Foscavir - Pneumonie Aktuell

Fachinformation (Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC)
Foscaviry
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Foscavir y
Tab. 1 Dosierungsschema bei eingeschränkter Nierenfunktion
für die Initialtherapie bei CMV-Infektion
Foscarnet-Natrium-Hexahydrat Dosierung*
Wirkstoff: Foscarnet-Natrium
2. Qualitative und quantitative
Zusammensetzung
1 ml Infusionslösung enthält:
24 mg (= 80 µmol/ml) Foscarnet-NatriumHexahydrat
entspr. 15,4 mg Foscarnet-Natrium
3. Darreichungsform
Infusionslösung
4. Klinische Angaben
Kreatinin-Clearance
(ml/min/kg KG)
90 mg/kg KG
(Infusionsdauer:
mind. 2 Stunden) im Abstand von:
60 mg/kg KG
(Infusionsdauer:
mind. 1 Stunde)
im Abstand von:
90
12 Stunden
60
8 Stunden
1,4 W – Y1
70
12 Stunden
45
8 Stunden
1 W – Y0,8
50
12 Stunden
35
8 Stunden
0,8 W – Y0,6
80
24 Stunden
40
12 Stunden
0,6 W – Y0,5
60
24 Stunden
30
12 Stunden
0,5 W – W0,4
50
24 Stunden
25
12 Stunden
Y1,4
Keine Therapieempfehlung
O0,4
4.1 Anwendungsgebiete
Bis zum Vorliegen weiterer klinischer Erfahrungen darf Foscavir nur bei Patienten mit
erworbener Immunschwäche (AIDS) angewendet werden.
Tab. 2 Dosierungsschema bei eingeschränkter Nierenfunktion
für die Erhaltungstherapie bei CMV-Infektion
– Lebens- bzw. augenlichtbedrohende Erkrankung durch Cytomegalovirus (CMV).
Die Behandlung mit Foscavir darf nur erfolgen, wenn das Cytomegalovirus nachgewiesen worden ist.
– Bei akuten, mukokutanen Infektionen, die
durch aciclovirresistente Herpesviren
(HSV) verursacht wurden. Die Behandlung mit Foscavir darf nur erfolgen, wenn
keine medizinisch eher vertretbaren therapeutischen Alternativen vorliegen. Aufgrund des Risikoprofils des Wirkstoffes ist
eine strenge Indikationsstellung erforderlich. Bei Auftreten eines Rezidivs ist eine
erneute Überprüfung der Aciclovirresistenz notwendig.
Kreatinin-Clearance
(ml/min/kg KG)
4.2 Dosierung,
Art und Dauer der Anwendung
Es gelten folgende Dosierungsempfehlungen:
CMV-Infektion
Jugendliche und Erwachsene:
Initialtherapie:
Die Behandlung einer CMV-Infektion kann
3-mal täglich mit 60 mg Foscarnet-NatriumHexahydrat/kg KG (= 3-mal 2,5 ml Foscavir/
kg KG) in einem Abstand von 8 Stunden
oder 2-mal täglich mit 90 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG (2-mal 3,75 ml Foscavir/kg KG) in einem Abstand von 12 Stunden erfolgen.
Die Infusionsdauer für 60 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG sollte nicht kürzer
als 1 Stunde und für 90 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG nicht kürzer als
2 Stunden sein.
August 2003
Erhaltungstherapie:
Zur Rezidivprophylaxe einer CMV-Infektion
soll eine tägliche Infusion mit 90 – 120 mg
Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG (=
3,75 – 5 ml Foscavir/kg KG) über 2 Stunden
(sieben Wochentage) verabreicht werden.
Die Therapie sollte mit 90 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG begonnen werden
und kann bei Bedarf und guter Verträglichkeit bis auf 120 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG hochtitriert werden.
3374-W720 -- Foscavir -- n
Foscarnet-Natrium-Hexahydrat Dosierung*
Y1,4
90 mg/kg KG
120 mg/kg KG
(Infusionsdauer:
(Infusionsdauer:
mind. 2 Stunden) im Abstand von: mind. 2 Stunden) im Abstand von:
90
24 Stunden
120
24 Stunden
1,4 W – Y1
70
24 Stunden
90
24 Stunden
1 W – Y0,8
50
24 Stunden
65
24 Stunden
0,8 W – Y0,6
80
48 Stunden
105
48 Stunden
0,6 W – Y0,5
60
48 Stunden
80
48 Stunden
0,5 W – W0,4
50
48 Stunden
65
48 Stunden
O0,4
Keine Therapieempfehlung
* Hinweis: Die Angaben basieren auf Untersuchungen der Pharmakokinetik nach Einmalgabe von
Foscavir bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Grades.
