PSA und Prostatakrebs- Früherkennung

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PSA und ProstatakrebsFrüherkennung
Ergebnisse der detaillierten Analyse der Datenlage
Die Debatte zur PSA-Früherkennung des Prostatakarzinoms, insbesondere jene des letzten Jahres, wurde
weltweit äusserst kontrovers geführt. Einer der wesentlichsten Punkte war die Frage, ob ein Benefit im
Überleben nicht durch etliche «Harms» (Risiken, Nebenwirkungen, Überbehandlungen) aufgehoben würde.
Detaillierte Analysen zusammen mit neueren Daten sprechen eindeutig für den Benefit der Früherkennung.
MARCO RANDAZZO, MACIEJ KWIATKOWSKI*, FRANZ RECKER
Marco
Randazzo
Maciej
Kwiatkowski
Das Prostatakarzinom stellt nach dem Bronchialkarzinom die zweithäufigste Todesursache maligner Genese beim Mann dar. Ingesamt sterben in der
Schweiz jährlich 1600 Männer an Prostatakrebs, zirka
5600 erkranken klinisch. Mit der Zunahme der Lebenserwartung des Mannes muss das Prostatakarzinom
vermehrt auch unter gesundheitspolitischen Aspekten betrachtet werden, auch im Hinblick auf den Benefit respektive die Harms eines Screenings. In der
Diagnostik geht der Weg des aufgeklärten Mannes in
Richtung: «Weg von der wiederholten Vorsorge für
jeden – hin zur spezifischen Vorsorge für Risikoträger!» PSA stellt einen kostengünstigen Gatekeeper
dar, der längere Kontrollintervalle zulässt.
Da die PSA-basierten Langzeitdaten stetig mehr
Auskunft geben, konnte die Frage der «Lebensqualitäts-adjustiert gewonnenen Lebensjahre» (= Quality
Adjusted Life Years, QALYs) bearbeitet werden (1).
Zudem gewinnt das PSA an Bedeutung, da es neu
als Langzeit-Risikostratifizierer für die Entwicklung
eines Karzinoms herangezogen werden kann. Im
Einsatz von Risikokalkulatoren hilft es, die Biopsieraten zu reduzieren und Patienten mit Low-gradeTumoren für eine «Active-Surveillance-Strategie» zu
qualifizieren.
Franz
Recker
ABSTRACT
PSA and prostate cancer screening
Individual decision making in men at risk aged 50-70 years for prostate cancer
screening is supported by the «quality adjusted life years» (QALY) gained in the
ERSPC study.
The role of PSA is newly a gate keeper which is able to prolong control intervals
at the lower levels.
At PSA levels above 3,0 ng/ml the ERSPC Risk Calculator 4 is able to reduce
biopsy rate by 33% and the ERSPC Risk Calculator 5 can spare unnecessary
treatments by 30–40%.
Keywords: PSA, prostate cancer screening, ERSPC risk calculator
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Diskussion um
«Harms versus Benefit»
Die Diskussion, ob das PSA-Screening mehr «Harms»
als «Benefit» ergibt, wird von der US-Preventive Services Task Force (US-PSTF), der American Cancer Society und vielen anderen Fachgesellschaften kontrovers geführt.
Die Haltung der US-PSTF zur Herabstufung der
Prostatakrebsvorsorge auf Empfehlung D (= «mehr
Harms als Benefit») ist aufgrund des absoluten «PSAScreening-Missbrauchs» in den USA durchaus nachvollziehbar, ABER AUF EUROPA NICHT ÜBERTRAGBAR: Rund die Hälfte der amerikanischen Männer
zwischen 70 und 80 Jahren (also nicht im empfohlenen Vorsorgealter 50 bis 70 Jahre!) sowie ein Viertel
der Männer über 80 Jahre erhalten mindestens einmal jährlich eine PSA-Bestimmung (4) (Abbildung 1)!
