OnkPharm 0911.indd - Deutsche Gesellschaft für Onkologische

Ende des 19. Jahrhunderts wurde die
Radioaktivität vom Franzosen Henri
Becquerel durch Zufall entdeckt. Er
hatte Uran auf eine in Papier eingeschlagene Fotoplatte gelegt und der
Umriss des Urans zeichnete sich nach
der Entwicklung der Platte genau ab. Wilhelm Conrad Röntgen
entdeckte 1895, dass sich diese radioaktiven Strahlen auch
künstlich erzeugen lassen. Die erste Röntgentherapie erfolgte
bereits ein Jahr später.
11. Jahrgang · Nr. 4/2009
Inhalt
PET-Tracer für die onkologische Diagnostik:
Welche radiomarkierten Substanzen sind relevant?
4
Die Nuklearmedizin braucht Radiopharmazeuten!
12
Allgemeines zur Strahlentherapie
16
8. NZW-Süd: Aktuelle Krebstherapie und Wagner-Arien
19
Therapie des frühen Mammakarzinoms
41
Chemotherapie bei Schwangeren
44
Prophylaktische G-CSF-Gabe macht dosisdichte Protokolle
erst möglich
48
Zenzi II – was ist neu?
50
Problemfall „alternative Heilmethoden“ –
eine kritische Reflexion von Patientenseite, 2. Teil
52
Sommerakademie: ARS pharmaceutica –
Kunst und Können in der Pharmazie
55
Ist Pegfilgrastim mehr als nur eine supportive Medikation?
58
Biologische Strahlenwirkungen und Nebenwirkungen –
Eine Einführung
62
Krebsinformation hat eine Nummer: (08 00) 4 20 30 40
66
Ständige Rubriken
Testiertes interaktives Selbststudium
EDITORIAL
Inhalt/Editorial
8
Who is who: Dr. Christina Bendas
49
Impressum
49
Buchbesprechungen
56
Heute sind die Zeiten der „Kobaltkanonen“ und Strahlenbunker
vorbei und computergestützte dreidimensionale Planungen
gestatten eine millimetergenaue Bestrahlung des Tumors.
Kaum eine andere medizinische Disziplin hat sich in den USA
und in Europa so rasant entwickelt. Mit der Einführung der
eigenständigen Facharztbezeichnung Strahlentherapeut/-in
wurde 1988 in Deutschland die Trennung der alten Gemeinsamkeit von diagnostischer Radiologie, Strahlentherapie und
Nuklearmedizin vollzogen. Somit gehören im 21. Jahrhundert
für uns selbstverständlich Verfahren wie Röntgen, Ultraschall,
Computertomographie und Magnetresonanztomographie zur
Diagnostischen Radiologie und die Krebsbehandlung mit ionisierenden Strahlen wird heute von den Strahlentherapeuten
(Radioonkologen) sowie die mit radioaktiven Substanzen von
den Nuklearmedizinern verantwortet. Für onkologisch tätige
Pharmazeuten gibt es mit diesen „Dreien“ nicht nur im Rahmen ihrer multiprofessionellen Zusammenarbeit immer wieder
Berührungspunkte. Weshalb es Sie, liebe Leser, sicher nicht
verwundert, dass sich die „Onkologische Pharmazie“ dieser
Thematik in der Ausgabe 4/2009 annimmt.
Die Ihnen vorliegende Ausgabe spannt einen weiten Bogen
von einer Einführung zur biologischen Strahlenwirkung und
der Vorstellung einer Patienteninformation zum Thema Strahlentherapie über den Bericht zur Etablierung eines „Radiopharmazeuten“ in anderen Ländern Europas bis hin zur Thematik
der PET-Tracer für die onkologische Diagnostik.
Aber auch die hochkarätigen Vorträge vom 8.NZW-Süd in Ravensburg werden wieder für Sie zusammengefasst und durch
Berichte von internationalen Konferenzen ergänzt.
In der onkologischen Therapie kommen zunehmend orale Darreichungsformen mit neuartigen Toxizitäten zum Einsatz. Um
ein hohes Maß an Therapiesicherheit und Beratungsqualität für
onkologische Patienten und deren Angehörige sicher zu stellen,
bietet die DGOP in Zusammenarbeit mit allen Kammerbereichen
und der ABDA sowie mit Unterstützung der Deutschen Krebsgesellschaft Informations- und Fortbildungsveranstaltungen
für Apotheker an. Nehmen auch Sie an der am 09.12.2009
bundesweit stattfindenden Auftaktveranstaltung „Kompetente
Antworten auf scheinbar einfache Fragen – Apotheken beraten
onkologische Patienten“ in Ihrem Kammerbezirk teil!
Ihre Karla Domagk
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 3
Lebender Kolumnentitel
PET-Tracer für die onkologische Diagnostik:
Welche radiomarkierten Substanzen sind relevant?
Von Torsten Knieß und Jörg Steinbach, Dresden
K
rebserkrankungen entstehen aus Veränderungen in den Wechselwirkungen zwischen
Onkogenen und Tumorsupressorgenen, welche unter normalen physiologischen Bedingungen für die Regulierung des Zellwachstums und der Zellteilung verantwortlich
sind. Das Verhalten der Krebszelle wird dabei durch eine Vielzahl von Faktoren aus dem
genetischen und Mikromilieu des Organismus bestimmt. Als Ergebnis der genetischen
Abweichungen treten bestimmte funktionale Veränderungen auf. So sind Tumorzellen
durch erhöhten Stoffwechsel (Glukosemetabolismus, Aminosäuretransport, Protein-,
DNA- und Lipidsynthese) sowie durch angiogene und hypoxische Prozesse charakterisiert,
welche unweigerlich zu der Ausbildung von unkontrollierten Läsionen führen [8].
Zur Diagnose und bildlichen Darstellung von
Tumorerkrankungen werden seit längerem die
Computertomographie (CT) und in den letzten 10 Jahren auch verstärkt die Magnetresonanztomografie (MRT) genutzt, jedoch
haben diese nicht-invasiven Imaging-Verfahren oft den Nachteil der unzureichenden
Spezifität und Empfindlichkeit, die gerade für
die Frühdiagnose von Tumoren notwendig
sind, und es besteht nicht die Möglichkeit,
funktionelle in vivo Prozesse über die Zeit
zu verfolgen.
Die Visualisierung und Charakterisierung biologischer Prozesse auf molekularem und zellulärem Niveau im lebenden System wird als
molekulare Bildgebung bezeichnet. Mit auf
Radionukliden basierenden Imaging-Verfahren wie der Positronen-Emissions-Tomografie
(PET) und der Single-Photon-Emissions-To-
4 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
mografie (SPECT) können funktionelle Störungen und pathologische Veränderungen mit
Hilfe krankheitsspezifischer radiomarkierter
Substanzen (Radiotracer, Radiopharmaka)
sichtbar gemacht werden.
In der onkologischen Diagnostik wichtige
Fragen wie Differenzierung von gutartigen
und bösartigen Tumoren, Auffinden von Primärtumoren bzw. Metastasen, Erkennen von
Rezidiven, Ansprechen auf Therapien sowie
Planung von Biopsien oder chirurgischen
Eingriffen sind mit Hilfe der molekularen
Bildgebung leichter und sicherer zu beantworten.
In den letzten Jahren hat die Fusion von
PET und CT zu Geräten geführt, die durch
die Kombination der Bildgebung von biologischen Prozessen mit den traditionellen
anatomischen Parametern ein Maximum an
PET-Tracer für die onkologische Diagnostik
Information für den Kliniker bei einer deutlich erhöhten Spezifität liefern.
Aufgrund des erforderlichen Umgangs mit radioaktiven Substanzen auf hohem Aktivitätsniveau und aus Gründen des Strahlenschutzes
- bei einer Radiopharmakasynthese werden
mehr als 100 GBq 18F eingesetzt - kann die
Herstellung von PET-Radiopharmaka nur
durch automatisierte Syntheseanlagen in mit
Blei abgeschirmten speziellen Boxen erfolgen
(Abb. 2).
Der vorliegende Artikel gibt einen kurzen
Überblick über die zur Zeit in der Klinik verwendeten mit den Radionukliden 18F und 11C
markierten PET Radiotracer für die onkologische Diagnostik und beschreibt kurz ihre
Herstellung und das Prinzip ihrer spezifischen Anreicherung.
PET-Radiopharmaka
Gemäß Arzneimittelgesetz (AMG) §4 Abs.8
werden radioaktive Arzneimittel definiert als
Stoffe, „die radioaktive Stoffe sind oder enthalten
und ionisierende Strahlen spontan aussenden und
die dazu bestimmt sind, wegen dieser Eigenschaften angewendet zu werden; als radioaktive
Arzneimittel gelten auch für die Radiomarkierung anderer Stoffe vor der Verabreichung hergestellte Radionuklide (Vorstufen)“. Im einfachsten Fall kann das Radionuklid selbst als
Radiopharmakon verwendet werden (Beispiel
[18F]Fluorid), meist jedoch sind die Radionuklide im organischen Molekül gebunden. Solche Moleküle müssen als Voraussetzung für
ihre Anwendung eine entsprechende Pharmokokinetik und hohe biologische Affinität
zum Ziel(organ) aufweisen.
Bei den in der onkologischen PET-Diagnostik hauptsächlich verwendeten Radionukliden 18F und 11C wird durch den isotopen
Austausch eines 12C-Kohlenstoffatoms gegen
Abb. 1: Versand-Verpackung von PETRadiopharmaka mit Substanzgefäß,
Bleicontainer, Tragekanister und äußerer
Transportverpackung
das Radionuklid 11C das Verhalten des Radiopharmakons in vivo praktisch gar nicht und
im Falle der meist bioisosteren Substitution
eines H-Atoms gegen 18F nur geringfügig
verändert. Da diese PET-Nuklide sehr kurze
Halbwertszeiten aufweisen (18F=109,7 min,
11
C=20,4 min) müssen sie am Einsatzort, einem PET-Zentrum, erzeugt werden.
PET-Zentren bestehen aus einem Beschleuniger (PET-Zyklotron), den GMP-gerechten
radiopharmazeutischen Laboratorien (Herstellung) einschließlich Qualitätskontrolle sowie dem PET-Scanner (Kamera). Da
viele Kliniken die erheblichen Kosten für
Investition und Unterhaltung eines PETZentrums nicht tragen können, hat sich in
jüngster Zeit das so genannte „Satellitensystem“ durchgesetzt, d.h. die Auslieferung der
18
F-Radiopharmaka an Kliniken und Praxen
im Umkreis bis ca. 200 km (Abb. 1).
Abb. 2: Syntheseanlage für PET-Radiopharmaka in mit Blei
abgeschirmter Box
Da bei der Radiopharmakaherstellung
(Abb. 3) neben den strahlenschutztechnischen Maßnahmen auch Richtlinien gemäß
der GMP und der aseptischen Produktion
beachtet werden müssen, sind eine Vielzahl
von Steuer- und Kontrolleinrichtungen, Dokumentationen, Genehmigungen sowie speziell ausgebildetes Personal unerlässlich.
PET-Radiotracer für die Onkologie
PET-Radiopharmaka für die onkologische
Routinediagnostik machen sich meist den erhöhten Grundumsatz von Tumoren zunutze,
d.h. die Protein-, Nuklein- und Fettsäuresynthese sowie den gesteigerten Energiebedarf.
Es werden aber auch tumorspezifisch hochgeregelte Rezeptoren wie der Estrogen- und der
Somastotatin-Rezeptor für die Anreicherung
von Radiopharmaka und damit zur Bildgebung angewandt. Zusätzlich können tumorspezifische Prozesse wie die Ausbildung eines
tumortypischen Milieus (Veränderung pHWert, Sauerstoffmangel) oder Bildung von
Abb. 3: Radiopharmakaherstellung im Institut für Radiopharmazie
Dresden Rossendorf
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 5
PET-Tracer für die onkologische Diagnostik
Blutgefäßen (Angiogenese) zur Anreicherung
eines Radiotracers genutzt werden.
Die umfangreiche Gruppe der onkologischen
Radiotracer, die mit anderen Radionukliden
wie 68Ga und 64Cu für PET bzw. mit 99mTc,
111
In und 123I für SPECT markiert sind, soll
hier nur erwähnt und auf exzellente Übersichtsartikel hingewiesen werden [2, 13].
2-[18F]Fluor-2-desoxy-D-glucose,
[18F]FDG
[18F]FDG ist weltweit der am meisten produzierte und verwendete PET-Tracer und
besitzt in vielen Ländern eine Zulassung als
Arzneimittel. Der Umstand, dass Tumorzellen einen gesteigerten Glukosestoff wechsel
besitzen, wurde bereits von Otto Warburg
in den 30-er Jahren erkannt [17]. Weitere
30 Jahre später wurde 2-Desoxy-D-glukose
(DG) als Chemotherapeutikum beschrieben,
da sie vom Glucosetransporter (GLUT) als
Glucoseanalogon in die Zelle eingeschleust
und durch die Hexokinase zu 2-Desoxy-DGlucose-6-phosphat umgesetzt wird [11].
Dieser Metabolit wird durch keine weiteren
Enzyme angegriffen, akkumuliert sich in der
Zelle und blockiert damit den Stoff wechsel.
1978 wurde erstmals in der 2-Position der
DG anstelle eines Wasserstoff s ein 18F als
Radionuklid eingeführt [9]. Aufgrund der
gesteigerten Anzahl von Glucosetransportern
GLUT-1 und GLUT-3 in Tumorzellen wird
eine Anreicherung des [18F]FDG erzielt. Am
Beispiel des [18F]FDG soll hier kurz auf die
heute überwiegend angewandte mehrstufige
Synthese des bedeutendsten PET-Radiotracers eingegangen werden [5,6] (Abb. 4).
Abb. 4: Radiosynthese von [18F]FDG
Als Targetmaterial für die Produktion
von [18 F]Fluorid am Zyklotron wird mit
dem natürlichen Isotop 18 O hochangereichertes (>97%) Wasser verwendet. Durch
die 18O(p,n)18F Kernreaktion wird das gewünschte Radionuklid erzeugt, das dann als
[18F]Fluorid in wässriger Lösung vorliegt. Am
Anionenaustauscher wird [18F]Fluorid durch
Elution mit einer K 2CO3-Lösung abgetrennt,
das Kalium-Ion wird mit einem Kryptanden
(K2.2.2) komplexiert und in die organische
Phase (Acetonitril) überführt. Das nunmehr
hochreaktive [18F]Fluorid reagiert mit dem
Präkursor (Acetyl-geschütztes Mannosetrifl at) in einer nukleophilen Substitution
(Abb. 4). Die Acetyl-Schutzgruppen werden anschließend durch basische Hydrolyse
(NaOH) entfernt und das Produkt mittels
Passage durch verschiedene Kartuschen gereinigt. Nach Formulierung in physiologischer
Injektionslösung und Sterilfi ltration steht
das [18F]FDG zur Injektion zur Verfügung,
vorbehaltlich der Freigabe durch das Qualitätskontrolllabor entsprechend den Kriterien
der Monografie der Europäischen Pharmacopöe.
In den letzten 25 Jahren ist die Bedeutung des
[18F]FDG in der onkologischen Diagnostik
rapide gestiegen (Abb. 5). Unzählige Studien
belegen den klinischen Wert des FDG-PET
für die Einstufung verschiedenster solider
Tumoren, Metastasen und Narbengebilde
[18]. Es soll jedoch nicht unerwähnt bleiben, dass bestimmte Faktoren die Aufnahme des [18F]FDG in den Tumor limitieren
und zu falsch-positiven und falsch-negativen Ergebnissen führen können. Zum einen
besitzt das Gehirn einen sehr hohen Glucoseumsatz, da die Energiegewinnung des
Hirns fast ausschließlich durch die Metabolisierung von Glucose
erfolgt. Dies macht die
Detektion von Hirntumoren mit [18F]FDG quasi
unmöglich, zum anderen existieren im Körper
Prozesse, bei denen durch
Entzündungen oder Makrophagen vermehrt Adenosin-Triphosphat erzeugt
und damit der Glukosestoff wechsel erhöht wird.
Außerdem hängt die Auf-
6 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
Abb. 5: [18F]FDG PET-Untersuchung, MaximumIntensitäts-Projektion.
Bronchial-Karzinom pulmonal links zentral
(roter Pfeil).
Lymphknotenmetastasen im oberen
Mediastinum und cervikal links (blaue Pfeile)
nahme von [18F]FDG in den Tumor stark
vom aktuellen Glukosespiegel des Patienten ab, d.h. durch erhöhten Blutzucker kann
die Aufnahme des Radiotracers vermindert
werden.
Radiofluorierte Aminosäuren:
[18F]F-TYR, [18F]FET, [18F]F-DOPA,
[18F] 3-OMFD
Die Tatsache, dass Tumore einen gesteigerten
Aminosäuretransport und eine höhere Proteinsyntheserate besitzen, ist bereits seit den 60er Jahren bekannt. Der Aminosäuretransport
wird durch mehr als 20 Transportsysteme
realisiert, welche durch Onkogene verstärkt
werden können. Diesen gesteigerten Transport von Aminosäuren in die Tumorzelle gegenüber dem Normalgewebe nutzt man aus,
um radiomarkierte Aminosäurenanaloga in
den Tumor einzuschleusen und diesen mit
der PET sichtbar zu machen.
Radiomarkierte Aminosäuren werden vorrangig zur Diagnose von Hirntumoren
und deren Rezidiven eingesetzt, da dort
[18F]FDG nicht anwendbar ist (vgl. oben).
Die von den Transportsystemen bevorzugten Verbindungen sind neben Methionin
vor allem aromatischen Aminosäuren wie
Leucin, Valin, Tyrosin und Phenylalanin.
Die bekanntesten mit 18F markierten Derivate sind 2-[18F]Fluor-L-tyrosin [18F]F-TYR;
O-(2-[18F]fluorethyl)-L-tyrosin [18F]FET;
[18F]Fluor-L-dihydroxyphenylalanin [18F]F-
PET-Tracer für die onkologische Diagnostik
[11C]L-Methionin wird im Gegensatz zu
[18F]FDG im normalen Hirn nicht aufgenommen [10].
Die meist angewandte Radiosynthese erfolgt
durch Umsetzung von L-Homocystein-thiolacton mit [11C]Methyliodid, wobei die kurze
Halbwertszeit von 20 min des PET-Radionuklids 11C sowohl die absolute Ausbeute
verringert als auch den zeitlichen Rahmen für
eine Patientenuntersuchung limitiert.
