Traumafolgen: Neurobiologie und Psychopharmakologie

18.02.2015
Überblick
• Einführung
Traumafolgen:
Neurobiologie und
Psychopharmakologie
Paul L. Plener
• Neurobiologische Prozesse
• Kindesmisshandlung und
Kindesmissbrauch
• Psychopharmakologie
MiWoFoBi
18.02.2015
Was ist ein Trauma?
PTBS in D
Repräsentative Stichprobe: n=2426 (14-93 Jahre, mittleres Alter:
49,6, SD: 17,9)
Traumatisches Lebensereignis
Extreme physiologische
Erregung
Min. ein traumatisches Ereignis: 28% der Frauen und 21% der
Männer
Ein-Monatsprävalenz Vollbild der PTBS: 2,3% (w: 2,5%, m:
2,1%)
Flucht
Freeze
Angriff
Traumasymptome
Maercker et al., 2008
1
18.02.2015
Stadler et
al., 2012
Prävalenz: D
Art der Traumatisierung
Aktuelle, repräsentative Studie (n=2504, ab 14 Jahren
retrospektiv):
Misshandlung
Vernachlässigung
leichter
leichter
schwerer
Häufigkeit von Traumata in einer
Heimkinderstichprobe BW
Vernachlässigung
72%
31%
35%
schwerer
emotional 15
1.6
49.5
6.6
Vernachlässigung (Basics)
körperlich 12
2.8
48.4
10.8
Körperliche Misshandlung
sexuell
1.9
12.6
Häufigkeit (%)
Emotionale Misshandlung
31%
Sexueller Missbrauch
15%
Aktuelle, retrospektive, repräsentative Befragung (n=11428)
Zeuge von körperlicher oder sexueller Gewalt
50%
Sex. Missbrauch mit Körperkontakt:
Schwere Unfälle
5%
Irgendein psychosoziales Trauma
75%
Häuser et al., 2011
weibliche Jugendliche <16a: 6.7%
männliche Jugendliche <16a: 1.4%
Vergleich mit Daten von 1992: leichter Rückgang der Prävalenz.
Jaritz, Wiesinger, Schmid, 2008
Trauma- Entwicklung
Dissoziative und Somatoforme
Störungen
Substanz
missbrauch
Bipolare
Störungen im
Kindesalter
Affektive Störungen
Störung des
Sozialverhaltens
Emotionale
Störungen
Geburt
Vorschulalter
Neurobiologische
Prozesse
Selbstverletzung
Suizidalität
ADHS
Oppositionelles
Verhalten
Bindungsstörungen
Regulationsstörungen
Störungen der
Persönlichkeits
-entwicklung
Schmid, Fegert, Petermann 2010
Schmid, Petermann, Fegert 2013
Traumafolgestörungen + biologische Faktoren
Schulalter
Pubertät
Adoleszenz
2
18.02.2015
HPA-Achse
Epigenetik: FKBP5
CRF aus Hypothalamus
ausgeschüttet →
FK506 binding protein 5 (FKBP5):
funktionelle Regulation des
Glucocorticoid Rezeptor Komplexes
Hypophyse: ACTH →
NNR: Glucocorticoide
Hippocampus und PFC:
inhibieren HPA Aktivität
Bailey et
al., 2013;
Sherin &
Nemeroff,
2011
In Feedback Schleife: FKBP5
transkribiert bei Glucocorticoid
Rezeptor Aktivierung: Vermindert
dann Liganden-Bindung
Amygdala erhöhte CRF
Ausschüttung
Risiko für PTSD höher bei Träger von
Risikoallelen
PTBS: Dysregulation der HPA
Achse
Durch exzessive Cortisol
Ausschüttung: epigenetische
Änderungen in FKBP5:
Demethylierung in risk Allel Trägern
Hypocortisolismus: gesteigerte
Sensitivität f. negatives Feedback
Klengel et al., 2013
Noradrenerges System
Einfluss auf Angstreaktion
Einfluss auf Amygdala
NA Ausschüttung: Flashbacks induziert
B. chron. Stress NET ↓: NA in synpt. Spalt↑
PTSD Symptome:
Bailey et
al., 2013;
Sherin &
Nemeroff,
2011
Zusammenspiel Glucocorticoide: NA
• NA: fördert die Speicherung von AngstErinnerungen
• Glucocorticoide blockieren den Zugriff auf
das emotionale Gedächtnis
• Hippocampus für deklaratives Gedächntis
und Kontext Konditionierung
verantwortlich: wenn Funktion
geschwächt: Generalisierung
Hyperarousal
Gesteigerter Startle Reflex
Gesteigerte Encodierung v.
