(Gynoflor®) bei postmenopausaler Atrophie

SONDERREPORT
Erfolgreiche Erhaltungstherapie und weiterer Nutzen
Niedrigst dosiertes Estriol kombiniert mit Laktobazillen
(Gynoflor®) bei postmenopausaler Atrophie
Die Kombination aus sehr niedrig dosiertem Estriol (0.03 mg) und Laktobazillen (Gynoflor®)
ist Placebo in Bezug auf die Veränderung des Vaginal Maturation Index (VMI) nach einer
zwölftägigen Initialtherapie überlegen. Die Erhaltungstherapie, bestehend aus zwei
Tabletten wöchentlich, reicht aus, um ein Rezidiv der vaginalen Atrophie zu verhindern –
sowie als weiteren Nutzen den Zustand des Vaginalepithels weiter zu verbessern.
Eine gesunde Vaginalflora besteht hauptsächlich aus Lactobacillus spp. Zusammen mit
dem proliferierten, vaginalen Epithel bildet
sie ein ausgewogenes vaginales Ökosystem
und bekämpft mit natürlichen Abwehrkräften
Krankheitserreger. Dazu ist ein ausreichender Östrogenspiegel, der zu einem intakten
und reifen Vaginal-Epithel führt, unerlässlich
(1, 2). Bei der Abschilferung der Superficialzellen wird Glykogen frei, welches als Substrat für die Laktobazillen dient (3). Daher ist
ein reifes Vaginalepithel eine wichtige Voraussetzung für Aufbau und Erhalt der physiologischen Flora.
Controlled phase
Day 0
Day 6
E
C1
Gynoflor® group
Ein Östrogen-Defizit in den Wechseljahren
hat eine vaginale Atrophie zur Folge. Dies führt
zu einer verringerten Wirksamkeit der Barrierefunktion des vaginalen Epithels und zu einem erleichterten Eindringen von Krankheitserregern.
Darüber hinaus kann sich eine intakte Vaginalflora aufgrund des Fehlens von Glykogenhaltigen
epithelialen Zellen nicht entwickeln (4).
Wenn das vaginale Epithel atrophisch
wird und die Mikroflora sich verändert, tritt
die atrophe Vaginitis häufiger auf. Bis zu 40%
der Frauen in den Wechseljahren haben eine
symptomatische vaginale Atrophie (5). Diese
Veränderungen der Vagina, definiert durch ei-
Day 12
C2
Gynoflor® 1 vaginal tablet daily
Placebo group
E
Placebo 1 vaginal tablet daily
C1
C2
Open phase
Day 0
E
Follow-up 1
Day 12
C2
Follow-up 2
Week 4
C3
Follow-up 3
Week 14
C4
Gynoflor® group
Placebo group
E
Placebo 1 vaginal tablet daily
C1
C2
Gynoflor® 1 vaginal tablet daily
Gynoflor® 1 vaginal tablet on 2 consecutive days per week
C2A
Initial therapy
C3
C4
Manintenance therapy
Abb. 1: Studiendesign (19)
45.0%
40.0%
35.0%
30.0%
% Patienten mit LBG 1
(Gynoflor®)
25.0%
% Patienten mit LBG 1
(Placebo)
% patien
(Gynoflo
20.0%
Abb. 2: Prozent
Patientinnen mit
normaler Flora
(LBG 1) unter
Gynoflor® bzw.
Placebo während
der Kontrollphase
info@gynäkologie _ 03 _ 2013
10.0%
5.0%
0.0%
Therapiebeginn
Tag 6
Tag 12
adaptiert nach 19
% patien
(Placebo
15.0%
nen verminderten Vaginal Maturation Index
(VMI), führen bei vielen Frauen zu klinischen
Symptomen, wie vaginale Trockenheit, Dyspareunie, Pruritus und Schmerzen (5). Der VMI
ist ein Indikator für die östrogene Stimulation
des Vaginalepithels, wobei Werte von 0–49%
bei fehlender oder niedriger Östrogenwirkung,
50–64% bei moderater Östrogenwirkung, und
65–100% bei hoher Östrogenwirkung gefunden werden (6).
Klinische Studien zur Behandlung der vaginalen Atrophie haben die Wirksamkeit von
vaginalem Estriol gezeigt (7, 8). Trotz der
nachgewiesenen Wirksamkeit der vaginalen
Hormonbehandlung haben Sicherheitsbedenken die Östrogentherapien bei postmenopausalen Frauen eingeschränkt (9).
