Zusammensetzung
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Approved by Swissmedic Compendium Text Vancomycin Labatec® i.v. Zusammensetzung Wirkstoff: Vancomycinum, ut Vancomycini hydrochloridum. Hilfsstoffe: – Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Vancomycin Labatec - Pulver zur Herstellung einer i.v. Infusionslösung: 1 Durchstechflasche (10 ml) enthält Vancomycinum 500 mg als Pulver zur Herstellung einer i.v. Infusionslösung. 1 Durchstechflasche (20 ml) enthält Vancomycinum 1 g als Pulver zur Herstellung einer i.v. Infusionslösung. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Bei intravenöser Infusion, Vancomycin Labatec ist angezeigt zur Behandlung: - methicillinresistenter (betalactamresistenter) Staphylokokkeninfektionen; - schwerer Staphylokokkeninfektionen bei Penicillin-Allergikern oder bei Patienten, die auf Penicilline oder Cephalosporine nicht angesprochen haben; - schwerer Infektionen durch andere Vancomycin-sensible Erreger, die gegen andere Antibiotika resistent sind; Page 1 Approved by Swissmedic Compendium Text - Page 2 zur Initialtherapie bei Verdacht auf methicillinresistente Staphylokokken (nach Vorliegen des Ergebnisses der Empfindlichkeitstestung sollte die Therapie entsprechend angepasst werden). Vancomycin Labatec ist zur Behandlung der Staphylokokken-Endokarditis wirksam, sowie bei anderen durch Staphylokokken verursachten Infektionen, einschliesslich Septikämie sowie Infektionen der Knochen, unteren Atemwege, Haut und Weichteile. Bei lokalisierten, eitrigen Staphylokokkeninfektionen werden Antibiotika neben geeigneten chirurgischen Massnahmen angewandt. Vancomycin Labatec ist allein oder zusammen mit einem Aminoglykosid bei Endokarditis wirksam, die durch S. viridans oder S. bovis verursacht ist. Bei Enterokokken (E. faecalis)-Endokarditis ist Vancomycin Labatec nur in Kombination mit einem Aminoglykosid wirksam. Vancomycin Labatec ist gegen Endokarditis durch Diphteroide und in Kombination mit Rifampicin und/oder einem Aminoglykosid bei beginnender Klappenprothesen-Endokarditis durch S. epidermidis oder Diphteroide wirksam (Vancomycin-Therapiedauer 4–6 Wochen). Es sollten Kulturen angelegt werden, um die ursächlichen Erreger und deren Empfindlichkeit gegen Vancomycin festzustellen. Bei oraler Verabreichung Zur Behandlung der Staphylokokken-Enterocolitis und der antibiotikabedingten pseudomembranoesen Colitis durch C. difficile muss Vancomycin oral verabreicht werden (dafür steht eine orale Darreichungsform von Vancomycin eines anderen Herstellers zur Verfügung oder die 500 mg Durchstechflasche kann gelöst oral verabreicht werden). Die gleichzeitige Verabreichung von oralem Vancomycin und Aminoglykosiden wird ausserdem zur Darmsterilisation bei Patienten mit Immunosuppression angewandt. Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz. Approved by Swissmedic Compendium Text Page 3 Dosierung/Anwendung Eine Konzentration von 5 mg/ml (nicht mehr als 10 mg/ml) ist empfohlen. Eine Infusion von 10 mg/min. oder weniger ist mit geringeren infusionsbedingten Nebenwirkungen verbunden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zubereitung: siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung». Die rekonstituierte Lösung darf nicht unverdünnt angewendet werden. Patienten mit normaler Nierenfunktion Erwachsene: Die übliche intravenöse Dosis beträgt 500 mg alle 6 Stunden, oder 1 g alle 12 Stunden. Die Verabreichung jeder Dosis sollte nicht mehr als 10 mg/min betragen oder über eine Zeitspanne von mindestens 60 Minuten erfolgen (die längere Verabreichungsdauer ist vorzuziehen). Faktoren wie Alter oder Fettleibigkeit können eine Modifikation der üblichen Tagesdosis von 2 g erfordern. Kinder: 40 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Tagesdosis kann aufgeteilt und auf die dem Kind in 24 Stunden zuzuführende Flüssigkeitsmenge verteilt werden. Jede Dosis muss über mindestens 60 Minuten infundiert werden. Neugeborene und Säuglinge: Für Neugeborene und junge Säuglinge kann die Tagesdosis geringer sein. Empfohlen wird eine Anfangsdosis von 15 mg/kg und eine Erhaltungsdosis von 10 mg/kg alle 12 Stunden in der ersten Lebenswoche und alle 8 Stunden bis zu einem Alter von einem Monat. Jede Dosis sollte über 60 Minuten verabreicht werden. Eine Überwachung der Serumspiegel kann nötig sein. Spezielle Dosierungsanweisung Intravenöse Verabreichung von Vancomycin Labatec mit Aminoglykosiden: Bei Verabreichung mit einem Aminoglykosid sollte die Dosierung von Vancomycin Labatec nicht mehr als 500 mg alle 8 Stunden betragen. Die Patienten sollten auf Anzeichen für Nephrotoxizität und Ototoxizität Approved by Swissmedic Compendium Text Page 4 streng überwacht und die Dosierung der Medikamente sollte im Fall von Nierenfunktionseinschränkung sorgsam angepasst werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, ältere Patienten: Bei oben genannten Patienten muss die Dosis angepasst werden. Eine Bestimmung der Vancomycin-Serumkonzentrationen kann dazu hilfreich sein, besonders bei schwerkranken Patienten mit wechselnder Nierenleistung. Für die meisten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder älteren Patienten kann die folgende Tabelle benutzt werden, sofern die Kreatinin-Clearance bestimmt werden kann. Die Vancomycin-Dosis (in mg) beträgt ca. 15× die glomeruläre Filtrationsrate (in ml/min). Dosierungstabelle für Erwachsene mit eingeschränkter Nierenfunktion (nach Möllering et al., Ann. Intern. Med., 94:343,1981) Kreatinin-Clearance Vancomycin-Dosis ml/Min. mg/24 Std 100 1545 90 1390 80 1235 70 1080 60 925 50 770 40 620 30 465 20 310 10 155 Die Initialdosis sollte jedoch immer mindestens 15 mg/kg betragen. Approved by Swissmedic Compendium Text Page 5 Die Tabelle ist nicht anwendbar für Patienten mit praktisch nicht vorhandener Nierenfunktion. Diesen Patienten sollte initial eine Dosis von 15 mg/kg zum Erreichen therapeutischer Serumspiegel verabreicht werden. Die Erhaltungsdosen betragen 1,9 mg/kg/24 Std. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion kann zur Vereinfachung statt der täglichen Dosis eine Erhaltungsdosis von 250–1000 mg in Abständen von mehreren Tagen gegeben werden. Bei Anurie wird eine Dosis von 1 g alle 7 bis 10 Tage empfohlen. Wenn nur der Serumkreatininwert bekannt ist, lässt sich anhand folgender Formel der Wert für die Kreatinin-Clearance ungefähr errechnen: Männer: Gewicht des Patienten (in kg) × (140 – Lebensjahre) : 72 × Serumkreatinin (mg/dl). Frauen: Obige Formel × 0,85. Der Serumkreatininwert muss einem steady state der Nierenfunktion entsprechen. Bei folgenden Patientengruppen liegt der annäherungsweise errechnete Wert meist über der tatsächlichen Kreatinin-Clearance: Patienten mit abnehmender Nierenleistung (z.B. bei Schock, schwerem Herzversagen oder Oligurie), fettleibige Patienten oder Patienten mit Lebererkrankungen, Ödem oder Aszites, geschwächte, mangelernährte oder inaktivierte Patienten. Wann immer möglich, sollte die KreatininClearance direkt bestimmt werden. Ältere Patienten: Die natürliche Abnahme der glomerulären Filtrationsrate mit zunehmendem Lebensalter kann zu erhöhten VancomycinSerumspiegeln führen, wenn die Dosis nicht angepasst wird (s. Dosierungstabelle bei eingeschränkter Nierenfunktion). Die intrathekale Verabreichung von Vancomycin Labatec ist nicht untersucht. Zubereitung der Infusionslösung und Art der Anwendung vgl. Rubrik «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung» Approved by Swissmedic Compendium Text Page 6 Kontraindikationen Vancomycin Labatec darf bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile dieses Arzneimittels nicht angewendet werden. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Vancomycin ist potentiell nephro- und ototoxisch, insbesondere bei Patienten mit bereits bestehender Nierenschädigung und bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die mit höheren Dosen oder über längere Zeit behandelt werden oder bei gleichzeitiger Anwendung anderer nephround/oder ototoxischer Substanzen. Bei mit Vancomycin behandelten Patienten kann es zu einer Ototoxizität kommen, im Vestibular- und Gehörbereich bis hin zu bleibendem Gehörverlust. Die Funktion der Nieren und des 8. Hirnnervs sollte während der Therapie überprüft werden. Der zuerst einsetzende Hörverlust in den hohen Frequenzen ist nur mittels Audiogramm erfassbar. Ohrenklingen kann der Beeinträchtigung der Hörfunktion vorausgehen. In diesem Fall muss Vancomycin abgesetzt werden. Vancomycin sollte bei Patienten mit Hörstörungen in der Anamnese nicht angewendet werden. Andere Faktoren, die das Toxizitäts-Risiko erhöhen können, sind fortgeschrittenes Alter und Wasserverlust. Vancomycin sollte Patienten, welche allergisch auf Teicoplanin sind, mit Vorsicht verabreicht werden, weil allergische Kreuzreaktionen zwischen Vancomycin und Teicoplanin berichtet worden sind. Die Verabreichung von Vancomycin kann über längere Zeit zu einem Überhandnehmen von nicht empfindlichen Erregern führen. Genaue Approved by Swissmedic Compendium Text Page 7 Beobachtung der Patienten ist wesentlich. Falls eine Superinfektion während der Therapie auftritt, sind die entsprechenden Massnahmen zu ergreifen. Bei Auftreten von schweren, anhaltenden Durchfällen während oder nach der intravenösen Therapie ist an eine pseudomembranöse Enterokolitis zu denken, die sofort behandelt werden muss (z.B. Vancomycin oral, 4× 250 mg täglich). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert. Interaktionen Eine gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verwendung anderer ototoxischer, neurotoxischer und/oder nephrotoxischer Antibiotika, insbesondere von Amphotericin B, Aminoglykosiden, Bacitracin, Polymyxin B, Colistin, Viomycin oder Cisplatin erfordert sorgfältige Überwachung. Eine gleichzeitige Gabe von Vancomycin Labatec und Narkosemitteln hat zu Erythem, einer Histaminreaktion-ähnlichen Hautrötung und anaphylaktoiden Reaktionen geführt. Die Verabreichung von Vancomycin als eine 60- minütige Infusion vor Einleitung der Anästhesie kann diese Ereignisse mindern. Die Häufigkeit infusionsbedingter unerwünschter Wirkungen ist unter gleichzeitiger Narkotika-Gabe grösser. Schwaches Ansprechen auf Vancomycin-Verabreichung wurde der Inaktivierung des Vancomycins durch die in derselben Zuleitung erfolgte Heparininfusion zugeschrieben. Wird Vancomycin unter oder unmittelbar nach Operationen verabreicht, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Muskelrelaxantien (wie z.B. Succinylcholin) deren Wirkung (neuromuskuläre Blockade) verstärkt und verlängert sein. Schwangerschaft/Stillzeit Hinsichtlich der Gefahrlosigkeit der Anwendung während der Schwangerschaft oder einer Beeinflussung der Fruchtbarkeit sind keine verbindlichen Aussagen möglich. Approved by Swissmedic Compendium Text Page 8 In einer kontrollierten klinischen Studie wurden die möglichen ototoxischen und nephrotoxischen Auswirkungen von Vancomycin bei Kindern getestet, nachdem das Medikament drogenabhängigen schwangeren Frauen im 2. und 3. Trimenon bei schweren Staphylokokkeninfektionen verabreicht worden war. Vancomycin wurde im Nabelschnurblut nachgewiesen. Es wurde weder Gehörverlust noch Nephrotoxizität beobachtet. Da die Patientenanzahl dieser Studie begrenzt war und Vancomycin nur im 2. und 3. Schwangerschaftsmonat verabreicht wurde, ist nicht bekannt, ob Vancomycin fetale Schäden verursacht. Vancomycinhydrochlorid sollte an schwangere Frauen nur wenn unbedingt notwendig verabreicht werden. Vancomycin wird in die Muttermilch ausgeschieden und sollte daher an stillende Mütter nur wenn unbedingt notwendig verabreicht werden. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Vancomycin Labatec kann einen Einfluss (Schwindel, Hörstörungen) auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen haben. Unerwünschte Wirkungen Häufigkeiten «Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1’000 <1/100), «selten» (>1/10’000 <1/1’000), «sehr selten» (<1/10’000). Blut Gelegentlich: vorübergehende Neutropenie. Sie trat gewöhnlich eine Woche nach Therapiebeginn oder später bzw. nach einer Gesamtdosis von über 25 g auf. Nach Absetzen von Vancomycin Labatec scheint sich das Blutbild schnell zu normalisieren. Gelegentlich wurde auch eine Verminderung der Blutplättchen, manchmal über Eosinophilie berichtet. Sehr selten wurde über Agranulozytose berichtet. Bei Patienten, die Approved by Swissmedic Compendium Text Page 9 Vancomycin Labatec über längere Zeit oder gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die eine Neutropenie oder Agranulozytose verursachen können, sollte die Leukozytenzahl regelmässig überwacht werden. Immunsystem Infusionsbedingte Erscheinungen Während oder kurz nach rascher Infusion von Vancomycin können anaphylaktoide Reaktionen einschliesslich Blutdruckabfall, Atemnot, Nesselfieber oder Juckreiz auftreten. Es kann auch zu Hautrötung am Oberkörper («red neck» bzw. «red man»), zu Schmerzen und Krämpfen der Brust- und Rückenmuskulatur kommen. Die Reaktionen klingen nach Absetzen der Infusion im allgemeinen innerhalb von 20 Minuten bis zu einigen Stunden ab. Da diese Erscheinungen bei langsamer Infusion selten auftreten, muss unbedingt darauf geachtet werden, Vancomycin Labatec genügend zu verdünnen und über einen ausreichend langen Zeitraum zu infundieren. Wird Vancomycin schnell, z.B. innerhalb einiger Minuten injiziert, kann es zu starkem Blutdruckabfall einschliesslich Schock und selten zu Herzstillstand kommen. Überempfindlichkeitsreaktionen Gelegentlich können Exantheme und Schleimhautentzündungen mit und ohne Juckreiz auftreten. Sehr selten wurde im zeitlichen Zusammenhang mit einer Vancomycin-Infusion über einen starken und bis zu 10 Stunden anhaltenden Tränenfluss berichtet. Selten werden schwerwiegendere Überempfindlichkeitsreaktionen mit Symptomen wie z.B. Arzneimittelfieber, Eosinophilie, Schüttelfrost, Vaskulitis beobachtet Approved by Swissmedic Compendium Text Page 10 Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade – bis zum Schock – sind möglich. Schwere anaphylaktoide Reaktionen erfordern unter Umstanden entsprechende Notfallmassnahmen. In