Patienten bei denen sich die Erkrankung unter der Erhaltungstherapie verschlechtert,
können wieder mit der Initialtherapie behandelt werden. Nach der Stabilisierung der Patienten kann die Erhaltungstherapie mit Foscarnet-Natrium eingeleitet werden.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss
die Dosierung der Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe Tab. 1 + 2).
Die Kreatinin-Clearance lässt sich aus der
Serumkreatininkonzentration wie folgt berechnen:
Männer:
ClKreat [ml/min/kg KG] =
140 – Alter [Jahre]
72 gSerumkreatininkonzentration [mg/dl]
Frauen: ClKreat [ml/min/kg KG]=0,85 g
ClKreat Männer
Herpesinfektion
Jugendliche und Erwachsene:
Die Behandlung einer aciclovirresistenten
Herpesinfektion erfolgt mit 3-mal täglich
40 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg
KG (= 3-mal 1,7 ml Foscavir/kg KG) in
einem Abstand von 8 Stunden.
Die Infusionsdauer sollte nicht kürzer als
1 Stunde sein.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss
auch hier — wie bei der CMV-Infektion —
die Dosierung der Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe Tabelle 3; für die Berechnung der Kreatinin-Clearance siehe Formel im Abschnitt für die CMV-Infektion).
Hinweis:
Durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr kann
die renale Toxizität reduziert werden (siehe
Abschnitt 4.8 ,,Nebenwirkungen‘‘). Vor der
ersten Gabe von Foscavir sollte durch Infusion von 0,5 – 1,0 l 0,9%iger Natriumchloridlösung eine ausreichende Diurese geschaffen werden. Anschließend sollten 0,5 – 1,0 l
0,9%iger Natriumchloridlösung zu jeder Infusion gegeben werden. Bei Patienten mit
guter Compliance kann eine entsprechende
Flüssigkeitszufuhr auch oral erfolgen. Ein klinisch manifester Flüssigkeitsmangel sollte
vor Therapiebeginn mit Foscavir ausgeglichen werden.
Art der Anwendung:
Foscavir ist für die intravenöse Infusion bestimmt, jedoch nicht für die kurzzeitige intravenöse Injektion.
Da die versehentliche intraarterielle Anwendung von Präparaten, die nicht ausdrücklich
zur intraarteriellen Therapie empfohlen werden, zu Schäden führen kann, wird vorsorglich darauf hingewiesen, dass die intravenöse Infusion von Foscavir gewährleistet
sein muss.
1
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Foscaviry
Bei einer Infusion über zentrale Venen ist
eine Verdünnung der Infusionslösung nicht
notwendig. Bei Zufuhr von Foscavir über
eine periphere Vene muss eine Verdünnung
der Lösung von 24 mg Foscarnet-NatriumHexahydrat/ml auf 12 mg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/ml oder weniger unmittelbar
vor Gebrauch mit 5%iger Glucoselösung
oder 0,9%iger Natriumchloridlösung vorgenommen werden.
Foscavir darf nicht mit Glucoselösung
W30 % verdünnt werden. Ringer-Acetat-,
Amphotericin B- oder Elektrolyt-Lösungen,
die zweiwertige Kationen wie z. B. Ca2+,
Mg2+, Zn2+ u. a. enthalten, dürfen weder zur
Verdünnung noch zur gleichzeitigen Infusion
von Foscavir verwendet werden. Der Infusionslösung dürfen weder Aciclovir, Ganciclovir, Pentamidin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Vancomycin zugesetzt werden.
Solange nicht entsprechende Erfahrungen
vorliegen, sollte Foscavir auch nicht gleichzeitig mit anderen Medikamenten über die
gleiche Infusionskanüle zugeführt werden.
CMV-Infektion:
Die Initialtherapie bei einer CMV-Infektion
muss im Allgemeinen über ca. 2 – 3 Wochen
durchgeführt werden und richtet sich nach
der klinischen Ansprechbarkeit auf die Foscavir-Therapie.
Um Rückfälle zu vermeiden soll anschließend auf eine Erhaltungstherapie übergegangen werden, die in aller Regel lebenslang durchgeführt werden muss.
Herpesinfektion:
Die Therapie der aciclovirresistenten Herpesinfektion soll bis zur vollständigen Abheilung der Läsionen durchgeführt werden.
Hierzu bedarf es in der Regel einer Behandlungsdauer von 2 – 3 Wochen. Sollte nach
einer Behandlungsdauer von 1 Woche kein
Effekt zu erkennen sein, muss eine Weiterbehandlung unter dem Gesichtspunkt Nutzen/Risiko kritisch überprüft werden.
Eine Rezidivprophylaxe nach einer aciclovirresistenten Herpesinfektion mit Foscavir
wurde bisher nicht ausreichend untersucht.
Beim Auftreten eines Rezidivs ist eine erneute Überprüfung der Resistenz notwendig.