Abb. 6:
18
F markierte
Aminosäuren
[ F]F-DOPA, das auch zur Diagnostik des
Morbus Parkinson genutzt wird, besitzt einen ausgeprägten in vivo Metabolismus und
wird zum einen durch Decarboxylasen zu
[18F]F-Dopamin umgesetzt, zum anderen
durch Catechol-O-methyltransferase zu 3O-Methyl-6-[18F]fluor-L-dihydroxyphenylalanin ([18F]3-OMFD) methyliert. Beide
Metaboliten werden im Hirn verteilt und
besitzen damit ein beträchtliches Potential für
die Lokalisation von Hirntumoren. Dies war
auch der Ansatzpunkt, [18F]3-OMFD als Radiotracer zu entwickeln, ohne dass zahlreiche
Metaboliten des [18F]F-DOPA die Spezifität
der Tomogramme limitieren.
18
Abb. 7: [11C]L-Methionin
DOPA und 3-O-Methyl-6-[18 F]f luor-Ldihydroxyphenylalanin ([18 F]3-OMFD)
(Abb. 6).
Die Herstellung der oben genannten aromatischen Aminosäuren durch Radiofluorierung entsprechender Präkursoren ist ein
mehrstufiger Prozess, der durch elektrophile
Fluorierung mit [18F]F 2-Gas oder nukleophile
Substitution mit [18F]Fluorid durchgeführt
wird. Die freien Hydroxyl- und Aminofunktionen sind dabei mit Schutzgruppen versehen, welche nach der Radiomarkierung
entfernt werden müssen. In fast allen Fällen
ist eine Reinigung des Rohproduktes mit
semi-präperativer HPLC erforderlich, was
zu Synthesezeiten bis 90 min führt und die
praktisch erreichbare radiochemische Ausbeute des Radiotracers limitiert.
Aufgrund ihrer exzellenten Eigenschaften zur
Detektion von Tumoren haben die 18F-markierten Aminosäuren in den letzten 10 Jahren
immer größere Bedeutung auch außerhalb des
Gehirns gewonnen, denn im Gegensatz zu
[18F]FDG besitzen sie eine spezifischere Tumoraufnahme und erlauben die Abgrenzung
entzündlicher Prozesse, da dort die Proteinsyntheserate nicht erhöht ist.
3’-Deoxy-3’-[18F]fluorthymidin,
[18F]FLT
Die Wucherung von Tumorzellen (Proliferation) wird durch die Geschwindigkeit der
Zellteilung bestimmt und ist damit ein Maß
für die Aggressivität des Tumors. Während
die Proteinsyntheserate die Proliferation von
Zellen nur unvollständig widerspiegelt, ist die
DNA-Synthese untrennbar mit der Zellteilung verknüpft.
Die zahlreichen Studien und Ergebnisse zu
klinischen Untersuchungen mit 18F markierten Aminosäuren sind in kürzlich erschienenen Übersichtsartikeln zusammengefasst
[1, 10].
[11C]L-Methionin
Abb. 8: 3’-Deoxy-3’-[18F]fluor-thymidin, [18F]FLT
C markierte Aminosäuren wurden bisher in
den späten 1970er und 1980er Jahren entwickelt, konnten sich für die Routineanwendung
infolge der komplizierten Synthesen und der
Halbwertszeit des 11C von nur 20 min mit Ausnahme des [11C]L-Methionins nicht etablieren.
L-Methionin wird als aliphatische Aminosäure irreversibel in die Tumorzelle eingebaut.
Die entsprechende 11C-markierte Verbindung
(Abb. 7) hat sich als geeigneter Radiotracer für
die Detektion von Hirn-, Kopf-, Hals- sowie
Lungentumoren erwiesen.
11
Ein klassisches Konzept in der Tumorbehandlung ist die Administration von Cancerostatika aus der Stoff klasse der Nukleoside
wie 5-Fluoruracil, wobei der anti-proliferative Effekt darauf beruht, dass das Nukleosid
in die DNA eingebaut und der Prozess der
Zellteilung unterbrochen wird. Unmarkiertes
3’-Deoxy-3’-fluor-thymidin wird als antivirales und zytostatisches Mittel verwendet
und es war nur folgerichtig, dass Radiomarkierungen mit den PET-Nukliden 18F und
11
C erfolgten.
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 7
PET-Tracer für die onkologische Diagnostik
Fragen für das testierte interaktive Selbststudium DGOP IV/2009
PET-Tracer für die onkologische Diagnostik: Welche radiomarkierten Substanzen sind relevant?
1. In der onkologischen Diagnostik lassen sich mit Hilfe der molekularen Bildgebung folgende Fragen besser beantworten:
B- Richtlinien des Strahlenschutzes, der GMP und aseptischer
Produktion
A- Auffinden von Primärtumoren bzw. Metastasen
C- Richtlinien des Strahlenschutzes und der Besitz einer
behördlichen Herstellungserlaubnis
B- Differenzierung von Primärtumoren und Metastasen
C- Differenzierung von gutartigen und bösartigen Tumoren
D- Erkennen von Rezidiven
2. Als radioaktive Arzneimittel werden definiert:
A- Mit den Radionukliden 11C und 18F markierte Stoffe die in
der Positronen-Emissions-Tomografie angewendet werden.
B- Stoffe, die radioaktive Stoffe sind oder enthalten und ionisierende Strahlen spontan aussenden
C- für die Radiomarkierung anderer Stoffe vor der Verabreichung hergestellte Radionuklide
D- Stoffe, die radioaktive Stoffe sind oder enthalten und ionisierende Strahlen spontan aussenden, und wegen dieser
Eigenschaften angewendet werden
D- Richtlinien der GMP, des Strahlenschutzes und der Besitz
einer behördlichen Herstellungserlaubnis
4. Bei der Bildgebung von Tumoren mit PET-Tracern macht
man sich folgende Prozesse zu nutze
A- den gesteigerten Energiebedarf von Tumoren
B- den Sauerstoffüberschuss und die gesteigerte Nukleinsäuresynthese in Tumoren
C- die Erhöhung des pH Wertes, und die Hypoxie von Tumoren
D- die Expression tumorspezifisch hochgeregelter Rezeptoren
Richtige Antworten zum Beitrag „Hormonsubstitution
nach malignen Erkrankungen“
3. Bei der Herstellung von Radiopharmaka müssen folgende
Richtlinien beachtet werden:
in „Onkologische Pharmazie“ Heft II/09
A- Richtlinien der GMP und die Kriterien der Monografie der
Europäischen Pharmacopöe.
1. A, B, D
2. B, C, D
3. A, C
4. A, B, D
Testiertes interaktives Selbststudium – DGOP 2009
Nach der Beantwortung der Fragen zu vorangegangenem Artikel in der „Onkologischen Pharmazie“ und der Ergänzung der
erforderlichen Angaben können Sie den gekennzeichneten
Bereich der Zeitung ausschneiden oder kopieren und an nachfolgende Fax-Nummer der DGOP faxen. Auch mehrere Antworten können richtig sein. Beim Selbststudium wünschen wir
viel Erfolg!
Per Fax: +49-40-79 14 03 02
Name:
Vorname:
Einrichtung:
Straße:
PLZ/Ort:
PET-Tracer für die onkologische Diagnostik:
Welche radiomarkierten Substanzen sind relevant?
Ich versichere hiermit, dass ich den o.g. Artikel gelesen und die Fragen
persönlich beantwortet habe.
(Onkologische Pharmazie Nr. 4/2009)
Meine Antwort (X) lautet bei:
Frage 1:
A
B
C
D
Frage 2:
A
B
C
D
Frage 3:
A
B
C
D
Frage 4: A
B
C
D
8 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
Zum Zweck der Erreichung von Fortbildungspunkten für „Testiertes
interaktives Selbststudium-DGOP“ bitte ich um die Registrierung
meiner Zusendung bei der DGOP und die Übermittlung der erreichten Punktzahl.
Datum:
Unterschrift:
PET-Tracer für die onkologische Diagnostik
Alle bisher beschriebenen Synthesen von
3’-Deoxy-3’-[18F]fluor-thymidin [18F]FLT
(Abb. 8) erfolgen durch nukleophile Substitution unterschiedlicher Präkursoren mit
[18F]Fluorid. Wegen der geringen Reaktivität
des Arabinose-Ringes gelingt die Einfuhr
des Radionuklides nur schwer und nach Entschützung und chromatografischer Reinigung
werden Ausbeuten um 15% erreicht.
[18F]FLT wird in der Zelle durch die Thymidinkinase TK1 phosphoryliert, deren Expression in Tumorzellen bis 15-fach erhöht und
auch unabhängig von der DNA-Synthese ist.
Da die Rückdiff usion des negativ geladenen
[18F]FLT-Monophosphates verhindert wird,
kommt es zu einer Akkumulation des Radiotracers in der Zelle.
In der Literatur gibt es widersprüchliche Angaben, ob und in welchem Umfang [18F]FLT
in die DNA eingebaut wird. Der Radiotracer besitzt eine hohe metabolische Stabilität
in vivo und zeigt im normalen Hirngewebe
keine Aufnahme, wird aber in Hirntumoren
angereichert. Klinische Studien mit [18F]FLT
an unterschiedlichen Tumoren belegen, dass
der Radiotracer ein viel versprechendes Diagnostikum ist und sich auch zur Beurteilung
des Ansprechens auf eine Behandlung mit
Zytostatika eignet [13].
wichtigen Bestandteil von Zellmembranen,
sowie des Betains und des Neurotransmitters
Acetylcholin.
Bedingt durch die schnelle Teilung von Tumorzellen ist deren Bedarf an Substraten
zur Biosynthese von Bestandteilen der Zellmembran beträchtlich erhöht, was zu einer
verstärkten Cholinaufnahme führt. Somit
können mit 11C und 18F markierte Cholinderivate als Proliferationstracer in der PET verwendet werden. Die ersten Untersuchungen
mit [11C]Cholin wurden 1997 durchgeführt,
im gleichen Jahr erfolgte die Synthese von
[18F]Fluorcholin FCH (Abb. 9).
Wä h rend d ie R ad ioma rk ier u ng von
[11C]Cholin recht einfach durch Umsetzung
des Aminoalkohols mit [11C]Methyliodid
möglich ist, erfordert die Synthese von
[18F]Fluorcholin FCH einen zweistufi gen
Prozeß beginnend mit der Herstellung
des gasförmigen Methylierungsreagenzes
[18F]Bromfluormethan.
Verschiedene Tumorarten wurden mit
[11C]Cholin und [18F]Fluorcholin FCH untersucht, darunter im Hirn, in Lunge, Speiseröhre und Dickdarm. Als besonders geeignet
haben sich diese Radiotracer in jüngster Zeit
bei der Diagnostik des Prostatakarzinoms
erwiesen [8].
[18F]Fluorcholin FCH und [11C]Cholin
Cholin als quartärer Aminoalkohol wird als
wichtiger Nährstoff eingestuft, besitzt aber
nicht den Status eines Vitamins, da es in geringen Mengen vom Körper selbst synthetisiert werden kann. Cholin ist essentiell für die
Herstellung von Phosphatidylcholin, einem
[11C]Acetat
Acetat wird leicht von Zellen aufgenommen
und durch die Acetyl-CoA-Synthease in Acetyl-Coenzym A umgewandelt. Dieses ist ein
zentrales Zwischenprodukt des Organismus
für die Synthese zahlreicher Bausteine (u.a.
Cholesterin und Fettsäuren), wird aber auch
für die Energiegewinnung benötigt. In Tumorzellen ist das Enzym Fettsäuresynthease
überexprimiert, d.h. Acetat wird überwiegend
in Fettsäuren umgesetzt und in die Membran
der Tumorzelle eingebaut.
Mit dem PET-Radionuklid 11C radiomarkiertes [11C]Acetat kann durch die Umsetzung
von [11C]CO2 mit Methylmagnesiumbromid
und anschließender alkalischer Hydrolyse
und Kartuschenreinigung in ausreichenden
Aktivitätsmengen (> 10 GBq) hergestellt
werden, so dass auch mehrere Patientenuntersuchungen mit einer Charge möglich sind.
[11C]Acetat wird bevorzugt für die Detektion
von Prostatakarzinomen verwendet, ist aber
gleichfalls für weitere Tumorarten geeignet
[4].
[18F]Fluorid
Knochengewebe bef indet sich in einem
ständigen Gleichgewicht zwischen osteoklastischen und osteoblastischen Prozessen.
Tumorerkrankungen am Knochen treten
meist auf, wenn Tumorzellen in das Knochenmark transportiert werden und Metastasen (Mamma-CA, Prostata-CA) ausbilden
können, wobei dieses Gleichgewicht gestört
und die knochenauf bauenden Reaktionen
verstärkt werden. Die Diff usion von FluoridIonen in den Knochen wurde bereits 1940
beschrieben und beruht auf dem Austausch
vom Hydroxylgruppen im Hydroxyapatit
(Ca 10 (PO 4) 6(OH)2) gegen Fluorid mit Bildung von Fluorapatit [16]. [18F]Fluorid als
Radiotracer zur Darstellung des Knochenstoff wechsels ist bereits seit den 60-er Jahren
bekannt, hat jedoch mit der Entwicklung
der hochempfi ndlichen PET/CT Scanner
in der letzten Dekade hinsichtlich der Aufspürung von Skelettmetastasen eine deutliche Renaissance erlebt [3]. Im Plasma bindet
das [18F]Fluorid nicht an Proteine und zeigt
eine deutlich schnellere Blutclearance, wodurch eine exzellente Skelettdarstellung erreicht wird. Damit zeigt es deutliche Vorteile
im Vergleich zu sich analog anreichernden
SPECT-Verbindungen auf der Basis 99mTcmarkierter Phosphonate.
Abb. 9: [11C]Cholin und [18F]Fluorcholin FCH
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 9
PET-Tracer für die onkologische Diagnostik
estradiol, [18F]FES (Abb. 11) als am besten
geeignete Verbindung behauptet hat.
Abb. 10: [18F]Fluormisonidazol, [18F]FMISO
Abb. 11: 16α-[18F]fluor-17β-estradiol, [18F]FES
Die Produktion von [18F]Fluorid ist relativ
unkompliziert, da das Radionuklid nur aus
dem nach der Bestrahlung am Zyklotron
anfallenden [18 O]H 2 O-Targetwasser mittels Anionenaustauscher abzutrennen, auf
isotonisches Niveau zu bringen und steril zu
fi ltrieren ist.
hypoxischer Tumore vorgeschlagen und nach
mehrfacher Optimierung der Syntheseroute
steht heute ausgehend von einem kommerziell
erhältlichen Präkursor ein automatisiertes
Verfahren zur Verfügung, das [18F]FMISO in
radiochemischen Ausbeuten > 40% inklusive
HPLC-Reinigung liefert.
[18F]Fluormisonidazol, [18F]FMISO
Mit zunehmendem Wachstum und Volumen unter proliferierenden Bedingungen
können Tumorzellen ihren Sauerstoffgehalt
nur begrenzt decken, wodurch im Inneren
des Tumors ein ständiger Sauerstoff mangel
(Hypoxie) herrscht. Unter diesen Umständen kann die Zellteilung vermindert oder
gestoppt werden. Es ist aber auch möglich,
dass sich die Zellen unter hypoxischen Verhältnissen verändern und sich diesen neuen
Bedingungen anpassen. Das kann zu erheblichen Resistenzen gegenüber einer Chemobzw. Strahlentherapie führen.
Die Idee, Nitroimidazole als bioreduzierbare
Marker hypoxischer Zellen zu verwenden
und Tumore gegen strahlentherapeutische
Behandlung zu sensibilisieren, wurde 1981
publiziert [12]. Die Autoren konnten zeigen,
dass die Nitroimidazole nach Diff usion in
die Tumorzelle unter Hypoxie durch Nitroreduktasen zu aminartigen Spezies reduziert
werden und kovalente Bindungen zu intrazellulären Makromolekülen, hauptsächlich thiolhaltigen Proteinen, ausbilden. Bereits 1984
wurde [18F]Fluormisonidazol [18F]FMISO
(Abb. 10) als Radiotracer für die Bestimmung
[18F]FMISO unterliegt einer sehr langsamen
Biokinetik. Deshalb versucht man gegenwärtig, unter Nutzung des oben genannten
Trappingprinzips neue 18F-markierte Verbindungen wie [18F]FAZA, [18F]FETNIM
oder [18F]FETA für den klinischen Einsatz
zu entwickeln.
Basierend auf der Nutzung von [18F]FMISO
und neuerer Radiotracer wird eine imagingbasierte Bestrahlungsplanung und Behandlung hypoxischer Tumore angestrebt [1, 15].
[18F]Fluorestradiol [18F]FES
Estrogene sind Steroidhormone die an spezielle Estrogenrezeptoren (ER) binden und
zahlreiche physiologische Prozesse steuern.
ER sind für die Diagnostik von Brustkrebserkrankungen von Bedeutung. Bei ca. 70% der
Brustkrebserkrankungen beruht eine hormonelle antiöstrogene Chemotherapie auf der
Überexprimierung der Estrogenrezeptoren,
die vorrangig im Zellkern lokalisiert sind.
Zur Abbildung und Quantifi zierung ERhaltiger Brusttumore wurden bereits vor 25
Jahren fluorierte Estradiole vorgeschlagen,
wobei sich bis heute das 16α-[18F]fluor-17β-
10 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
[18F]FES stellt einen PET-Radiotracer dar,
der durch seine Bindung am ER zur Tumordetektion verwendet werden kann. Die automatisierte Radiosynthese verwendet ein zyklisches Sulfat als Präkursor und liefert nach
nukleophiler Substitution mit [18F]Fluorid
[18F]FES in 50% radiochemischer Ausbeute
mit hoher spezifischer Aktivität [14]. Obwohl
[18F]FES im Blut an Albumin und andere
Proteine gebunden wird und einen schnellen
Metabolismus zeigt, besitzt es eine ausreichende Empfindlichkeit, um Metastasen bei
Patienten mit hohem ER-Niveau darzustellen. Es existieren heute zahlreichen Studien mit [18F]FES-PET sowie Vergleiche mit
[18F]FDG. Die Anwendung von [18F]FES
erlaubt die Charakterisierung des Rezeptorstatus in vivo (in vivo – Biopsie), was von besonderem Interesse für ER-basierte Therapien
ist. Es werden weiterhin intensive Arbeiten zu
neuen 18F markierten Steroiden durchgeführt,
welche die Klinik aber noch nicht erreicht haben, darunter Estrogensulfatase-Inhibitoren
und Progesteron Rezeptor Liganden [1].
