Stage D - 55. Bayerischer Internisten
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Universitätsklinikum Regensburg Hepatozelluläres Karzinom (HCC) 2012 State of the art Martina Müller-Schilling München, 20.10.2012 Universitätsklinikum Regensburg Universitätsklinikum Regensburg Chronisches Leberversagen Virus, Zirrhose, Karzinom akute Hepatitis chronische Hepatitis Zirrhose hepatozelluläres Karzinom > 500 Millionen Menschen weltweit sind chronisch mit Hepatitis B oder C Virus infiziert HCC - Inzidenz Tumorentität Inzidenz (%) Mortalität (%) 1. Lunge 12,3 17,7 2. Mamma 10,0 6,0 3. Kolon/Rektum 9,4 7,9 4. Magen 8,7 10,4 5. Leber 5,6 8,8 alle Tumorentitäten 100 100 Llovet et al., Lancet 2003:362 Bruix et al., Cancer Cell 2004:5 Inzidenz / 100000 Einwohner HCV und HCC Steigende Inzidenz in Europa und USA 20 1991-1995 1986-1990 1981-1985 15 10 5 0 Alter El-Serag et al., N Engl J Med 1999: 430 Inzidenz / 100000 Einwohner HCV und HCC Steigende Inzidenz in Europa und USA 20 1991-1995 1986-1990 1981-1985 15 10 Inzidenz des HCC wird in den nächsten 2 Jahrzehnten weiter ansteigen 5 Tanaka et al., PNAS 2002; El-Serag et al., Ann Intern Med 2003 0 Todesursache Nr.1 bei Patienten mit Leberzirrhose Sangiovanni et al., Gastroenterology 2004, Llovet et al., Eur J Alter Gastroenterol & Hepatol 2005 El-Serag et al., N Engl J Med 1999: 430 Universitätsklinikum Regensburg Hepatitis, Leberzirrhose, Hepatozelluläres Karzinom (HCC) Frau R. K., 55 Jahre • • • • • • • 1974: Diagnose Non-A, Non-B Hepatitis 1990: Diagnose einer Leberzirrhose 1998: Erste Dekompensation, Aszites 2002: Diagnose von Ösophagusvarizen 2002: Diagnose eines HCC 2003: Lebertransplantation und Re-LTX 2004: Endoskopische Stent-Therapie Universitätsklinikum Regensburg CT Universitätsklinikum Regensburg Individuelle Geschichte % 100 cumulative incidence • 1974: Diagnose Non-A, Non-B Hepatitis • 1990: Diagnose einer Leberzirrhose • 1998: Erste Dekompensation, Aszites • 2002: Diagnose von Ösophagusvarizen • 2002: Diagnose eines HCC • 2003: Lebertransplantation und Re-LTX • 2004: Endoskopische StentTherapie natürlicher Verlauf 50 0 15 30 years after HCV infection Universitätsklinikum Regensburg HBV-Viruslast und HCC-Risiko Ziel-Viruslast < 2.000 U/ml Chen CJ et al. JAMA 2006; 295: 65 Diagnose des HCC im Frühstadium kurative Therapie Trends in Western countries 1980-2010 HCC Stage 0 Stage A-C Stage D PST 0, Child-Pugh A Okuda 1-2, PST 0-2, Child-Pugh A-B Okuda 3, PST >2, Child-Pugh C Very early stage (0) Single <2cm Carcinoma in situ Early stage (A) Single or 3 nodules <3cm PS 0 Intermediate stage (B) Multinodular PS 0 Advanced stage (C) Portal invasion, N1, M1, PS 1-2 Terminal stage (D) Early HCC: Curative 1980-1990 Treatments (5-10%) 1990-2010 Early HCC: Curative Treatments (30-40%) 2010-2020 Early HCC: Curative Treatments (40-60%) Bruix et al, Lancet 2009, 373:614 Universitätsklinikum Regensburg HCC - Fazit für die Praxis vorbeugen früh erkennen Risiko reduzieren therapieren HCC - Risikofaktoren Risiko : virale Hepatitis (B + C), Hämochromatose, Diabetes mellitus, Adipositas, NASH, Porphyria cutanea tarda, Tyrosinämie Risiko : Alkohol, alpha-1 Antitrypsinmangel Risiko : M. Wilson, primär biliäre Zirrhose, primär sklerosierende Cholangitis. NAFL(D) = hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms Viszerale Adipositas Diabetes mellitus Typ 2 Dyslipidämie Insulinresistenz NAFL(D) - Prävalenz NASH 5-30% NAFL(D) 10-24% Normalbevölkerung 24-45% Normalbevölkerung USA 50-55% Diabetes mellitus Typ 2 75% bei Adipositas Leberzirrhose 3% 20% Farrell and Larter, Hepatology 2006, 43:S99 Adams et al., Gastroenterology 2005, 129:113 Powell et al., Hepatology 1990, 11:74 Browning et al., Hepatology 2004, 40:1387 HCC Surveillance EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines Journal of Hepatology 2012 1. 2. Patienten mit Leberzirrhose, Child A und B Patienten mit Leberzirrhose, Child C vor LTx 3. HBV Carrier mit aktiver Hepatitis oder Familiengeschichte mit HCC (ohne Zirrhose) 4. Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose F3 akute Hepatitis chronische Hepatitis Zirrhose hepatozelluläres Karzinom HCC: Screening – Tests Abdomineller Ultraschall alle 6 Monate Ausnahmen: alle 3-4 Monate 1. Tumor < 1 cm 2. Follow-up nach Resektion und loco-regionärer Therapie Fazit für die Praxis: Screening ist kosteneffektiv Screening verlängert das Überleben Marrero et al., Gastroenterology 2010;138:400 Lok et al., Gastroenterology 2010, 138:493 EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines Journal of Hepatology 2012, 56; 908 HCC – diagnostischer Algorithmus Neu aufgetretener Tumor in der Ultraschalluntersuchung bei Leberzirrhose < 1 cm 1-2 cm > 2 cm WDH US nach 4 Mo zwei dynamische Bildgebungen eine dynamische Bildgebung Typisches Gefäßmuster in einer oder beiden Bildgebungen Typisches Gefäßmuster in der Bildgebung Vergrößerung stabil Vorgehen nach Größe der Läsion Ja Nein Ja Nein HCC Biopsie HCC Biopsie nicht eindeutig EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines Journal of Hepatology 2012, 56; 908 HCC - MRI features – typisches Gefäßmuster El-Serag et al., Gastroenterology 2008 Universitätsklinikum Regensburg HCC – Therapie Transplantation Operation Lokale Ablation: PEI Perkutane Ethanol Injektion RFA Radiofrequenz Thermo Ablation TACE Transarterielle Chemoembolisation Chirurgie lokal & systemisch Systemische Therapie Sorafenib HCC – EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines / Therapie und Evidenz 2012 HCC Stage 0 Stage D Stage A-C PST 0 u. Child-Pugh A PST >2 u. Child-Pugh C PST 0-2 u. Child-Pugh A-B Sehr frühes St. BCLC A0 singulär < 2 cm Frühstadium BCLC A1-4 1-3 RF < 3cm, PST 0 uninodal Intermediärst. (B) BCLC B Multilokulär, PST 0 Fortgeschr. St. BCLC C portale Invasion N1, M1, PST 1-2 Terminalstadium BCLC D TACE Sorafenib symptomat. multinodal < 3cm PVD Bilirubin Begleiterkrankung erhöht normal nein ja Resektion LTX (CLT/LDLT) PEI / RFA Kurativer Therapieansatz 5-Jahres-Überleben: 40-70% Palliativer Therapieansatz 3-Jahres-Überleben: 10-40% Überleben < 3 Monate HCC und Resektion EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines Journal of Hepatology 2012 • Solitärer Tumor • ohne Zirrhose oder Child A cave: normales Bilirubin und Portalvenendruck < 10 mmHg. • Thrombozyten ≥100.000 (Neo-)Adjuvante Therapie: • kontrovers: keine