Steroid-induzierter Diabetes
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Praxis Steroid-induzierter Diabetes Joel Capraro, Peter Wiesli Medizinische Klinik, Kantonsspital Frauenfeld Quintessenz P Der Glukokortikoid­induzierte Diabetes mellitus ist eine häufige Neben­ wirkung einer Steroidtherapie. P Die Nüchternblutzuckerwerte und das HbA1c liegen bei einer Pred­ nisontherapie auch bei einer diabetischen Stoffwechsellage häufig in der Norm. P Der Blutzuckeranstieg beim Steroiddiabetes tritt vorwiegend post­ prandial auf. P Blutzuckerwerte <12–15 mmol/l können versuchsweise mit Lifestyle­ modifikation und oralen Antidiabetika therapiert werden, Blutzucker­ werte >12–15 mmol/l bedürfen meist einer Insulintherapie. P Die Insulintherapie muss der Pharmakodynamik der Glukokortikoide resp. dem Blutzuckerverlauf angepasst werden. P Die Insulindosis muss der Steroidosis angepasst werden. Bei einer Reduktion der Steroiddosis muss gleichzeitig die Insulindosis reduziert werden. Einleitung Joel Capraro Die Autoren haben keine finanzielle Unterstützung und keine anderen Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert. Glukokortikoide werden bei ambulanten und stationä­ ren Patienten häufig aus verschiedensten medizinischen Indikationen pharmakologisch eingesetzt. Der Steroid­ diabetes, eine relativ häufige Nebenwirkung einer Ste­ roidtherapie, wird oft zu spät diagnostiziert und oft un­ genügend behandelt. Bei Patienten mit einem bekannten Diabetes mellitus führt eine Therapie mit Glukokorti­ koiden immer zu einem Anstieg des Blutzuckers und die Notwendigkeit, die antidiabetische Behandlung an­ zupassen, soll und kann bei diesen Patienten antizipiert werden. Bei Patienten ohne bekannten Diabetes besteht ein 1,4­ bis 2,3faches Risiko, dass sich durch die Ste­ roidtherapie neu eine diabetische Stoffwechsellage ent­ wickelt [1]. In dieser Situation handelt es sich um einen spezifischen Diabetestyp, den Glukokortikoid­induzier­ ten Diabetes oder Steroiddiabetes. Dosis und Dauer der Steroidtherapie erhöhen das Risiko einer diabetischen Stoffwechsellage unter der Steroidtherapie, ebenso be­ kannte Risikofaktoren für einen Diabetes mellitus Typ 2 (u.a. höheres Alter, erhöhter BMI oder positive Familien­ anamnese für Diabetes). Es gibt Berichte, dass sich bei bis zu 10–40% der Patienten mit einer Langzeit­Stero­ idtherapie im Verlauf ein Diabetes mellitus entwickelt. Da bei hospitalisierten Patienten häufig hochdosierte Steroidtherapien durchgeführt werden, ist die Inzidenz der Glukokortikoid­induzierten Hyperglykämie im Spital höher als bei ambulanten Patienten. Für die Diagnostik und Therapie der Glukokortikoid­in­ duzierten Hyperglykämie gelten einige Besonderheiten, auf die in diesem Artikel eingegangen wird. Zur Proble­ matik des Glukokortikoid­induzierten Diabetes und des­ sen Management gibt es nur wenig wissenschaftliche Untersuchungen, viele in diesem Artikel beschriebenen Empfehlungen beruhen daher auf persönlichen Erfah­ rungen und Meinungen der Autoren. Wir beschränken uns auf die am häufigsten angewandte Art der Steroid­ therapie, die morgendliche Gabe von Prednison. Diagnose der Glukokortikoidinduzierten Hyperglykämie Voraussetzung für das Erkennen einer Glukokortikoid­ induzierten Hyperglykämie sind Blutzuckermessungen bei Beginn (und unter) einer Steroidtherapie. Blutzucker­ messungen sollten bei vorhandenen Risikofaktoren für einen Diabetes und/oder einer länger dauernden Thera­ pie mit Steroiden bei allen Patienten mindestens stich­ probenweise durchgeführt werden. Die Diagnose der Glukokortikoid­induzierten Hyperglykämie kann ver­ passt werden, wenn die Pharmakodynamik der Steroide bei der Diagnostik nicht