Ausblick
Der Erfolg von [18F]FDG als PET-Tracer
für die Diagnose einer breiten Anzahl von
Tumorerkrankungen hat der onkologischen
Diagnostik in den letzten 15 Jahren ein neues
Feld eröffnet und der Nuklearmedizin einen
erheblichen Auftrieb verschaff t. Eine detailliertere Diskussion über Radiopharmaka, die
in der Onkologie, Neurologie, Gentherapie
oder Kardiologie zum Einsatz kommen, würde den Rahmen dieser Kurzübersicht sprengen, deshalb sei auf weiterführende Literatur
verwiesen [15].
SI-Einheiten der Radioaktivität:
Becquerel (Bq)
1 Bq
1 kBq
1 MBq
1 GBq
=
=
=
=
1 Zerfall pro Sekunde
103 Zerfälle pro Sekunde
106 Zerfälle pro Sekunde
109 Zerfälle pro Sekunde
PET-Tracer für die onkologische Diagnostik
Radiotracer
Diagnostischer Einsatz
[18F]FDG
Diagnostik unterschiedlicher solider Tumore, Metastasen und
Narbengebilde
[6] Hamacher K. et al.: Efficient stereospecific synthesis
of NCA 2[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose using aminopolyether supported nucleophilic substitution. J.Nucl.
Med., (1986), 27, 235-238
[7] Hanahan D. und Weinberg R.A.: The hallmarks of
cancer; Cell (2000); 100:57-70
[18F]F-TYR [18F]FET
[18F]F-DOPA
[18F]3-OMFD
Diagnose von Hirntumoren und deren Rezidiven
[11C]Methionin
Detektion von Hirn-, Kopf-, Hals- sowie Lungentumoren
[18F]FLT
Proliferationstracer, Detektion von Hirn- und Lungentumoren
[18F]Fluorcholin
[11C]Cholin
Proliferationstracer, Detektion vom Hirn-, Lungen-, Speiseröhrenund Prostatakarzinomen
[11C]Acetat
Detektion von Prostatakarzinomen
[18F]Fluorid
Detektion von Knochentumoren und Metastasen
[18F]FMISO
Hypoxiemarker, Detektion hypoxischer Tumore
[18F]FES
zur Abbildung und Quantifizierung ER-haltiger Brusttumore
[8] Hara T. et al.: Development of [18F]fluoroethylcholine
for cancer imaging with PET: synthesis, biochemistry,
and prostate cancer imaging; J.Nucl.Med., (2002),
43, 187-99
[10] Kumar R. et al.: Oncologic PET tracers beyond
[18F]FDG and the novel quantitative approaches in PET
imaging; Q.J.Nucl.Med.Mol.Imaging (2008), 52, 5065
[11] Laszlo J. et al.: Effects of glucose analogues (2-deoxy-D-glucose, 2-deoxy-D-galactose) on experimental
tumors; J.Natl.Cancer Inst., (1960), 24, 267-281
[12] Rajendran J.G. et al.: Hypoxia imaging-directed
radiation treatment planning; Eur.J.Nucl.Mol.Imaging,
(2006), 33, S44-S53
Tab. 1: Ausgewählte PET-Radiotracer für die onkologische Diagnostik
Die hier vorgestellten PET-Radiotracer für
die onkologische Diagnostik (Tab. 1) sind
die wichtigsten und am meisten verwendeten, darüber hinaus sind schätzungsweise
weitere 40 spezielle 18F- und 11C-markierte
Verbindungen im mehr oder weniger regulären klinischen Einsatz. Eine Vielzahl Substanzen befindet sich in der Forschungs- bzw.
präklinischen Phase.
Es bleiben aber immer noch Indikationen
offen, bei denen [18F]FDG und die bekannten
Tracer weniger erfolgreich oder selektiv sind,
wie zur z.B. die Darstellung angiogener und
apoptotischer Prozesse oder die Differenzierung von inflammatorischen und malignem
Gewebe.
Es ist davon auszugehen, dass in den nächsten
Jahren eine steigende Zahl selektiver rezeptor- und tumoraffiner Radiotracer auf Basis
kleiner Moleküle aber auch basierend auf
Peptiden und Antikörpern mit PET-Nukliden markiert und der nuklearmedizinischen
Diagnostik zugänglich gemacht wird.
Ein Problem der PET-Radiopharmaka ist seit
Jahren ungelöst und hier gilt es neue Wege
einzuschlagen. Im Gegensatz zu der Anwen-
[9] Ido T. et al.: Labeled 2-deoxy-D-glucose analogs: 18F
labeled 2-deoxy-2-fluoro-D-glucose, 2-deoxy-2-fluoroD-mannose and 14C-2-deoxy-2-fluoro-D-glucose; J. Label. Compd., Radiopharm., (1978), 14, 175-183
dungshäufigkeit der klassischen Pharmaka
werden Radiopharmaka in der Regel nur ein
einziges Mal am selben Patienten angewandt.
Daraus resultieren ähnliche Probleme, die von
den „Orphan Drugs“ bekannt sind, wie die
Finanzierung der Entwicklungsphasen und
der Herstellung sowie zulassungsrechtliche
Fragen.
Literatur:
[1] Couturier O. et al.: Fluorinated tracers for imaging
cancer with positron emission tomography; Eur.J.Nucl.
Mol.Imaging, (2004), 31, 1182-1206
[2] Del Vecchio S. et al.: Nuclear Imaging in cancer
theranostics; Q.J.Nucl.Med.Mol.Imaging (2007), 51,
152-63
[3] Even-Sapir E. et al.; Assessment of malignant skeletal
disease: initial experience wit [18F]fluoride PET/CT and
comparison between [18F]fluoride PET and [18F]fluoride
PET/CT; J.Nucl.Med., (2004), 45, 272-8
[4] Fricke E. et al.: Positron emission tomography with
[11C]acetate and [18F]FDG in prostate cancer patients;
Eur.J.Nucl.Mol.Imaging, (2003), 30, 607-11
[5] Füchtner F. et al.: Basic hydrolysis of 2-[18F]Fluoro1,3,4,6-tetra-O-acetyl-D-glucose in the preparation of
2-[18F]Fluoro-2-deoxy-D-glucose. Appl.Radiat.Isot.,
(1995), 47, 61-66
[13] Reske S.N. und Deisenhofer S.: Is 3’deoxy-3’[18 F]fluorothymidine a better marker for tumour response than [18F]fluorodeoxyglucose ?; J.Nucl.Mol.
Imaging, (2006), 33, S38-S43
[14] Römer J. et al.: Automated synthesis of 16α[18F]fluoroestradiol-3,13β-disulphamate. Appl.Radiat.
Isot., (2001), 55, 631-639
[15] Shiue C.Y. und Welch M.J.: Update on PET radiopharmaceuticals: life beyond fluorodeoxyglucose, Radiol.
Clin.N.Am., (2004), 42, 1033-1053
[16] Volker J.F. et al.;: The absorption of fluorides by
enamel, dentin, bone and hydroxyapatite as shown
by the radioactive isotope; J.Biol.Chem., (1940), 134,
543-548
[17] Warburg O. et al.: The metabolism of cancer cells;
Biochem.Zeitschr., (1924), 152, 129-169
[18] Weber W.A. and Wieder H.: Monitoring chemotherapy and radiotherapy of solid tumors; Eur. J.Nucl.
Mol.Imaging, (2006), 33, S27-S37
Autoren:
Dr. Torsten Knieß
und Prof. Dr. Jörg Steinbach
FZ Dresden-Rossendorf e.V.
Institut für Radiopharmazie
Postfach 510 119
01314 Dresden
e-mail: [email protected] ; [email protected]
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 11
Die Nuklearmedizin braucht Radiopharmazeuten!
Die Nuklearmedizin braucht
Radiopharmazeuten!
Von Per Hartvig Honoré, Kopenhagen (Dänemark)
und Alistair Millar, Edinburgh (UK)
Einleitung
Radiopharmaka enthalten Radionuklide (Radiotracer), deren Strahlungsaktivität diagnostisch oder therapeutisch – häufig auch in
Zusammenhang mit der Krebsbehandlung
- genutzt wird.
Die überwiegende Mehrzahl der Radiopharmaka (~ 80 %) wird für diagnostische Verfahren bei einem breiten Spektrum an Krankheiten eingesetzt, die meisten von ihnen bei
bildgebenden Verfahren. Im Gegensatz dazu
werden nur wenige, aber wichtige Substanzen
für therapeutische Zwecke genutzt.
Bild des Organs (Szintigramm) zusammengesetzt.
Radiopharmaka bestehen in der Regel aus
zwei Anteilen: einem gewebe-/organspezifischen Molekülteil und einem radioaktiv markierte Molekülteil (Tracer-Prinzip,
Abb. 1). Nach Injektion sorgt der organspezifische Anteil dafür, dass es sich im zu untersuchenden Organ des Patienten anreichert.
Die Strahlung des Radionuklids dient dort
wegen der guten extrakorporalen Messbarkeit
der Lokalisierung im Rahmen einer diagnostischen Untersuchung oder soll bei einer
Strahlentherapie aufgrund ihrer lokal begrenzten Strahlungswirkung Tumorzellen
zerstören.
Die Geräte der in jüngerer Zeit eingeführten Positronenemissionstomografie (PET)
erreichen eine bessere Auflösung, höhere
Empfindlichkeit und verwenden als Radiopharmaka radioaktiv markierte Moleküle,
die in ihrer chemischen Struktur körpereigenen Substanzen oder Arzneimitteln sehr
ähnlich sind [1].
Bei herkömmlichen bildgebenden Verfahren
unter Verwendung von Radiopharmaka, die
gammastrahlende Radionuklide enthalten,
werden die emittierten Photonen von einem
Instrument, das als Gammakamera (Abb. 2)
bezeichnet wird, detektiert und zu einem
Radiopharmazeuten spielen deshalb nicht
nur eine entscheidende Rolle bei der Herstellung der Radiopharmaka, sondern sie nehmen
in der Nuklearmedizin verschiedene andere
Aufgaben wahr. So ist der Pharmazeut einerseits direkt an der GMP-gerechten Her-
Aus der kurzen physikalischen Halbwertszeit
der in der Medizin verwendeten Radionuklide
resultiert, dass Radiopharmaka in Patientennähe, also meist im Krankenhaus, zubereitet
werden müssen.
Georg Carl von Hevesy (01.08.1885 – 05.07.1966)
Mit dem Prinzip des Radioindikators (Tracer-Prinzip) hat der ungarische Chemiker
(eigentlich György Hevesy) die Grundvoraussetzungen für die Anwendung der
Radiochemie in der Nuklearmedizin geschaffen. Er wurde 1943 für seine Arbeiten
über die Anwendung der Radionuklide als Indikatoren bei der Erforschung chemischer
Prozesse mit dem Nobelpreis ausgezeichnet.
12 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
stellung und Qualitätsbeurteilung beteiligt,
andererseits ist er aber auch als Klinischer
Pharmazeut nahe an den zu untersuchenden
Patienten.
Künftig ist dieses spezielle Aufgabenprofil
sowohl für die Fachdisziplin der Krankenhauspharmazie von großem Interesse als auch
für die nuklearmedizinische Abteilung einer
Klinik von großer Bedeutung, wenn diese
eine hohe Qualität bei ihren Untersuchungen
erreichen will.
Sicherheit und Wirksamkeit
Die Hauptaufgabe des Pharmazeuten in der
Nuklearmedizin unterscheidet sich nicht von
der in anderen medizinischen Fachdisziplinen: die Sicherheit und Wirksamkeit der Arzneimitteltherapie zu gewährleisten.
Wesentliche Aspekte zur Gewährleistung der
Patientensicherheit sind die Bereitstellung
eines Radiopharmazeutikums, das steril und
frei von Partikeln ist und die korrekte Aktivität aufweist sowie die kontrollierte Zuordnung zum Patienten.
Ebenso wichtig ist die Verantwortung des
Pharmazeuten für den Strahlenschutz und
die Arbeitssicherheit aller Mitarbeiter beim
Umgang mit radioaktiven Substanzen.
Die Nuklearmedizin braucht Radiopharmazeuten!
Wie bei jeder professionellen Überprüfung
eines Rezeptes, besteht die Notwendigkeit
zur Überprüfung, ob die verordnete Dosis für
die Indikation angemessen ist und die Strahlungsdosis innerhalb der Grenzwerte liegt,
um eine aussagekräftige Untersuchung zu
erreichen, ohne dem Patienten zu schaden.
Erforderliche Prüfungen während der Herstellung von Radiopharmaka:
Prüfung auf Schwebstoffe aus der Luft
Prüfung auf Keimfreiheit
Prüfung auf mikrobielle Kontaminationen aus der Luft
Prüfung auf mikrobielle Kontaminationen von Oberflächen
Prüfung von Handschuhabdrücken auf mikrobielle Kontaminationen
Die bestmögliche Wirkung der Radiopharmaka kann nur dann erreicht werden, wenn
es der Indikation entsprechend ausgewählt
wurde, seine Wirksamkeit ausreichend nachgewiesen ist, die individuellen Besonderheiten
des Patienten berücksichtigt werden.
Beschaffung und Verordnung
In einigen Ländern liegt die Bestellung von
Radiopharmaka allein im Verantwortungsbereich der Krankenhausapotheke vor Ort.
In vielen Fällen wird der Radiopharmazeut
mit der Aufgabe betraut, die Einhaltung der
gesetzlichen Regelungen bei der Verordnung sowie bei Lagerung und Entsorgung
des radioaktiven Materials sicherzustellen.
Außerdem ist er für die Prüfung und Sicherung der Qualität der Ausgangsmaterialien
verantwortlich.
Der in der Nuklearmedizin tätige Arzt muss
die erforderliche Zulassung zur Verordnung
von Radiopharmaka besitzen.
Herstellung von Radiopharmaka
Der Radiopharmazeut ist verantwortlich für
die Herstellung der Radiopharmaka und/oder
gibt die in der Radiopharmazie zubereiteten
Präparate frei.
Er hat auch sicherzustellen, dass die Produkte
gemäß den Grundsätzen der guten Herstellungspraxis (Good Manufacturing
Practice, GMP),
in Räumlichkeiten für aseptische Produktion,
mit angemessenen Qualitätskontrollen,
Gewebe-/Organspezifischer Teil
unter Beachtung dokumentierter und validierter Methoden und
Radionuklid
(Signalgebender Teil)
Biologischer Tracer
Pharmakon
Molekül mit geeigneter Pharmakokinetik
Abb. 1: Aufbau eines Radiotracers
Kovalente Bindung
Komplexbildner
usw.
von Personal, das für die Arbeit in der Radiopharmazie entsprechend ausgebildet
und staatlich geprüft ist, zubereitet werden.
Sichere Arbeitsverfahren sind hierbei essenziell, um die Sicherheit des radiopharmazeutischen Personals zu gewährleisten, wobei
die routinemäßige Herstellung von Radiopharmaka bereits größtenteils automatisiert
verläuft.
Eine kontinuierliche Überwachung der Arbeitstechniken nicht nur im Hinblick auf die
aseptische Zubereitung, sondern auch unter
Aspekten des Strahlenschutzes muss implementiert sein.
Gebräuchliche Methoden, um den Strahlenschutz sicherzustellen, sind:
Messungen der Strahlendosis
Abschirmung gegen Strahlung
Abb. 2: Die Funktionsweise einer Gammakamera [Alistair Millar, UK]
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 13
Die Nuklearmedizin braucht Radiopharmazeuten!
Aufbaustudiengänge mit radiopharmazeutischen Schwerpunkten:
Die ETH Zürich bietet mit entsprechender Infrastruktur (Cyclotron, Small animal PET
Scanner, Radiochemie-Labor) in Kooperation mit den Universitäten Frankfurt und Leipzig den Nachdiplomkurs Radiopharmazeutische Chemie/Radiopharmazie an, der von
der European Association of Nuclear Medicine (EANM) anerkannt wird.
[http://www.chab.ethz.ch/lehre/pw_wb/radio/radiopharmazie]
Überwachung der radioaktiven Kontamination
Handlingstraining
Radiopharmazeutika werden in einer speziellen, aseptischen Produktionsstätte hergestellt,
die der für die Zubereitung von zytotoxischen
Arzneimitteln ähnlich ist (Abb. 3). Adäquate
persönliche Schutzkleidung, ordnungsgemäße
Arbeitstechniken und überwachte Arbeitsbereiche sind von entscheidender Bedeutung für
die erforderliche hohe Qualität.
Wie bei jeder anderen pharmazeutischen Produktion steriler Arzneimittel sind regelmäßige Prüfungen erforderlich (Kasten).
Qualitätskontrolle und -sicherung
Da vor der Auslieferung nur eine begrenzte
Zeit für Qualitätskontrolltests (QC) zur Verfügung steht, müssen alle Verfahren bereits
im Vorfeld sorgfältig durchdacht werden.
Denn die gesamte Charge besteht oftmals
nur aus einer Ampulle!
Der Radiopharmazeut muss u.a. die Identität,
chemische und radiochemische Reinheit, spezifische Aktivität, pH-Wert und Osmolarität
überprüfen sowie eine Radioaktivitäts- und
Endotoxin-Prüfung innerhalb kurzer Zeit
und mit minimaler Strahlenexposition der
Mitarbeiter durchführen.
Die übliche Ausbildung zum Pharmazeuten
bildet die fachliche Grundlage für Qualitätsbeurteilung und -management. GMP-Knowhow und Kenntnisse weiterer Vorschriften
und Bestimmungen, die die aseptische Herstellung von Rezepturarzneimitteln in kleinem Maßstab regeln, sind unverzichtbar, um
zu gewährleisten, dass die Produkte den geforderten Standards entsprechen.
Bisher ist für viele Krankenhausapotheker die
Qualitätssicherung in der nuklearmedizinischen Abteilung die einzige Aufgabe. Aber
das ist nicht ausreichend, denn nur durch die
Erfahrung der täglichen Routinearbeit bei
der Herstellung von Radiopharmaka und bei
deren Qualitätsbeurteilung kann er das Expertenwissen erlangen, um bei auftretenden
Problemen und Fragen adäquat reagieren zu
können (Kasten).