Angst
Gesteigerte Hf nach Trauma:
Prädiktor f. PTSD Entwicklung
Hypocortisolismus + gesteigerte
noradrenerge Aktivität + Hippocampus
Defizite:
traumatische Erinnerungen „eingegraben“
und keine inhibitorische Kontrolle über
Gedächtnisinhalte, bzw. Generalisierung:
PTSD
Sherin & Nemeroff, 2011
3
18.02.2015
Strukturelle und funktionelle
Gehirnveränderungen
Serotonerges System
Ansprechen der Amygdala auf Bedrohung und
Angstreaktion: serotonerge Neurotransmission
Schnittstellen mit CRF und NA
5-HT Agonisten können bei PTSD Patienten Flashbacks
auslösen
5-HT1b Rezeptor Dichte mit PTSD Symptomatik
assoziiert
Bailey et al., 2013
Misshandlung/ Missbrauch im Kindesalter:
fMRT
• Strukturelle und funktionelle Gehirnveränderungen:
• Hippocampus: Volumenreduktion (Dendritenverlust:
Gukokortikoide)
• Amygdala: Hyperresponsivität
• mPFC: Volumenverringerung (verantwortlich f. Inhibition,
Hyporesponisivität b. PTSD f. Trigger)
• dACC: Hyperresponsivität
• Weitere Veränderungen:
•
OFC
•
DLPFC
•
Corpus callosum
•
Cerebellum
Sherin & Nemeroff, 2011; Hart & Rubia, 2012, Pechtel & Pizzagalli, 2011; Pitman et
al., 2012
Misshandlung/ Missbrauch im Kindesalter:
fMRT
• Kortikale Dicke↓ - CTQ Total score
CTQ: sexual abuse score - Kortikale Dicke↓
• v.a. linke Hemisphäre:
• lateraler somatosensorischer Cortex
Somatosensorischer Cortex (l): Klitoris und umgebende genitale
Bereiche
• ACC (u.a. Emotionsregulation)
Gyrus parahippocampalis
• Precuneus (u.a. Selbstwahrnehmung)
• Gyrus parahippocampalis (u.a. Gedächtnis: Encodierung)
Heim et al., 2013
Heim et al., 2013
4
18.02.2015
UBSKM: Auswirkungen des Missbrauchs
Betroffene berichten unter anderem von folgenden
Auswirkungen auf ihr Leben und ihre Lebensgestaltung
(N=3.938 Angaben):
Misshandlung/ Missbrauch im Kindesalter:
fMRT
Emotionale Misshandlung
Kortikale Dicke↓:
– Körperliche Folgen (43,1%, N=837)
Precuneus (l, r)
– Beziehungs-/ Partnerschaftsprobleme (41,6%, N=808)
PCC und ACC(l)
– Leistungsbeeinträchtigung (30,0%, N=582)
Somatosensorischer Cortex (Gesicht)
– Flashbacks, Intrusionen, Alpträume (29,9%, N=568)
– Probleme mit Körperlichkeit und Sexualität (17,3%,
N=337)
Regionen in Verbindung mit:
– Selbstwertproblematik (17,1%, 332)
Selbstwahrnehmung
Selbstreflexion
– Minderung der Lebensqualität (13,2%, N=256)
– Orientierungs-/Hilflosigkeit (7,4%, N=144)
– Externalisierendes Verhalten (4,1%, N=79)
„Ich quäle mich durchs Leben.“
Misshandlung/ Missbrauch im Kindesalter:
fMRT
Heim et al., 2013
Misshandlung/ Missbrauch im Kindesalter:
fMRT
Bestimmte Hirnregionen: hohe Zahl an Glukokortikoid
Rezeptoren und längere postnatale Reifungsprozesse (PFC od.
Hippocampus): anfällig f. Veränderungen durch frühkindliche
Traumata: vulnerable Phasen
Beginn der Misshandlung
Kortikale Dicke↓:
Temporaler Pol (l)
Linker parietaler Pol (l)
Analyse von 12 Datensätzen (n= 331 mit Misshandlungen und
362 HC):
Linker frontaler Pol (l, r)
ACC
Defizite in der grauen Substanz: ventrolateral, prefrontal,
limbisch, temporal: f. spät entwickelte Funktionen: Affekt und
kognitive Kontrolle, Selbstregulation, sozio-emotionaler
Verhaltensweisen
Mit autobiographischem
Gedächtnis in Zusammenhang:
ev. früher Missbrauch: weniger
Erinnerungen ?
Heim et al., 2013
Lim et al., Am J Psychiatry, 2014; Pechtel & Pizzagalli, 2011
5
18.02.2015
Folgen frühkindlicher Traumatisierung
Folgen frühkindlicher Traumatisierung
17,3 % Mädchen; 3,4% Jungen bis 16. LJ missbraucht
Psychopathologische Auffälligkeiten: affektive und
Angststörungen, Dissoziation, Aufmerksamkeitsstör.,
Persönlichkeitsstörungen Substanzmissbrauch (z.B.