berücksichtigt wird; speziell wichtig ist dieser Punkt bei der häufig angewandten ein­ mal täglichen Gabe von Prednison. In dieser Situation bleiben die Nüchternwerte am Morgen typischerweise normal, auch wenn es zu einer diabetischen Stoffwech­ sellage unter der Steroidtherapie kommt. In einer prospektiven Studie mit Patienten mit Nieren­ erkrankungen, die mit Prednisolon einmal pro Tag behandelt wurden, hatten 42% der Patienten einen Blut­ zucker über 11 mmol/l zwei Stunden nach dem Mittag­ essen, aber einen normalen Nüchternwert. In einer Ko­ horte von Patienten mit neurologischen Krankheiten, die mit Prednisolon behandelt wurden, hatten ebenfalls 50% der Patienten zwei Stunden nach dem Mittagessen Werte über 11 mmol/l bei normalen Nüchternwerten. In einer neueren Arbeit wurde gezeigt, dass die Sensi­ tivität der Nüchternglukose in der Diagnostik des Dia­ betes bei Patienten mit entzündlichen rheumatolgischen Krankheiten unter einer Steroidtherapie nur 33% be­ trägt [2]. Das HbA1c ist für die Diagnostik der Gluko­ kortikoid­induzierten Hyperglykämie ebenfalls nicht geeignet, da die Stoffwechsellage vor Beginn der Stero­ idtherapie möglicherweise noch normal war und die vorwiegend postprandiale Blutzuckererhöhung durch das HbA1c schlecht reflektiert wird. Schweiz Med Forum 2012;12(27–28):562–565 562 Praxis Am sensitivsten für die Diagnose einer diabetischen Stoffwechsellage unter einer Therapie mit Steroiden sind ausnahmsweise postprandiale Blutzuckermessungen. Der Grenzwert für die Diagnose eines Diabetes liegt für postprandiale Messungen bei 11 mmol/l. Ein Diabetes muss diagnostiziert wer­ den, wenn die Plasma­ Der Steroiddiabetes, eine glukose 011,1 mmol/l relativ häufige Neben­ liegt (formal Messung im wirkung einer Steroidthera­ venösen Plasma, Bestäti­ pie, wird oft zu spät dia­ gung mit einem zweiten gnostiziert und oft Wert und Vorliegen von ungenügend behandelt Symptomen). Ebenfalls geeignet, um eine diabe­ tische Stoffwechsellage zu erkennen, sind Blutzucker­ tagesprofile mit Messungen vor dem Mittagessen und Abendessen; die Sensitivität der Diagnostik kann durch zusätzliche Messungen eine bis zwei Stunden nach dem Essen weiter erhöht werden. Pathogenese der Glukokortikoidinduzierten Hyperglykämie Die wichtigsten Mechanismen der Glukokortikoid­indu­ zierten Hyperglykämie sind eine verminderte Insulin­ sensitivität des peripheren Gewebes und eine vermehrte hepatische Glukoseproduktion. Eine Therapie mit 30 mg Prednison führte bei Gesunden zu einer Verminderung der Insulinsensitivität um 60%. In einer der wenigen Studien, in der verschiedene Dosierungen untersucht wurden, zeigte sich eine Abnahme der Insulinsensitivität um 46% mit 2 mg Dexamethason und eine Abnahme um 79% mit 8 mg Dexamethason. Vor allem höhere Dosen von Steroiden können auch zu einer Abnahme der Insu­ linsekretionskapazität führen [3]. Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Glukokortikoiden Der maximale Plasmaspiegel nach oraler Gabe von Pred­ nison wird eine Stunde nach der Einnahme gemessen, die Plasma­Halbwertszeit beträgt 2,5 Stunden. Die phar­ makokinetischen Eigenschaften von Dexamethason sind sehr ähnlich. Die pharmakodynamischen Effekte in Be­ zug auf den Glukosestoffwechsel sind im Vergleich zur Pharmakokinetik deutlich verlängert. Prednison hat den maximalen Effekt auf die Insulinsensitivität 4 bis 8 Stunden nach der Einnahme und der Effekt hält 12 bis 16 Stunden an. Der Effekt von Dexamethason auf die Insulinsensitivität hält im Vergleich zu Prednison noch länger an. Die pharmakodynamischen Eigenschaften der verwen­ deten Steroide und die Art und Häufigkeit der Verabrei­ chung bestimmen den Effekt auf den Glukosestoffwech­ sel. Dies