Transport
Aufgrund der hohen Spezialisierung werden
die Produkte oft in einer zentralen radiopharmazeutischen Abteilung zubereitet und
dann zu den nuklearmedizinischen Abteilungen verschiedener Kliniken oder anderer
Krankenhäuser transportiert. Der Radiopharmazeut ist dafür verantwortlich, dass
der Transport radioaktiver Materialien dem
jeweils geltenden komplexen Regelwerk für
den Straßentransport entspricht.
Beratung
Der Radiopharmazeut muss auch als klinisch
tätiger Apotheker in den Kliniken arbeiten.
Denn weitere, dem Patienten verabreichte
Arzneimittel können die Bioverteilung bestimmter Radiopharmazeutika beeinflussen.
Der Apotheker kann in diesem Zusammenhang Auskunft über Wechselwirkungen geben und geeignetere Dosierungsschemata
oder Arzneimittel vorschlagen. Es können
zum Beispiel auch Informationen über Medikamente zur Hemmung der Schilddrüsenfunktion (Thyreostatika) bei der Applikation
von Radiopharmaka, die radioaktive Jod-Isotope enthalten, erforderlich werden.
Befundung
Schließlich spielt der Radiopharmazeut auch
eine Rolle bei der abschließenden Bildbefundung und deren Qualitätsbeurteilung. So
kann beispielsweise seine Meinung im Rahmen der Diagnostik gefragt sein, um eine
ungewöhnliche Bioverteilung von Radiopharmaka mit Einfluss auf den Untersuchungsbefund zu erklären. Für die weiterführende Beurteilung anormaler Bioverteilungen existiert
ein Befundungsschema nach europäischen
Richtlinien. Fehler bei der Herstellung der
Radiopharmazeutika sind zwar selten, aber
sie müssen ebenfalls sorgfältig in Betracht
gezogen werden.
Abb. 3: Aseptische Herstellung von Radiopharmaka [Alistair Millar, UK]
14 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
Die Nuklearmedizin braucht Radiopharmazeuten!
Auch wenn bei Radiopharmaka Nebenwirkungen relativ selten auftreten, ist ihre
Dokumentation sehr wertvoll; auch dafür
existiert ein standardisiertes Schema nach
europäischen Richtlinien.
Forschung und Entwicklung
Zusätzlich zur routinemäßigen Zubereitung
von Radiopharmazeutika können Radiopharmazeuten auch wichtige Beiträge zu deren
Erforschung und Entwicklung leisten. Forschungsprojekte ergeben sich im Wesentlichen aus zwei Quellen:
heit von 99mTc-MAG3, einer bildgebenden
Substanz zur Darstellung der Niere, wurden
gelegentlich zu hohe, nicht akzeptable Konzentrationen einer lipophilen Verunreinigung festgestellt. Als Ursache dafür konnte
eine Verbindung ausfindig gemacht werden,
die von den Gummispitzen der Spritzen abgegeben wurde; die zu den MAG3-Kits gehörten und zur Rekonstitution der Substanz
benutzt wurden. Das Problem konnte durch
die Verwendung zweiteiliger Spritzen beseitigt werden [2].
Produkte, die in der Radiopharmazie hergestellt werden
Produkte, die für Forschungszwecke zubereitet werden
Dies ist vielleicht der Teil der Arbeit, der den
Radiopharmazeut mit größter Zufriedenheit
erfüllt, wie durch das folgende Beispiel veranschaulicht werden kann.
Eine brustchirurgische Abteilung forderte ein
99m
Tc-Albumin-Nanokolloid für die intraoperative Lokalisierung von Sentinel-Lymphknoten (sog. Wächterlymphknoten) an. Da
das Personal dieser OP-Abteilung mit der
Handhabung radioaktiver Materialien nicht
vertraut war, erschienen Einzeldosisspritzen
als das am besten geeignete Mittel, um das
Produkt zur Verfügung zu stellen und die
Strahlenexposition für die Mitarbeiter zu
minimieren.
Vor der routinemäßigen Bereitstellung wurden diverse Messungen in der Radiopharmazie durchgeführt, um eine Spritze als geeignetes Behältnis zu validieren: Adsorption
des radioaktiven Kolloids an die Spritze, Effizienz der radioaktiven Markierung durch
Dünnschichtchromatografie, Partikelgrößenbestimmung durch Membranfiltration
(Nucleopore) und Photonen-KorrelationsSpektroskopie [2].
Ein weiteres Beispiel ist eine erforderliche
wissenschaftliche Untersuchung, die sich daraus ergab, dass die Qualität eines Produkts
als schlecht erkannt worden war. Bei Routinemessungen der radiochemischen Rein-
Abb. 4: Interdisziplinäre Diskussion am
Patientenbett [Alistair Millar, UK]
Gelegentlich wurde auch eine niedrige radiochemische Reinheit festgestellt, wenn
das als Kit gelieferte MAG3 mit einer Natriumchloridlösung für Injektionszwecke aus
Kunststoffampullen rekonstituiert wurde.
Die Untersuchung dieses Phänomens ergab,
dass dies bei Kunststoffampullen auftrat, die
unter Lichteinwirkung standen. Das Problem
wurde dadurch behoben, dass entweder die
Kunststoffampullen vor Licht geschützt werden oder Natriumchloridlösung für Injektionszwecke aus Glasfläschchen verwendet
wird [3].
Ein Beispiel für die Entwicklung eines Radiopharmazeutikums ist das mit 177 Lutetium
radioaktiv markierte Octreotat, das heute in
vielen nuklearmedizinischen Zentren bei der
Behandlung endokriner Tumoren verwendet
wird [4].
Zahlreiche Dissertationsprojekte, die weltweit von Pharmazeuten bearbeitet werden,
beschäftigen sich mit der sehr leistungsfähige
Forschungsmethode der Positronenemissionstomografie.
Schlussfolgerung
Fachwissen und interdisziplinäre Zusammenarbeit sind von entscheidender Bedeutung,
um einen Mehrwert bei der Zubereitung,
Handhabung und Prüfung von Radiopharmaka zu schaffen. Die PET-Technologie
ist ein neuer beruflicher Einsatzbereich für
Pharmazeuten.
Die faszinierende Arbeit einer radiopharmazeutischen Abteilung, wie sie beispielweise in
einem Universitätsklinikum anzutreffen ist, in
dem auch Forschung betrieben wird, ist eine
Herausforderung für die Radiopharmazie,
aber auch für junge Kollegen, die sich für die
klinische Pharmazie interessieren.
Die Routineherstellung von Radiopharmaka verläuft aus Gründen der Sicherheit und
Schnelligkeit größtenteils automatisiert. Das
Fachwissen des Pharmazeuten kann daher
erstmals gefordert sein, um in Zusammenarbeit mit den Ärzten bei der Planung des
Gebäudes, in dem das Zyklotron aufgebaut
wird und die Produkte hergestellt werden,
mitzuwirken; darüber hinaus, um die Produktionsverfahren und Qualitätskontrollprozesse
so zu planen und zu entwickeln, dass alle
anzuwendenden gesetzlichen Bestimmungen
eingehalten werden.
Letzteres bedeutet in der Regel, für eine bestimmte diagnostische Untersuchung oder
für Forschungsprojekte ein geeignetes Radiopharmazeutikum zu definieren und zu formulieren. Solch eine multidisziplinäre Arbeit ist
unerlässlich für den Erfolg der Radioisotopentechnik und erfordert Pharmazeuten, die
Experten auf diesem Gebiet sind. Die Nuklearmedizin ruft nach Radiopharmazeuten!
Erstmals publiziert in European Journal of
Oncology Pharmacy 3, 14-16, 2009.
Literatur
1. Per Hartvig. PET in oncology. Eur J Oncol Pharmacy
1, 2008
2. Nucl Med Commun 2006, 27:197-200
3. Nucl Med Commun 2008, im Druck
4. Aseel Cherif and Per Hartvig. Treatment of neuroendocrine gastroenteropancreas tumors using new radiotherapy principles. Eur J Oncol Pharmacy 2, 2008
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 15
Allgemeines zur Strahlentherapie
PATIENTENINF ORMATION
Allgemeines zur Strahlentherapie
D
ie Strahlentherapie hat im Zusammenwirken der drei wesentlichen Säulen der Krebstherapie (Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie) durch die rasante technische
Entwicklung in den letzten Jahren große Fortschritte erzielt. Sie ist als selbständiges Fach
an der Heilung von 30% aller Tumorpatienten allein oder im Zusammenwirken mit Operation und Chemotherapie beteiligt. Jeder zweite Krebspatient unterzieht sich heute einer
Strahlenbehandlung, die das Tumorgewebe zerstört oder zur Linderung tumorbedingter
Beschwerden führt.
Die Wirkung der Strahlentherapie beruht
darauf, den Tumor mit einer sehr energiereichen Strahlung (meist Röntgenstrahlen) zu
durchfluten. Dabei werden wichtige Strukturen im Kern der Tumorzelle so verändert,
dass sie ihre Teilungsfähigkeit verliert und
nach einiger Zeit abstirbt. Dieser Prozess
benötigt jedoch eine bestimmte Zeit.
Häufig ist nicht nur der sichtbare Tumor das
Zielgebiet einer Strahlentherapie. Denn nicht
selten ist auch das umliegende gesunde Gewebe unsichtbar (mikroskopisch) befallen. Ähnlich wie bei Schimmel an einer Seite eines
Brotes reicht es deswegen in der Regel nicht
aus, nur den sichtbaren Befall zu entfernen.
Verbleiben auch nur wenige Krebszellen im
umliegenden gesunden Gewebe, ist der Tumorrückfall vorprogrammiert!
Durch eine Nachbestrahlung des Operationsbettes lässt sich das gesunde Gewebe
von einzelnen Tumorzellen befreien, da die
gesunde Zelle im Gegensatz zur Tumorzelle
die Strahlendosis überlebt, sofern die tägliche
Einzeldosis nicht zu hoch ist. Daraus ergibt
sich auch die Notwendigkeit der Aufteilung
der gesamten Strahlendosis in mehrere Einzelsitzungen (Fraktionierung).
Durch die Nutzung modernster Technik ist
man heute in der Lage, eine Bestrahlung unter weitestgehender Schonung des nicht betroffenen gesunden Gewebes durchzuführen.
Das ist gleichzeitig mit einer Verringerung
von Nebenwirkungen verbunden.
Ablauf einer Strahlentherapie
Unbedingte Voraussetzung einer strahlentherapeutischen Behandlung ist die genaue
Diagnose der Erkrankung. Es gehört zu den
besonderen Aufgaben eines Strahlentherapeuten, bereits im ersten Gespräch mit dem Patienten Ängste vor der strahlentherapeutischen
Technik und deren Anwendung zu nehmen.
Nach Einwilligung des Patienten in die geplante strahlentherapeutische Behandlung
wird zunächst eine Planung durchgeführt.
Als Erstes folgt die Festlegung der Lagerung
der Patienten, teilweise mit Hilfe von speziellen Lagerungshilfen wie thermoplastische
Halsmasken bei Bestrahlungen von KopfHals-Tumoren oder dem sog. Mammaboard
bei der Behandlung von Brustdrüsentumoren.
Anschließend folgt eine Planungs-Computertomographie, deren Daten in einen Planungscomputer eingelesen werden. Dann legt
der Strahlentherapeut das Zielvolumen fest
und erarbeitet in enger Zusammenarbeit mit
dem Medizinphysikexperten eine optimale
Bestrahlungstechnik (Computerplanung) mit
dem Ziel, nur den Tumorbereich zu behandeln, das gesunde Gewebe jedoch weitgehend
zu schonen (Abb. 1, 2).
Die Übertragung dieses Computerplanes
auf den Patienten erfolgt über ein spezielles
Gerät, den sog. Therapiesimulator (Abb. 3).
Positionslaser sichern eine exakte Patientenlagerung. Erst nach Abschluss dieser Vorbereitungen wird vom Strahlentherapeuten die
Bestrahlung am Linearbeschleuniger freigegeben (Abb. 3).
16 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
Abb. 1: Computer-Bestrahlungsplanung in
einer Ebene am Beispiel eines Beckentumors.
Multiple Felder (gelb), Isodosenverläufe farbig
Abb. 2: Moderne dreidimensionale Planung
am Beispiel des Beckentumors wie in Abb. 1
In der Regel wird fünfmal in der Woche
eine Bestrahlungsfraktion pro Tag appliziert. Meist kann die Behandlung ambulant
durchgeführt werden. In speziellen Fällen
kann von diesem Bestrahlungsschema abgewichen und der Patient z. B. auch zweimal
am Tag bestrahlt werden.
Abhängig vom Behandlungsschema und
der Gesamtdosis ist nach 4 - 8 Wochen eine
Strahlentherapie abgeschlossen. Es folgt ein
ausführliches Abschlussgespräch mit dem
Radioonkologen und Empfehlungen zur
Nachsorge.
Allgemeines zur Strahlentherapie
Erkrankungen
Die Behandlung von Tumorerkrankungen
ist der Schwerpunkt jeder Strahlentherapie.
Aufgrund der durchgängigen Verwendung
von modernen, computergeführten Linearbeschleunigern kann der Therapeut Krebsleiden
in fast allen Körperregionen behandeln.
Dazu gehören Tumoren der Brustdrüse, der
Mundhöhle, des Rachens oder der Bauchspeicheldrüse, Hirntumoren, Speiseröhrentumoren, Lungentumoren, Beckentumoren
(Enddarm, Prostatadrüse, Gebärmutter) und
bösartige Erkrankungen der Lymphknoten.
Ebenfalls erfolgen Bestrahlungen zur Linderung von tumorbedingten Symptomen, wie
z.B. Schmerzen bei Tumorabsiedlungen in
Knochen (Knochenmetastasen).
entfernung (so genannte adjuvante Radiotherapie). Ein gutes Beispiel hierfür ist der
bösartige Brusttumor bei Frauen (Mammakarzinom). Erst durch die Möglichkeit der
Nachbestrahlung lässt sich der Tumor sehr
häufig brusterhaltend operieren.
Die gute Zusammenarbeit der unterschiedlichen Fachrichtungen ist hierbei ein wesentlicher Faktor. Die Einrichtung spezieller
Zentren (z. Bsp. Brust-, Darm- oder Prostatakrebszentrum) erleichtert die Zusammenarbeit mit beteiligten Partnern (Frauenärzten,
Beckenchirurgen, Urologen, Onkologen) und
bietet gute organisatorische Voraussetzungen
für eine optimale Betreuung der Patientinnen
und Patienten. Diese Zentren unterliegen
auf der Basis einheitlicher Qualitätskriterien einer ständigen Kontrolle übergeordneter Institutionen wie z. Bsp. der Deutschen
Krebsgesellschaft.
Schließlich bietet die Strahlentherapie in
Form einer schwach-dosierten „Reizbestrahlung“ eine wertvolle Hilfe bei Schmerzzuständen auch gutartiger Prozesse wie bei
schmerzhaften Insertionstendopathien
(Tennisellenbogen, Fersenbeinsporn) oder
Schulterreizzuständen sowie Arthrosen. Sie
ist nebenwirkungsfrei und erzielt anhaltend
gute Erfolge.
Fazit
Die Strahlentherapie ist eine häufig durchgeführt Krebstherapie. Ihr besonderer Vorteil
ist die Verbesserung von Operationserfolgen, gelegentlich bietet sich auch eine schonende Alternative zu einer Krebsoperation.
Meist kann man die Bestrahlungen ambulant
durchführen, die Behandlung selbst muss aber
auf mehrere Wochen aufgeteilt werden.
Abb. 4: Linearbeschleuniger-Behandlung bei
einem Patienten (Pharynxkarzinom) in einer
Kopfmaske, Positionslaser illuminieren die
Einstellmarkierungen.
Abb. 3: Moderner, rechnergeführter Therapiesimulator, Mammaboard auf dem Behandlungstisch
Die Strahlentherapie wird teilweise ohne vorherige Operation in solchen Fällen durchgeführt, in denen eine Tumorentfernung nicht
sinnvoll erscheint oder nicht gewünscht wird
(so genannte definitive Radiotherapie). Ein
häufiges Beispiel ist die Bestrahlung der Prostata bei Prostatakrebs mit ähnlichen Erfolgen
wie die Operation.
Meist aber erfolgt die Bestrahlung nach (gelegentlich auch vor) der operativen Tumor-
Besonders wichtig ist die Zusammenarbeit
mit den Onkologen im Rahmen der Chemotherapie. Hierdurch kann die Strahlentherapie mit einer Chemotherapie (so genannte
simultane Radiochemotherapie) oder auch
mit Antikörpern effizient kombiniert werden.
Die Heilungsaussichten vieler Tumorerkrankungen lassen sich damit teilweise deutlich
steigern.
Als schwach-dosierte „Reizbestrahlung“ bietet die Strahlentherapie eine wertvolle Hilfe
bei Schmerzzuständen wie Arthrosen oder
Insertionstendopathien.
Autoren:
Prof. Dr. med. U. Schäfer
Dr. med. R. Mücke
Klinik für Strahlentherapie,
Klinikum Lippe GmbH
Rintelner Straße 85, 32657 Lemgo
Fon 0 52 61 . 26 - 46 21
Fax 0 52 61 . 26 - 46 5
http://www.klinikum-lippe.de/de/klinikeninstitute/ii-strahlentherapie.html
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 17
Pressemitteilung
++ PRESSEMITTEILUNG ++ PRESSEMITTEILUNG ++ PRESSEMITTEILUNG ++ PRESSEMITTEILUNG
CAPHOSOL® zur Prophylaxe und Therapie
der oralen Mukositis bei Tumorpatienten
CAPHOSOL® ist eine hoch entwickelte
Elektrolytlösung, die als Medizinprodukt
die Standard-Mundpflege von Tumorpatienten zur Prophylaxe und Therapie einer oralen Mukositis unter Strahlen- und/
oder Hochdosis-Chemotherapie ergänzt.
CAPHOSOL® kann auch bei Speichelmangel und Xerostomie jeglicher Ursache angewendet werden. In den USA steht
CAPHOSOL® schon seit 2007 zur Verfügung, die Einführung in Deutschland,
Österreich und der Schweiz erfolgte im
Februar 2009.