Hinzu kommt, dass selbst im hohen Alter 90% der Patienten mit entdeckten Low-risk-Tumoren eine kurative Therapie erhalten (5). Diese Therapien sind zu
einem hohen Prozentsatz von Nebenwirkungen begleitet, vor allem vor dem Hintergrund, dass 80% der
Chirurgen höchstens zehn Operationen pro Jahr vornehmen (6). Diese Missstände verwischen das Bild
des gezielten PSA-Screenings. Zudem beruht die Entscheidung der US-PSTF vornehmlich auf den vorläufigen Ergebnissen der amerikanischen Vorsorgestudie
PLCO, die in ihrer ersten Auswertung 2009 keinen Unterschied zwischen Screening- und Kontrollgruppe
gefunden hatte (7). Dieser fehlende Unterschied war
jedoch darauf zurückzuführen, dass schon 44% der
Studienteilnehmer vor Studieneinschluss (selbst die in
der Kontrollgruppe) PSA-gescreent waren (3). Die
Kontrollgruppe war «kontaminiert», da 56% sich be-
* Maciej Kwiatkowski ist Studienleiter der «European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer» (ERSPC), Sektion
Schweiz.
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reits einem PSA-Test unterzogen. Die kürzlich publizierte aktuelle PLCO-Studienanalyse (8) kam folgerichtig zum Schluss, dass lediglich die Frage: «Massenscreening versus intensive Früherkennung in der
Hausarztpraxis» angegangen werden konnte.
Sigrid Carlsson vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York (2), und Maciej Kwiatkowski (3)
haben die Irrtümer («Errors») der US-PSTF in Bezug
auf Faktenlage, Interpretation und Statistiken detailliert dargelegt. Insofern bleiben zur Beantwortung
der Frage des Nutzens des PSA-Screenings nur die
prospektiv randomisierten Studien, das heisst insbesondere die involvierten ERSPC-Studienzentren relevant. Das Update der Studie ERSPC nach elf Jahren
ergab eine relative Mortalitätsreduktion von 29% (9) –
nach 14 Jahren betrug diese in der Göteborg-Population 56% (10) verbunden mit einem hohen Mass an
Überhandlung (s.u.). Die Verlaufsbeobachtungen gehen weiter.
«Qualitäts-adjustierte Lebensjahre» (QALY)
als neuer Messfaktor
Was bedeuten die aktuellen Daten für die Diskussion
«Harms versus Benefit»? (1) Bisher wurden in der Abwägung der Vor- und Nachteile des PSA-Screenings
«Äpfel mit Birnen verglichen»: Die «Masseinheiten»
der Nebenwirkungen (= Biopsie, erektile Dysfunktion, Überbehandlung etc.) stimmten mit denen des
Benefits (= verlängertes Überleben, weniger palliative Therapien) nicht überein (11). In der Augustausgabe 2012 des «New England Journal of Medicine»
sind erstmals mithilfe einheitlicher Messmethoden (in
der Studie ERSPC) die «Qualitäts-adjustierten Lebensjahre» (QALY) gewonnen durch das PSA-Screening beurteilt worden. Die QALY messen neben der
Überlebenszeit auch die Qualität, womit ein Produkt,
nämlich Lebensdauer mal Lebensqualität, entsteht.
PSA-Tests bei 1000 Männern zwischen 55 und 69 Jahren führten zu einer 28%igen Mortalitätsreduktion
(entsprechend 9 Männer), einer 35%igen Reduktion
einer palliativen Therapie (entsprechend 14 Männer)
und damit zu 73 gewonnenen Lebensjahren. Die
«Harms» für 1000 gescreente Männer waren einerseits
unnötige PSA-Tests respektive Biopsien (n = 247), andererseits Überdiagnostik und -therapie (in 43%). Zudem wurden hohe Angaben der Inkontinenz (6–16%)
und posttherapeutischer Impotenz (83–88%) verwendet. Trotzdem reduzierte dies die 73 gewonnenen
QALY nur um 23% auf schliesslich 56 gewonnene
QALY (-21 bis 97).
Hervorzuheben ist die Spannweite von minus 21 verlorenen Lebensjahren bis hin zu 97 gewonnenen
QALY. Sie symbolisiert eindrücklich, dass das Screening ein Verlust oder Gewinn sein kann, auch abhängig von den persönlichen Präferenzen des Mannes
bezüglich seines späteren Gesundheitszustands. Der
posttherapeutische impotente Patient kann bei aus-
Abbildung 1: PSA-Screening-Missbrauch in den USA: 45 bis 50% der 70- bis
80-jährigen Männer haben mindestens einen PSA-Test pro Jahr.