Famularo et al. 1996; Finkelhor et al. 2007; Cicchetti & Toth 1995;
Zanarini, 2006)
mit Penetration 5,6 % vs. 1,4 %
•
Depression: OR 3,6 (5,4)
•
•
Alkoholabhängigkeit und anderer Substanzabusus: OR
2,7 (6,6)
Suizidversuche: OR 5
•
Angsterkrankungen: OR 3
•
Verhaltensauffälligkeiten allgemein: OR 12
Aggressives und delinquentes Verhalten
(z.B. Cicchetti
et al. 1995; Jaffee et al. 2004; Lansford et al. 2007; Smith et
al. 2005)
Störungen der Bindungsfähigkeit: Entwicklung eines
unsicheren Bindungsverhaltens (z.B. Kim & Cicchetti 2004)
Kognitive Verzerrungen: Wahrnehmung geprägt durch
Misstrauen, Ärger und Feindseligkeit (z.B. Dodge et al.
1990)
Affektive Dysregulation: Störungen in der Kontrolle von
Emotionen, Impulsivität und Ärger (z.B. Paivio & Laurent
Ferguson et al. (1996)
2001)
Relativer Effekt von Typen der Misshandlung
Teicher, Am J Psychiatr, 2006
GBA: 03.01.2015
https://www.g-ba.de/downloads/62-492-958/PT-RL_2014-10-16_iK-2015-01-03.pdf
6
18.02.2015
EMDR
Herkt et
al., 2014
EMDR
Eye Movement Desensitization and Reprocessing
(nach Francine Shapiro)
• Bei bilateraler
alternierender
Stimulierung:
• Amygdala
Aktivierung erhöht
„Eine EMDR-Sitzung ist vergleichbar mit einer Zugreise: Die
Patientinnen und Patienten fahren noch einmal an dem
Geschehen vorbei – aber aus sicherer Distanz und in Begleitung
ihrer Therapeutinnen bzw. Therapeuten. Im weiteren Verlauf der
Sitzung verblasst die belastende Erinnerung Stück für Stück und
die Symptome des Traumas werden aufgelöst.“
(www.emdria.de)
• DLPFC Aktivierung
herabgesetzt
Psychopharmakotherapie: Erwachsene
Strategien zur PTBS Behandlung
Frühintervention
ADs:
– Keine gesicherte Wirksamkeit. Keine Benzodiazepine
– SSRIs: Keines das anderen überlegen ist
– Mirtazapin, Trazodon und Venlafaxin: kleinere Studien
mit positiven Ergebnissen
Vollbild
– TCA: Amitryptilin, Imipramin
– Buspiron: nicht signifikante Besserung im Vgl. mit Pbo:
Wirkung auf Intrusionen und autonome Hyperaktivität
– MAO Hemmer
– Phenelzin, Moclobemid
– SSRI
– Paroxetin, Sertralin, Fluoxetin
– SNRI: Venlafaxin
– Mirtazapin
– Stimmungsstabilisatoren: Carbamazepin, Lamotrigin
Kapfhammer, 2014
Frommberger et al., 2014
7
18.02.2015
Strategien zur PTBS Behandlung
Phasenprophylaktika. In RCTs Pbo nicht
überlegen, Ausnahme: Topiramat
Strategien zur PTBS Behandlung:
Empfehlungen
SSRI: first line
SSNRI, Mirtazapin, Trazodon: second line
APs od. Phasenprophylaktika. Add-on
APs
Benzodiazepine wenn überhaupt dann nur kurz
– Olanzapin und Risperidon
– Intrusive Erinnerungen, autonomes Hyperarousal
Längerfristige Therapie. 6-12 Monate
Benzodiazepine: kein Effekt
Kapfhammer, 2014
Empfehlungen II
Kapfhammer, 2014
AWMF LL
Erwachsene: SSRI zuerst
Zulassung in D: Paroxetin: bei Erwachsenen
Bei Nicht-Ansprechen: Venlafaxin
Bei Patienten mit Traumata in der Kindheit wiederum
scheinen SSRIs – anders als bei Patienten mit Traumata
im Erwachsenenalter - hingegen zur einer mäßigen
Symptomerleichterung zu führen und werden deshalb
auch empfohlen
Frommberger et al., 2014
8
18.02.2015
Studien zu SSRIs bei Kindern
Review von MetaAnalysen und
Leitlinien:
N=24: Citalopram: Besserung (Seedat et al.,
2002)
Für Erwachsene
SSRIs als first line
Open-label: n=26: Besserung unter Fluoxetin:
(Yorbik et al., 2001)
RCT: Sertralin vs. Pbo: n=67: Besserung, aber
kein Unterschied (Robb et al., 2008)
RCT: TF-CBT + Sertraline vs. Pbo: n=24:
Verbesserung bei allen (Cohen et al., 2007)
Stein et al., 2009
AACAP Practice Parameters
System. Review Kinder
„SSRIs can be considered..“
Systemat. Review
Nur in Kombination mit Psychotherapie
– 3 DB-Pbo-RCT für SSRI
– 1 DB-Pbo-RCT für Imipramin
„Medications other than SSRIs may be
considered“
– Div. Open-label trials
SSRIs können nicht als first-line Behandlung bei
Kindern und Jugendlichen empfohlen werden
– Imipramin
– Antipsychotika
– Clonidin
– Propranolol
AACAP, 2010
Strawn et al., 2010
9
18.02.2015
Pharmakotherapie bei PTSD im Kindes- und
Jugendalter
Neue Wege?