Orale Mukositis ist eine der häuf igsten
Nebenwirkungen einer Strahlen- und/oder
Hochdosis-Chemotherapie, die die Patienten
sehr belastet. Die Möglichkeiten zur Prophylaxe und Therapie sind begrenzt. Etwa
40 % der Patienten, die eine konventionelle
Chemotherapie erhalten, sind von der Entzündung der Mundschleimhaut betroffen
[1]. Die Symptome reichen von Rötungen bis
zu schwerwiegenden Ulzerationen. Die sehr
schmerzhaften Symptome können dazu führen, dass den Patienten keine orale Aufnahme von Nahrung oder Medikamenten mehr
möglich ist und eine stationäre Aufnahme
der Patienten notwendig wird.
CAPHOSOL® ist eine übersättigte Elektrolytlösung, die Calcium- und Phosphationen
enthält und aus zwei Komponenten besteht:
Lösung A enthält eine wässrige Phospat-
lösung und Lösung B eine wässrige Calciumlösung. Bei Mischung im Verhältnis 1:1
entsteht eine mit beiden Ionen übersättigte Lösung. Die Beseitigung der Trockenheit der Mundschleimhaut führt zu einer
Schmerzlinderung.
Eine prospektive randomisierte klinische
Studie zeigte, dass CAPHOSOL® zu einer signifikanten Verbesserung der Chemo- und/oder Strahlentherapie-induzierten
oralen Mukositis führte. Häufigkeit, Dauer
und Schwere der oralen Mukositis waren bei
den Patienten, die CAPHOSOL® erhalten
hatten, gegenüber den Patienten der Kontrollgruppe signifikant reduziert. Die Studie
bei 95 Patienten, die eine hämatopoetische
Stammzelltransplantation erhielten, untersuchte prospektiv die Dauer und Schwere
der Mukositis und den Bedarf an Opioiden.
Die Ergebnisse zeigen eine signifikante Abnahme der Tage mit Mukositis (3,72 vs. 7,22;
p=0,001), der Tage mit Schmerzen (2,86 vs.
7,67; p=0,0001), der Morphindosen (34,54
mg vs. 122,78 mg; p<0,0001) und der Tage,
an denen die Patienten Morphine benötigten
(1,26 vs. 4,02; p=0,0001) bei den Patienten,
die CAPHOSOL® erhalten hatten, im Vergleich zu den Patienten, die eine Kontrolltherapie erhalten hatten [2].
EUSA Pharma ist ein schnell wachsendes
transatlantisches pharmazeutisches Spezialitätenunternehmen, das Präparate für
18 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
schwer wiegenden Erkrankungen – z.B.
onkologische Produkte, Schmerzmittel,
intensivmedizinische und Notfallprodukte
einlizenziert, entwickelt und vermarktet.
Weitere Informationen finden sich unter
www.eusapharma.com.
Quellen:
[1] Köstler WJ, Hejna M, Wenzel C, Zielinski CC.
Oral mucositis complicating chemotherapy and/or
radiotherapy: options for prevention and treatment.
CA Cancer J Clin 2001;51:290-315.
[2] Papas A et al. A prospective, randomized trial for
the prevention of mucositis in patients undergoing
hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow
Transplant 2003; 31(8):705-12.
Kontakt:
EUSA Pharma
Grillparzerstr. 18
81675 München
Tel: 089/41109660
Kostenlose Fax-Bestell-Hotline:
08 00 / 1 82 05 96
8. NZW-Süd in Ravensburg
8. NZW-Süd in Ravensburg am 11. und 12. 9. 2009
8.
Aktuelle Krebstherapie
und Wagner-Arien
V
olles Haus gab es erneut beim NZW
Süd in Ravensburg. Das Programm mit
seiner großen Bandbreite hatte den Nerv vieler Apotheker (und zunehmend auch Ärzte)
getroffen.
Highlights des Programms waren zweifellos
der Überblick über die aktuelle Therapie des
Mammakarzinoms, den Prof. Possinger von
der Berliner Charité gewohnt souverän und
kritisch präsentierte, sowie der Festvortrag
von Prof. Schuler aus Dresden: „Die Schmer-
zenacht wird helle – palliativmedizinische
Bezüge bei Richard Wagner“. Überzeugend,
mit musikalischem Sachverstand und Herzblut entwickelte er eine „palliativmedizinische
Interpretation“ der Oper Parsifal mit vielen
Musikbeispielen, die auch Nicht-Wagnerianer in ihren Bann zog.
Beim geselligen Abend im mittelalterlichen
Schwörsaal durfte in gut gelaunter Atmosphäre natürlich auch die eine oder andere
Gesangseinlage von DGOP-Präsident Klaus
Meier nicht fehlen. Für etliche Kongressteilnehmer wurde es spät – dennoch war der
Vortragssaal am nächsten Morgen zumindest
ab neun Uhr wieder gut gefüllt.
Nach einem Überblick über urologische Tumoren und die multimodale Therapie des
Bronchialkarzinoms waren am Samstagnachmittag praxisbezogene Themen an der Reihe,
die auf den Gebieten Ernährungsberatung,
Chinesische Medizin und Prävention von
Nebenwirkungen viele Anregungen für die
Patientenberatung in der Apotheke boten.
Nach Programmende bot bei schönem Spätsommerwetter „Ravensburg spielt“ in der gesamten Innenstadt noch Gelegenheit, den
eigenen Spieltrieb auszuleben.
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 19
8. NZW-Süd in Ravensburg
Medikamentöse Therapie des Mammakarzinoms –
Update 2009
Prof. Dr. Kurt Possinger, Berlin
D
as 5-Jahresüberleben beim Mamma-Ca.
liegt mittlerweile bei über 80 Prozent.
Diese guten Resultate sind überwiegend der
vermehrten Früherkennung zuzuschreiben,
teilweise aber auch durch verbesserte Therapieoptionen bedingt.
Mamma Ca: HER2+
Unterschiedliche Wirkweisen von Trastuzumab und Lapatinib
Ki 67
Apoptose
Lapatinib
Neoadjuvante Therapie
Präoperative medikamentöse Therapien werden bei Patientinnen mit inflammatorischen
Mammakarzinomen und lokal fortgeschrittenen Tumoren eingesetzt. Bei kleineren Tumoren konnten bisher keine Vorteile gegenüber
der konventionellen adjuvanten Behandlung
aufgezeigt werden. Werden pathologisch
komplette Tumorremissionen (pCR) sowohl
in der Brust als auch in den axillären Lymphknoten erreicht, so weisen diese Patientinnen
eine besonders günstige Langzeitprognose
auf.
Bei Patientinnen mit nachgewiesenen
BRCA1-Muationen konnte durch eine neoadjuvante Therapie mit Cisplatin bei 72%
der Patientinnen, und damit bei ungewöhnlich vielen, eine pCR erreicht werden (1).
BCRA1 spielt für die zelluläre Antwort auf
DNA-Schädigungen und deren Reparatur
eine wichtige Rolle. Durch Cisplatin werden DNA-Schädigungen in großem Ausmaß
herbeigeführt, was bei mutiertem BRCA1
und daraus resultierender beeinträchtigter
BCRA1-Funktion zu fehlerhaften Reparaturen, zu genetischer Instabilisierung und
zum Zelltod führt. Therapeutisch besonders
hohe Erwartungen werden gegenwärtig an
die Kombination von Platinderivaten mit
PARP-Inhibitoren geknüpft (siehe metastasierte Situation), da diese Inhibitoren zusätzlich die Reparatur von platininduzierten
DNA-Schädigungen unterdrücken
Die Wirkungsweisen von Trastuzumab und
Lapatinib konnten nun näher analysiert wer-
Trastuzumab
Abbildung 1
den (2). Es zeigte sich, dass Trastuzumab
über den PI3/AKT-Weg insbesondere die
Apoptose induziert, während die Tumorzellproliferation nicht beeinflusst wird. Lapatinib hingegen supprimiert Ki67 und somit
Bei Brustk rebspatientinnen mit gleichzeitiger
antidiabetischer Therapie
spielt die Art des Antidiabetikums offenbar eine
Rolle für die Remissionsrate (Abb.3). Ein besseres
Ansprechen der Chemotherapie wurde unter
Metformin beobachtet. Ursächlich ist hier
wohl die Beeinflussung des IGF (Insulin Like
Growth Factor), eines Wachstumsfaktors, der
die Tumorproliferation fördert.
Mamma Ca: metastasiert, HER2+
Trastuzumab-vorbehandelt: Lapatinib ± Trastuzumab
Abbildung 2
20 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
die Proliferation, während
die Apoptose nicht beeinflusst wird (Abb.1). Man
kann aufgrund der unterschiedlichen intrazellulären Stoffwechselwegbeeinflussungen annehmen, dass
die Kombination beider
Substanzen auch klinisch
günstigere Effekte erreicht
(Abb.2).
8. NZW-Süd in Ravensburg
Adjuvante Situation
Für die adjuvante Therapie mit Trastuzumab
(Herceptin®) liegen jetzt die 4-Jahres Followup Daten der beiden amerikanischen und der
europäischen HERA-Studie vor. Der Überlebensvorteil nach 2 Jahren (Reduktion der
Mortalität um gut ein Drittel) konnte nur in
den amerikanischen Studien gehalten werden,
in der HERA-Studie ist die Mortalität nach
4 Jahren nur noch um15 Prozent geringer als
in der Kontrollgruppe. Da Crossover-Effekte in allen Studien zu erwarten sind, sind
die schlechteren europäischen Ergebnisse
möglicherweise durch die Sequenzierung der
Therapie erklärbar (in USA werden Chemothgerapie und Trastuzumab simultan, in Europa
sequenziell verabreicht).
Bei der adjuvanten endokrinen Therapie zeigen die aktuellen NCCN-Empfehlungen
(National Comprehensive Cancer Networks),
dass es keine große Rolle spielt, ob Tamoxifen
oder Aromatasehemmer zuerst eingesetzt
werden und wann ein Switch (Wechsel auf
die jeweils andere Substanzklasse) erfolgt
(Abb.4). Bedenklich ist, dass die LangzeitCompliance der Patientinnen bezüglich der
Hormontherapie nicht gut ist. Nach 1-2 Jahren nehmen nur noch weniger als 80 Prozent
der Patientinnen die endokrine Therapie ein,
wohl aufgrund unerwünschter Wirkungen.
Das ist bedauerlich, da gerade Patientinnen
mit unerwünschten Wirkungen offenbar bezüglich des Rezidivrisikos besonders von der
adjuvanten endokrinen Therapie profitieren
(Abb.5).
Mamma Ca: neoadjuvante Situation
Diabetiker: Metformin (z.B. Glucophage) und Chemotherapieerfolg
Abbildung 3
Mamma Ca
Adjuvante endokrine Therapie: NCCN-Empfehlungen 2009
Abbildung 4
Mamma Ca
Nebenwirkungen von AI, Tam und Effektivität
Von einer kombinierten Chemo-Hormontherapie profitieren nur bestimmte Subgruppen von Patientinnen, beispielsweise mit nur
wenigen Hormonrezeptoren oder mit hohem
Proliferationsindex der Tumorzellen (Ki 67).
In Zukunft werden solche hochdifferenzierten
Therapieentscheidungen mit Hilfe von Genanalysen getroffen werden müssen.
Der adjuvante Einsatz von Bisphosphonaten
(Zoledronat 4mg alle 6 Mo. für 3 Jahre) ergab
bei endokrin behandelten prämenopausalen
Patientinnen eine signifikante Verlängerung
des krankheitsfreien Überlebens (3; Abb.6).
Der adjuvante Bisphosphonateinsatz muss
deshalb insbesondere für spezielle Patientinnensubgruppen neu diskutiert werden
Abbildung 5
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 21
8. NZW-Süd in Ravensburg
Metastasierte Situation
Beim Vorliegen von Fernmetastasen bei sog.
triple-negativen Tumoren konnten durch
die gleichzeitige Gabe von Carboplatin und
PARP-Hemmern (wie Olaparib) nicht nur
signifikant höhere Remissionsquoten, sondern
auch längere Zeiten bis zur Tumorprogression
und des Gesamtüberlebens erreicht werden
(4; Abb.7). Der PARP (Poly (ADP-ribose)
polymerase)- Weg ist ein alternativer Reparaturweg für DNA-Defekte bei Tumoren mit
mutiertem BRCA1-Gen. Bei der Kombination von Chemotherapie mit PARP-Inhibitoren
werden zunächst durch die Chemotherapie
DNA-Strangbrüche induziert, die durch die
in BRCA1-mutierten Zellen defekten Reparaturenzyme nicht repariert werden können.
Wird der PARP-Reparaturweg ebenfalls inhibiert, ergibt sich ein starker synergistischer
Effekt. (Abb.8) Studien, die diese Phase II
Ergebnisse bestätigen, sind dringend erforderlich.
Eine interessante neue Substanz ist nab-Paclitaxel (Abraxane®), nanotechnisch an Albumin gebundenes Paclitaxel. Die Änderung der
Galenik scheint ein therapeutischer Vorteil
zu sein (Abb.9).
Eine Verbesserung der Wirksamkeit von
Trastuzumab scheint T-DM1, ein Antikörperkonjugat aus Trastuzumab und einen angekoppelten Zytostatikum, zu erbringen. In
einer multi-institutionellen Studie zeigte sich,
dass trotz Chemo- und Trastuzumab-Vortherapie die alleinige Gabe von T-DM1 bei etwa
einem Drittel aller Patientinnen noch objektive Tumorremissionen erzielen lässt (5).
Mamma Ca: adjuvant, HR+, Prämenopause
ABCSG12 Studie: Bisphosphonate
Abbildung 6
Mamma Ca
BRCA 1/2-Mutation: PARP-Inhibitor Olaparib: 100 vs 400 mg bid
Olaparib (n=27) 400 mg bid
Olaparib (n=27) 100 mg bid
Overall Response
41%
22%
Complete Response
4%
0
Partial Response
37%
22%
Median Time To Progression
5.7 months [4.6-7.4]
3.8 months [1.-5.5]
• Dose appears to matter with higher response rate at 400 mg bid
• Prior therapy did not affect response
• Patients with both BRCA1 and BRCA2 responded to treatment
Abbildung 7
22 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
8. NZW-Süd in Ravensburg
Literatur:
1. Gronwald J, Byrski T, Huzarski T, et al Neoadjuvant
therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. ASCO 2009; abstr. 502
Ovarial Ca/Mamma Ca
Folgen von BRCA-ness und DNA-Strangbruchreparatur
2. Migliaccio I, Gutierrez MC, Wu M-F, et al. PI3PI3
kinase activation and response to trastuzumab or
lapatinib in HER-2 overexpressing locally advanced
breast cancer (LABC). SABCS 2008; abstr. 34
3. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, et al. Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal
breast cancer. N Engl J Med 2009;360:679-91
4. O’Shaugnessy Efficacy of BSI-201, a poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP1) inhibitor, in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in patients
with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC):
Results of a randomized phase II trial. ASCO 2009
abstract 3
5. Vukelja S, Rugo H, Vogel C, et al, A phase II study of
trastuzumab-DM1, a first-in-class HER2antibodydrug conjugate, in patients with HER2+ metastatic
breast cancer. SABCS 2008; abstr. 33
Abbildung 8
Fazit:
Durch das bessere Verständnis der
Tumorzellbiologie, der Aufschlüsselung der Signalweiterleitungswege in
der Zelle und durch die genaue Analyse der Tumorstammzellen dürften
sich mittelfristig deutliche Verbesserungen der Krankheitsverläufe von
Patientinnen mit Brustkrebs erzielen
lassen.
Breast Cancer
Phase III nab-Paclitaxel (260 mg/m2) vs Paclitaxel (175 mg/m2): ORR
Abbildung 9
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 23
8. NZW-Süd in Ravensburg
Harnblasen- und Urothelkarzinome – Update 2009
Prof. Dr. Thomas Otto, Neuss
Prävention und Früherkennung
Eine Prävention von Harnblasenkarzinomen
ist prinzipiell möglich. Eine Trinkmenge >1.4
Liter pro Tag ist studiengestützt von Vorteil.
Eine Prävention mit Antioxidanzien (Vit.
C, Vit. E, Beta-Karotin) ist nicht effektiv.
Weitere Maßnahmen der Primärprävention
sind: Erkennung und Vermeidung berufsbedingter Risiken; kein aktives wie passives
Rauchen; kein Haschisch; Vermeidung chronischer Harnwegsinfekte; Identifizierung von
Menschen mit hohem Risikoprofil mithilfe
molekulargenetischer Methoden. Bisher steht
noch keine ausreichend sensitive ScreeningMethode zum breiten Einsatz in der Früherkennung zur Verfügung.
Stadienabhängige Therapie
1. Lokal begrenzte Tumoren
Die akzeptierte Behandlung oberflächlicher
Harnblasenkarzinome (Ta/T1; Abb.1) besteht in der transurethralen Tumorresektion.
Die intravesikale Chemotherapie (z.B. mit
Epirubicin) hat keinen Einfluss auf Progress
und Überleben. Auch die Rezidiventstehung
kann damit nur in der Gruppe der erstdiagnostizierten Tumore beeinflusst werden.
Besteht neben dem Harnblasenkarzinom eine
Harnblasenkarzinom
Ta G1
Abbildung 1
Prostatahyperplasie (BPH) mit Blasenentleerungsstörung, so senkt die Resektion der
Prostata (TUR-P) und damit die Beseitigung
der Entleerungsstörung die Rezidivrate des
Blasenkarzinoms signifikant (Abb.2).
Die radikale Zystektomie ist bei Patienten mit
lokal begrenzten, muskelinvasiven Harnblasenkarzinomen (T2-4, N0, M0) ohne
Komorbiditäten die Standardtherapie. Weniger radikale operative Eingriffe sind mit
einem hohen Rezidivrisiko und einer deutlich höheren Mortalität belastet. Die Wahl
der Harnableitung bedarf der individuellen
Anpassung an die Bedürfnisse des Patienten.
Alternative Behandlungskonzepte sind eine
Strahlentherapie oder Radiochemotherapie.
Harnblasenkarzinom
Die systematische Nachsorge beeinf lusst
im Vergleich zu einer symptomorientierten
Nachsorge nicht die sehr geringen Überlebensraten nach einem Rezidiv (Abb.3).
2. Metastasierte Tumoren
Die systemische Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung ist palliativ ausgerichtet.