seltenen Fällen ist im zeitlichen Zusammenhang mit einer Vancomycin-Therapie über schwere Hauterscheinungen mit lebensbedrohlichen Allgemeinreaktionen (wie z.B. exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom) berichtet worden. Selten kann es zu einer bullösen Dermatitis kommen. Ohren und Labyrinth Gelegentlich wurde über eine vorübergehende oder bleibende Verschlechterung der Hörfunktion bis hin zu bleibendem Gehörverlust berichtet, und zwar meist bei Patienten, die sehr hohe Dosen oder andere ototoxische Arzneimittel erhalten hatten, oder bei denen eine Nierenfunktionseinschränkung oder ein bereits beeinträchtigtes Hörvermögen vorlag. Bei solchen Patienten sind regelmässige Kontrollen der Hörfunktion angebracht. Schwindel und Ohrenklingen wurden ebenfalls gelegentlich beobachtet. Herz-Kreislauf Eine schnelle Bolus-Injektion (über einige Minuten) kann mit raschem Blutdruckabfall, einschliesslich Schock und gelegentlich Herzstillstand in Verbindung stehen. Gefässe Venenentzündungen können auftreten. Durch langsame Infusion verdünnter Lösungen und Wechsel der Infusionsstelle kann man sie vermindern. Versehentliche paravenöse oder intramuskuläre Injektionen führen zu Schmerzen, Gewebsreizungen und Nekrosen. Approved by Swissmedic Compendium Text Page 11 Gastrointestinale Störungen Häufig kann Übelkeit auftreten. Sehr selten wurde über pseudomembranöse Enterokolitis bei Patienten berichtet, denen Vancomycin intravenös gegeben wurde. Haut Siehe Immunsystem. Nieren Häufig wurde über Nierenfunktionseinschränkung, was sich hauptsächlich durch erhöhte Kreatinin- oder Blutharnstoffstickstoff-Konzentrationen äusserte, berichtet, besonders bei Patienten, die grosse Dosen von Vancomycin Labatec erhielten. Sehr selten wurde interstitielle Nephritis beobachtet. Nierenversagen. Meistens traten diese Nebenwirkungen bei Patienten auf, denen gleichzeitig Aminoglykoside verabreicht wurden oder bei bereits bestehender Nierenfunktionseinschränkung. Das Absetzen von Vancomycin Labatec führte bei den meisten Patienten zu einem Rückgang der Azotaemie. Bei Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion oder bei gleichzeitiger Gabe von Aminoglykosiden sollte daher die Nierenfunktion regelmässig überwacht und die Dosierung besonders sorgfältig gewählt werden. Erste Anzeichen von Nebenwirkungen und der Eintritt einer Schwangerschaft sind dem Arzt zu melden. Regelmässige Kontrollen der Nieren- und Hörfunktion sowie des Blutbildes sind unter den beschriebenen Bedingungen angezeigt. Überdosierung Bei der Behandlung von Überdosierungen ist die Möglichkeit vielfacher Arzneimittelüberdosierung, Interaktionen zwischen den Medikamenten und unübliche Kinetik zu bedenken. Unterstützende Massnahmen unter Aufrechterhaltung der glomerulären Filtration sind in erster Linie als Approved by Swissmedic Compendium Text Page 12 Therapiemassnahmen angezeigt. Es wurde berichtet, dass Hämofiltration und Hämoperfusion mit Polysulfonharz zu einer erhöhten VancomycinAusscheidung führten. Hämodialyse und Peritonealdialyse haben sich als unwirksam herausgestellt. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: J01XA01 Wirkungsmechanismus Vancomycin ist ein von Streptomyces orientalis stammendes, hoch gereinigtes, Glykopeptid-Antibiotikum, das gegenüber vielen grampositiven Bakterien bakterizid wirkt. Die bakterizide Wirkung beruht hauptsächlich auf einer Hemmung der Zellwandbiosynthese. Ausserdem beeinträchtigt es die Permeabilität der Bakterienzellmembran und die RNS-Synthese. Möglicherweise sind es diese verschiedenen Angriffspunkte, die das Fehlen einer Resistenz (sowohl Primär- wie Kreuzresistenz) gegenüber Vancomycin erklären. Mikrobiologie In vitro ist Vancomycin gegen die meisten Stämme der folgenden Erreger wirksam: Approved by Swissmedic Compendium Text Page 13 MHK 50 MHK 90 µg/ml µg/ml a) Empfindliche Keime Staphylokokken (einschliesslich heterogener methicillin-resistenter Stämme) S. aureus Streptokokken z.B. S. pyogenes 0,4-1,6 0,9-3,1 0,5 0,5 (einschliesslich penicilinresistenter Stämme) 0,5-1,0 0,5-2,0 Streptococcus agalactiae 1,6 1,6 Viridans-Gruppe 000,8 1,6 S. bovis 0,25 0,5 Enterokokken (z.B. E. faecalis) 1,6 1,6 Stämme) 1,0 2,0 Diphteroide 0,8 0,8 Listeria monocytogenes 0,8 1,6 Clostridium sp. 0,8 3,1 Bacillus cereus 2,2 - S. pneumoniae Clostridium difficile (auch die für die pseudomemranöse Enterocolitis verantwortlichen toxinbildenden Approved by Swissmedic Compendium Text Page 14 b) Mässig empfindliche Keime S. epidermidis 1,6-2,0 3,1-6,3 Actinomyces sp. 5,0 - 1,25 - c) Resistente Keime Lactobacillus sp. Gram-negative Bakterien Mykobakterien Pilze Empfindlichkeitsbestimmung mittels Testblättchen Es sollten Vancomycin-Testblättchen zu 30 µg verwendet werden. Als Richtwerte für die Interpretation gelten folgende Hemmhofdurchmesser: Hemmhof >11 mm = Erreger empfindlich. Hemmhof 10–11 mm = Erreger mässig empfindlich. Hemmhof <10 mm = Erreger resistent. Bei Anwendung einer Reihenverdünnungsmethode gelten folgende Richtwerte: MHK <4 µg/ml = Erreger empfindlich. MHK >4 µg/ml und <16 µg/ml = Erreger mässig empfindlich. Approved by Swissmedic Compendium Text Page 15 MHK >16 µg/ml = Erreger resistent. In-vitro Resistenz gegenüber Vancomycin wurde in einigen Ländern bei einigen Enterokokken- und Staphylokokken-Isolaten berichtet. Synergismus Die Kombination von Vancomycin Labatec mit einem Aminoglykosid wirkt gegen viele Stämme von S. aureus, nicht-enterokokkale DStreptokokken, Enterokokken und Streptokokken der Viridans-Gruppe synergistisch. Pharmakokinetik Absorption Vancomycin wird bei oraler Verabreichung kaum resorbiert. Zur Erreichung einer systemischen Wirkung wird Vancomycin daher parenteral verabreicht. Distribution Nach i.v.-Gabe lassen sich inhibitorisch wirksame Konzentrationen in Pleura-, Perikard-, Aszites- und Synovialflüssigkeit sowie im Urin und Peritonealdialysat nachweisen. Die Diffusion in den Liquor ist bei nicht entzündeten Meningen gering. Sind die Meningen infolge einer Infektion entzündet, nimmt die Diffusion zu. Bei Konzentrationen von 10–100 µg/ml wird Vancomycin zu 52–60% an Serumproteine gebunden. Vancomycin passiert die Plazentarschranke und wird mit der Muttermilch ausgeschieden. Metabolismus/Elimination Approved by Swissmedic Compendium Text Page 16 Die mittlere Serumhalbwertszeit bei normaler Nierenfunktion beträgt 4–6 Stunden. Etwa 75% des i.v. verabreichten Vancomycin werden innerhalb der ersten 24 Stunden durch glomerulaere Filtration im Urin ausgeschieden. Die durchschnittliche Plasma-Clearance beträgt ungefähr 0,058 l/kg/h, und die durchschnittliche renale Clearance ungefähr 0,048 l/kg/h. Renale Vancomycin-Clearance ist ziemlich konstant und macht 70–80% der Vancomycin- Elimination aus. Kinetik spezieller Patientengruppen Nierenfunktionseinschränkung verlangsamt die Ausscheidung. Elimination vorwiegend durch glomerulaere Filtration. Über 80% einer einmaligen i.v. verabreichten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden. Geringe Mengen werden auch mit der Galle ausgeschieden. Bei anephrischen Patienten ist die durchschnittliche Serumhalbwertszeit 7,5 Tage. Ein Vancomycin-Metabolismus findet offenbar nicht statt. Peritonealdialyse Wird Vancomycin während einer Peritonealdialyse intraperitoneal verabreicht, so gelangen während 6 Stunden ca. 60% in den systemischen Kreislauf. Nach i.p.