Karzinominzidenz bezogen auf den initialen PSA-Wert
im Verlauf von 8 Jahren
PSA-Intervall
Initial n= 3568 (0-1,9 ng/ml)
Tumor-Gleason-Score
≥ 7a (3+4)
≥ 7b
0–0,99 ng/ml
1,0–1,99 ng/ml
Tumore bis vollendetes 4. Beobachtungsjahr
0,026%
0,30%
0%
0,13%
0–0,99 ng/ml
1,0–1,99 ng/ml
Tumore bis vollendetes 8. Beobachtungsjahr
0,53%
1,78%
0,23%
1,10%
Tabelle 1: Entwicklung von Prostatakarzinomen mit relevantem GleasonScore ≥ 7a beziehungsweise ≥ 7b nach 4 bis 8 Jahren, abhängig vom initialen
PSA-Wert. Schweizer ERSPC-Studiendaten für 55- bis 69-jährige Männer.
serordentlicher Gewichtung dieser Nebenwirkung
bilanzmässig relativ mehr an QALY verlieren, als er an
Überlebensbenefit gewinnt. Deshalb sind die individuelle Aufklärung und der persönliche Entschluss
des Mannes von eminenter Bedeutung (Tabelle 2).
Die Schweizer Gesellschaft für Urologie (SGU) hat diesbezüglich Aufklärungsbögen erstellt (www.urologie.ch).
Bei familiärer Vorbelastung sollte das Gespräch mit
45, sonst mit 50 Jahren beginnen. Die Vorsorge ist
normalerweise beim 70. Lebensjahr, bei sehr gutem
Gesundheitszustand beim 75. Lebensjahr beendet.
PSA als Risikostratifizierer
Mithilfe der PSA-Werte ist es jetzt möglich, Risikogruppen für Gesundheitsprogramme bei Männern zu
definieren (12). Der PSA-Wert ist ein klarer Vorhersagewert für die langfristige Entwicklung eines aggressiven Prostatakarzinoms. Beispielsweise konnte Lilja
(13, 14) retrospektiv zeigen, dass ein einzelner PSAWert, im Alter von 44 bis 50 Jahren gemessen, das Risiko anzeigt, fortgeschrittenen/letalen Prostatakrebs
innerhalb von 20 bis 30 Jahren zu entwickeln: Bei 81%
der Männer mit fortgeschrittenen Tumoren lag im
Alter bis 50 Jahre ein PSA-Wert > 0,63 ng/ml vor. 44%
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Vorsorgeuntersuchung: Individuelle klinische Entscheidung ¬ Gespräch Hausarzt/Urologe – Patient
Zeitpunkt:
▲ Ohne familiäre Anamnese: 50–70 Jahre
▲ Mit familiärer Anamnese: 45–70 Jahre
Risikohinweis:
▲ Häufigster Tumor (ca. 6–8 %)
▲ Zweithäufigste Todesursache maligner Genese (ca. 4%),
Benefit:
▲ Es müssen 7 bis 8 Männer behandelt werden, um ein
(Lebenserwartung: 10 Jahre)
davon 15% im Alter < 65 Jahre
Nebenwirkungen bei: ▲
▲
Bejahung Vorsorge:
▲
▲
Leben nach 14 Jahren zu retten. Benefit in jüngeren
Jahren und mit längerer Lebenserwartung steigend.
Operation (E.D. 35–80%, Inkontinenz < 5%,
u.a. operateurabhängig)
Bestrahlung (E.D. 41–80%, irritative Miktion < 10%,
Rektum < 5–8%)
Kontrollierte Beobachtung (psychische Belastung?)
PSA (Cave!: nicht bei klinischer Entzündung), DRU;
Gewebeprobe ab PSA ≥ 3,0 ng/ml oder besser
individuell
a) ERSPC-Risk-Calculator 3:
www.prostatecancer-riskcalculator
b) PLCO http://deb.uthscsa.edu/URORiskCalc/
Pages/uroriskcalc.jsp
Tabelle 2: Kernpunkte zur Aufklärung des Mannes im Risikoalter
(15). Der PSA-Wert ist damit prädiktiver als die familiäre Vorgeschichte!
Die Schweizer ERSPC-Studiendaten für 55- bis 69Jährige zeigen, dass:
1. Männer in diesem Altersspektrum mit einem PSAWert < 1,0 n/ml innerhalb von 8 Jahren fast kein
aggressives Karzinom entwickeln (0,53%) (siehe
Tabelle 1). Man könnte dieser Gruppe den PSATest vorsichtigerweise für 6 bis 8 Jahre ersparen.
Diese Gruppe entspricht der Hälfte aller Männer
im Risikoalter.