Hinweise:
Dem Organismus werden mit 1 Gramm Foscarnet-Natrium-Hexahydrat 10 mmol Na+
zugeführt. Daher sind bei den empfohlenen
Dosierungen die Serumelektrolyte zu kontrollieren.
Dies ist besonders zu beachten z. B. bei
Patienten mit Herzinsuffizienz, Ödemneigung
oder sekundärem Aldosteronismus.
Die mit der Foscavir-Anwendung verbundene Natriumzufuhr kann über eine Erhöhung der Kaliumausscheidung auch Kaliumverluste verursachen. Gegebenenfalls ist daher die Substitution von Kalium erforderlich,
um eine Hypokaliämie zu vermeiden. Die
Substitution von Kalium kann gleichzeitig mit
der Foscavir-Anwendung erfolgen.
4.3 Gegenanzeigen
Foscavir darf nicht eingesetzt werden bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber
Foscarnet-Natrium. Auch Patienten, die unter
2
Tab. 3 Dosierungsschema bei eingeschränkter Nierenfunktion für die Therapie der Herpesinfektion
Foscarnet-Natrium-Hexahydrat Dosierung*
Kreatinin-Clearance
(ml/min/kg KG)
40 mg/kg KG
(Infusionsdauer: mind. 1 Stunde)
Im Abstand von:
Y1,4
40
8 Stunden
1,4 W – Y1
30
8 Stunden
1 W – Y0,8
20
8 Stunden
0,8 W – Y0,6
25
12 Stunden
0,6 W – Y0,5
20
12 Stunden
0,5 W – W0,4
15
O0,4
12 Stunden
Keine Therapieempfehlung
* Hinweis: Die Angaben basieren auf Untersuchungen der Pharmakokinetik nach Einmalgabe von
Foscavir bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Grades.
Pentamidin-i.v.-Behandlung stehen, dürfen
nicht mit Foscavir behandelt werden, da beide Arzneimittel die Kalziumkonzentration im
Serum beeinflussen und nephrotoxisch
sind.
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
sich dieser Abfall nicht in den Serumkalziumspiegeln wider. Die Elektrolyte, vor allem
Kalzium und Magnesium, sollten vor und
während der Behandlung kontrolliert und
eventuelle Defizite behoben werden.
Männer, die mit Foscavir behandelt werden,
sollten während und bis zu 6 Monaten nach
der Behandlung kein Kind zeugen.
Foscarnet-Natrium besitzt lokal irritierende
Eigenschaften. Wenn es in hohen Konzentrationen mit dem Urin ausgeschieden wird,
kann es im Genitalbereich zu Reizungen
oder sogar zu Geschwüren kommen. Auf
strenge Hygiene nach dem Urinieren ist zu
achten, um mögliche lokale Irritationen zu
verringern.
Bis zum Vorliegen umfangreicher klinischer
Erfahrungen sollten Patienten unter 18 Jahren nicht mit Foscavir behandelt werden.
Wenn Diuretika erforderlich sind, werden
Thiazide empfohlen.
Eine erbgutschädigende Wirkung von Foscavir kann ebenso wie eine keimschädigende Wirkung nicht ausgeschlossen werden.
Foscavir wird für dialysepflichtige Patienten
nicht empfohlen, da keine Erfahrungen vorliegen.
Eine engmaschige Kontrolle der Nierenfunktion ist notwendig bei Patienten mit bereits
bestehender Nierenerkrankung sowie bei
gleichzeitiger Behandlung mit anderen
nephrotoxischen Arzneimitteln. Es sollten
engmaschige Kontrollen der Elektrolytkonzentrationen im Blut sowie Blutbildkontrollen
erfolgen (siehe Abschnitt 4.8 ,,Nebenwirkungen‘‘). Patienten mit Neigung zu Anfallserkrankungen bedürfen einer besonders sorgfältigen Beobachtung (siehe Abschnitt 4.8
,,Nebenwirkungen‘‘).
Foscavir sollte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet
werden. Da eine Nierenfunktionsstörung jederzeit während der Behandlung mit Foscavir auftreten kann, sollte das Serumkreatinin
jeden zweiten Tag während der Initialtherapie und einmal wöchentlich während der Erhaltungstherapie überprüft werden. Gegebenenfalls muss die Dosierung an die Nierenfunktion angepasst werden. Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist bei allen Patienten zu achten (siehe auch Abschnitt 4.2
,,Dosierung, Art und Dauer der Anwendung‘‘).
Aufgrund der Neigung von Foscarnet-Natrium mit zweiwertigen Metallionen (wie z. B.
Ca2+) Chelatkomplexe zu bilden, muss bei
der Verabreichung mit einem akuten Abfall
von ionisiertem Serumkalzium, proportional
zur Infusionsrate von Foscarnet-Natrium, gerechnet werden. Möglicherweise spiegelt
4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Gabe von Foscavir und
Trimethoprim-Sulfamethoxazol kann es zu
einer stärkeren Abnahme der Hämoglobinund Blutplättchenkonzentration kommen.