muss bei der Wahl der antidiabetischen Therapie berücksichtigt werden. Die einmal tägliche Verabrei­ chung von Prednison am Morgen führt z.B. zu einem typischen Blutzuckertagesprofil mit normalen Blut­ zuckerwerten am Morgen und einem Anstieg der Blutzu­ ckerwerte am Mittag und Abend. Über die Nacht sinken die Blutzuckerwerte wieder ab, wenn die Wirkung der Steroide gemäss der Pharmakodynamik abklingt [4]. Wird dagegen Prednison am Morgen und am Abend verschrieben, kann auch der Nüchternblutzucker er­ höht sein. Indikation für eine Behandlung der Glukokortikoid-induzierten Hyperglykämie Ob eine Behandlung der Glukokortikoid­induzierten Hy­ perglykämie bei einem Patienten indiziert ist, muss indi­ viduell entschieden werden. Dabei spielt neben dem Ausmass der Hyperglykämie auch die wahrscheinliche Dauer der Steroidthera­ pie eine wichtige Rolle. Bei einer kurzfristigen Bei einer kurzfristigen Behandlung mit Steroiden Behandlung mit Steroi­ ist eine Therapie der den ist eine Therapie der Hyperglykämie nicht immer Hyperglykämie nicht im­ notwendig, v.a. wenn mer notwendig, v.a. wenn nur die Mittagswerte leicht nur die Mittagswerte erhöht sind leicht erhöht sind. Wird die Steroidtherapie aber über mehrere Wochen durchgeführt, ist eine Behand­ lung der Steroid­induzierten Hyperglykämie in den meisten Fällen notwendig und sinnvoll. Grundsätzlich ist das Absetzen der Steroide die wirksamste Behand­ lung. Indikation und Dosis der Steroidtherapie sollten darum immer nochmals überprüft werden, bevor eine Therapie des Steroiddiabetes begonnen wird. Therapie der Glukokortikoidinduzierten Hyperglykämie Eine Einschränkung der Kohlenhydrate, Vermeidung von Zwischenmahlzeiten, Erhöhung der Nahrungsfasern und eine vermehrte körperliche Aktivität sind auch bei der Glukokortikoid­induzierten Hyperglykämie wichtige und wirksame Massnahmen für eine Verbesserung der Blut­ zuckerwerte. Die Umsetzung dieser Massnahmen ist auf­ grund der Grundkrankheit, die zur Steroidtherapie führt, aber oft nur bedingt möglich. Bei Blutzuckerwerten unter 12–15 mmol/l kann ein The­ rapieversuch mit oralen Antidiabetika unternommen werden. Bei Werten über 12–15 mmol/l ist eine Insulin­ therapie meist unumgänglich. Orale Antidiabetika bei Glukokortikoidinduziertem Diabetes Nur wenige Publikationen haben den Effekt von oralen Antidiabetika in der Therapie des Glukokortikoid­indu­ zierten Diabetes untersucht; das Ansprechen ist erfah­ rungsgemäss bei hohen Steroiddosen ungenügend. Alle verfügbaren Antidiabetika können grundsätzlich einge­ setzt werden. Glitazone (Pioglitazon) sind wegen des ver­ zögerten Wirkeintritts sowie des ungünstigen Effekts auf Gewicht und Knochen (Osteoporose) beim Steroid­ induzierten Diabetes grundsätzlich ungeeignet. Bei Sul­ fonylharnstoffen ist die Gefahr von nächtlichen Hypo­ glykämien zu beachten, wenn die Steroide einmal täglich Schweiz Med Forum 2012;12(27–28):562–565 563 Praxis bedarf dagegen geringer. Die einmalige Applikation ei­ nes Mischinsulins oder eines Verzögerungsinsulins (ins­ besondere NPH­Insulin) am Morgen ist eine einfache Alternative zur prandialen Insulintherapie in der Praxis. Die ansonsten beim Diabetes Typ 2 übliche Art, eine In­ sulintherapie zu beginnen – die Bedtime­Insulin­ therapie –, ist beim Steroiddiabetes nicht sinnvoll, da die Blutzuckerwerte über die Nacht entsprechend der Pharmakodynamik des Prednisons ohnehin absinken. Wir beginnen in der Praxis die Insulintherapie mit einer Dosis entsprechend dem höchsten (präprandialen) Blut­ zuckerwert im Blutzuckertagesprofil: Wenn unter einer Therapie mit 50 mg Prednison der Blutzucker bis auf 18 mmol/l ansteigt, beginnen wir mit 18 E Insulin als Startdosis. Sofern