-Gabe von 30 mg/kg werden Serumspiegel von ca. 10 µg/ml erreicht. Obwohl Vancomycin weder durch Hämodialyse noch durch Peritonealdialyse wirksam eliminiert wird, liegen Berichte über eine Eliminierung mittels Hämoperfusion und Hämofiltration vor. Präklinische Daten Bei Ratten, die 35 Tage lang tägliche orale Dosen zwischen 375 und 3000 mg/kg KG erhielten, wurden ab 1500 mg/kg KG eine Retikulozytose und Lymphozytopenie, ab 750 mg/kg KG im Vergleich zur Kontrollgruppe verminderte Gewichte von Milz und Thymus beobachtet. In allen Dosisgruppen trat eine Reduktion von Gesamteinweiss, Glucose und Cholesterin im Serum und eine histologisch feststellbare Störung des CoecumMukosaepithels auf. Intravenöse Dosen von 25 mg/kg bei Hunden und 50 mg/kg bei Affen, sowie i.m.-Verabreichung von 50 mg/kg an Katzen führten lediglich zu Approved by Swissmedic Compendium Text Page 17 lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle. Höhere Dosen ab 50 mg/kg i.v. beim Hund und 350 mg/kg i.p. bei der Ratte erwiesen sich als nephrotoxisch. Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren durchgeführt, um das karzinogene Potential von Vancomycin zu bestimmen. In in vitro-Tests wurde jedoch kein mutagenes Potential gefunden. Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten keine selektive Toxizität von Vancomycin bei deren Entwicklung. Sonstige Hinweise Inkompatibilitäten Vancomycin-Lösungen haben einen niedrigen pH-Wert (2,5–4,5), wodurch die Stabilität anderer Mittel beeinträchtigt werden kann (z.B. bei Mischung mit Barbituraten, Aminophyllin, Chloramphenicol, Methicillin, Dexamethason-Na-Phosphat, Heparin und v.a.). Es ist bekannt, dass Mischungen von Lösungen von Vancomycin und beta-Laktam-Antibiotika physikalisch nicht kompatibel sind. Die Wahrscheinlichkeit von Präzipitaten steigt mit höheren Konzentrationen von Vancomycin. Es wird empfohlen, die intravenösen Zuleitungen zwischen der Applikation dieser Antibiotika zu spülen. Es wird auch empfohlen, Lösungen von Vancomycin auf 5 mg/ml oder weniger zu verdünnen. Vancomycin Labatec darf nur mit den unter «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden. Obschon intravitreale Injektion keine genehmigte Anwendungsweise für Vancomycin darstellt, existieren Berichte über Präzipitatbildung nach intravitrealer Injektion von Vancomycin und Ceftazidim unter Verwendung von getrennten Spritzen und Kanülen bei Patienten mit Endophthalmitis. Die Präzipitate lösten sich nach und nach bis zu vollständiger Klarheit des Glaskörpers während eines Zeitraums von zwei Approved by Swissmedic Compendium Text Page 18 Monaten und unter Verbesserung der Sehschärfe auf. Haltbarkeit Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden. Rekonstituierte Lösung Nach Auflösung der Trockensubstanz in 10 ml bzw. 20 ml Aqua ad iniectabilia (rekonstituierte Lösung) können die Durchstechflaschen im Kühlschrank (2–8 °C) 48 Stunden lang ohne nennenswerten Wirkungsverlust aufbewahrt werden. Verdünnte Vancomycin Labatec Infusionslösungen Mit Glucoselösung 5% oder NaCl-Lösung 0,9% verdünnte Vancomycin Labatec-Infusionslösungen können ohne nennenswerten Wirkungsverlust im Kühlschrank (2–8 °C) 48 Stunden lang aufbewahrt werden. Mit den übrigen, unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Infusionslösungen verdünnte Vancomycin Labatec-Infusionslösungen können im Kühlschrank (2–8 °C) während 48 Stunden aufbewahrt werden. Die verdünnte Vancomycin Labatec-Infusionslösung muss spätestens 48 Stunden nach Rekonstituierung der Lösung infundiert werden (Aufbewahrung im Kühlschrank). Besondere Lagerungshinweise Durchstechflasche bei Raumtemperatur (15-25 °C) vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren. Hinweise für die Handhabung Als intermittierende Infusion (bevorzugte Art der Infusion). Approved by Swissmedic Compendium Text Page 19 Jede parenterale Lösung sollte vor der Verabreichung auf Ausfällungen und Verfärbungen visuell überprüft werden. Es ist unbedingt darauf zu achten, Vancomycin Labatec ausreichend verdünnt über mindestens 60 Minuten wirklich gut in die Vene zu infundieren. Zubereitung der verdünnten Vancomycin Labatec-Infusionslösung Rekonstituierung der Vancomycin Labatec-Lösung Zunächst wird die Pulver in 10 bzw. 20 ml Aqua ad iniectabilia aufgelöst. Die rekonstituierte Lösung kann im Kühlschrank (2–8 °C) 48 Stunden lang ohne nennenswerten Wirkungsverlust aufbewahrt werden. Die rekonstituierte Vancomycin Labatec-Lösung darf nicht unverdünnt infundiert werden. Da das Präparat nicht konserviert ist, wird vom mikrobiologischen Standpunkt aus empfohlen, dass die rekonstituierte Vancomycin Labatec-Infusionslösung sofort verdünnt und verwendet wird. Falls die rekonstituierte Lösung nicht unverzüglich verdünnt und verwendet wird, stehen die Aufbewahrungsdauer und die Aufbewahrungsbedingungen unter der Verantwortung des Anwenders. Die Aufbewahrung des angebrochenen Präparates sollte normalerweise insgesamt 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution und nachfolgende Verdünnung erfolgen unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen. Verdünnung der rekonstituierten Vancomycin Labatec-Lösung Die rekonstituierte Vancomycin Labatec-Lösung muss mit mindestens 100 ml bzw. 200 ml einer geeigneten Infusionslösung verdünnt werden. Die Endkonzentration soll 10 mg/ml nicht übersteigen. Folgende Infusionslösungen können zur Verdünnung der rekonstituierten Vancomycin Labatec-Lösung verwendet werden: - Glucose-Lösung 5%; - NaCl-Lösung 0,9%; Approved by Swissmedic Compendium Text - Glucose-Lösung 5% und NaCl-Lösung 0,9%, USP; - Ringer-Lactat-Lösung, USP; - Ringer-Lactat-Lösung und Glucose-Lösung 5%; - Normosol®-M und Glucose-Lösung 5%; - Isolyte® E; - Ringer-Acetat-Lösung. Zulassungsnummer 59766 (Swissmedic). Packungen Vancomycin Labatec i.v., Pulver 500 mg zur Herstellung einer i.v. Infusion: Durchstechflasche (10 mL) 1 [A]. Vancomycin Labatec i.v., Pulver 1 g zur Herstellung einer i.v. Infusion: Durchstechflasche (20 mL) 1 [A]. Zulassungsinhaberin Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève). Stand der Information November 2009 Page 20 Approved by Swissmedic Compendium Text Page 21 Vancomycine Labatec® i.v. Composition Principe actif: Vancomycinum, ut Vancomycini hydrochloridum. Excipients: - Forme galénique et quantité de principe actif par unité Vancomycine Labatec - poudre pour solution pour perfusion i.v.: 1 flacon perforable (10 ml) contient Vancomycinum 500 mg sous forme de poudre pour solution pour perfusion i.v. 1 flacon perforable (20 ml) contient Vancomycinum 1 g sous forme de poudre pour solution pour perfusion i.v. Indications/Possibilités d’emploi Sous forme de perfusion intraveineuse, Vancomycine Labatec est indiqué pour le traitement: - d’infections par des souches staphylococciques