Daten. Rezidivrate 20-70% in 5 Jahren HCC Stage 0 Stage D Stage A-C PST 0 u. Child-Pugh A PST >2 u. Child-Pugh C PST 0-2 u. Child-Pugh A-B Sehr frühes St. BCLC A0 singulär < 2 cm Frühstadium BCLC A1-4 1-3 RF < 3cm, PST 0 uninodal Intermediärst. (B) BCLC B Multilokulär, PST 0 Fortgeschr. St. BCLC C portale Invasion N1, M1, PST 1-2 Terminalstadium BCLC D TACE Sorafenib symptomat. multinodal < 3cm PVD Bilirubin Begleiterkrankung erhöht normal nein ja Resektion LTX (CLT/LDLT) PEI / RFA Kurativer Therapieansatz 5-Jahres-Überleben: 40-70% Palliativer Therapieansatz 3-Jahres-Überleben: 10-40% Überleben < 3 Monate HCC und Transplantation EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines Journal of Hepatology 2012 Mazzaferro et al., The Lancet Oncology 2009;10:35 • Milan-Kriterien (Mazzaferro et al, N Engl J Med 1996, 334:693) - solitärer Herd < 5 cm oder - bis 3 Herde < 3 cm HCC und Transplantation EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines Journal of Hepatology 2012 Mazzaferro et al., The Lancet Oncology 2009;10:35 • Milan-Kriterien (Mazzaferro et al, N Engl J Med 1996, 334:693) Mazzaferro al., The Lancet Oncology 2009: - solitärer Herd <et 5 cm oder more patients with HCC could be candidates for LTX - bis 3 Herde < 3 cm if the strict Milan criteria were replaced with a more precise estimation of survival contouring individual tumor characteristics and use of the up-to-seven criteria: no microvascular invasion + up-to-seven up-to-seven: HCC with 7 as the sum of the size of the largest tumor (in cm) and the number of tumours Universitätsklinikum Regensburg Gensignaturen der p53 Familie sind im Hepatozellulären Karzinom prognoserelevant p53 (137) 100 7 6 78 11 p73 (132) 12 Überleben (%) p63 (116) 80 31 21 P=0.0256 Hazard ratio 1.80 95% CI 1.10-3.00 60 40 20 0 0 10 20 30 Monate 40 50 HCC Stage 0 Stage D Stage A-C PST 0 u. Child-Pugh A PST >2 u. Child-Pugh C PST 0-2 u. Child-Pugh A-B Sehr frühes St. BCLC A0 singulär < 2 cm Frühstadium BCLC A1-4 1-3 RF < 3cm, PST 0 uninodal Intermediärst. (B) BCLC B Multilokulär, PST 0 Fortgeschr. St. BCLC C portale Invasion N1, M1, PST 1-2 Terminalstadium BCLC D TACE Sorafenib symptomat. multinodal < 3cm PVD Bilirubin Begleiterkrankung erhöht normal nein ja Resektion LTX (CLT/LDLT) PEI / RFA Kurativer Therapieansatz 5-Jahres-Überleben: 40-70% Palliativer Therapieansatz 3-Jahres-Überleben: 10-40% Überleben < 3 Monate HCC – lokoregionäre Therapie: RFA (Radiofrequenz-Thermoablation) aus: Curley, Ann Surg Oncol, 2003; 10 Meta-Analyse RFA vs. PEI Germani et al., J Hepatol 2010 HCC Stage 0 Stage D Stage A-C PST 0 u. Child-Pugh A PST >2 u. Child-Pugh C PST 0-2 u. Child-Pugh A-B Sehr frühes St. BCLC A0 singulär < 2 cm Frühstadium BCLC A1-4 1-3 RF < 3cm, PST 0 uninodal Intermediärst. (B) BCLC B Multilokulär, PST 0 Fortgeschr. St. BCLC C portale Invasion N1, M1, PST 1-2 Terminalstadium BCLC D TACE Sorafenib symptomat. multinodal < 3cm PVD Bilirubin Begleiterkrankung erhöht normal nein ja Resektion LTX (CLT/LDLT) PEI / RFA Kurativer Therapieansatz 5-Jahres-Überleben: 40-70% Palliativer Therapieansatz 3-Jahres-Überleben: 10-40% Überleben < 3 Monate Combination TACE + percutaneous ablation