender
Gewichtszunahme, Kopfschmerzen, Migräne
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und
der Brustdrüse
Brustspannen und Brustschmerzen, Fluor,
Schmierblutungen, zervikale Hypersekretion,
Uterusblutungen
*MedDRA Version 9.1
Diese Nebenwirkungen sind üblicherweise vorübergehend, können aber auf eine zu
hohe Dosierung hinweisen.
Im Zusammenhang mit einer Estrogen-/Gestagenbehandlung wurde von folgenden
anderen Nebenwirkungen berichtet.
 Gutartige und bösartige estrogenabhängige Neoplasmen, z. B.
Endometriumkarzinom und Brustkrebs. Für weitere Informationen siehe die
Abschnitte 4.3 und 4.4.
 Venöse Thromboembolien, d. h. tiefe Bein- oder Beckenvenenthrombosen und
Lungenembolien, sind bei HRT Anwenderinnen häufiger als bei
Nichtanwenderinnen. Für weitere Informationen siehe die Abschnitte 4.3 und „4.4.
 Myokardinfarkt und Schlaganfall
 Erkrankungen der Gallenblase
 Hauterkrankungen und subdermale Erkrankungen: Chloasma, Erythema
multiforme, Erythema nodosum, Purpura
 Möglicherweise Demenz (siehe Abschnitt 4.4)
Brustkrebs
Laut zahlreicher epidemiologischer Studien und einer randomisierten
plazebokontrollierten Studie, der Women's Health Initiative (WHI), steigt bei Frauen,
die aktuell eine HRT erhalten oder vor kurzem eine HRT erhalten haben, das
Brustkrebsrisiko insgesamt mit zunehmender Dauer der HRT an.
Für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten sind die Schätzungen für das relative
Risiko (RR) aus einer Re-Analyse von Originaldaten aus 51 epidemiologischen
Studien (bei denen in über 80% der Fälle die HRT mit Estrogen-Monopräparaten
durchgeführt wurde) und aus der epidemiologischen Million Women Study (MWS) mit
1,35 (95% KI 1,21 - 1,49) bzw. 1,30 (95% KI 1,21 - 1,40) ähnlich.
Für eine kombinierte HRT aus Estrogen plus Gestagen wurde in zahlreichen
epidemiologischen Studien ein höheres Gesamtrisiko für Brustkrebs als mit Estrogen
allein ermittelt.
In der MWS wurde berichtet, dass im Vergleich zu Nichtanwenderinnen die
Verwendung verschiedener Arten kombinierter Estrogen-Gestagen-HRT mit einem
höheren Brustkrebsrisiko verbunden war (RR = 2,00; 95% KI 1,88 - 2,12) als die
Verwendung von Estrogenen allein (RR = 1,30; 95% KI 1,21 - 1,40) oder die
Verwendung von Tibolon (RR =1,45; 95% KI 1,25 - 1,68).
In der WHI-Studie wurde eine Risikoschätzung von 1,24 (95% KI 1,01 - 1,54) nach
5,6jähriger Anwendung einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) für
alle Anwenderinnen gegenüber Plazebo angegeben.
7
Die absoluten Risiken, berechnet auf der Grundlage der MWS und der WHI-Studie,
sind nachfolgend dargestellt:
In der MWS wurde basierend auf der bekannten durchschnittlichen Inzidenz von
Brustkrebs in Industrieländern geschätzt, dass
 bei ca. 32 von 1000 Frauen, die keine HRT erhalten, zwischen ihrem 50. und 64.
Lebensjahr Brustkrebs diagnostiziert wird.
 unter 1000 Frauen, die aktuell eine HRT erhalten oder vor kurzem erhalten
haben, sich folgende Anzahl zusätzlicher Fälle im entsprechenden Zeitraum
ergibt:
Für Anwenderinnen einer Estrogenmonotherapie
zwischen 0 und 3 (bester Schätzwert = 1,5) bei 5jähriger Anwendung
zwischen 3 und 7 (bester Schätzwert = 5) bei 10jähriger Anwendung
Für Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT
zwischen 5 und 7 (bester Schätzwert = 6) bei 5jähriger Anwendung
zwischen 18 und 20 (bester Schätzwert = 19) bei 10jähriger Anwendung
Nach Schätzung der WHI-Studie treten aufgrund einer kombinierten EstrogenGestagen-HRT (CEE + MPA) nach 5,6 jähriger Beobachtungszeit von Frauen im Alter
zwischen 50 und 79 Jahren 8 zusätzliche Fälle von invasivem Brustkrebs pro 10.000
Frauenjahre auf.
Basierend auf Berechnungen mit den Studiendaten wird geschätzt, dass
 unter 1000 Frauen in der Plazebogruppe ungefähr 16 Fälle von invasivem
Brustkrebs in 5 Jahren diagnostiziert werden.
 unter 1000 Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA)
erhalten haben, die Zahl der zusätzlichen Fälle zwischen 0 und 9 (bester
Schätzwert = 4) bei 5jähriger Anwendung liegt.