résistantes à la méticilline (résistantes aux bêtalactamines); - d’infections graves par des staphylocoques chez des personnes allergiques à la pénicilline ou chez des patients qui n’ont pas réagi à la pénicilline ou aux céphalosporines; - d’infections graves par d’autres germes sensibles à la vancomycine mais résistants à d’autres antibiotiques; - pour le traitement initial en cas de présomption de souches staphylococciques résistantes à la méticilline (le traitement doit être adapté dès que les résultats des tests de sensibilité sont connus). Vancomycine Labatec est efficace dans le traitement des endocardites à staphylocoques, ainsi que dans d’autres infections provoquées par des staphylocoques, y compris en cas de septicémie ainsi que d’infections des os, des voies respiratoires inférieures, de la peau et des parties molles. Pour les infections staphylococciques localisées, purulentes, les antibiotiques seront utilisés conjointement avec des mesures chirurgicales appropriées. Approved by Swissmedic Compendium Text Page 22 Vancomycine Labatec est actif, seul ou associé à un aminoside, dans les endocardites provoquées par S. viridans ou S. bovis. Dans les endocardites entérococciques (E. faecalis), Vancomycine Labatec est seulement actif en association avec un aminoside. Vancomycine Labatec agit dans les endocardites diphtéroïdiques et en association avec la rifampicine et/ou un autre aminoside dans les débuts d’endocardite des prothèses valvulaires provoquées par S. epidermidis ou des diphtéroïdes (vancomycine – durée du traitement 4–6 semaines). Il est recommandé de faire des cultures pour identifier les germes en cause et tester leur sensibilité à la vancomycine. Administration sous forme orale Pour le traitement des entérocolites à staphylocoques et les colites pseudomembraneuses dues à C. difficile, consécutives à un traitement antibiotique, il faut administrer la vancomycine par voie orale (on peut recourir à une forme orale d’un autre fabricant ou choisir le flacon perforable de 500 mg dilué et administré par voie orale). Les recommandations officielles pour l’utilisation appropriée des antibiotiques doivent être prises en considération, surtout les recommandations concernant le mode d’emploi pour empêcher l’augmentation de la résistance à des antibiotiques. Posologie/Mode d’emploi Une concentration de 5 mg/ml (pas plus de 10 mg/ml) est recommandée. Une perfusion de 10 mg/min. ou moins est associée avec moins d’effets indésirables liés à la perfusion (voir « Effets indésirables »). Préparation : voir « Remarques particulières/ Remarques concernant l’utilisation ». La solution reconstituée ne doit pas être injectée sans dilution préalable. Patients avec fonction rénale normale Adultes: la dose intraveineuse usuelle est de 500 mg toutes les 6 heures ou 1 g toutes les 12 heures. L’administration de chaque dose ne devrait pas dépasser 10 mg/min ou s’étaler sur une période d’au moins 60 minutes (de préférence le temps d’injection le plus long). Des facteurs tels que l’âge ou l’obésité peuvent demander une modification de 2 g de la dose quotidienne habituelle. Approved by Swissmedic Compendium Text Page 23 Enfants: 40 mg/kg de poids corporel par jour. La dose quotidienne peut être fractionnée et répartie dans la quantité de liquide que l’enfant reçoit en 24 heures. Chaque dose doit être perfusée pendant 60 minutes au minimum. Nouveau-nés et nourrissons: La dose quotidienne peut être réduite pour les nouveau-nés et les nourrissons. On recommande une dose initiale de 15 mg/kg et une dose d’entretien de 10 mg/kg toutes les 12 heures pendant la première semaine après la naissance et toutes les 8 heures jusqu’à l’âge d’un mois. Chaque dose devrait être administrée durant un laps de temps de 60 minutes. Un contrôle du taux sérique peut être nécessaire. Indications posologiques particulières Administration intraveineuse de Vancomycine Labatec associée à des aminosides: en cas d’administration avec un aminoside, la dose de Vancomycine Labatec ne doit pas dépasser 500 mg toutes les 8 heures. Il faut surveiller l’apparition de signes précurseurs de néphrotoxicité et d’ototoxicité chez les malades et la posologie du médicament doit être adaptée avec précaution en cas d’insuffisance rénale. Patients souffrant d’insuffisance rénale/patients plus âgés: la dose doit être adaptée pour ces patients. Une évaluation des concentrations sériques en vancomycine peut être utile à cet effet, spécialement chez les malades graves avec une fonction rénale variable. Le tableau suivant peut être utilisé pour la plupart des patients souffrant d’insuffisance rénale ou les patients plus âgés, à condition que la clairance de la créatinine puisse être déterminée. La dose de vancomycine (en mg) correspond à environ 15 fois le taux de filtration glomérulaire (en ml/min). Tableau de dosage pour les adultes avec insuffisance rénale (d’après Moellering et al., Ann. Intern. Med., 94:343, 1981) Créatinine-Clearance Dose de vancomycine ml/Min. mg/24 heures 100 1545 90 1390 Approved by Swissmedic Compendium Text Page 24 80 1235 70 1080 60 925 50 770 40 620 30 465 20 310 10 155 La dose initiale devrait toutefois être d’au moins 15 mg/kg. Ce tableau n’est pas valable pour les patients ne possédant pratiquement pas de fonction rénale. Ces patients devraient recevoir une dose initiale de 15 mg/kg pour obtenir un taux sérique thérapeutique. Les doses d’entretien sont de 1,9 mg/kg/24 heures. Il est possible de simplifier la posologie chez les patients présentant une fonction rénale très réduite en administrant une dose d’entretien de 250–1000 mg à quelques jours d’intervalle au lieu de la dose quotidienne. En cas d’anurie, on recommande 1 g tous les 7 à 10 jours. Si seul le taux de créatinine sérique est connu, il est possible de déterminer la valeur de la clairance de la créatinine à l’aide de la formule suivante: Hommes: Poids du patient (en kg) × (140 – nombre d’années) : 72 × créatinine sérique (mg/dl). Femmes: même formule × 0,85. Le taux de créatinine sérique doit correspondre à un steady state de la fonction rénale. Chez les patients suivants, la valeur calculée approximativement est souvent au-dessus de la clairance effective de la créatinine: Patients avec fonction rénale réduite (par exemple en cas de choc, de défaillance cardiaque grave ou d’oligurie), patients obèses ou patients souffrant d’affections hépatiques, d’oedème ou d’ascite, patients affaiblis, mal nourris ou inactifs. Dans la mesure du possible, la clairance de la créatinine devrait être déterminée directement. Approved by Swissmedic Compendium Text Page 25 Patients âgés: La baisse naturelle du taux de filtration glomérulaire avec l’âge peut conduire à une augmentation du taux sérique de vancomycine si la dose n’est pas adaptée en conséquence (voir tableau de dosage en cas de fonction rénale réduite). L’administration intrathécale de vancomycine n’a pas fait l’objet d’étude. Préparation de la solution à perfuser et mode d’utilisation voir «Remarques particulières, mode d’utilisation». Contre-indications