Estriol ist wegen seiner kurzen nuklearen
Verweildauer in den Endometrium-Zellen, seiner geringen Affinität zu Plasmaproteinen und
seiner raschen metabolischen Clearance ein
relativ kurz wirkendes Östrogen (10). Viele
Langzeitstudien über die Anwendung topischer vaginaler Estriol-Präparate zeigten
keine Anzeichen für eine Endometriumproliferation nach 6–24 Monaten (10, 11). Einige andere Studien wiesen eine stimulierende
Wirkung von oralem und vaginalem Estriol auf
das Endometrium und auf eine Endometriumatypische Hyperplasie nach (12, 13). Es
scheint, dass diese vaginalen Medikamente
einen dosis- und frequenzabhängigen Einfluss
auf die systemische Absorption und die stimulierende Wirkung auf Brust und Endometriumgewebe haben. Daher dürfte die Sicherheit
nur bei kontinuierlicher Verwendung von hohen Dosen tangiert sein (14).
Um die Proliferation und Reifung des vaginalen Epithels zu fördern und zu verstärken
sowie die Wiederherstellung des vaginalen
Ökosystems zu beschleunigen, wurden vaginale Estriol-Laktobazillen-Tabletten mit niedrigst dosiertem Estriol eingeführt (15, 16).
Eine Dosisfindungsstudie zeigte, dass die vaginale Kombination von 0.03 mg Estriol mit
Laktobazillen ebenso effizient war wie das
Kontrollpräparat mit 0.5 mg Estriol und Laktobazillen (4). Weiter zeigte sich, dass die
Wirksamkeit von vaginalen Tabletten mit
0.03 mg Estriol kombiniert mit Laktobazillen
bei der Behandlung von Frauen mit atropher
31
Vaginitis äquivalent war mit einer vaginalen
Verabreichung von 0.5 mg Estriol allein (17).
Insgesamt wurde der Nutzen dieser Kombination in mehreren kleinen und kurzfristigen
klinischen Studien nachgewiesen (4, 15–18).
Die Daten benötigten aber noch eine breitere
Bestätigung.
Erwiesene Wirksamkeit
Dies ist nun mit einer neu in der Fachzeitschrift Climacteric publizierten Studie erfolgt.
Darin wurde die Wirkung der extrem niedrigen Dosis (0.03 mg) Estriol in Kombination mit lebenden Milchsäurebakterien in der
kurzfristigen, initialen und langfristigen Behandlung der vaginalen Atrophie bei symptomatischen
postmenopausalen
Frauen
untersucht (19). Das primäre Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit der sehr niedrigen Dosis von 0.03 mg vaginalem Estriol in
Kombination mit lebendem Lactobacillus
acidophilus (Gynoflor® Vaginaltabletten) in einer initialen 12-tägigen Behandlung der vaginalen Atrophie zu bewerten und mit Placebo
zu vergleichen. Sekundäre Ziele waren Wirksamkeit und Sicherheit der anschliessenden
langfristigen Erhaltungstherapie.
Bei der Untersuchung handelte es sich
um eine randomisierte und placebokontrollierte Doppelblindstudie (kontrollierte Phase
– Initialtherapie), gefolgt von einem Open-LabelFollow-Up (offene Phase – Initial- und Erhaltungstherapie mit der Testmedikation). In die
Studie aufgenommen wurden postmenopausale
Frauen mit Symptomen vaginaler Atrophie und
einem Vaginal Maturation Index (VMI)  40%. Es
erfolgte eine Initialtherapie mit der Testmedikation (oder Placebo in der ersten Phase) in Form
einer täglichen Vaginaltablette über 12 Tage, gefolgt von einer Erhaltungstherapie (wöchentlich
eine Tablette an zwei aufeinander folgenden Tagen über 12 Wochen) (Abb. 1).