NICE- guideline (2005)
Open-label Studie
Guanfacin: 1-4mg (m: 1,19, SD: 0,35)
N=19: 6-18, komorbide ADHS
Keine AM-Studie entsprach den NICE-Kriterien
Nur ein RCT (Robert et al, 1999) wurde gefunden:
1 Woche Imipramine vs Chloralhydrate (25 Kinder (Brandopfer),
Alter 2–19J).
Outcome: Remissionsrate verschiedener Symptome, aber nicht
spezifisch für PTSD
Open-label trials: Reduktion von Symptomen
UCLA: nach 8 Wochen. Signifikante
Symptomtreduktion
Propranolol (Famularo et al, 1988),
Clonidine (Perry 1994; Harmon,Riggs 1996; Horrigan 1996),
Carbamazepine (Loof et al, 1995)
Connor et al., 2014
Strategien zur sekundären Prävention
Sekundäre Prävention
Reduktion noradrenerger Hyperaktivität
– Propanolol
– Guanfacin
– Clonidin
Hydrocortison
Benzodiazepin (CAVE: anterograde Amnesie!)
Opiate
SSRIs
Kapfhammer, 2014
10
18.02.2015
Prävention?
Sekundäre Prävention
9 RCTs mit 345 Tn.
4x Hydrocortison, 3 x Propranolol, Escitalopram
und Temazepam
Evidenz mit moderater Qualität für
Hydrocortison (RR: 0.17, p=0,004, NNP: 7-13)
Evidenz mit geringer Qualität für Propranolol
(RR: 0.62, P=0,32)
Leichter Hinweis auf Wirksamkeit von
Hydrocortison
Sekundäre Prävention
Sekundäre Prävention
11
18.02.2015
RCTs: sekundäre Prävention: Kinder
RCTs: sekundäre Prävention: Kinder
Noradrenerg
– Propranolol RCT: 8-18Jahre. Jungen: Abnahme,
Mädchen: Zunahme PTBS Symptomatik
Glucocorticoide
– Keine Studien bei Kindern und Jugendlichen
Opiate
– Kinder. Opiate nach Brandverletzungen: weniger
PTSD Symptome
SSRIs und ADs
– Fluoxetin und Imipramin Pbo überlegen
– Sertralin: kein Effekt
Maccani et al., 2012
Maccani et al., 2012
3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA)
Therapie“augmentation“
Wirkung auf Dopamin, und Noradrenalin
Rezeptoren, Freisetzung von Serotonin
präsynaptisch
2 Sitzungen
RCT: n=20: 2 Monate: signifikante Besserung
RCT: 19 Tn. FU: 74 Monate
Bleibende Besserung
Keine gravierenden UAWs
Kupferschmidt, 2014, Mithoefer et al., 2011, 2013
12
18.02.2015
D-Cycloserin
D-Cycloserin
D-Cycloserin: Antibiotikum vs. Tb
RCT: n=57 (7-18 Jahre): 12 Sitzungen CBT: nach 5.
Sitzung DCS od. Pbo
Partieller NMDA-Agonist: öffnet Ca- Kanäle
Bei Ratten. Löschen v. Angstkonditionierung: nur wenn in
Kombination mit Verhaltenstraining
Kein Unterschied zu Pbo Gruppe
Etwas schnellere Symptomreduktion
Bessere Effekte auf Aufmerksamkeit
Angstextinktion bei Expositionstherapie
DCS Pbo überlegen
ES: 0,34
Rodrigues et al.,2014
Scheeringa & Weems, 2014
Fazit
Widersprüchliche Aussagen zur Wirksamkeit
von SSRIs
Im Erwachsenenbereich: Evidenz für SSRIs
Bei Kindern kaum Daten zu sekundärer
Prävention
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit
Psychopharmakotherapie soll immer von
Psychotherapie begleitet werden
13