La vancomycine ne doit pas être administrée à des patients présentant une hypersensibilité connue envers cet antibiotique. Mises en garde et précautions La vancomycine est potentiellement néphro- et ototoxique spécialement pour les patients ayant des reins endommagés et pour les patients avec une fonction rénale normale mais ayant été traités pendant une période prolongée ou par de fortes doses ou ayant été traités simultanément avec d’autres substances néphro- et/ou ototoxiques. Une ototoxicité peut apparaître chez les patients traités par la vancomycine qui, au niveau vestibulaire et auditif, peut aller jusqu’à la perte permanente de l’audition. Le fonctionnement des reins et du 8ème nerf crânien devrait être surveillé durant le traitement. La perte d’audition initiale dans le domaine des hautes fréquences ne peut être décelée que par des audiogrammes. Des bourdonnements dans les oreilles peuvent précéder l’altération de la fonction auditive. Il faut cesser l’administration de la vancomycine dans ce cas. La vancomycine ne devrait pas être administrée à des patients présentant des troubles auditifs dans leur anamnèse. D’autres facteurs susceptibles d’augmenter le risque de toxicité sont un âge avancé et la perte hydrique. Approved by Swissmedic Compendium Text Page 26 Il faut être prudent en administrant la vancomycine à des patients allergiques à la teicoplanine, car des réactions allergiques croisées entre la vancomycine et la teicoplanine ont été signalées. L’administration prolongée de la vancomycine peut entraîner la prolifération de germes résistants. Une surveillance soignée des patients est très importante. Si une surinfection apparaît durant le traitement, il faut alors prendre les mesures appropriées. A l’apparition de diarrhées sévères, persistantes, pendant ou après le traitement intraveineux il faut envisager l’éventualité d’une entérocolite pseudomembraneuse qui doit être immédiatement traitée (par ex. vancomycine orale, 4× 250 mg par jour). L’administration de médicaments antipéristaltiques est contre-indiquée. Interactions L’administration simultanée ou consécutive d’autres antibiotiques ototoxiques, neurotoxiques et/ou néphrotoxiques, en particulier amphotéricine B, aminosides, bacitracine, polymyxine B, colistine, viomycine ou cisplastine, demande une surveillance soigneuse du patient. L’administration conjuguée de Vancomycine Labatec et d’un narcotique a déjà provoqué des érythèmes, une rougeur cutanée ressemblant à la réaction histaminique et des réactions anaphylactoïdes. L’administration de vancomycine par perfusion de 60 minutes avant la mise en route d’une anesthésie peut diminuer ces effets. La fréquence d’effets indésirables en rapport avec la perfusion augmente avec la prise conjointe de narcotiques. Une faible réponse à une administration de vancomycine a été mise sur le compte d’une administration d’héparine avec la même sonde. Grossesse/Allaitement Il est impossible de se prononcer formellement sur l’innocuité de la vancomycine pendant la grossesse ou sur son éventuel effet sur la fertilité. Dans le cadre d’une étude clinique contrôlée, on a évalué les possibles effets ototoxiques et néphrotoxiques de la vancomycine chez l’enfant en administrant ce médicament à des femmes enceintes toxicomanes, pendant le deuxième et troisième trimestre de la grossesse en raison d’infections staphylococciques graves. La vancomycine a été mise en évidence dans le sang du cordon ombilical. Cette étude n’a montré ni troubles auditifs ni néphrotoxicité. Approved by Swissmedic Compendium Text Page 27 Toutefois, comme cette étude n’a porté que sur un faible effectif de femmes qui n’ont été traitées que pendant le deuxième et le troisième mois de la grossesse, on ignore si la vancomycine induit des lésions foetales. Cet antibiotique ne doit être administré à des femmes enceintes qu’en cas de nécessité absolue. Comme la vancomycine passe dans le lait maternel, il ne faut l’utiliser qu’en cas de nécessité absolue pendant l’allaitement. Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines En raison des effets indésirables possibles ce médicament peut affecter les réactions, l’aptitude à la conduite et l’aptitude à utiliser des outils ou des machines. Effets indésirables Fréquences «Très fréquent» (>1/10), «fréquent» (>1/100, <1/10), «peu fréquent» (>1/1’000 <1/100), «rare» (>1/10’000 <1/1’000) et «très rare» (<1/10’000). Effets sur le sang Peu fréquemment: neutropénie transitoire, généralement survenue une semaine après le début du traitement ou plus tard ou après l’administration d’une dose totale supérieure à 25 g. La numération-formule sanguine semble se normaliser rapidement après l’arrêt de l’administration de Vancomycine Labatec. On a aussi signalé, peu fréquemment, une diminution du taux de plaquettes et parfois une éosinophilie. Une agranulocytose a été signalée, très rarement. Il faut régulièrement contrôler le nombre de leucocytes chez les patients qui reçoivent Vancomycine Labatec pendant longtemps ou qui reçoivent en même temps des médicaments susceptibles d’induire une neutropénie ou une agranulocytose. Système immunitaire Effets dus à la perfusion Approved by Swissmedic Compendium Text Page 28 Pendant ou peu après une perfusion rapide de vancomycine, des réactions anaphylactoïdes peuvent apparaître, y compris chute de tension, dyspnée, urticaire ou prurit. Une rougeur de la partie supérieure du corps («cou rouge» ou «homme rouge») ou des douleurs et des crampes dans les muscles de la poitrine et du dos peuvent également survenir. Ces réactions disparaissent en général dans les 20 minutes à quelques heures qui suivent l’arrêt de la perfusion. Comme de telles réactions n’apparaissent que très rarement au cours d’une perfusion lente, il faut absolument veiller à diluer suffisamment Vancomycine Labatec et à la perfuser pendant une durée suffisante. Si la vancomycine est injectée rapidement, par exemple en l’espace de quelques minutes, il peut se produire une forte chute de tension, y compris un état de choc, et, rarement, un arrêt cardiaque. Réactions d’hypersensibilité Peu fréquemment, on peut noter des exanthèmes et inflammations des muqueuses, avec ou sans prurit. Très rarement, on a signalé un larmoiement intense, pouvant durer jusqu’à 10 heures, en relation chronologique avec une perfusion de vancomycine. Dans de rares cas, on observe des réactions d’hypersensibilité plus sévères avec des symptômes tels que fièvre médicamenteuse, éosinophilie, frisson, vascularite. Des réactions d’hypersensibilité de tout degré de sévérité – y compris choc – sont possibles. Les réactions anaphylactoïdes graves exigent parfois un traitement d’urgence. Dans de rares cas, on a signalé, en relation chronologique avec un traitement par la vancomycine, de graves réactions cutanées s’accompagnant de réactions générales engageant le pronostic vital (par exemple dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell). Une dermatite bulleuse est rarement survenue. Affections de l’oreille et du labyrinthe Peu fréquemment, on a