Medikamentöse Therapie bei CHI
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Medikamentöse Therapie bei CHI Prof. Dr. Klaus Mohnike Genetik des Hyperinsulinismus Gen Protein Erbgang Name of CHI Diazoxidwirksamkeit (+/-) KATP gene ABCC8 / Klinisch KCNJ11 SURzwischen / Kir6.2 AR KATP-HI Yes/No kann diffuser und fokaler Form nicht unterschieden werden AD paternal Genetisch Enzymes / transporters GLUD1 GCK HADH UCP2 SLC 16A1 GDH Glucokinase SCHAD UCP2 MCT1 KATP-HI KATP-HI Usually Yes Usually No kann in 50% der Fälle kein ursächlicher Defekt nachgewiesen werden AD/ de novo AD/ de novo AR AD AD HI/HA syndrome GCK-HI HADH-HI UCP2-HI EI-HI Usually Yes Yes/No Yes Yes Yes/No AD/De novo AD/De novo HNF4A-HI HNF1A Yes Yes Transcriptions factors HNF4A HNF1A Mitteldeutsches Kompetenznetz Genetik der KATP-Kanalerkrankungen Seltene Erkrankungen Heterozygote, paternal vererbte, rezessive Mutation KCNJ11 ABCC8 DNA Blut DNA Pankreas normal DNA Pankreas Fokus Mutation c.612C>A p.D204E SNP rs75710 (Exon 33) I.Wieland, Magdeburg; S. Vogelgesang, Greifswald Fokaler Typ Mitteldeutsches Kompetenznetz Seltene Erkrankungen Zentrum für angeborenen Hyperinsulinismus COACH Lokalisationsdiagnostik, COACH-Kohorte, n= 180 Siemens Biograph PET/CT Scanner 18F-L- DOPA - PET-CT DTZ `Am Frankfurter Tor´, Berlin W. Mohnike, T. Eberhard Pankreassonographie L. v. Rohden, Magdeburg Mitteldeutsches Kompetenznetz Seltene Erkrankungen Standard: Diazoxid 1. Wahl, Therapie-Zulassung Blockiert die Sulfonylharnstoffrezeptoren der ß-Zellen, daher Öffnung der ATP-sensitiven K+-Kanäle mit der Folge verminderter Insulinsekretion. Daher bei den meisten Mutationen des ATP-sensitiven K+-Kanals (ABCC8- und KCNJ11-Mutationen) keine ausreichende Wirksamkeit Dosierung: 5-15 mg/kg/d in 3 ED Bei fehlendem Ansprechen auf 15 mg/kg/d, weitere Dosiserhöhung nicht erfolgsversprechend Bei Diazoxid-Resistenz Absetzen nach max. 5 Tagen Mitteldeutsches Kompetenznetz Seltene Erkrankungen Somatostatin-Analoga • 2.Wahl • Zulassung für andere Krankheiten (off-label) • Hemmen Ausschüttung von Insulin (und anderen gastrointestinalen Hormonen) Octreotid Lanreotid Pharmakokinetik HWZ 70 – 110 min lang wirksame Depotform Applikation s.c., 2-4 ED tgl. Tief s.c., 1x/Mon. Stanley CA, “Hyperinsulinism in Infants and Children,” Pediatr Clin North Am, 1997, 44(2):363-74. DeClue TJ, Malone JI, Bercu BB. Linear growth during long-term treatment with somatostatin analog (SMS 201-995) for persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. J Pediatr 1990; 116:747. Mitteldeutsches Kompetenznetz Seltene Erkrankungen Nebenwirkungen von Octreotid • • • • Gallensteine, Cholecystitis Hepatitis, Pankreatitis Hypothyreose Potentiell Wachstumsstörungen, da STHSekretion unterdrückt wird. • Risiko für Dünndarmnekrose (Frühgeborene) • Noch keine Langzeit-Studien Mitteldeutsches Kompetenznetz Seltene Erkrankungen Sirolimus • mTOR (mammalian target of rapamycin) -Inhibitor • Es gibt Hinweise, dass CHI-verursachende Mutationen, die den Kalium-Kanal betreffen, zu einer Aktivierung des mTOR-Signalwegs führen, der die ß-Zellproliferation fördert. • Therapeutische