2. Männer mit PSA-Werten zwischen 1 und 1,99 entwickeln innerhalb von 4 Jahren nur marginal, zu
0,30%, ein aggressives Karzinom (siehe Tabelle 1).
Damit ist es ebenfalls erlaubt, die PSA-Intervalle
auf 3 bis 4 Jahre auszudehnen. Dies sind weitere
25% der Risikobevölkerung, denen eine regelmässige PSA-Kontrolle erspart werden kann.
3. Männern mit PSA-Werten zwischen 2 und 3,0 ng/ml
sollte bei individuellem Screeningwunsch eine
jährliche PSA-Bestimmung im Risikoalter empfohlen werden. Die Schweizer epidemiologischen
Daten wurden mittels des PSA-Abbott-AxymAssays erhoben.
Diese Schweizer Daten erlauben die Aussage, dass
die jährlich wiederholte Früherkennung für jeden
nicht mehr zu empfehlen ist. Stattdessen ist ein Gesundheitsprogramm für Risikoträger zu empfehlen,
ähnlich wie bei der Kolonoskopie. Der PSA-Wert ist
damit ein äusserst informativer und kostengünstiger
Risikoparameter (16–18).
PSA als Parameter
in Risikokalkulatoren
Abbildung 2: Der ERSPC-Risikokalkulator mit den Variablen transrektaler Ultraschall, rektale Untersuchung, Prostatavolumen, PSA-Wert und erfolgte unauffällige Biopsien. Ein Cut off kleiner 12,5% erspart den Männern 30% der Biopsien.
aller Krebstoten hatten einen PSA > 1,6 ng/ml. Somit
zeigen sich deutlich Risikogruppen, für die eine intensivierte Verlaufsbeobachtung empfohlen werden
sollte.
Umgekehrt haben Männer im Alter von 60 Jahren mit
einem PSA < 1,0 ng/ml nur ein Risiko von 0,2%, im Alter bis zu 85 Jahren an Prostatakarzinom zu sterben
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PSA-Werte sind in der Lage, relevante Prostatakarzinome in einem Frühstadium zu erfassen. Im Schweizer Arm der Studie ERSPC hatten von 5000 Männern
14,9% einen Wert > 3,0 ng/ml und damit eine Biopsieindikation. Die nur mässige Spezifität bei erhöhtem PSA-Wert ist unbestritten. Bei etwa jedem 4. bis
5. Patient war ein Karzinom nachweisbar, von denen
zirka zwei Drittel behandlungswürdig waren.
Die aus den Daten der niederländisch-schweizerischen Studie (3, 18) gewonnenen Erkenntnisse haben
den Einsatz des PSA weiter spezifiziert und verhindern in Nomogrammen zirka 30% unnötige Biopsien.
Der Risikokalkulator 4 zur Biopsieindikation basiert
auf digitaler rektaler Palpation, PSA, transrektalem Ultraschall und Prostatavolumen (www.prostatecancerriskcalculator.com) (Abbildung 2). Für Hausärzte ist
auch der Risikokalkulator 3 einsetzbar.
Aktive, kontrollierte Beobachtung
bei klinisch insignifikanten
Karzinomen
Die Übertherapie von klinisch insignifikanten Karzinomen ist ein wesentlich anzugehendes Problem,
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Merkpunkte
PSA: 2–2,99
PSA: 1–1,99
PSA-Neubestimmung
nach 1– Jahr
PSA-Neubestimmung
erst nach 3 bis 4 Jahren
PSA: 0–0,99
PSA-Neubestimmung
erst nach 6 bis 8 Jahren
Abbildung 3: PSA-Pyramide: Basiswerte und vorgeschlagene Kontrollintervalle bei unauffälliger Familienanamnese für Männer zwischen dem 55. und
dem 69. Lebensjahr (ERSPC-Studie Schweiz).
zumal die Nebenwirkungen der Therapien die Lebensqualität einschränken können (erektile, gastrointestinale Dysfunktionen, Inkontinenz). Innerhalb der
ERSPC-Studie mit der aktiven Aufforderung zum
Screening lag die Überdiagnostik bei 54%. Diesen
betroffenen Männern eine Therapie ersparen zu können, ist Aufgabe der sogenannten «Active-Surveillance-Strategie», der kontrollierten Beobachtung.