signalé une dégradation temporaire ou irréversible de la fonction auditive pouvant aller jusqu’à une perte définitive de l’audition; ce phénomène a surtout été observé chez des patients qui avaient reçu des doses très fortes de vancomycine ou d’autres médicaments Approved by Swissmedic Compendium Text Page 29 ototoxiques ou bien chez des patients qui avaient une perturbation de la fonction rénale ou présentaient déjà une perturbation de l’audition. Chez ces patients, il faut donc régulièrement contrôler la fonction auditive. Des vertiges et bourdonnements d’oreilles ont également été observés, peu fréquemment. Effets cardio-vasculaires Une injection rapide en bolus (en quelques minutes) peut provoquer une chute de tension rapide, y compris un choc et peu fréquemment un arrêt cardiaque. Effets vasculaires Des phlébites sont possibles. On peut les atténuer en perfusant lentement des solutions diluées et en changeant de site de perfusion à chaque fois. Les injections paraveineuses ou intramusculaires accidentelles provoquent des douleurs, une irritation tissulaire et des nécroses. Troubles gastro-intestinaux Les nausées sont fréquentes. Très rarement, on a signalé une entérocolite pseudomembraneuse chez des patients ayant reçu de la vancomycine par voie intraveineuse. Effets cutanés Voir système immunitaire. Effets rénaux On a souvent signalé des perturbations de la fonction rénale, ce qui se traduisait essentiellement par une augmentation des taux sériques de créatinine ou des taux sanguins d’urée, en particulier chez des patients traités par de fortes doses de Vancomycine Labatec. Très rarement, une néphrite interstitielle a été observée. Insuffisance rénale. Le plus souvent, ces effets indésirables sont survenus chez des patients traités simultanément avec des aminosides ou présentant une perturbation préexistante de la fonction rénale. Chez la plupart des patients, l’arrêt du traitement par Vancomycine Labatec a provoqué une diminution de l’azotémie. Chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée ou recevant conjointement des aminosides, il faut donc régulièrement surveiller la fonction rénale et choisir soigneusement la dose à administrer. Approved by Swissmedic Compendium Text Page 30 Il faut signaler au médecin les premiers signes d’effets secondaires ainsi que le début d’une grossesse. Dans les conditions mentionnées, il convient de surveiller régulièrement la fonction rénale et auditive ainsi que la numération-formule sanguine. Surdosage Lors du traitement d’un surdosage, il faut toujours penser à l’éventualité d’un surdosage multiple de médicaments, à des interactions entre les médicaments et à une cinétique inhabituelle. Le traitement de premier ordre consiste en des mesures de soutient avec maintient de la filtration glomérulaire. Il a été rapporté qu’une hémofiltration et une hémoperfusion avec de la résine polysulfonée permettaient une élimination accrue de la vancomycine. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale se sont avérées inefficaces. Propriétés/Effets Code ATC: J01XA01 Mécanisme d’action/pharmacodynamie La vancomycine est un antibiotique glycopeptidique hautement purifié, obtenu à partir de Streptomyces orientalis et exerçant un effet bactéricide sur de nombreuses bactéries Gram (+). L’effet bactéricide repose essentiellement sur une inhibition de la biosynthèse de la paroi cellulaire. La vancomycine altère en outre la perméabilité de la membrane cellulaire des bactéries et la synthèse d’ARN. C’est probablement cette multiplicité des sites d’action qui explique le fait que les résistances à la vancomycine (aussi bien primaires que croisées) soient rares. Approved by Swissmedic Compendium Text Page 31 Microbiologie In vitro, la vancomycine est active sur la plupart des souches des germes suivants: CMI 50 CMI 90 µg/ml µg/ml 0,4-1,6 0,9-3,1 0,5 0,5 pénicilline) 0,5-1,0 0,5-2,0 Streptococcus agalactiae 1,6 1,6 Groupe viridans 000,8 1,6 S. bovis 0,25 0,5 Entérocoques (par exemple E. faecalis) 1,6 1,6 1,0 2,0 0,8 0,8 a) Germes sensibles Staphylocoques (y compris les souches hétérogènes résistantes à la méticilline) S. aureus Streptocoques, par exemples S. pyogenes S. pneumoniae (y compris les souches résistantes à la Clostridium difficile (y compris les souches toxicogènes responsables de l’entérocolite pseudomembraneuse) Diphtéroïdes Approved by Swissmedic Compendium Text Page 32 Listeria monocytogenes 0,8 1,6 Clostridium sp. 0,8 3,1 Bacillus cereus 2,2 - S. epidermidis 1,6-2,0 3,1-6,3 Actinomyces sp. 5,0 - 1,25 - b) Germes de sensibilité intermédiaire c) Germes résistants Lactobacillus sp. Bactéries Gram (-) Mycobactéries Champignons Tests de sensibilités au moyen de disques Il faut utiliser des disques chargés de 30 μg de vancomycine. Pour l’interprétation des résultats, il est recommandé de retenir les diamètres d’inhibition suivants: diamètre d’inhibition >11 mm = germe sensible. diamètre d’inhibition 10–11 mm = germe de sensibilité intermédiaire. diamètre d’inhibition <10 mm = germe résistant. Quand on utilise une méthode par dilution successive, les directives pour l’interprétation des résultats sont les suivantes: Approved by Swissmedic Compendium Text Page 33 CMI <4 μg/ml = germe sensible. CMI >4 μg/ml et <16 μg/ml = germe de sensibilité intermédiaire. CMI >16 μg/ml = germe résistant. Une résistance à la vancomycine in vitro a été rapportée dans quelques pays sur des isolats d’entérocoques et de staphylocoques. Synergie Une association de Vancomycine Labatec et d’un aminoside exerce un effet synergique sur de nombreuses souches de S. aureus, de streptocoques D non-entérococciques, d’entérocoques et de streptocoques du groupe viridans. Pharmacocinétique Absorption Administrée par voie orale, la vancomycine n’est pratiquement pas résorbée. C’est pourquoi on administre la vancomycine par voie parentérale pour obtenir un effet systémique. Distribution Après l’injection i.v., des concentrations inhibitrices efficaces ont pu être mesurées dans les liquides pleural, péricardique, ascitique et synovial ainsi que dans l’urine et le dialysat péritonéal. La diffusion dans le liquide céphalo-rachidien est minime si les méninges ne sont pas enflammées. Mais la diffusion augmente si les méninges sont enflammées suite à une infection. À des concentrations de 10–100 μg/ml, la vancomycine se trouve liée pour 52–60% aux protéines sériques. La vancomycine traverse la barrière placentaire et est éliminée avec le lait maternel. Métabolisme/Elimination Approved by Swissmedic Compendium Text Page 34 Si les reins fonctionnent normalement, le temps moyen de demi-vie sérique est de 4–6 heures. Environ 75% de la vancomycine injectée i.v. sont éliminés par filtration glomérulaire avec l’urine dans les premières 24 heures. La clairance plasmatique moyenne est d’environ 0,058 l/kg/h, alors que la clairance rénale moyenne est d’environ 0,048 l/kg/h. La clairance rénale de la vancomycine est relativement constante et contribue pour 70– 80% à l’élimination de la vancomycine. Cinétique pour certains groupes de patients