Standard ist die Kombination von Gemcitabin
und Cisplatin, die zwar von den Ergebnissen
her dem älteren M-VAC Schema nicht überlegen ist, aber besser verträglich und öfter
ambulant durchführbar ist.
Neue chemotherapeutische Substanz bei der
Entität des metastasierten Harnblasenkarzinoms im second-line Ansatz ist Vinflunine
(Abb.4).
Ta/T1 +BPH
Abbildung 2
24 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
Neo-adjuvante Konzepte sind individuelle
Entscheidungen und keine Standardtherapie.
Eine aufwendige Metastasenchirurgie, z.B.
bei Knochenmetastasen (Abb.5), sollte angesichts der geringen Lebenserwartung der
Patienten nur in Ausnahmesituationen, z.B.
bei sonst nicht beherrschbaren Schmerzen,
zum Einsatz kommen.
8. NZW-Süd in Ravensburg
Harnblasenkarzinom
Harnblasenkarzinom
Nachsorge/systematisch versus symptomorientiert
second line Therapie
Vinflunine versus Kontrolle
Volkmer et al.AUA: 1699, 2008
Abbildung 3
Abbildung 4
Harnblasenkarzinom
M1, chir.
Malignes Melanom
Harnblase
Abbildung 5
Abbildung 6
Die Prognose von Patienten mit fortgeschrittenen, symptomatischen und therapierefraktären Karzinomen der Harnblase ist extrem
ungünstig. Gleiches gilt für seltene Tumore
der Harnblase wie z.B. Maligne Melanome
oder Adenokarzinome (Abb.6 und 7). Hier
fehlen Studienergebnisse. Fortschritte auf
dem Gebiet der Molekularbiologie, Pharmakologie und molekularen Pathologie lassen
neue Therapieansätze über den Nachweis von
Rezeptoren und eine daran geknüpfte Target
orientierte Therapie erhoffen.
Urachuskarzinom
Adenokarzinom
Abbildung 7
Fazit:
Bei lokal begrenzten Tumoren bietet
eine ausreichend radikale chirurgische Resektion die besten Chancen
hinsichtlich Rezidivhäufigkeit und
Überleben. Bei metastasierten Blasen- und Urothelkarzinomen ist die
Prognose nach wie vor sehr schlecht.
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 25
8. NZW-Süd in Ravensburg
Ernährungsberatung von Tumorpatienten
Ingeborg Rötzer, Heidelberg
K
rebspatienten haben in der Regel zahlreiche Fragen zur richtigen Ernährung
(Abb.1).
Ein besonders großes Problem sind Appetitlosigkeit, Übelkeit und Gewichtsverlust
während der Chemo- oder Radiotherapie.
15-20 Prozent der Patienten sind bereits bei
Diagnosestellung mangelernährt, bei fortgeschrittener Krankheit sind es sogar 80-90
Prozent. Die Gründe dafür sind vielfältig:
Appetitverlust (Anorexie)
Veränderte Geschmackswahrnehmung
Übelkeit & Erbrechen
Mucositis/Stomatitis
Malabsortion
Diagnostik
Schwäche
Obstipation
Veränderter Bedarf
Depression
schnelles Völlegefühl
Abdominelle Beschwerden
Schmerzen
Abbildung 1
Da ein tumorbedingter Gewichtsverlust zahlreiche endokrine und metabolische Veränderungen nach sich zieht und u.a. die Immunkompetenz und die Toleranz gegenüber der
Therapie vermindert sowie die Lebensqualität und die Prognose verschlechtert, muss
versucht werden, den Ernährungsstatus zu
verbessern.
Dass eine kompetente Ernährungsberatung
hier messbare Effekte hat, zeigte eine 2005
veröffentlichte Studie (Ravasco P et al. J Clin
Oncol. 2005 Mar 1;23(7):1348-9) Hier wurden Patienten mit kolorektalen Karzinomen
während der Strahlentherapie in drei Gruppen eingeteilt: Gruppe 1 wurde beraten, mit
welchen Lebensmitteln Eiweiß- und Kaloriengehalt der Nahrung gesteigert werden
konnten. Gruppe 2 erhielt zusätzlich zur frei
gewählten Kost zweimal täglich eine kalorien- und eiweißreiche flüssige Zusatznahrung
Einfluss auf die Kalorienzufuhr
Abbildung 2
26 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
8. NZW-Süd in Ravensburg
(à 200 kcal/20 g Eiweiß); Gruppe 3 bekam
keine besonderen Empfehlungen. Lediglich
mit der Ernährungsberatung gelang es, Protein- und Kalorienzufuhr dauerhaft zu steigern (Abb. 2 und 3). Dass die Verbesserung
des Ernährungsstatus sich auch günstig auf
Schwere und Häufigkeit therapiebedingter
Nebenwirkungen auswirkt, zeigt Abb. 4.
Auch der Verbrauch von Supportiva gegen
gastrointestinale Beschwerden war in Gruppe
1 signifikant seltener (Abb. 5).
Einfluss auf die Proteinzufuhr
Für die Ernährung von inappetenten Patienten gibt es einige bewährte Grundprizipien:
essen, „was gut rutscht“´, also z.B. weich
gekochte Eier, Pudding oder Joghurt.
Abbildung 3
mindestens 5 Mahlzeiten/Tag
Einfluss auf Ernährungsstatus und Nebenwirkung
eher Gekochtes als Rohes (leichter verdaulich)
nicht auf den „Appetit“ warten, denn der
kommt nicht – lieber regelmäßig zu den
Essenszeiten etwas verzehren
starke Gerüche vermeiden
Mahlzeiten energetisch anreichern; Butter und Sahne werden besser vertragen als
Pflanzenöle
Bei Patienten und Angehörigen sollten in dieser besonderen Situation bestehende Ernährungsvorbehalte ausgeräumt werden („Butter
ist ungesund“; „so viele Eier darf man nicht
essen“).
Wichtig ist es auch, bei den Angehörigen
Verständnis dafür zu wecken, dass der Patient
im Zustand der Kachexie nicht essen kann,
und keineswegs nicht essen will; Angehörige
sollen Essensangebote machen, aber keinen
Druck ausüben. Wenn sie ihre Zuwendung
nicht über das Essen zeigen können („Liebe
geht durch den Magen“), können sie auf andere Formen der Zuwendung aufmerksam gemacht werden (z.B. dem Kranken die Haare
waschen oder die Füße massieren).
Der Bedarf an Mikronährstoffen (Vitamine,
Mineralstoffe) wird nur bei einer Tageszufuhr
ab 1800 kcal zuverlässig gedeckt. Tumorpatienten nehmen oft geringere Kalorienmengen
zu sich, hier kann eine Supplementierung
erwogen werden.
Abbildung 4
Medikamente
Abbildung 5
Fazit:
Wichtiges Ziel der Ernährungsberatung ist es, eine ausreichende Energie- Flüssigkeits- und Eiweißzufuhr beim Patienten zu bewirken. Eine frühzeitige Intervention
verbessert nicht nur das Allgemeinbefinden, sondern hat auch Bedeutung für die
Prognose und für die Schwere von Therapienebenwirkungen.
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 27
8. NZW-Süd in Ravensburg
Interdisziplinäre Therapie des Bronchialkarzinoms/
Strahlentherapie
Prof. Dr. Thomas Feyerabend, Bonn
A
b dem Stadium IIIa hat die Bestrahlung
einen festen Platz in der multimodalen
Therapie des Bronchialkarzinoms (Abb.1).
Hier kommen Synergismen von Chemo- und
Strahlentherapie zum Tragen:
verminderte Repopulation (geringere Erholung vom subletalen Strahlenschaden)
Akkumulation von Tumorzellen in strahlen-sensiblere Zellzyklusphasen (G2, M)
die alleinige Bestrahlung, insbesondere in
stereotaktischer Form, bei fehlender Operationsmöglichkeit auch in frühen Stadien Erfolg
versprechend eingesetzt werden (cT1: 5-Jahresüberleben 50 Prozent nach einer Strahlendosis von 60-70 Gy). In fortgeschritteneren
Stadien wird sie meist kombiniert mit einer
Chemotherapie und ggf. einer Operation verwendet. Eine simultane Radiochemotherapie
bringt bessere Ergebnisse hinsichtlich der
lokalen Tumorkontrolle und des Überlebens
als eine sequenzielle Therapie (Abb.2).
Abbildung 2
besseres Ansprechen hypoxischer Zellen
bessere Durchblutung, dadurch verstärkte
Chemoperfusion und bessere Strahlenempfindlichkeit durch höhere Oxygenierung
Nicht -kleinzellige
Bronchialkarzinome (NSCLC)
Grundsätzlich ist bei den Indikationen zur
Strahlentherapie zwischen nicht-kleinzelligen
und kleinzelligen Bronchialkarzinomen zu
unterscheiden. Bei den erstgenannten kann
Verbesserung der
Strahleneffektivität
Es gibt verschiedene Möglichkeiten, die Effizienz der Strahlentherapie zu steigern. Dazu
gehören die Steigerung der Gesamtdosis im
Tumor, effektivere Methoden der Fraktionierung (Verteilung der Gesamtdosis über die
Bestrahlungsdauer) und der Einsatz strahlensensibilisierender Substanzen (wie Cisplatin).
Je höher die Strahlendosis im Tumorgewebe
ist, desto geringer ist die Lokalrezidivrate.
Mit CHART (kontinuierlich hyperfraktionierte akzelerierte RT- eine Methode, bei
der mehrmals täglich in kleinen Einzeldosen
bestrahlt wird) kann auch das Gesamtüberleben günstig beeinflusst werden, allerdings
um den Preis von mehr unerwünschten Wirkungen wie schwerer Ösophagitis oder Lungenfibrose. Mit sorgfältiger 3D-Planung und
stereotaktischer Bestrahlung kann erreicht
werden, dass eine höhere Strahlendosis im
Tumor ankommt (konformale Bestrahlung,
Abb.3), wobei das umgebende gesunde Gewebe bestmöglich geschont wird. Je nach Tumorausdehnung kann mit dieser Methode die
Strahlendosis direkt im Tumor um bis zu 40
Prozent gesteigert werden.
Abbildung 1
28 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
Kleinzellige Bronchialkarzinome
(SCLC)
Die kleinzelligen Bronchialkarzinome werden aufgrund ihrer Metastasierungsneigung
und ihrer Zytostatikasensitivität vorzugsweise mit einer Chemotherapie (Cisplatin,
Etoposid) behandelt. Insbesondere die lokale
Tumorkontrolle wird aber durch eine zusätzliche Strahlentherapie verbessert (Abb.4).
Die Strahlentherapie kann das Behandlungsergebnis sowohl durch die Bestrahlung des
Primärtumors als auch eine ergänzende adZusammenfassung NSCLC
Die sequenzielle Radiochemotherapie ist der alleinigen Strahlentherapie überlegen
Die simultane Radiochemotherapie ist der sequenziellen Therapie
überlegen
Platin-Derivate und Taxane sind in
der Radiochemotherapie unverzichtbar
Studienergebnisse beziehen sich
auf Patienten in gutem AZ
8. NZW-Süd in Ravensburg
Linearbeschleuniger Multileaf-Kollimator (Millenium-120-MLC)
Konformationsbeschleunigung
Lamellenposition abhängig vom Gantrywinkel
Abbildung 3
juvante Hirnbestrahlung verbessern. Eine
simultane ist der sequenziellen Kombinationstherapie zwar hinsichtlich der Ergebnisse
überlegen, aber für Patienten in schlechtem
Allgemeinzustand i.d.R. zu belastend. Die
hyperfraktioniert/akzelerierte Bestrahlung
bringt wie beim Nicht-kleinzelligen Karzinom bessere Resultate, ist aber ebenfalls mit
einer höheren Toxizität belastet.
Da kleinzellige Bronchialkarzinome ein hohes Risiko haben, cerebral zu metastasieren
(20 bis 40 Prozent), erfolgt eine adjuvante
Bestrahlung des Schädels. Damit kann die
Metastasierungsrate auf unter 10 Prozent gesenkt und das Überleben deutlich verbessert
werden.
Palliative Therapie
Bei Diagnosestellung sind 60 Prozent der
kleinzelligen Bronchialkarzinome in einem
inkurablen Stadium. In dieser Situation leistet
die Strahlentherapie einen wichtigen Beitrag
zur Symptomkontrolle. So können z.B. ein
symptomatischer Primärtumor (Blutung,
obere Einflussstauung, Luftnot, Schmerzen,
Bluthusten) und Hirn- oder Knochenmetastasen sehr wirksam mit Hilfe einer Bestrahlung
behandelt werden.
Zusammenfassung SCLC
Abbildung 4
Die Radiochemotherapie ist der
alleinigen Strahlentherapie überlegen
Die simultane Radiochemotherapie ist der sequenziellen Therapie
überlegen
Die hyperfraktioniert-akzelerierte
Bestrahlung ist einer konventionell
fraktionierten Radiatio überlegen
Die Neurokraniumbestrahlung
verbessert die Prognose auch in
fortgeschrittenen Stadien
Fazit:
Die Strahlentherapie hat eine bedeutsame Rolle in der Behandlung
von Patienten mit Bronchialkarzinomen. Durch ständige Innovationen
bzgl. der technischen Möglichkeiten
hat sich die Zielgenauigkeit und
Reproduzierbarkeit einer Strahlenbehandlung so verbessert, dass die
Strahlengesamtdosen erhöht und damit die Heilungschancen vergrößert
werden konnten. Gleichzeitig ist eine
stärkere Schonung des gesunden
Gewebes erreichbar.
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 29
8. NZW-Süd in Ravensburg
Interdisziplinäre Therapie des Bronchialkarzinoms/
Operative Therapie
Prof. Dr. Michael Semik, Hemer
D
ie stadiengerechte Therapie des Bronchialkarzinoms ist entscheidend für die
Überlebensprognose der betroffenen Patienten. Der chirurgischen Therapie, möglichst
mit radikaler Resektion des betroffenen Lungenanteils, kommt hierbei eine entscheidende Bedeutung zu. Dies gilt insbesondere für
Frühstadien der Erkrankung (I und II), das
betrifft beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) etwa 30 Prozent der neu
diagnostizierten Patienten (einen Überblick
über die Stadieneinteilung gibt Abb.1). Aber
auch in fortgeschrittenen Stadien hat die Chirurgie ihren Stellenwert im multimodalen
Therapiekonzept. Die 5-Jahresüberlebensraten nach alleiniger chirurgischer Therapie in
Frühstadien zeigt Abb. 2; durch adjuvante
Chemo- und/oder Strahlentherapie kann das
Überleben verbessert werden.
Zur präoperativen Planung kommen in der
Thoraxchirurgie neben den üblichen Verfahren der Tumordiagnostik auch invasive
Verfahren wie Mediastinoskopie (MESK,
Abb.3) und Bronchoskopie zum Einsatz, um
beispielsweise Aufschluss über den Lymphknotenstatus im Mediastinum oder über eine
Ausdehnung des Tumors über die Lungengrenzen hinaus zu gewinnen. Bei der Thoraxchirurgie handelt es sich um große, belastende
Eingriffe, die eine sorgfältige Vorbereitung
des Patienten erfordern (Abb. 4).
UICC-Stadien
Abbildung 1
sowie broncho- und angioplastischer Techniken, die in der fundierten Thoraxchirurgie etabliert sind, können radikale und z. T.
parenchymsparende Resektionen erreicht,
eine belastende und risikoreiche Pneumektomie vermieden werden. Das umfangreiche Operationsspektrum muss heutzutage
vom erfahrenen Thoraxchirurgen beherrscht
und individuell eingesetzt werden, um eine
prognostisch entscheidende R0-Resektion
(vollständige Entfernung des Tumors) zu
erreichen (Abb.5).
Eine neue Entwicklung stellen minimalinvasive, videoassistierte Operationsverfahren (VATS) dar (Abb.6 und 7). Bisher kann
nicht abschließend beurteilt werden, ob solche
Verfahren der offenen Operation gleichwertig
sind; Problemfelder sind hier z.B. mangelnde
Radikalität bei der Resektion und schlecht
beherrschbare Blutungskomplikationen. Vorteile der minimal-invasiven Verfahren sind
weniger Schmerzen, eine bessere postoperative Lungenfunktion, die Entlassung nach
NSCLC I/II
Operationsverfahren
Operation
Standardresektionen sind die Lobektomie
(Entfernung einzelner Lungenlappen), Bilobektomie und Pneumektomie (Entfernung
eines Lungenflügels) mit radikaler Lymphadenektomie. Erweiterte Resektionen sind
bei lokal fortgeschrittenen Tumoren häufiger
indiziert. Via intraperikardialer Gefäßversorgung, Brustwand- und Zwerchfellresektion
5 J. Überleben nach Operation
Stadium I
Stadium II
70-80%
50-60%
+7% adjuvante Chemotherapie +15%
Abbildung 2
30 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
8. NZW-Süd in Ravensburg
Operative Diagnostik
OP-Vorbereitungen
• Zervikale MESK (Video-MESK)
• Indikation, Risikoabschätzung
• Erweiterte MESK/Re-MESK
(Alter, Funktion, Begleiterkrankg.)
• Parasternale MESK/MEST
• Eigenblutspende
• Videoassistierte Thorakoskopie
• Nikotinkarenz
• Physiotherapie
Abbildung 3
Abbildung 4
Bronchialkarzinom/Chirurg. Therapie
Überleben (R-Status)
der Klinik bereits nach wenigen Tagen und
ein besseres kosmetisches Ergebnis.
Postoperative Komplikationen
Aufgrund der Schwere der Eingriffe sind
postoperative Probleme nicht selten. Einige
typische Komplikationen sind:
Sekretretention, Atelektase
Pneumonie, Ateminsuffizienz
protrahierte Drainagetherapie
Pneumothorax
Herzrhythmusstörung
Nachblutung, Hämatom
Bronchusstumpf-Fistel /AnastomosenInsuffizienz
Bronchus-/ Gefäßstenose
Gefäßthrombose
Abbildung 5
VATS-Lobektomie I
Fazit:
Im Stadium I und II ist die primäre
Operation „state of the art“, im Stadium IB und II wird zunehmend adjuvant chemotherapiert. Im Stadium III
A wird der Zeitpunkt der operativen
Therapie anhaltend diskutiert (primär
vs. nach neoadjuvanter Chemo- oder
kombinierter Chemoradiotherapie).