Da Foscarnet-Natrium die Serumkalziumspiegel von ionisiertem Kalzium herabsetzt,
ist extreme Vorsicht angezeigt, wenn es
gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen, die die
Serumkalziumspiegel herabsetzen (wie Pentamidin i.v.), verabreicht wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Foscavir und Pentamidin (i.v.)
sind eine Verschlechterung der Nierenfunktion sowie eine symptomatische Hypokalzämie (Trousseau- und Chvostek-Zeichen)
beobachtet worden. Da sich unter der Therapie mit Foscavir die Nierenfunktion verschlechtern und additive Toxizität auftreten
kann, sollten Patienten besonders überwacht werden (z. B. engmaschige Kontrolle
der Nierenfunktion), die gleichzeitig oder anschließend mit anderen potentiell nierenschädigenden Arzneimitteln behandelt werden wie z. B. Ciclosporin, Amphotericin B,
Cisplatin, Aciclovir sowie potentiell nephrotoxischen Antibiotika (z. B. Vancomycin,
Aminoglykoside etc.).
Bei gleichzeitiger Gabe von Foscavir und
Ritonavir und/oder Saquinavir ist eine reversible Beeinträchtigung der Nierenfunktion
(Anstieg der Kreatininspiegel) beobachtet
worden.
3374-W720 -- Foscavir -- n
Fachinformation (Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC)
Foscaviry
Hinweis:
Da Foscarnet-Natrium nicht myelotoxisch
wirkt, kann es in Kombination mit Zidovudin
(AZT) verabreicht werden. Es gibt keine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Ganciclovir, Didanosin (ddI) oder Zalcitabin (ddC).
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Affektionen und Untersuchungen der Leber und der Gallenblase
Häufig
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Frauen sollten während der Behandlung
eine wirksame Schwangerschaftsverhütung
betreiben (bei AIDS, der Grundkrankheit wegen, auch danach). Während Schwangerschaft und Stillperiode sollte Foscavir nicht
angewendet werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen
Sehr häufig
Häufig
Selten
Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum
Bedienen von Maschinen beeinträchtigt
werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei
Behandlungsbeginn, Präparatewechsel und
in Zusammenwirken mit Alkohol.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen
werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt. Sehr häufig (Y10 %), häufig (1 – 10 %),
gelegentlich
(0,1 – 1 %),
selten
(0,01 – 0,1 %), sehr selten (O0,01 % oder
Einzelfälle).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig
Selten
Sehr selten
Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
Abdominale Schmerzen,
Verstopfung, Verdauungsstörungen, Dyspepsie
Pankreatitis
Geschwüre im Mundbereich
Allgemeine Erkrankungen und
schwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Häufig
Be-
Schüttelfrost, Fieber, Müdigkeit
Asthenie, Malaise, Ödeme
Untersuchungen
Sehr häufig
Häufig
Selten
Sehr selten
Abfall der Hämoglobinkonzentration, Anstieg des Serumkreatinins, Hypokalzämie
Abfall der KreatininClearance
Anstieg von Amylasen
Veränderungen im EKG, QTVerlängerung, Anstieg der
Kreatininphosphokinase
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig
Kopfschmerzen, Parästhesien
Häufig
Krampfanfälle, unfreiwilliges
Muskelzucken, Tremor, Hypästhesie, Ataxie, Neuropathie, Schwindel
Gelegentlich Psychosen, Überaktivität
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
August 2003
Häufig
Thrombopenie, Leukopenie,
Granulozytopenie
Herzerkrankungen
Häufig
Sehr selten
3374-W720 -- Foscavir -- n
Palpitationen
Ventrikuläre Herzrhythmusstörungen (u. a. Torsades de
pointes), Herzstillstand
Anorexie, Hypomagnesiämie, Hyperphosphatämie,
Hypophosphatämie, Hypokaliämie
Hyponatriämie, Anstieg der
LDH und der alkalischen
Phosphatase
Azidose, Verschlechterung
einer Addison’schen Krankheit
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig
Angst/Nervosität, Depression, Verwirrtheit, Unruhe, aggressive Reaktionen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig
4.8 Nebenwirkungen
Sehr häufig
Leberfunktionsstörungen,
Anstieg der Serumkonzentrationen von Leberenzymen
(ALT, AST und gamma-GT)
Sehr selten
Nierenfunktionsstörungen,
akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen
Urämie
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig
Sepsis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig
Selten
Geschwüre am Penis, Exanthem
Pruritus
Erkrankungen der Harnorgane
Häufig
Dysurie, Schmerzen beim
Wasserlassen, Polyurie
Gefäßerkrankungen
Häufig
niedriger Blutdruck, Bluthochdruck, Thrombophlebitis
Endokrine Erkrankungen
Selten
Diabetes insipidus
Erkrankungen der Skelettmuskulatur*
Selten
Sehr selten
Myalgie
Myositis, Myopathie, Rhabdomyolyse, Muskelschwäche
Erkrankungen der Geschlechtsorgane
Sehr selten
*
Irritationen/Geschwürbildung
im Genitalbereich bei Männern und Frauen
Ein Kausalzusammenhang mit der Anwendung von
Foscavir ist nicht gesichert.