die Therapie möglichst einfach ge­ staltet sein soll, beginnen wir mit der einmaligen Injek­ tion eines Mischinsulins oder mit einem NPH­Insulin am Morgen, also z.B. 18 E NovoMix 30 oder 18 E Insu­ latard. Die Wirkung der langwirksamen Insulinanaloga (Lantus und evtl. Leve­ mir) ist potentiell zu lang, In einer prospektiven Studie so dass wir beim Steroid­ mit Patienten mit Nieren­ diabetes primär NPH­In­ erkrankungen, die mit Pred­ sulin (z.B. Insulatard) nisolon einmal pro Tag verwenden (Tab. 1 p). behandelt wurden, hatten Die Dosis wird im Ver­ 42% der Patienten einen lauf gemäss den gemes­ Blutzucker über 11 mmol/l senen Blutzuckerwerten zwei Stunden nach dem angepasst. Da die Dauer Mittagessen, aber einen der Insulinwirkung bei normalen Nüchternwert allen Präparaten dosis­ abhängig ist und bei einer Steroidtherapie zum Teil hohe Dosen eingesetzt werden müssen (die dann potentiell bis in die Nacht wirken), sollte das Ziel der Blutzuckereinstellung nicht zu tief angesetzt werden; ein Blutzucker <8–10 mmol/l vor dem Abendessen kann in den meisten Fällen akzeptiert werden. Wenn unter dem Mischinsulin die Mittagswerte deutlich höher liegen als die Abendwerte, wechseln wir auf ein Mischinsulin mit einem höheren Anteil an kurzwirk­ samem Insulin (z.B. HumalogMix 50). Wenn die Blutzuckerwerte mit dem Mischinsulin vor dem Mittagessen zu tief liegen bei persistierend erhöhten Werten am Abend, wechseln wir auf die morgendliche Injektion eines NPH­Insulins. Sofern der Steroiddiabetes mit drei Injektionen eines kurzwirksamen Insulins zu den Mahlzeiten behandelt verabreicht werden. Metformin, Glinide (z.B. Repagli­ nid), Gliptine (Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Linagliptin) und evtl. nicht retardierte Sulfonylharnstoffe ohne aktive Metaboliten (Gliclazid) können eingesetzt werden, sofern keine Kontraindikationen oder Zulas­ sungsbeschränkungen bestehen. Die Kombination von Metformin und einem Gliptin ist unsere bevorzugte Therapie beim Steroiddiabetes, da mit dem Gliptin spezifisch der postprandiale Blutzucker­ anstieg bekämpft wird (am besten einmalige Dosis des Gliptins am Morgen) und Metformin die hepatische Glu­ koneogense hemmt. GLP­1­Analoga, die subkutan appli­ ziert werden, sind eine interessante Therapieoption beim Steroiddiabetes, die möglicherweise in Zukunft eingesetzt werden kann [5]. Insulintherapie bei Glukokortikoidinduziertem Diabetes Meist ist bei der Steroid­induzierten Hyperglykämie eine Insulintherapie notwendig, um eine genügende Blutzuckerkontrolle zu erreichen. Bei der einmaligen Gabe von Prednison sind die prandiale Insulintherapie (Mahlzeiteninsulin) oder die einmal tägliche Gabe eines Verzögerungs­ oder Mischinsulins am Morgen geeignete Strategien. Mit einer prandialen Insulintherapie gelingt die Stoffwechselkontrolle in vielen Fällen besser, sofern keine Zwischenmahlzeiten eingenommen werden. Es ist zu beachten, dass beim Frühstück – trotz der typischer­ weise am Morgen guten Blutzuckerwerte – ein hoher Insulinbedarf besteht. Beim Abendessen ist der Insulin­ Tabelle 1 Übersicht Insulinpräparate. Kurzwirksame Insuline Human Mischinsuline Actrapid (Normalinsulin) Langwirksame Insuline Insulatard (NPH) Huminsulin Basal (NPH) Analoga Insuman Rapid (Normalinsulin) Insuman Comb 25 Insuman Basal (NPH) NovoRapid (Aspart) NovoMix 30 Levemir (Detemir) Humalog (Lispro) Humalog Mix 25 Humalog Mix 50 Apidra (Glulisin) Lantus (Glargin) Einteilung der Insulinpräparate in kurzwirksame, langwirksame und Mischinsuline. Bei den Mischinsulinen gibt die Zahl an, wie gross der Anteil des kurzwirksamen Insulins in Prozent ist. Tabelle 2 Insulinschema für eine prandiale Insulintherapie bei einem Anstieg des