VMI
Laktobazillus-Grad I
(LBG 1 = normale Flora)
Totaler Symptomscore
Anzahl Laktobazillen
(> 50)
Vaginaler pH-Wert
Initialtherapie
(Gynoflor®: 44, Placebo 43)
Erhaltungstherapie
(Gynoflor®: 87)
Therapiebeginn
Woche 4
Woche 14
52.80%
49.50%
56.30%
66.70%
0.8
0.6
47.1%
52.9%
5.0
4.9
Tag 6
Tag 12
Gynoflor®
14.30%
34.10%
49.50%
Placebo
18.40%
30.10%
28.90%
Gynoflor®
0.00%
11.40%
40.90%
Placebo
2.30%
4.50%
4.70%
Gynoflor®
4.9
2.6
1.8
Placebo
5.1
2.7
2.6
®
Gynoflor
0.0%
9.1%
31.8%
Placebo
0.0%
2.3%
2.3%
Gynoflor®
7.0
6.3
5.2
Placebo
6.8
6.7
6.6
Tab. 1: Resultate der Behandlung mit Gynoflor® im Vergleich zu Placebo
während der verschiedenen Studienphasen
Insgesamt 87 Frauen beendeten die Initial- und Erhaltungstherapie. Hinsichtlich der
Veränderung des VMI zeigte sich in der kontrollierten Phase die Kombination aus 0.03 mg
Estriol und Laktobazillen gegenüber Placebo
überlegen (p < 0.001). In der Gruppe, die die
Testmedikation erhielt, betrug die positive Veränderung des VMI 35.2% im Vergleich zu 9.9%
in der Placebogruppe. In der offenen Phase
während der Erhaltungstherapie blieb der VMI
auf vergleichbarem Niveau (52.8–49.4%). Mit
dem Wiederaufbau des Vaginalepithels folgten
eine Verbesserung der klinischen Symptome
und die Normalisierung des vaginalen Ökosystems.
Verbesserung des Vaginalepithels
nimmt weiter zu
Bereits nach 6 Tagen wiesen mehr als doppelt
so viele Patientinnen in der Gynoflor®-Gruppe
eine normale Flora auf als in der PlaceboGruppe, nach 12 Tagen waren es etwa zehn
Mal mehr Patientinnen in der Gynoflor®Gruppe (Abb. 2). Der Prozentsatz der Patientinnen mit Laktobazillus Grad 1 (normale
Flora) nahm auch während der Erhaltungstherapie weiter zu (Tab. 1).
Die Resultate zeigen, dass die verwendete
Erhaltungstherapie von 2 Vaginaltabletten pro
Woche genügten um ein Rezidiv der vaginalen
Atrophie zu verhindern und eine weitere Verbesserung der Flora zu erreichen.
Sicher und verträglich
In beiden Phasen der Studie (kontrollierte
Phase und offene Phase) wurden keine unerwünschten Nebenwirkungen beobachtet.
Zusammen mit der ausgezeichneten Verträglichkeit, wie sie sowohl von den Patientinnen als
auch von den Prüfärzten beurteilt wurde, bestätigen diese Resultate das bereits vorher gezeigte günstige Sicherheitsprofil dieser Kombination
von extrem niedrig dosiertem Estriol mit lebenden Lactobacillus acidophilus Bakterien.
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32
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vaginal atrophy. Climacteric. 2013; 16:347-355
03 _ 2013 _ info@gynäkologie
adaptiert nach 19
SONDERREPORT
SONDERREPORT
Interview mit PD Dr. med. Petra Stute, Bern, zur neuen Gynoflor®-Studie
Benefit der Kombination von
Ultra-low-dose-Estriol mit Laktobazillen
? Frau Dr. Stute, welches sind die
grössten Herausforderungen bei der
Behandlung der atrophen Vaginitis?
Das Thema der Vaginalatrophie im Kontext der
Wechseljahre wird noch zu wenig angesprochen – und zwar von ärztlicher Seite als auch
von den Patientinnen. Letzteres mag auch daran liegen, dass viele Frauen nicht wissen,
dass die vaginale Atrophie in Folge des Östrogenmangels der Wechseljahre auftreten kann
und – wenn sie stört – einer dauerhaften Therapie bedarf und nicht nur einer „Kur“. Die
Symptome einer Vaginalatrophie können aber
auch in anderen Situationen auftreten wie
zum Beispiel während der Einnahme hormonaler Kontrazeptiva und Antidepressiva, nach
einer Geburt, beim Nikotinabusus etc.
Die Daten zur Wirksamkeit der vorhandenen vaginalen Präparate sind gut. Allerdings
ist die Datenlage zur Sicherheit bei Langzeitanwendung über ein Jahr schwach, auch
wenn theoretisch aufgrund der niedrigen Dosierung keine gravierenden Nebenwirkungen
zur erwarten sind. Bei Frauen mit Brustkrebs
wird aufgrund ungenügender Sicherheitsdaten jedoch Zurückhaltung bei der Anwendung von lokalen Östrogenen geübt.