Foscavir darf bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nur mit einer dem
Grad der Einschränkung angepassten Dosierung angewendet werden (vgl. Tabelle im
Abschnitt 4.2 ,,Dosierung, Art und Dauer der
Anwendung‘‘). Bei allen Patienten müssen
während des Behandlungszeitraums wiederholte Nierenfunktionsprüfungen (Serumkreatinin) durchgeführt werden (zu Therapiebeginn alle 2 Tage und während der Erhaltungstherapie 1-mal wöchentlich).
Bei den bisher nachuntersuchten Patienten
hatte sich eine Foscavir-bedingte Nierenfunktionsstörung 8 – 10 Wochen nach Absetzen von Foscavir wieder normalisiert. Nachuntersuchungen über lange Zeiträume existieren jedoch nicht.
In klinischen Prüfungen hat sich gezeigt,
dass Nebenwirkungen, die auf eine therapiebedingte Nierenfunktionsstörung zurückzuführen sind (z. B. Anstieg des Serumkreatinins, Übelkeit und Erbrechen), nach intravenöser Zufuhr von ausreichend Flüssigkeit
(ca. 0,5 – 1,0 Liter 0,9%ige Natriumchloridoder 5%ige Glucoselösung, vor der ersten
und mit jeder einzelnen Infusion) selten und
abgeschwächt oder gar nicht auftreten.
Bei einigen Patienten kann eine Kalziumtherapie aufgrund einer erniedrigten Kalziumkonzentration im Serum (Hypokalzämie) erforderlich sein. In klinischen Prüfungen hat
sich gezeigt, dass Nebenwirkungen, die
möglicherweise auf eine therapiebedingte
Hypokalzämie zurückzuführen sind (z. B.
Krämpfe, Parästhesien), bei ausreichender
Kontrolle der Elektrolyte seltener auftraten.
Die Kalziumkonzentration im Serum sollte
daher bei Patienten unter der Initialtherapie
alle 2 Tage und unter der Erhaltungstherapie
1-mal wöchentlich kontrolliert werden.
Bei Infusionen in periphere Venen mit Konzentrationen von mehr als 12 mg FoscarnetNatrium-Hexahydrat/ml können häufig Venenentzündungen (Thrombophlebitis) auftreten. Eine Verdünnung auf 12 mg FoscarnetNatrium-Hexahydrat/ml und weniger vor Applikation in periphere Venen ist unbedingt
erforderlich.
Der Wirkstoff von Foscavir wird unverändert
über die Niere ausgeschieden. Da es dadurch zu hohen Konzentrationen des Wirkstoffs im Urin kommt, können bei empfindlichen Patienten Geschwüre am Penis oder
im Bereich der Scheide auftreten. Durch entsprechende Körperhygiene, d. h. durch
großzügiges Spülen bzw. Waschen mit klarem Wasser nach dem Wasserlassen, können die Geschwüre weitgehend verhindert
werden.
4.9 Überdosierung
Symptome
In Fällen von Überdosierung (infundiert wurde bis zum 20fachen der therapeutischen
Dosis) wurden bei rund 90 % der Patienten
Nebenwirkungen beobachtet, die im Wesentlichen den unter Abschnitt 4.8 beschriebenen Reaktionen glichen.
Nach versehentlicher Infusion von 12 g Foscarnet-Natrium-Hexahydrat bei einem Patienten innerhalb von 30 Minuten wurden
Parästhesien beobachtet.
Eine Zufuhr von 10 g Foscarnet-NatriumHexahydrat bei einem Patienten innerhalb
von 2 Stunden führte zu keinerlei Symptomen.
Bei einem Patienten wurde ein epileptischer
Anfall bei einer Plasmakonzentration von
1617 µmol/l Foscarnet beobachtet.
Gegenmaßnahmen
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.
Durch Hämodialyse kann ein Teil des Wirkstoffes eliminiert werden. Gegebenenfalls ist
eine Kalziumsubstitution erforderlich.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Virostatikum
3
Fachinformation (Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC)
Foscaviry
Foscarnet-Natrium ist eine antivirale Substanz, die durch direkte allosterische Hemmung viraler Enzyme wie DNA-Polymerase
und Reverse Transkriptase wirkt. In Zellkulturen wurde in vitro eine Aktivität gegen Humanviren der Herpes-Gruppe, wie z. B. Herpes simplex Typ 1 und 2, Human Herpesvirus-6, Varicella zoster, Epstein-Barr- und Cytomegaloviren (CMV) sowie gegen Hepatitis B-Viren und einige Retroviren einschließlich HIV nachgewiesen.