Ab Stadium III ist die Therapie immer
multimodal, im Stadium IV allerdings
mit lediglich palliativer Zielsetzung.
Abbildung 6
VATS-Lobektomie II
Abbildung 7
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 31
8. NZW-Süd in Ravensburg
Prävention von Nebenwirkungen
der Chemotherapie
Rita Bodenmüller-Kroll, Essen
U
nerwünschte Wirkungen einer Chemotherapie beeinträchtigen nicht nur
die Lebensqualität des Patienten, sondern
beeinflussen auch den Behandlungserfolg und
verbrauchen Ressourcen im Gesundheitswesen. Das Risiko des Auftretens unerwünschter Wirkungen ist zum einen von der Art der
Therapie abhängig, in hohem Maße aber auch
von patientenbedingten Faktoren wie Lebensalter, Allgemeinzustand, Art und Stadium des
Tumors und Komorbidität. Nebenwirkungen
können meist nicht verhindert, aber in Schwere und Dauer abgemildert werden.
Prävention von Übelkeit und Erbrechen
•
•
•
•
•
•
•
•
Risikoerfassung
Ängste des Patienten ernst nehmen
Starke Essensgerüche vermeiden
Keine stark gewürzten Speisen
Mehrere kleine Mahlzeiten
Alkohol- und Nikotinabstinenz
Psychologische Unterstützung
Medikamentöse antiemetische Therapie nach
Risikoeinschätzung und Stufenschema
Abbildung 1
Übelkeit und Erbrechen
Einige wichtige Aspekte der Prävention dieser belastenden Nebenwirkungen zeigt die
Abb. 1.
Es gibt mittlerweile eine breite Palette von
Antiemetika:
NK1-Antagonist: Aprepitant (Emend®)
5-HT3 Rezeptor Antagonisten:
Palonosetron (Aloxi®), Ondansetron
(Zofran®), Granisetron (Navoban®), Dolasetron (Kevatril®)
Dopaminantagonisten:
Metoclopramid (Paspertin®), Alizaprid
(Vergentan®), Haloperidol (Haldol®)
Steroide (Dexamethason®)
Andere Substanzen:
Lorazepam, Dronabinol, Gabapentin
hier verschiedene Dosierungsschemata, die
die i.v- und orale Gabe zu unterschiedlichen
Zeitpunkten kombinieren (Abb.2)
zur täglichen Routine gehört. Deshalb ist es
wichtig, ganz besonders auf die Mundpflege
einzugehen. Maßnahmen zur Prävention der
Stomatitis zeigt Abb. 3.
Stomatitis
Die schmerzhafte Entzündung der Mundschleimhaut kann für die Patienten außerordentlich belastend sein. Bei der Prävention
spielt die Mundhygiene eine große Rolle. Bei
vielen Patienten kann man nicht davon ausgehen, dass regelmäßige Mundpflege bei ihnen
Mundtrockenheit (Xerostomie)
Hier handelt es sich um ein ebenfalls sehr
quälendes Symptom. Maßnahmen zur Prophylaxe sind:
Mundschleimhaut feucht halten
Prävention von Zystotoxizität
• Risikoerfassung (Verabreichung von Ifosphamid und Cyclophosphamid)
• Dosierung beachten
• Applikationsart beachten
• Intravenös als Boli Std. 0, 4, 8
• Intravenös als 24-Stunden-Gabe
Blasenschutz (Uroprotektion)
Vor Chemotherapien mit Oxazaphosphorinen
(Ifosfamid , Cyclophosfamid, Trofosfamid)
kommt der Uroprotector Mesna (Uromitexan®, MESNA-cell®) zum Einsatz. Es gibt
• Oral Std. -2, 2, 6
• Patienten vor der i.v. Applikation die Blase entleeren lassen
• Ausreichend Flüssigkeit verabreichen
• Urinuntersuchungen makroskopisch und mikroskopisch auf Erythrozyten
Abbildung 2
32 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
8. NZW-Süd in Ravensburg
ausreichend Flüssigkeitsaufnahme
Speichelproduktion anregen mit:
• Kaugummi kauen
• Säurehaltige Bonbons
• Fruchtsäfte, Zitrone
Mundbefeuchtung
• Saliva natura®, künstlicher Speichel
Prävention der Stomatitis
• Regelmäßige Mundspülung (Kamille, Salbei, Chlorhexidin,
Stomatitislösung, Caphasol®, MuGard®)
Prophylaktische lokale Antimykotika nicht evidenzbasiert
• Verhütung von Irritationen und Verletzungen
der Mundschleimhaut (Alkohol, Nikotin, scharfe Speisen)
• Regelmäßige Mund- und Zahnhygiene
• Eventuell mögliche Zahnsanierung (Prothesensitz, Parodontose)
Diarrhö
Starke durchfallbedingte Flüssigkeitsverluste
werden für Patienten in reduziertem Allgemeinzustand schnell kritisch. Patienten sollten ermuntert werden, bei Durchfällen nicht
zu lange zuzuwarten, sondern sich rasch an
ihren Arzt zu wenden.
Zur Prävention und Frühintervention empfehlen sich folgende Maßnahmen:
Risikoerfassung, Patientenanleitung
Primärprophylaktisch
• Loperamid (Imodium®), je nach Stuhlfrequenz bis zu alle 2 h /8 Tbl. pro Tag
Sekundärprophylaktisch/interventionell
(Eskalationsschema)
• Loperamid eskalieren
• tinctura opii
• Antibiotika (Ciprofloxacin, Augmentan®)
• Octreotid (Sandostatin®)
Ausreichend Flüssigkeit, eventuell parenteral
Knochenmarksdepression
Die Prävention und Beherrschung von Anämien, Thrombopenien und Leukopenien
erfordern genaues Monitoring und rechtzeitiges Eingreifen.
Anämie
Erythropoetin (Aranesp, Erypo, NeoRecormon):
• Regelmäßige Kontrolle der Mundschleimhaut
• Ausführliche Information und Instruktion des Patienten
• Ernährungsberatung
Abbildung 3
• Vorteile:
Stimulation der eigenen Blutbildung, daher
keine Alloimmunisierung, keine Transfusionsreaktionen, keine Infektionen. Zuhause
applizierbar, daher Unabhängigkeit vom
Arzt
• Nachteile:
Nicht bei allen Pat. wirksam, Wirkung
erst nach 2 – 8 Wochen, hohe Kosten, evtl.
zusätzliche Eisentherapie nötig
Sturzprophylaxe
Hustenprophylaxe
besondere Vorsicht bei der Mundpflege,
Zahnreinigung, beim Schneuzen
Verabreichung von Thrombozytenkonzentraten bei Werten unter 20 000 ( 5 000)
Leukopenie
Genaue Patientenbeobachtung/anleitung
Erythrozytentransfusion:
Infektionsrisiko minimieren
• Vorteile:
Wirkt bei allen Patienten, sofortige Wirkung, keine zusätzliche Eisengabe nötig,
kostengünstiger
Sepsisrisiko minimimieren durch frühzeitige Gabe von Antibiotika
• Nachteile:
Alloimmunisierung, Transfusionsreaktionen, Infektionen, Abhängigkeit von Arzt/
Praxis/Krankenhaus, logistischer Aufwand
(Blutgruppenbestimmung, Kreuzprobe,
Fahrt)
Thrombopenie
auf petechiale Blutungen achten
keine beengende Kleidung und Schuhe
tragen
auf Sehstörungen und Verwirrtheitszustände achten ( Cave: Hirnblutung)
EORTC/ NCC – Guidelines:
• G-CSF (Neupogen, Neulasta, Granozyte) wenn mehr als 20% Infektionsrisiko durch die Chemotherapie
Hautveränderungen
Patienten sollten zu regelmäßiger schonender
Hautreinigung und -pflege angehalten werden. Auch hier gilt, wie bei der Mundpflege,
dass nicht automatisch eine ausreichende Körperpflege vorausgesetzt werden kann. Sonnenschutz ist ebenfalls wichtig zur Schonung
der Haut. Ratschläge zur Hautpflege sollten
folgende Aspekte umfassen:
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 33
8. NZW-Süd in Ravensburg
Prävention des Hand-Fuß-Syndroms
Abbildung 4
Regelmäßige und konsequente Hautpflege
mit rückfettenden Präparaten
Morgens und abends
Insbesondere nach dem Waschen, Duschen oder Baden
Körper: Lotionen
Gesicht und Hände: Cremes oder Salben
Vermeidung von Haut reizenden Stoffen (Seifen, Duschgel, Spülmittel, starke mechanische Belastung)
Waschen mit lauwarmem Wasser (nicht mit
kaltem oder heißem Wasser!)
Verwendung von pH 5 hautneutralen Badeund Duschölen
Konsequenter Lichtschutz
Tagescreme mit LSF 20
Sonnenhut und entsprechende Kleidung
Hand-Fuß-Syndrom
Dieses Syndrom (Abb.4) ist außerordentlich
quälend für die Patienten. Zur Prävention
bieten sich an:
Vermeiden von Druck, Reibung und Hitzeeinwirkung auf die Haut.
Nicht zu heiß oder zu kalt duschen, keine
reizenden Reinigungssubstanzen verwenden
Weite, bequeme Schuhe tragen. Hände
und Füße so oft wie möglich unbedeckt
lassen.
Vermeiden von einschnürende Kleidung,
lockere Kleidung aus Naturmaterialien
tragen
Kein Pflaster oder Klebeband auf die Haut
kleben.
Schutz vor direkter Sonneneinstrahlung
(Sonnenschutz)
Alkohol, ätherische Öle und scharfe Reinigungssubstanzen vermeiden
34 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
Thrombosen
Die Thromboseneigung ist bei Tumorpatienten erhöht. Zur Prophylaxe tragen bei:
sorgsamer Umgang mit Port-Systemen
exakte Patientenbeobachtung
bei Hochrisiko- Patienten eine Prophylaxe
mit niedermolekularem Heparin in Erwägung ziehen
für ausreichend Bewegung sorgen
• Patientenanleitung
• Hilfsmittelangebote
Fazit:
Viele unerwünschte Nebenwirkungen
der Chemotherapie können verhindert oder abgemildert werden, wenn
Patienten von allen Mitgliedern des
onkologischen Teams ausführlich beraten werden und wenn auftretende
Symptome früh und sorgfältig erfasst
werden.
8. NZW-Süd in Ravensburg
Orale Chemotherapie – die ärztliche Sicht
Prof. Dr. Günther J. Wiedemann, Ravensburg
E
ines der von der Arbeitsgemeinschaft
deutscher Tumorzentren bereits 1980
postulierten Behandlungsziele ist die familien- und wohnortnahe Versorgung von
Krebspatienten. Diesem Ziel scheinen orale
Chemotherapien in idealer Weise gerecht
zu werden.
Allerdings bringt diese sich immer mehr
etablierende Therapieform auch zahlreiche
Nachteile mit sich. Dazu gehören neben der
Compliance des Patienten auch typische
pharmakotherapeutische Probleme wie eine
geringe therapeutische Breite, Unwägbarkeiten bei Resorption und Bioverfügbarkeit, die
enterale Verträglichkeit bzw. Wechselwirkungen mit der Ernährung und Interaktionen mit
anderen Medikamenten.
Aus der Sicht des Patienten spielt die Bequemlichkeit der Einnahme in der vertrauten
häuslichen Umgebung zwar eine Rolle, jedoch
sind Umfragen zufolge Sicherheitsaspekte
doch entscheidender für die Betroffenen (Borner et al., Eur. J. Cancer 2002;38:349-58; Liu
et al., JCO 1997;15:110-5).Wenn Patienten mit
Compliance Krebspatienten
= Patientenzuverlässigkeit
der Therapie alleine gelassen werden, kann
das neben einer objektiven Gefährdung zu
erheblicher subjektiver Unsicherheit führen
(„Was soll ich tun, wenn ich meine Tablette
erbrochen habe?“).
In den Leitlinien der medizinischen Fachgesellschaften (www.awmf-leitlinien.de) haben
orale Chemotherapien jedoch einen zunehmenden Stellenwert.
Umgang mit dem ComplianceProblem
Die Therapietreue von Patienten ist erstaunlicherweise auch bei so vitalen Indikationen
wie einer Krebserkrankung gering (Abb.1),
ohne dass dies dem Arzt oder Apotheker bewusst wird.
Aus der Sicht der Patienten gibt es viele
Gründe, ihre Medikamente nicht wie verordnet einzunehmen:
komplizierte Verordnung
inadäquate Kontrolle
Misstrauen (Kommunikationsmängel)
abweichende Krankheitsauffassung
fehlende soziale Unterstützung
unerwünschte Wirkungen
mentale Probleme
Umso wichtiger ist es, all diese Hindernisse
und Vorbehalte im Kopf zu haben, um dem
Patienten eine gut strukturierte, für ihn verständliche Aufklärung zu geben und im Verlauf der Therapie nicht den engen Kontakt zu
ihm zu verlieren.
Strukturierte Abläufe
Eine sichere orale Chemotherapie beginnt
mit der Vermeidung von Fehlern bei der Verordnung und Ausgabe von Medikamenten.
Entscheidende Fehlerquellen und Ansätze
zu ihrer Vermeidung zeigt Abb. 2.
Lösungsansätze zur Medikations-Sicherheit
Entität
Orale
Therapie
Compliance
(%)
Hämatolog.
Erkrankungen
Prednison
Allopurinol
26,8
16,8
Brustkrebs
Cyclophosphamid
Prednison
53
Brustkrebs
Tamoxifen
97,9 (*)
92,1 (#)
85,4 (§)
*Selbstauskunft #Tablettenzählung §elektronische Kontrolle
Partridge et al., JNCI 94:652-661, 2002
• systemorientierter Ansatz
• Systemänderungen im Medikationsgesamtprozess – Vereinfachung der Prozessabfolgen:
Abbildung 2
Abbildung 1
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 35
8. NZW-Süd in Ravensburg
Die Einschätzung des Allgemeinzustandes, der Aktivität und der
Pflegenotwendigkeit des Krebskranken durch den Karnofsky-Index (KI)
Normale körperliche Aktivität; keine besondere Pflege erforderlich
100% normale Aktivität; keine Beschwerden; kein Hinweis auf Tumorleiden
90% geringfügig verminderte Aktivität und Belastbarkeit
80% normale Aktivität nur mit Anstrengung; deutlich verringerte Aktivität
Arbeitsunfähig; selbständige Lebensführung; wachsendes Ausmaß an Pflege und
Unterstützung notwendig
70% unfähig zu normaler Arbeit; versorgt sich selbständig
60% gelegentliche Hilfe; versorgt sich noch weitgehend selbst
50% ständige Unterstützung und Pflege; häufig ärztliche Hilfe erforderlich
Unfähig sich selbst zu versorgen; kontinuierliche Pflege oder Hospitalisierung notwendig; rasche Progredienz des Leidens
40% überwiegend bettlägerig; spezielle Hilfe erforderlich
30% dauernd bettlägerig; geschulte Pflegekraft notwendig
20% schwerkrank; Hospitalisierung; aktive supportive Therapie
10% moribund
Abbildung 3
Bitte schließen Sie Ihre Augen!
30-27 P.
26-18 P.
17-10 P.
< 9 P.
Abbildung 4
36 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
keine Demenz
leichte D
mittelschwere D
schwere D
8. NZW-Süd in Ravensburg
Bei der Überwachung der Therapie muss berücksichtigt werden, dass die meist älteren
Tumorpatienten eine Reihe von Begleiterkrankungen haben, die neben dem erhöhten Risiko unerwünschter Wirkungen auch
die Fähigkeit zu geordneter Medikamenteneinnahme beeinträchtigen. Dazu gehören kognitive Störungen wie vorübergehende Verwirrtheit oder Demenz, psychische
Erkrankungen wie Depressionen oder z.T.
auch Beeinträchtigungen der Motorik (kindersichere Verpackung kann nicht geöffnet
werden) oder des Sehens (Beipackzettel kann
nicht gelesen werden).
Jedes Mitglied des therapeutischen Teams
sollte die individuelle Leistungsfähigkeit
des Patienten einschätzen, dazu gibt es In-
Patientenfragebogen:
Mentalstatus: 3 Dinge benennen, Wiederholung nach einigen Minuten
Fühlen Sie sich oft traurig/deprimiert?
Können Sie sich selbst ankleiden?
Brauchen Sie Hilfe im Badezimmer,
selbständiges Baden/Duschen?
Kontinenzprobleme?
Essen ohne Hilfe?
Mobilität inner- und ausserhalb der
Wohnstätte/Treppenbenutzung ohne/
mit Hilfe?
Stolpern?
Selbständiges Führen eines PKW?
Benutzen öffentlicher Verkehrsmittel?
Selbständige Speisenzubereitung?
Selbständiges Einkaufen?
Selbständiges Telefonieren?
Selbständige Medikamenteneinnahme?
Wer würde im Notfall verständigt?
Komorbiditätsprüfung
Größe/Körpergewicht – Verlaufsmessungen
Medikamentenanamnese
Vorsicht Depression!
Fragen
Positive Antwort
Sind Sie grundsätzlich mit Ihrem Leben zufrieden?
Nein
Sind Sie oft gelangweilt?
Ja
Fühlen Sie sich oft hilflos?
Ja
Möchten Sie lieber zu Hause bleiben statt auszugehen
und neue Dinge zu erleben?
Ja
Fühlen Sie sich recht wertlos so wie Sie zur Zeit sind?
Ja
ASCO Curriculum Cancer Care, Assessment
Lebowitz et al., JAMA 1997; 278: 1186-1190 (Depressiv ab 2 positiven Antworten)
Abbildung 6
strumente wie beispielsweise den KarnofskyIndex (Abb.3) oder verschiedene Tests, mit
denen frühe Formen der Demenz erkannt
werden können (Abb.4). Fragen zur Alltagstüchtigkeit (Abb.5) erlauben eine grobe Einschätzung, wie viel man dem Patienten bei
der selbstständigen Einnahme oraler Chemotherapien zutrauen kann. Mit nur fünf
Fragen lässt sich der Verdacht auf das Vorliegen einer Depression stellen (Abb.6), die
sich ebenfalls negativ auf die Therapietreue
auswirken kann.