Findet sich ein Karzinom in der Biopsie, so entscheiden Nomogramme mit histologischen, laborchemischen und volumetrischen Angaben über die Notwendigkeit einer Therapie. Auch hier ist eine
Reduktion der Behandlungen durch «Active Surveillance» möglich (bis zu 25 bis 40%). Der ERSPC-RisikoIndikator 5 gibt hierzu wichtige Entscheidungshilfen
(siehe oben) (18, 19).
Die Schweizerische Gesellschaft für Urologie hat zu
deren Erfassung im letzten Jahr eine Datenbank für
Active-Surveillance-Patienten ins Leben gerufen (SIPCAS). Die Active Surveillance vollzieht sich mittels
PSA-Kontrollen (20). Den übrigen Männern bleiben
auf diesem Wege aber die Nebenwirkungen einer
Radikaloperation oder einer Strahlentherapie erspart.
Die psychologische Belastung der Active-Surveillance-Patienten und ihrer Partnerinnen ist in den
Händen erfahrener Urologen als vertretbar anzusehen (21). Active Surveillance stellt sich als eine sichere
Verlaufsbeobachtungsform und insbesondere stressarme Überwachungsstrategie für Männer mit insignifikantem Prostatakarzinom dar.
Zusammenfassung
Die zunehmenden PSA-Langzeitdaten und die sehr
eingehende Studienanalyse dokumentieren in der
Kontroverse «Harms versus Benefit» des Prostatakarzinom-Screenings einen deutlichen Vorteil des PSAScreenings im Verlauf über 10 Jahre. Vorsorge bleibt
aber die individuelle Entscheidung des aufgeklärten
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PSA-Prostatavorsorge aktuell
▲ Für eine sinnvolle Prostatavorsorge ist eine ausführliche Information, eine zur Vorsorgeuntersuchung positive Einstellung und eine Lebenserwartung von über 10 Jahren des Mannes erforderlich.
▲ PSA als Risikostratifizierer: Aufgrund der 12-jährigen Schweizer Studienresultate der European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer
(ERSPC) kann das PSA neu als Risikostratifizierer
verwendet werden.
▲ Eine Folge-PSA-Bestimmung ist demnach notwendig bei:
1. Männern ohne familiäre Disposition mit einem
Wert < 1,0 ng/ml: 6 bis 8 Jahre nach der Erstbestimmung
2. Werten zwischen 1,0 und 1,99 ng/ml: 3 bis 4 Jahre
nach der Erstbestimmung
3. Werten zwischen 2 und 3 ng/ml und im Risikoalter: jährlich.
▲ Bei pathologischer PSA-Konstellation > 3,0 ng/ml
können mithilfe des prospektiv validierten ERSPC-Risikokalkulators unnötige Biopsien vermieden werden.
▲ Im Falle einer positiven Biopsie sind zirka ein Drittel
der Karzinome klinisch als insignifikant zu betrachten. Auch hier helfen ERSPC-Kalkulkatoren, diese
«überdiagnostizierten» Tumore unbehandelt einer
aktiven Beobachtung (mit Einschreiten in kurativer
Intention bei Tumorprogression) zu unterziehen
(Active Surveillance).
Mannes. Sie ist bei familiärer Belastung ab 45., sonst
ab 50. Lebensjahr zu thematisieren. Risiken, diagnostische und therapeutische Prozedere inklusive Nebenwirkungen einer Behandlung sind zu besprechen. Die PSA-Langzeitbeobachtungen qualifizieren
PSA neu als Gatekeeper im Sinne: Weg von der jährlich wiederholten Vorsorge für jeden – hin zur spezifischen Vorsorge für Risikoträger! Der PSA-Wert ist ein
Risikostratifizierer, durch den die Kontrollintervalle
auf 6 bis 8 Jahre verlängert werden können (Abbildung 3), wenn bei unauffälliger Familienanamnese
der initiale PSA-Wert < 1 ng/ml (= 50% aller Männer
im Risikoalter), auf 3 bis 4 Jahre, wenn der Basiswert
1–1,9 ng/ml beträgt. Ausserdem bieten Kalkulatoren
gute Hilfestellungen bei der Entscheidung zur
▲
Biopsieindikation und Therapienotwendigkeit.
Dr. med. Marco Randazzo
(Korrespondenzadresse)
E-Mail: [email protected]
Dr. med. Maciej Kwiatkowski
Prof. Dr. med. Franz Recker
Urologische Klinik und Prostatazentrum
Kantonsspital Aarau
5001 Aarau
I m Fo k u s : P r o s t a t a k a r z i n o m
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