Der Wirktyp von Foscarnet-Natrium gegenüber Cytomegaloviren oder Herpesviren ist
virostatisch. Die bei Verwendung klinischer
Isolate in vitro für eine 50%ige reversible
Hemmung der Vermehrung von Cytomegalie-Viren erforderliche Konzentration (IC50)
betrug im Mittel 270 µmol/l. Gegen HSV-1
und HSV-2 lagen die IC50-Werte zwischen
10 µmol/l und 130 µmol/l.
Die IC50 für die Hemmung des normalen
Wachstums der menschlichen Zellen liegt
hingegen bei 1000 µmol/l Foscarnet.
Wenn Foscarnet-Natrium aus dem Inkubationsmedium entfernt wird, kommt es wieder
zur Vermehrung der Viren.
Foscarnet-Natrium unterdrückt nur das
Wachstum der Viren, es ist nicht in der Lage,
Cytomegalie- oder Herpesviren zu eliminieren.
Tab. 4
Parameter
3-mal tägliche Gabe
von 60 mg/kg KG
alle 8 Stunden*
2-mal tägliche Gabe
von 90 mg/kg KG
alle 12 Stunden*
Cmax im Verteilungsgleichgewicht (µM)
589 e192 (24)
623 e132 (19)
Cmin im Verteilungsgleichgewicht (µM)
114 e91 (14)
63 e57 (17)
0,41 e0,13 (12)
0,52 e0,20 (18)
Plasmahalbwertszeit (h)
4,0 e2,0 (24)
3,3 e1,4 (18)
Gesamtkörperclearance (l/h)
6,2 e2,1 (24)
7,1 e2,7 (18)
renale Clearance (l/h)
5,6 e1,9 (5)
6,4 e2,5 (13)
0,69 e0,19 (9)**
0,66 e0,11 (5)***
Verteilungsvolumen (l/kg)
Liquor/Plasma-Verhältnis
* Mittelwert e Standardabweichung (Anzahl der untersuchten Patienten) für jeden Parameter
** 50 mg/kg KG alle 8 Stunden über 28 Tage, Proben wurden 3 Stunden nach Beendigung der
einstündigen Infusion genommen.
*** 90 mg/kg KG alle 12 Stunden über 28 Tage, Proben wurden 1 Stunde nach Beendigung der
zweistündigen Infusion genommen.
Tab. 5 Akute Intoxikationseffekte nach i.v. Gabe von Foscarnet-Natrium-Hexahydrat
bei verschiedenen Tierarten
Tierart
Maus
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach einmaliger i.v. Verabreichung von Foscarnet-Natrium beim Menschen lässt sich
der Konzentrations-Zeit-Verlauf im Plasma
mit einem Mehrkompartimentmodell beschreiben. Das Verteilungsvolumen beträgt
0,4 – 0,6 l/kg Körpergewicht und die im liquor
cerebrospinalis erreichte Konzentration liegt
bei 10 – 70 % der Plasmakonzentration.
Der initiale Plasmaspiegel fällt bei normaler
Nierenfunktion zunächst sehr rasch ab mit
einer Halbwertszeit von 1 Stunde.
Die terminale Halbwertszeit beträgt dagegen
1 bis 8 Tage, was wahrscheinlich auf die
langsame Freisetzung von Foscarnet-Natrium aus den Knochen zurückzuführen ist.
Bei einer Dauerinfusion werden Steadystate-Bedingungen nach ca. 2 Tagen
erreicht. Die in einer klinischen Studie
gemessenen Plasmaspiegel bei einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 16 g
Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/24 h (0,13 –
0,19 mg/kg KG/min) betragen 75 – 265 µmol
Foscarnet/l (= 22,5 – 79,5 mg FoscarnetNatrium-Hexahydrat/l). Foscarnet-Natrium
wird ausschließlich über die Niere durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion
ausgeschieden. Die renale Clearance liegt in
der Größenordnung von 150 ml/min.
Die wiederholte intravenöse Infusion hoher
Dosen von Foscarnet-Natrium führt bei Hunden, möglicherweise durch Beeinträchtigung der renalen Ausscheidungsfunktion, zu
einer Kumulation.
Foscarnet-Natrium unterliegt keiner Metabolisierung. Die Plasmaeiweißbindung liegt unter 20 %.
Die Tab. 4 gibt die pharmakokinetischen Parameter wieder, die bei der Initialtherapie von
CMV-Infektionen bei AIDS-Patienten für die
2-mal tägliche bzw. 3-mal tägliche Gabe von
Foscarnet-Natrium bestimmt wurden.