Die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle bei Frauen, die eine HRT erhalten, ist im
wesentlichen ähnlich wie bei Frauen, die eine HRT beginnen, unabhängig vom Alter
bei Beginn der HRT (zwischen 45 und 65 Jahre) (siehe Abschnitt 4.4).
Endometriumkarzinom:
Bei Frauen mit intaktem Uterus steigt das Risiko einer Endometriumhyperplasie und
eines Endometriumkarzinoms mit zunehmender Dauer der Estrogenmonotherapie an.
Nach den Daten aus epidemiologischen Studien besagt die beste Risikoabschätzung,
dass bei 5 von 1000 Frauen, die keine HRT erhalten, zwischen dem 50. und 65.
Lebensjahr ein Endometriumkarzinom diagnostiziert wird. In Abhängigkeit von der
Behandlungsdauer und Estrogendosis erhöht sich dieser Anstieg des
Endometriumkarzinomrisikos bei Anwenderinnen einer Estrogenmonotherapie um
den Faktor 2 bis 12 gegenüber Nichtanwenderinnen.
4.9
Überdosierung
Eine Überdosierung mit Ovestin nach vaginaler Verabreichung ist unwahrscheinlich.
Werden jedoch große Mengen eingenommen, kann es zu Übelkeit, Erbrechen,
Bauchkrämpfen, Blähungen und bei Frauen zu Entzugsblutungen kommen. Es ist
kein spezifisches Antidot bekannt. Falls notwendig, kann eine symptomatische
Behandlung erfolgen.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: natürliche und halbsynthetische Estrogene, rein
ATC-Code: G03CA04
8
Der Wirkstoff, synthetisches Estriol, ist chemisch und biologisch mit dem humanen
Estriol identisch. Es ersetzt den Estrogenverlust bei menopausalen Frauen und
lindert menopausale Beschwerden. Estriol ist besonders wirksam bei der Behandlung
urogenitaler Symptome. Im Fall einer Atrophie des unteren Urogenitaltraktes bewirkt
Estriol die Normalisierung des urogenitalen Epithels und stellt die normale Mikroflora
und den physiologischen pH Wert in der Vagina wieder her. Als Folge wird die
Widerstandskraft der urogenitalen Epithelzellen gegen Infektionen und Entzündungen
erhöht und Beschwerden in der Vagina wie Dyspareunie, Trockenheit, Juckreiz,
vaginale und Harninfektionen, Miktionsprobleme und leichte Formen der
Harninkontinenz vermindert.
Information zu klinischen Studien
 Eine Linderung der menopausalen Beschwerden wurde in den ersten Wochen
der Behandlung erzielt.
 Vaginale Blutungen nach der Behandlung mit Ovestin sind sehr selten
aufgetreten.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die intravaginale Anwendung von Estriol gewährleistet eine optimale lokale
Verfügbarkeit. Estriol wird in den gesamten Kreislauf absorbiert. Dies zeigt der rasche
Anstieg der Estriolspiegel im Plasma. Die Spitzenwerte im Plasma werden 1-2
Stunden nach der Anwendung erreicht. Nach vaginaler Applikation von 0,5 mg Estriol
beträgt Cmax etwa 100 pg/ml, Cmin etwa 25 pg/ml und Caverage etwa 70 pg/ml. Nach
dreiwöchiger täglicher vaginaler Applikation von 0,5 mg Estriol ist Caverage auf 40 pg/ml
gesunken.
Beinahe das gesamte Estriol (90%) wird im Plasma an Albumin gebunden, und im
Gegensatz zu anderen Estrogenen kommt es zu fast keiner Bindung von Estriol an
das sexualhormonbindende Globulin. Der Stoffwechsel von Estriol besteht
hauptsächlich aus Konjugation und Dekonjugation während der enterohepatischen
Zirkulation. Estriol ist ein metabolisches Endprodukt und wird in konjugierter Form
hauptsächlich über den Harn ausgeschieden. Nur ein geringer Teil ( 2%) wird,
hauptsächlich als unkonjugiertes Estriol, über die Faeces ausgeschieden.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität
bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen
Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den
Menschen erkennen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Gehärtetes Fett.
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor
Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
9
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Ovestin – Ovula sind in Polyvinylchloridblistern verpackt (PVC-PE). Jede
Blisterpackung enthält 5 Ovula, jede Packung 15 Stück. Die Blisterpackungen sind in
Überkartons gepackt.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
N.V. Organon
Kloosterstraat 6
5349 AB Oss
Niederlande
8.
ZULASSUNGSNUMMER
1-18286
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
5. August 1987/27. April 2006
10.
STAND DER INFORMATION
08/2009
REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT
Rezept- und apothekenpflichtig
10