Study Treatment arms n patients with Child Pugh A/B/C Tumor status Follow- Overall up survival (years) (%) Bartolozzi et al. (1995) TACE + PEI versus TACE 26 27 14/12/0 11/16/0 3 14.5 14.2 (NS) Koda et al. (2001) TACE + PEI versus PEI 26 26 19/5/0 14/8/0 3.1-8cm; 1 nodule and a maximum of 2 satellites <3cm; no PVT or ES <3cm; no PVT or ES 5 40.4 37.7 (NS) Akamatsu et al. (2004) TAE + PEI or RFA versus PEI or RFA 22 20 14/8 16/4 <5cm 3 82.4 82.2 (NS) Becker et al. (2005) TACE + PEI versus TACE 27 25 17/10/0 22/3/0 65% of patients had a tumor >5cm; no ES 2 38.7 18.0 (NS) Cheng et al. (2008) TACE + RFA versus TACE only and RFA only 96 95 100 55/41/0 57/38/0 60/40/0 3.1-7.5 cm; <3 tumors; no PVT or ES 5 31 13 8 (p<0.001) Cabibbo et al., Nature Clin Pract 2009 HCC Stage 0 Stage D Stage A-C PST 0 u. Child-Pugh A PST >2 u. Child-Pugh C PST 0-2 u. Child-Pugh A-B Sehr frühes St. BCLC A0 singulär < 2 cm Frühstadium BCLC A1-4 1-3 RF < 3cm, PST 0 uninodal Intermediärst. (B) BCLC B Multilokulär, PST 0 Fortgeschr. St. BCLC C portale Invasion N1, M1, PST 1-2 Terminalstadium BCLC D TACE Sorafenib symptomat. multinodal < 3cm PVD Bilirubin Begleiterkrankung erhöht normal nein ja Resektion LTX (CLT/LDLT) PEI / RFA Kurativer Therapieansatz 5-Jahres-Überleben: 40-70% Palliativer Therapieansatz 3-Jahres-Überleben: 10-40% Überleben < 3 Monate Phase III SHARP Trial Overall survival (Intention-to-treat) 1.00 Sorafenib Median: 46.3 weeks (10.7 mo) (95% CI: 40.9, 57.9) Survival Probability 0.75 Placebo Median: 34.4 weeks (7.9 mo) (95% CI: 29.4, 39.4) 0.50 0.25 Hazard ratio (S/P): 0.69 (95% CI: 0.55, 0.88). P=0.00058* 0 0 Patients at risk Sorafenib: 299 Placebo: 303 8 16 24 32 40 48 56 64 72 274 276 241 224 205 179 161 126 108 78 67 47 38 25 12 7 0 2 Llovet et al, NEJM 2008, 359:378 80 Weeks 0 0 *O’Brien-Fleming threshold for statistical significance was P=0.0077. Sorafenib in patients with advanced HCC in the Asia-Pacific region Survival Probability 1.00 Sorafenib Median: 6.5 months (95% CI: 5.6-7.6) 0.75 Placebo Median: 4.2 months (95% CI: 3.7-5.5) 0.50 0.25 HR (S/P): 0.68 95% CI: 0.50-0.93 P=0.014 0 0 Patients at Risk Sorafenib 150 Placebo 76 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 15 5 13 4 4 1 1 0 0 0 Months 134 62 103 41 Cheng et al., Lancet Oncology 2009, 10:25 78 26 53 23 32 15 21 9 Speeding up cancer-drug development Burton, Lancet Oncology 7, 2006:798 SCF Lapatinib Erlotinib Sorafenib RAS Targeted therapies in phase II or III in HCC RAF Targeted therapies under preclinical evaluation in HCC b-Catenin Wnt/b-Catenin Weg Frizzle Rezeptor WN 1 Ligand RAS/MAPK Weg PI3K/Akt/mTor Weg PI3K PTEN MEK ERK ICG-001 XL-228 Sunitinib AEE788 Targeted therapies FDA approved for HCC C-KIT PDGFR Gefitinib IGFBP3 VEGFR EGFR Her2/neu VEGF IGF2 IGF2 IGF-R EGF Zellmembran IGF1 Bevacizumab Cetuximab Sorafenib XL-765 Akt Rapamycin Everolimus Proliferation, Survival, Apoptose, Proteintranslation und Zellzyklus Zelldifferenzierung mTOR Gli Mdm2 FKHR Hedgehog Weg BAD XL-0984 Smo PTC Hh Ligand Universitätsklinikum Regensburg HCC – Laufende Phase II-III Studien 2012-2013 Universitätsklinikum Regensburg Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!