4
Ratte
Hund
1
Infusionsrate Gesamtdosis Maximale Konzentramg/min/kg
mg/kg
tionen im Plasma
mmol/l
350
100
1,2 – 1,5
350
175
2,0 – 2,3
350
350
4,2 – 7,0
12
180
2,0
24
360
4,0
2,3 – 0,8
405
0,55
4,5 – 1,5
810
1,201
Klinische Zeichen
Konvulsionen, einige Tiere
verstarben
Ataxie, Dyspnoe, Konvulsionen
1
Erbrechen
schweres Erbrechen, Muskelkrämpfe
durchschnittliche Plateaukonzentration
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Untersuchungen zur akuten Toxizität von
Foscarnet-Natrium sind an Mäusen, Ratten
und Hunden vorgenommen worden.
Bedeutende klinische Intoxikationsanzeichen waren Ataxie, Dyspnoe sowie tonische
und/oder klonische Krampfanfälle. Bei Hunden wurde darüber hinaus schweres Erbrechen beobachtet.
Die LD50-Werte bei Ratten und Mäusen lagen bei i.v. Bolusinjektion allgemein im Bereich von 500 – 800 mg Foscarnet-NatriumHexahydrat/kg KG. Angaben zur Schwellendosis und Plasmakonzentration in Relation
zu akuten toxischen Effekten finden sich in
Tab. 5.
Die während und kurz nach der Infusion von
Foscarnet-Natrium beobachteten Konvulsionen dürften auf eine reduzierte Serumkonzentration an ionisiertem Kalzium zurückgeführt werden, was auf einer Komplexbindung
dieses Ions mit Foscarnet-Natrium beruht.
Chronische Toxizität
Die auffälligsten toxikologischen Befunde in
chronischen Toxizitätsstudien mit FoscarnetNatrium waren Nieren- und Knochenveränderungen.
Die Veränderungen an der Niere wurden
charakterisiert als tubuläre Atrophie und sowohl bei Hunden als auch bei Ratten beobachtet. Bei Hunden verursachte die i.v. Gabe
von Foscarnet-Natrium-Hexahydrat im Dosisbereich von 15 mg/kg KG Veränderungen
an der Niere. Bei Ratten lag bei i.v. Applikationen die Grenzdosis, die zu einer Nierenschädigung führte, bei 180 mg/kg KG. Dies
macht deutlich, dass Hunde weit empfindlicher reagieren als Ratten. Der Wirkmechanismus für die Nierenschädigung ist zurzeit
unbekannt.
Die Knochenveränderung, als gesteigerte
osteoklastische Aktivität beschrieben, wurde
bei Hunden, nicht jedoch bei Ratten gefunden. S.c. Dosen von 15 mg/kg KG Foscarnet-Natrium-Hexahydrat verursachen Knochenveränderungen. Bei dieser Dosis wurde
noch keine Veränderung der Knochenbelastbarkeit festgestellt. Wahrscheinlich aufgrund einer Komplexbindung mit ionisiertem
Kalzium kommt es nach Foscarnet-NatriumInfusionen zu einer Hypokalzämie. Daneben
wird Foscarnet-Natrium im Knochengewebe
abgelagert. Die Bildung von Phosphonoformiat-Hydroxyapatit-Komplexen kann zusätzlich zur Parathormonwirkung die osteoklastische Aktivität stimulieren.
3374-W720 -- Foscavir -- n
Fachinformation (Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC)
Foscaviry
Foscarnet-Natrium wird im Knochengewebe
abgelagert und zurückgehalten. Eine Erklärung für die gesteigerte osteoklastische Aktivität könnte deren Stimulation durch die Bildung von Phosphonoformiat-HydroxyapatitKomplexen sein.
Andere Effekte waren gelegentlich Befunde
einer reduzierten Hämoglobinkonzentration
und eine Störung der Amelogenese der
Schneidezähne bei der Ratte (6-Monatsstudie).
Kanzerogenität
Das kanzerogene Potential von FoscarnetNatrium wurde an Mäusen und Ratten nach
oraler Verabreichung mittels einer Sonde
überprüft. In der Untersuchung mit Mäusen
betrug die höchste Dosis von FoscarnetNatrium-Hexahydrat 250 mg/kg KG und in
den Untersuchungen mit Ratten 500 mg/kg
KG. Es fanden sich weder bei der Maus
noch bei der Ratte Hinweise auf kanzerogene Effekte.
Aufgrund der DNA-Polymerase hemmenden Eigenschaften von Foscarnet-Natrium
und der damit im Zusammenhang zu betrachtenden Genotoxizität bei hohen Konzentrationen, ist ein kanzerogenes Potential
der langfristig hochdosierten Foscarnet-Natrium-Infusionstherapie jedoch nicht auszuschließen.