Möglichkeit bei Nichtansprechen auf Diazoxid und Somatostatin-Analoga. Mitteldeutsches Kompetenznetz Seltene Erkrankungen Sirolimus - Nebenwirkungen • Hyperlipidämie (etwa 50%) • Durch Immunsuppression höhere Infektanfälligkeit und erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen, insb. Lymphome und Melanome • Interstitielle Pneumonitis • Noch keine Studien und Langzeiterfahrungen Mitteldeutsches Kompetenznetz Seltene Erkrankungen Medikamentenstudie (XOMA) X358 Insulin Receptor Orthosteric Site Insulin Signal 1 Signal 2 Allosteric Sites Y 358 Cell Interior Medikamentenstudie (XOMA) X358 Philadelphia, London, Magdeburg Mitteldeutsches Kompetenznetz Seltene Erkrankungen Medikamentenstudie (XOMA) X358 Philadelphia, London, Magdeburg mg /kg Alter m/w kg mutation Behandlung Mitteldeutsches Kompetenznetz Seltene Erkrankungen Kontinuierliche Glukosemessung 12-j. Patientin mit dom. ABCC8-Mutation vor Therapie 3 Tage nach 3 + 9 mg/kg X358 Mitteldeutsches Kompetenznetz Seltene Erkrankungen X358-Konzentration im Blut über 3 Wochen Mitteldeutsches Kompetenznetz Seltene Erkrankungen Kontinuierliche Glukosemessung(CGM) %-Anstieg der mittleren Glukosewerte Mitteldeutsches Kompetenznetz Seltene Erkrankungen Glukose in der Nachtmessung (CGM) %-Anstieg der mittl. Glukose (2 Wochen) Mitteldeutsches Kompetenznetz Seltene Erkrankungen Glukose in der Nachtmessung (CGM) %-Anstieg der mittl. Glukose (2 Wochen) Parameter Patienten (ABCC8mutation, Anzahl) Nüchtern-Glukose (Anstieg) 13 (7) 24-Std. CGM < 70 mg%, 120 min (% Verbesserung) 81 (3) CGM nächtliche mittlere Glukose < 90 mg% (%-Anstieg) 18 (4) Mitteldeutsches Kompetenznetz Seltene Erkrankungen Nebenwirkungen • Im Tierversuch (Maus, Ratte, Affe) wurde Dosis bis 90 mg/kg bis 26 Wo angewandt: Herz/Kreislauf, Lunge, Hirn keine Veränderungen. Leberhistologie bei Ratten mit 10 mg/kg (Peliosis hep.), nicht bei Affen (90mg/kg) • 29 erwachsene gesunde Freiwillige (0,1-9 mg/kg): hohe Blutglukose, Insulinresistenz, sonst keine Nebenwirkungen • 13 Adipöse (bypass-OP), 14 CHI: lokale Beschwerden (< 5%) reduzierter Appetit, Kopfschmerzen Mitteldeutsches Kompetenznetz Seltene Erkrankungen Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Mitteldeutsches Kompetenznetz Seltene Erkrankungen Mitteldeutsches Kompetenznetz Seltene Erkrankungen GLP1-Rezeptor-Antagonist (Exendin (9-39) • Präklinische Studien: GLP-1-Rezeptor-Antagonist Exendin-(9-39) unterdrückt Insulinsekretion und verhindert Nüchtern-Hypoglykämien in SUR-1−/− Mäusen. • Randomisierte, open-label, zweiphasige crossover klinische Pilot-Studie zur Wirkung bei Pat. mit KATPHI • Neun Patienten mit KATPHI erhielten entweder Exendin(9-39) or Placebo an 2 verschiedenen Tagen. • Bei allen Pat. durch Exendin-(9-39) signifikant höhere Nüchtern-BZ und Glucose-Area under the curve. Diabetes. 2012 Oct; 61(10): 2585–2591. GLP-1 Receptor Antagonist Exendin-(9-39) Elevates Fasting Blood Glucose Levels in Congenital Hyperinsulinism Owing to Inactivating Mutations in the ATP-Sensitive K+, Channel. Calabria, Li, Gallagher, Stanley,and DD De León (Philadelphia, Congenital hyperinsulinism center)