Une réduction de la fonction rénale ralentit l’excrétion. Elimination principalement par filtration glomérulaire. Plus de 80% d’une dose unique injectée i.v. sont éliminés dans l’urine en 24 heures. De faibles quantités sont excrétées avec la bile. Chez les patients anéphriques le temps moyen de demi-vie sérique est de 7,5 jours. Il n’y a apparemment aucun métabolisme de la vancomycine. Dialyse péritonéale Environ 60% de la vancomycine appliquée par voie intrapéritonéale pendant une dialyse péritonéale pénètrent dans la circulation systémique pendant 6 heures. Après une administration i.p. de 30 mg/kg, il est possible d’atteindre un taux sérique d’environ 10 μg/ml. Bien que la vancomycine ne soit pas éliminée activement par l’hémodialyse ou la dialyse péritonéale, il existe des rapports mentionnant une élimination par hémoperfusion ou hémofiltration. Données précliniques Chez des rats qui avaient reçu pendant 35 jours des doses orales quotidiennes comprises entre 375 et 3000 mg/kg de poids corporel, on a constaté une réticulocytose et une lymphopénie à partir de 1500 mg/kg de poids corporel et à partir de 750 mg/kg de poids corporel une réduction du poids de la rate et du thymus, comparativement au groupe témoin. Dans tous les groupes traités, les études ont montré une réduction du taux sérique de protéines totales, de glucose et de cholestérol et une perturbation de l’épithélium de la muqueuse du caecum, visible à l’examen histologique. Des doses intraveineuses de 25 mg/kg (chien) et de 50 mg/kg (singe), de même que l’injection intramusculaire de 50 mg/kg chez le chat ont uniquement provoqué des réactions locales au site d’injection. Les doses plus fortes (à partir de 50 mg/kg i.v. chez le chien et de 350 mg/kg i.p. chez le rat) se sont avérées néphrotoxiques. Il n’existe pas d’études de longue durée menées chez l’animal pour évaluer le potentiel cancérogène de la vancomycine. Cependant, les tests effectués in vitro n’ont montré aucun potentiel mutagène. Les études menées sur des rates et lapines gravides n’ont pas montré de toxicité sélective de la vancomycine sur le développement des animaux. Remarques particulières Approved by Swissmedic Compendium Text Page 35 Incompatibilités Les solutions de vancomycine ont un pH faible (2,5–4,5), ce qui peut nuire à la stabilité d’autres produits (par ex. en cas de mélange avec des barbituriques, de l’aminophylline, du chloramphénicol, de la méticilline, du phosphate sodique de dexaméthasone, de l’héparine et autres). Il est connu que les mélanges de solutions de vancomycine et d’antibiotiques β-lactames sont physiquement incompatibles. Plus la concentration de vancomycine est élevée et plus grande est la probabilité d’une précipitation. On recommande de rincer les tubulures intraveineuses entre les administrations de ces antibiotiques. On recommande aussi de diluer les solutions de vancomycine à 5 mg/ml ou moins. Bien que l’injection dans le corps vitré ne soit pas un mode d’application autorisé pour la vancomycine, des rapports existent, faisant état de la formation de précipités après injection de vancomycine et de ceftazidime au moyen d’aiguilles et de canules séparées chez des patients atteints d’endophtalmite. Les précipités se sont dissous peu à peu jusqu’à clarification complète du corps vitré en l’espace de deux mois avec amélioration de l’acuité visuelle. Conservation Ne pas utiliser ce médicament au-delà de la date de péremption imprimée sur l’emballage avec la mention «EXP». Solution reconstituée Après dissolution de la substance sèche dans 10 ml, resp. 20 ml, d’aqua ad iniectabilia (solution reconstituée), les flacons perforables peuvent être conservés 48 heures au réfrigérateur (2–8 °C) sans perte d’efficacité. Vancomycin Labatec solution à perfuser diluée Les solutions de Vancomycine Labatec à perfuser obtenues par dilution avec une solution de glucose à 5% ou de NaCl à 0,9% peuvent être conservées au réfrigérateur (2–8 °C) pendant 48 heures sans perte d’efficacité. Les solutions de Vancomycine Labatec obtenues par dilution avec les autres solutions de perfusion mentionnées sous « Remarques concernant l’utilisation » peuvent être conservées au réfrigérateur (2–8 °C) pendant 48 heures. La solution diluée de Vancomycine Labatec à perfuser doit être perfusée au plus tard 48 heures après la reconstitution (conservation au réfrigérateur). Remarques concernant le stockage Approved by Swissmedic Compendium Text Page 36 Conserver les flacons perforables à température ambiante (15-25 °C), à l’abri de la lumière dans l’emballage original. Remarques concernant l’utilisation En perfusion intermittente (mode de perfusion préféré). Chaque solution parentérale devrait donc être examinée visuellement à la recherche de dépôts ou de décolorations. Il faut veiller absolument à ce que Vancomycine Labatec soit perfusé correctement dans la veine, avec une dilution suffisante et pendant au moins 60 minutes. Préparation de la solution diluée de Vancomycine Labatec pour perfusion Reconstitution de la solution Vancomycine Labatec à perfuser La poudre est d’abord dissoute dans 10 ml, resp. 20 ml, aqua ad iniectabilia. La solution reconstituée peut être conservée 48 heures au réfrigérateur (2–8 °C) sans perte d’efficacité. La solution reconstituée de Vancomycine Labatec ne doit pas être perfusée sans dilution. Compte tenu du fait que la préparation ne contient pas d’agents conservateurs, il est recommandé du point de vue microbiologique de diluer et d’utiliser la solution de Vancomycine Labatec immédiatement après sa reconstitution. Si la solution reconstituée n’est pas diluée et utilisée immédiatement, la conservation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l’applicateur. Une fois entamée, la conservation de la préparation ne doit normalement pas dépasser 24 heures à une température de 2 à 8 °C, sauf si la reconstitution et la dilution sont effectuées dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Dilution de la solution Vancomycine Labatec reconstituée La solution reconstituée de Vancomycine Labatec doit être diluée avec au moins 100 ml, resp. 200 ml, d’une solution de perfusion appropriée. La concentration finale ne devrait pas dépasser 10 mg/ml. Les solutions de perfusion suivantes peuvent être utilisées pour la dilution de la solution reconstituée de Vancomycine Labatec: - solution de glucose à 5%; Approved by Swissmedic Compendium Text - solution de NaCl à 0,9%, USP; solution de glucose à 5% et de NaCl à 0,9%, USP; solution de Ringer-lactate, USP; solution de Ringer-lactate et solution de glucose à 5%; Normosol®-M et solution de glucose à 5%; Isolyte® E; solution de Ringer-acétate. Numéro d’autorisation 59766 (Swissmedic). Présentation Vancomycine Labatec i.v., Poudre 500 mg pour solution pour perfusion i.v.: flacon perforable (10 mL) 1 [A]. Vancomycine Labatec i.v., Poudre 1 g pour solution pour perfusion i.v.: flacon perforable (20 mL) 1 [A]. Titulaire de l’autorisation Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève). Mise à jour de l’information Novembre 2009. Page 37