Blutzuckers unter Steroidtherapie auf 18 mmol/l. Blutzucker <5 mmol/l 5,1–7,0 mmol/l 7,1–10,0 mmol/l Morgen 6 7 8 Mittag 6 7 Abend – – 10,1–15,0 mmol/l >15 mmol/l Insulin Tageszeit ⁄2 1 8 4 ⁄2 1 10 10 5 ⁄2 1 12 NovoRapid 12 NovoRapid 6 NovoRapid Die notwendige Startdosis für die Insulintherapie kann mit dem höchsten präprandialen Blutzucker im Tagesprofil abgeschätzt werden. Steigt der Blutzucker bis auf 18 mmol/l an, werden 18 E im Insulinschema verteilt (3 Injektionen à 6 E). Der Insulinbedarf ist am Morgen und Mittag höher als am Abend, der Insulinbedarf ist am Abend ca. 50% tiefer (entsprechend werden die 6 E im Insulinschema am Morgen und am Mittag links und am Abend rechts eingetragen). Schweiz Med Forum 2012;12(27–28):562–565 564 Praxis wird und der Blutzucker im Tagesprofil auf 18 mmol/l ansteigt, verteilen wir die Startdosis von 18 E auf drei Injektionen. Der Insulinbedarf ist entsprechend der pharmakodyna­ mischen Eigenschaften des Prednisons am Morgen und Mittag höher als am Abend; daher werden die 6 E des kurzwirksamen Insulins im Insulinschema am Morgen und Mittag links (bei tiefen Blutzuckerwerten) und am Abend rechts (bei erhöhten Blutzuckerwerten) eingetra­ gen (Tab. 2 p). Wir gehen initial davon aus, dass der Insulinbedarf am Abend ca. 50% tiefer ist als am Mittag oder Morgen; entsprechend wird das Insulinschema aus­ gefüllt. Die Koordination der Insulintherapie mit den Mahlzeiten ist bei der prandialen Insulintherapie sehr wichtig, um eine gute Blutzuckerkontrolle zu erreichen. Ebenfalls soll auf Zwischenmahlzeiten grundsätzlich verzichtet werden. Grundsätzlich sind beim Steroiddiabetes durch die Ste­ roid­induzierte Insulinresistenz höhere Insulindosen notwendig. Bei einer Ver­ Bei Blutzuckerwerten unter änderung der Steroid­ dosis muss gleichzeitig 12–15 mmol/l kann ein Therapieversuch mit oralen die Insulindosis ange­ Antidiabetika unternommen passt werden. Bei einer Reduktion der Steroid­ werden. Bei Werten dosis muss unbedingt über 12–15 mmol/l ist eine auch die Insulindosis re­ Insulintherapie meist duziert werden, um Hypo­ unumgänglich glykämien zu vermeiden. Beim Absetzen der Steroide kann auch das Insulin abgesetzt werden, sofern nicht schon vor der Steroid­ therapie eine Insulintherapie durchgeführt wurde. Korrespondenz: Prof. Dr. med. Peter Wiesli Endokrinologie, Diabetologie und klinische Ernährung Medizinische Klinik Kantonsspital Frauenfeld CH­8500 Frauenfeld peter.wiesli[at]stgag.ch Literatur 1 Clore JN, Thurby­Hay L. Glucocorticoid­induced Hyperglycemia. Endocr Pract. 2009;15(5):469–74. 2 Burt MG, Willenberg VM, Petersons CJ, Smith MD, Ahern MJ, Stranks SN. Screening for diabetes in patients with inflammatory rheumatolo­ gical disease administered long­term prednisolone: a cross­sectional study. Rheumatology (Oxford). 2012;51:1112–9. 3 Yuen KCJ, McDaniel PA, Riddle MC. Twenty­four hour profiles of plasma glucose, insulin, C­peptide and free fatty acid in subjects with varying degrees of glucose tolerance following short­term medium­dose pred­ nisone (20 mg/day) treatment: evidence for differing effects on insulin secretion and action. Clin Endocrinol (Oxf). 2011; Epub ahead of print. 4 Burt MG, Roberts GW, Aguilar­Loza NR, Frith P, Stranks SN. Continuous monitoring of circadian glycemic patterns in patients receiving predniso­ lone for COPD. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(6):1789–96. 5 Van Raalte DH, van Genugten RE, Linssen MM, Ouwens DM, Diamant M. Glucagon­like peptide­1 receptor agonist treatment prevents gluco­ corticoid­induced glucose intolerance and islet­cell dysfunction in hu­ mans. Diabetes Care. 2011;34(2):412–7. Schweiz Med Forum 2012;12(27–28):562–565 565