?
Welche Erfahrungen haben Sie
mit den bestehenden Therapien
gemacht?
Die Wirksamkeit der auf dem Markt erhältlichen vaginalen Östrogenpräparate ist kurz
zusammengefasst: gut.
?
Wo sehen Sie deren
Vor- und Nachteile?
Die Vorteile der erhältlichen vaginalen Östrogenpräparate sind ihre lokale und somit so gut
wie nicht existente systemische Wirkung und
eine grosse Angebotspalette an Applikationsmodi (Zäpfchen, Crème, Tablette, Ring). Da
etwa ein Drittel der Frauen unter einer systemischen HRT vaginal trotzdem symptomatisch ist,
stellen sie eine gute Ergänzungstherapie dar.
info@gynäkologie _ 03 _ 2013
Zu den Nachteilen zählen vor allem eine gewisse Anwenderinnen-Unfreundlichkeit wie
beispielsweise das Schmieren oder Auslaufen bei der Anwendung von Crèmes und
Zäpfchen. Ausserdem ist eine regelmässige Anwendung erforderlich, die den Frauen eine hohe Medikamententreue oder
Compliance abverlangt. Nachteilig ist auch,
dass das bisherige Dosisangebot gering ist.
So gibt es im Ausland Präparate mit anderen
Dosierungen, die aber in der Schweiz nicht
zugelassen sind.
? Gibt es Unterschiede in der
Anwendung der unterschiedlichen
Estrogene?
Nein, nicht im Sinne von Unterschieden zwischen Estradiol und Estriol. Es gibt nur Unterschiede hinsichtlich der Applikationsform und
der Dosisauswahl.
Die Studienergebnisse sind insofern interessant, da hiermit der Benefit eines Ultra-lowdose Vaginalpräparats mit Estriol verdeutlicht
wird.
? Welchen Nutzen haben Laktobazillen und Estriol bei der Behandlung
der vaginalen Atrophie?
Das Ziel der zusätzlichen Gabe von Laktobazillen ist es, die Regenerationskraft des
vaginalen Milieus zu unterstützen, also die
Selbstheilungkräfte zu fördern. Östrogene unterstützen die Vaginalelastizität, die Feuchtigkeit und Durchblutung. Ausserdem wird
die Glycogenbildung im Vaginalepithel unterstützt, das von den Laktobazillen zu Milchsäure abgebaut wird und der Aufrechterhaltung
des pH-Werts dient als Verteidigungswall. Die
gleichzeitige Gabe von Estrogenen und Laktobazillen entspricht also einem dualen Therapieansatz.
?
Welche sind die neusten Trends
bei der Behandlung der symptomatischen vaginalen Atrophie?
Die wichtigsten Trends sind die Anwendung von vaginalem DHEA, das in Studien
neben der positiven Effekte auf die Vaginalatrophie auch eine Verbesserung der sexuellen Funktion gezeigt hat. Daneben wurde
gerade in den USA eine neue Substanz zur
Therapie der Vaginalatrophie zugelassen:
Ospemifen, ein selektiver Östrogenrezeptormodulator.
?
Die neue klinische Studie von
Jaisamrarn et al. 2013 zeigt einen
signifikanten und anhaltenden Therapieerfolg, von 0.03 mg Estriol in
Kombination mit lebenden Laktobazillen (Gynoflor®) nach einer 12-tägigen Initialtherapie und anschliessender 12-wöchiger Erhaltungstherapie.
Wie beurteilen Sie die Resultate dieser Studie hinsichtlich ihrer Praxisrelevanz für Gynäkologen?
?
Wann setzen Sie selber bei
der Behandlung atropher Vaginitis
0.03 mg Estriol und Lactobacillus
acidophilus ein?
Bisher habe ich 0.03 mg Estriol und Lactobacillus acidophilus bei Frauen im Anschluss
an eine Antibiotikatherapie eingesetzt, bei solchen, die auf eine Standardvaginaltherapie
mit Estrogenen mit zum Beispiel Migräne reagiert haben, oder bei Frauen, bei denen vaginale Estrogene kontraindiziert sind, jedoch die
Therapie mit hormonfreien Vaginalpräparaten
unzureichend ist (off label use).
IMPRESSUM
Berichterstattung und Interview:
Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen
Redaktion: Thomas Becker
Unterstützt von Medinova AG, Zürich
© Aerzteverlag medinfo AG, Erlenbach
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