Mutagenität
Folgende Mutagenitätstests wurden mit
Foscarnet-Natrium durchgeführt:
Ames-Test, Mäuse-Lymphom-Test, SCETest und Chromosomen-Aberrations-Test
bei CHO-Zellen, Zell-Transformationstest
und Micronucleus-Test an Mäusen.
Foscarnet-Natrium zeigte keine genotoxischen Effekte im Ames-Test, im Mäuse-Lymphom-Test und in der SCE-Bestimmung in
CHO-Zellen. Es zeigte sich, dass bei hohen
Konzentrationen von Foscarnet (3,3 mmol/l
ohne und 10 mmol/l mit metabolischer Aktivierung) die Chromosomen-Aberrationsfrequenz in CHO-Zellen erhöht war. FoscarnetNatrium war im Zell-Transformationstest
ebenfalls aktiv.
Im Micronucleus-Test wurden bei einer Dosis von 175 mg/kg Foscarnet-Natrium-Hexahydrat/kg KG i.v. keine Anzeichen eines statistisch signifikanten Anstiegs der Zahl polychromatischer Erythrozyten mit Mikrotubuli
gefunden, jedoch bei der maximal tolerierbaren Dosis von 350 mg Foscarnet-NatriumHexahydrat/kg KG i.v.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen
deuten auf ein genotoxisches Potential dieser Substanz bei hohen Dosen hin.
Reproduktionstoxikologie
August 2003
Eine Fertilitätsstudie an Ratten, Teratogenitätsstudien an Ratten und Kaninchen sowie
eine peri- und postnatale Studie an Ratten
ließen keine Nebeneffekte erkennen, die auf
Foscarnet-Natrium zurückzuführen waren. In
diesen Untersuchungen wurde FoscarnetNatrium-Hexahydrat s.c. in Dosisbereichen
bis 75 bzw. 150 mg/kg KG verabreicht.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Hilfsstoffe
Salzsäure zur pH-Wert Einstellung, Wasser
für Injektionszwecke.
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6.2 Inkompatibilitäten
Foscavir darf nicht mit Glucoselösung
W30 % verdünnt werden. Ringer-Acetat-,
Amphotericin B- oder Elektrolyt-Lösungen,
die zweiwertige Kationen wie z. B. Ca2+,
Mg2+, Zn2+ u. a. enthalten, dürfen weder zur
Verdünnung noch zur gleichzeitigen Infusion
von Foscavir verwendet werden. Der Infusionslösung dürfen weder Aciclovir, Ganciclovir, Pentamidin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Vancomycin zugesetzt werden.
11. Verschreibungsstatus/
Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
Solange nicht entsprechende Erfahrungen
vorliegen, sollte Foscavir auch nicht gleichzeitig mit anderen Medikamenten über die
gleiche Infusionskanüle zugeführt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Bei sachgemäßer Lagerung beträgt die Haltbarkeitsdauer von Foscavir drei Jahre.
Nach Anbruch der Flasche darf der Inhalt nur
innerhalb von 24 Stunden angewendet werden.
Die nach einem Anwendungsgang nicht verbrauchte, verdünnte Infusionslösung ist zu
verwerfen.
6.4 Besondere Lagerungshinweise
Foscavir darf nicht unter 8 tC aufbewahrt
werden, da sich bei niedrigeren Temperaturen ein Niederschlag bilden kann. Ein Niederschlag bleibt auch zurück, falls die Infusionslösung eingefroren war und wieder aufgetaut wurde.
Erfolgte die Aufbewahrung versehentlich bei
Kühlschranktemperaturen oder wurde die Infusionslösung Temperaturen unter dem Gefrierpunkt ausgesetzt, kann Foscavir wieder
gebrauchsfertig gemacht werden. Die Flasche ist dann mehrmals kräftig zu schütteln
und für 4 Stunden bei Raumtemperatur aufzubewahren, bis sich jeglicher Niederschlag
vollständig aufgelöst hat.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
6 Flaschen mit je 250 ml Infusionslösung
N3
6.6 Hinweise für die Handhabung
Ein versehentlicher Kontakt von FoscarnetNatrium mit Haut und Augen kann zu lokalen
Irritationen und Brennen führen. Bei einem
versehentlichen Kontakt sollte die betroffene
Stelle mit Wasser abgespült werden.
7. Pharmazeutischer Unternehmer
AstraZeneca GmbH
22876 Wedel
Telefon: 0 41 03/70 80
Telefax: 0 41 03/708 32 93
E-Mail: azinfo´astrazeneca.com
www.astrazeneca.de
8. Zulassungsnummer
31435.00.00
9. Verlängerung der Zulassung
30. 03. 2000
10. Stand der Information
August 2003
Zentrale Anforderung an:
BPI Service GmbH
FachInfo-Service
Postfach 12 55
88322 Aulendorf
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