Überwachung und Dokumentation der Therapie sollten als wichtige Aufgabe jedes einzelnen Mitglieds im therapeutischen Team
begriffen werden. Es ist dringend erforderlich, die Aufklärung der Patienten und das
Monitoring zu intensivieren. Hier werden
auch von der DGOP Anstrengungen unternommen, in Zukunft allen Apothekern
und Patienten Broschüren mit Informationen
und Dokumentationsmöglichkeit für jedes
orale Chemotherapeutikum an die Hand zu
geben. Ein Beitrag zur Sicherheit wäre auch
die Einführung von T-Rezepten, wie es sie
bereits für Lenalidomid (Revlimid®) gibt, für
alle oralen Chemotherapeutika.
Fazit:
Das größte Problem bei den oralen Chemotherapien ist noch nicht
ausreichend beherrscht: die Therapietreue (Compliance). Grundvoraussetzung für eine orale Tumortherapie
ist die Verlässlichkeit der Tumorkranken. Hier sind zukünftig größere
Anstrengungen des Prozessmanagements nötig, um orale Tumortherapien sicherer anzuwenden, weil sie
relevante unerwünschte Wirkungen
verursachen können, oft kompliziert einzunehmen sind, häufig eine
Umstellung der Lebensgewohnheiten
erfordern und eine strenge Therapiekontrolle voraussetzen.
Hinweis:
eine Übersicht zur Oralen Chemotherapie aus der Sicht des Apothekers
von Jürgen Barth gab es in Heft 3 – 09
der Onkologischen Pharmazie (Seiten 4-7).
Abbildung 5
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 37
8. NZW-Süd in Ravensburg
Endokrine Therapie des Prostatakarzinoms
Prof. Dr. Jürgen Breul, Freiburg
D
urch Früherkennungsuntersuchungen
wird heute bei den meisten Männern
der Tumor in einem lokal begrenzten, potenziell heilbaren Stadium diagnostiziert (Abb.1).
Unter zehn Prozent der Patienten haben bei
Diagnosestellung bereits ein metastasiertes
Leiden. Für diese Patientengruppe und für
diejenigen, die trotz lokaler Therapiemaßnahmen eine Tumorprogression erleiden, bleibt
als Standardtherapie die endokrine Therapie,
also die Ausschaltung der Testosteronwirkung
auf die Tumorzelle.
Testosteron (T) wird zu 90-95 Prozent in den
Leydigzellen des Hodens produziert, etwa
fünf bis zehn Prozent stammen aus der Nebenniere. Durch das Enzym 5-alpha-Reduktase wird T in seinen wirksamen Metaboliten,
Dihydrotestosteron (DHT), umgewandelt,
das der eigentliche Wachstumsfaktor für das
Prostata-Ca ist. DHT bindet an den Androgenrezeptor (AR), der nach Aktivierung
zu einer Auffaltung der DNA und zu einem
Ablesen androgenabhängiger Gene führt.
Aus diesen Zusammenhängen leiten sich die
verschiedenen Möglichkeiten der Testosteronausschaltung ab (Abb.2):
Einmal kann durch bilaterale Orchiektomie
die Produktion der Ledigzellen direkt ausgeschaltet werden. Gleiches kann durch die
Gabe von Gondotropin-Releasing-Hormon
(GnRH)-Superagonisten oder -Blocker erreicht werden (Abb.3). Eine Besonderheit der
GnRH-Superagonisten ist, dass ihre Wirkung nicht sofort eintritt, es im Gegenteil
zunächst zu einem Anstieg des Serumtestosterons kommt. Deshalb muss diese Behandlung in der Anfangsphase (ca. vier Wochen
lang) mit einem Antiandrogen kombiniert
werden. Die Bildung von DHT an den AR
wird durch Antiandrogene (steroidale und
nicht-steroidale) kompetitiv inhibiert. Auf
diese Weise würde auch die T Wirkung aus
der Nebennierenproduktion eliminiert. Andere Therapieformen betreffen die Inhibition
der Steroidbiosynthese, sind aber weniger
weit verbreitet.
Anteil der Patienten, die bei Diagnosestellung bereits Metastasen
aufweisen, ist in der PSA-Ära von 33% auf < 5% zurückgegangen
vor 1985
2008
Abbildung 1
Der Erfolg jeder endokrinen Therapie wird mithilfe der PSA-Werte kontrolliert.
Intermittierende oder
kontinuierliche
Androgenblockade?
In den letzten Jahren hat sich zunehmend das Konzept der interAbbildung 2
mittierenden Androgendeprivation
(IAD) durchgesetzt. Potenzielle,
bisher nicht bewiesene Vorteile wären, dass
GnRH Agonisten
die Zeit bis zur Resistenz gegenüber der enZoladex®
dokrinen Therapie verlängert wird, dass insEnantone/Trenantone/Sixantone®
gesamt weniger unerwünschte Wirkungen
Eligard®
auftreten und die Lebensqualität der PatiPamorelin®
enten so gesteigert wird, und es ergäbe sich
Generika
ein nicht unbeträchtliches Einsparpotenzial.
GnRH Antagonisten (-Blocker)
Einen typischen Verlauf der PSA- (grün) und
Firmagon® (Degarelix)
Testosteronwerte (rot) unter intermittierender
Plenaxis® (Abarelix)
Therapie zeigt Abb. 4. Hinsichtlich der Zeit bis
zur Progression und der Dauer des Überlebens
Abbildung 3
sind die intermittierende und die kontinuierliche Behandlung gleichwertig (Abb.5).
38 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
8. NZW-Süd in Ravensburg
EC 507: Zeit bis zur Progression
PSA und Testosteron unter IAD
Vergleichbare Zeit bis zur Progression in beiden Armen!
Abbildung 4
Maximale Androgenblockade
Abbildung 5
Vergleich der PSA Reduktion Bicalutamid vs Kastration
Mit der Kombination eines GnRH-Analogons mit einem Antiandrogen wird eine
maximale Androgendeprivation angestrebt,
die auch die Hormonbildung in der Nebennierenrinde mit einbezieht. Da mit dieser
wesentlich eingreifenderen Therapie nur ein
marginaler Überlebensvorteil erzielt wird, ist
dieses Konzept nicht sehr verbreitet.
Monotherapie mit Antiandrogenen
Es ist ein grundlegendes Problem der Rezeptorblockade mit Antiandrogenen, dass DHT
eine deutliche stärkere Rezeptoraffinität hat
als Rezeptorenblocker wie z.B. Bicalutamid.
Um eine effekltive Wirkung mit relevanter
Senkung der PSA-Werte zu erreichen, ist
eine hohe Dosis erforderlich (Abb.6).
Abbildung 6
EORTC 30899
Sofort oder erst später behandeln?
Angesichts der nicht unerheblichen Nebenwirkungen einer endokrinen Therapie (s.u.)
stellt sich die Frage nach dem optimalen
Zeitpunkt des Therapiebeginns. Palliative
Gesichtspunkte sprechen für einen frühen
Therapiebeginn, da damit Symptome wie
Schmerzen oder Frakturen besser zu kontrollieren sind (Abb.7). Auf das Überleben wirkt
sich ein früher Therapiebeginn dagegen kaum
aus. Bei Risikopatienten (PSA>50 ng/ml und/
oder Gleason-Score ab 7) ist ein sofortiger
Therapiebeginn allerdings die Regel.
Tumorbedingte Komplikationen
Unerwünschte Wirkungen des
Hormonentzugs
Die endokrine Therapie des Prostatakarzinoms ist mit erheblichen Nebenwirkungen
belastet (Abb.8). Das Risiko eines tödlichen
Myokardinfarktes ist nach einer retrospektiven Auswertung deutlich erhöht (Abb.9).
Dies muss nun in einer prospektiven Studie
untersucht werden. Subjektiv können die Patienten auch unter Antriebsarmut, kognitiven
Einschränkungen und Impotenz leiden.
Studer UE, J Clin Oncol, 24: 1868-1876, 2006
Abbildung 7
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 39
8. NZW-Süd in Ravensburg
„Hormonal therapy is not a benigne treatment“
Resistenzprobleme
Catalona, AUA 2007
Jedes Protatakarzinom wird unter der endokrinen Therapie irgendwann resistent, im
Mittel nach zwei bis drei Jahren (im metastasierten Stadium). In dieser Situation sollte
zunächst geprüft werden, ob der Testosteronspiegel tatsächlich im Kastrationsbereich
ist und eine oder zwei andere Formen der
Hormontherapie erprobt werden, bevor eine
Chemotherapie in Betracht gezogen wird.
Mögliche therapeutische Optionen sind:
Antiandrogenentzug
Zugabe oder Wechsel des Antiandrogens
Cortison
Östrogene
Steroidbiosynthesinhibitoren
Ein neues Konzept zur kompletten Hemmung
der Testosteronsynthese auch intrazellulär im
Tumor selbst bietet der neue Wirkstoff Abiraterone. Damit können bei Hormontherapie-resistenten Tumoren noch erstaunlich
hohe Ansprechraten um 70 bis 80 Prozent
erzielt werden.
Abbildung 8
% tödlich verlaufende Herzinfarkte
6 Monate vs keine Hormontherapie
Fazit:
Die Hormontherapie ist die Standardtherapie des fortgeschrittenen
Prostatakarzinoms. Verschiedene
Therapieformen stehen zur Verfügung, die optimale Therapie ist noch
nicht etabliert. Bei eintretender
Resistenz werden vor Einsatz einer
Chemotherapie zunächst sekundäre
und tertiäre Hormonmanipulationen
ausgeschöpft.
Abbildung 9
Kongressberichterstattung:
Dr. Sabine Thor-Wiedemann
Altdorfstraße 5
Medizinpresse
88250 Weingarten
[email protected]
40 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
8.
Therapie des frühen Mammakarzinoms
KONGRESSBERICHT
Therapie des frühen Mammakarzinoms
Stand nach St. Gallen 2009 und aktuelle AGO-Empfehlungen
Von Petra Jungmayr, Esslingen
A
lle zwei Jahre findet in St. Gallen (Schweiz) eine internationale Konferenz zur Therapie des frühen Mammakarzinoms statt, deren Ergebnisse in einem Konsensuspapier
zusammengefasst werden. Zeitnah, das heißt wenige Tage nach Kongressende werden die
in St. Gallen gefassten Beschlüsse in einem Gremium deutscher Experten diskutiert und
unter Berücksichtigung aktueller Leitlinien bewertet. Die in St. Gallen erstellten Empfehlungen und die Inhalte aktueller nationaler Leitlinien sind oftmals gleich, können aber
auch in einigen Punkten von einander abweichen. Sowohl in den aktuellen Empfehlungen
von St. Gallen als auch in den AGO-Leitlinien zeichnet sich ein Trend zur individuellen
Therapieentscheidung ab, da die Bedeutung der Tumorbiologie und die Relevanz prognostischer und prädiktiver Parameter zunehmend an Bedeutung gewinnen.
Im März 2009 trafen sich mehr als 4800 Teilnehmer aus 101 Ländern in St. Gallen, um
über die Therapie des frühen Mammakarzinoms zu diskutieren. Abschließend wurden
in einer aus 43 Experten aus 17 Ländern bestehenden Konsensuskonferenz die internationalen Richtlinien für die Behandlung des
frühen Brustkrebses erarbeitet.
Im Vergleich zum Konsensus von 2007 finden
sich in der aktuellen Version von 2009 einige
wesentliche Änderungen im Hinblick auf
die adjuvante Therapiewahl, wobei die Empfehlungen zunehmend molekularbiologische
und pathologische Faktoren berücksichtigen.
Stützte sich früher die Therapieentscheidung
auf die Zugehörigkeit zu einer bestimmten
Risikokategorie und auf den Grad der Hormonempfindlichkeit, so basiert sie heute auf
folgenden drei Fragen:
Was rechtfertigt eine endokrine Therapie?
Was spricht für eine Anti-HER2-Therapie?
Was rechtfertigt eine Chemotherapie?
Diese Fragen werden auf der Basis unterschiedlicher Kriterien beantwortet; einem vorgegebenen Algorithmus folgend wird anschließend
eine Therapieentscheidung getroffen.
Adjuvante und neoadjuvante
systemische Therapie
Endokrine Therapie
Fast alle Frauen mit einem endokrin sensiblen
Mammakarzinom sollten eine antihormonelle Therapie erhalten. Als endokrin sensibel
gelten alle Tumoren, bei welchen Estrogenrezeptoren (ER) nachgewiesen werden. Eine
Erkrankung gilt bei einer ER-Expression von
>50% als hoch endokrin sensitiv.
Postmenopause: Erstmals werden bei postmenopausalen Frauen mit rezeptorpositiver
Erkrankung Aromatasehemmer als Standardtherapie empfohlen. Diese sollten von
Anfang an (upfront) gegeben werden, dies gilt
vor allem für Patientinnen mit hohem Rück-
fallrisiko. Für einige Frauen kann auch eine
Therapie mit Tamoxifen erwogen werden.
Prämenopause: In der Prämenopause kommt
die Gabe von Tamoxifen oder eine Kombination aus Tamoxifen und einem GnRH-Agonisten zur ovariellen Suppression infrage. Die
alleinige Gabe eines Aromatasehemmers ist
in der Prämenopause kontraindiziert. Besteht
eine Kontraindikation gegenüber Tamoxifen, ist die Gabe eines Aromatasehemmers
in Kombination mit der ovariellen Suppression eine Alternative. Die Bestimmung von
CYP2D6 vor der Tamoxifengabe ist in den
jetzigen Empfehlungen nicht vorgesehen.
Anti-HER2-Therapie
Bei Nachweis einer Überexpression von
HER2 (>30% positive Tumorzellen und
eine Tumorgröße von >1cm) ist eine adjuvante Behandlung mit Trastuzumab während zwölf Monaten indiziert. Diese erfolgt
meist in Kombination mit oder nach einer
Chemotherapie.
Adjuvante Chemotherapie
Die Entscheidung für oder gegen eine Chemotherapie muss individuell getroffen werden. In der Regel kommt eine zytotoxische
Behandlung vor allem bei triple-negativen
In St. Gallen diskutierte Themen (Auswahl)
Chirurgie
Chemotherapien
Bestrahlung
Zielgerichtete Therapien
Pathologie: Estrogenrezeptor, Progesteronrezeptor, Ki-67, Grading
Neoadjuvante systemische Therapie
Multi-Gen-Signaturen, Adjuvant!Online
(Algorithmus zur Abschätzung von Risiko und Therapiebenefit)
Endokrine Therapien
Fertilität, Schwangerschaft nach Brustkrebserkrankung
Bisphosphonate
Mammakarzinom des Mannes
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 41
Therapie des frühen Mammakarzinoms
Tumoren (fehlende Überexpression von
HER2 und fehlende Expression von Estrogen- und Progesteronrezeptoren) und bei
einer HER2-positiven Erkrankung in Frage
und ist bei endokrin sensitiver, HER2-negativer Erkrankung weniger nützlich (Tab. 1).
Im Hinblick auf die adjuvante Chemotherapie führen die Empfehlungen von St. Gallen
keine bevorzugten Therapieprotokolle auf,
auch hier werden individuelle Therapieentscheidungen getroffen.
Neoadjuvante Therapie
Neoadjuvante zytotoxische Therapien sollen
Taxane und Anthrazykline enthalten und bei
nachgewiesener Überexpression von HER2
zusätzlich Trastuzumab. Bei postmenopausalen Frauen mit endokrin abhängigen Tumoren kann eine alleinige neoadjuvante antihormonelle Therapie während fünf bis acht
Monaten oder bis zum Erreichen des besten
Ansprechens sinnvoll sein.
Tumorbiologische Faktoren für die Therapieentscheidung
Die Empfehlungen sehen in dem Proliferationsmarker Ki-67 einen unabhängigen
Prognosefaktor, der unter anderem für eine
höhere Chemotherapieempfindlichkeit bei
hormonrezeptorpositiven Tumoren spricht.
Die Marker uPA/PAI-1 (Plasminogenaktivator vom Urokinasetyp/PlasminogenaktivatorInhibitor Typ 1) wurden von einer Mehrheit
des Panels (vor allem aus den USA) nicht als
unabhängige prognostische Faktoren für den
Einsatz im klinischen Alltag anerkannt.
Molekulare Signaturen, die mit Hilfe von
Genchips ermittelt werden, können bei einem
hormonsensiblen Mammakarzinom als zusätzliche Entscheidungshilfen pro oder kontra
Chemotherapie herangezogen werden.
Sonstiges
Die Empfehlungen gehen ferner auf den
Einsatz von Bisphosphonaten (keine Empfehlung beim primären frühen Mammakarzinom während der adjuvanten endokrinen
Therapie), auf lokale Therapien (Chirurgie,
Strahlentherapie) sowie auf pathologische
Besonderheiten ein.
Für die Therapie eines Mammakarzinoms
beim Mann gelten generell die gleichen Regeln wie bei der Brustkrebsbehandlung von
Frauen. In der adjuvanten endokrinen Thera-
Therapieempfehlungen
im Wandel.
Hier die Darstellung einer
Brustuntersuchung durch
den Chirurgen Teodorico
Borgognoni (1275)
[Universitätsbibliothek
Leiden; Voss. Lat. F3,
fol 90v.]
Tab. 1: Chemoendokrine Therapie beim rezeptorpositiven, HER2-negativen Mammakarzinom
gemäß den Empfehlungen von St. Gallen 2009 [nach Goldhirsch et al.]
Pathologische und klinische Parameter
Relative Indikation für eine
chemoendokrine Therapie
Relative Indikation für
eine alleinige endokrine
Therapie
Estrogen- und ProgesteronRezeptor (ER und PgR)
niedrige ER- und PgR-Werte
hohe ER- und PgR-Werte
histologisches Grading
Grad 3
Grad 1
Proliferation
hoch
gering
Lymphknotenbefall
vier oder mehr Lymphknoten sind betroffen
kein Lymphknotenbefall
peritumorale vaskuläre
Invasion (PVI)
ausgedehnte PVI
keine PVI
Tumorgröße
>5 cm
<2 cm
Patientenwunsch
Wunsch nach allen möglichen therapeutischen
Optionen
Ablehnung einer Chemotherapie aufgrund der
Nebenwirkungen
Gensignatur
hoher Score
niedriger Score
pie wird bei Männern Tamoxifen (kein Aromatasehemmer) eingesetzt.
In die Entscheidung, ob ein rezeptorpositives,
HER2-negatives Mammakarzinom nur endokrin oder chemotherapeutisch und endokrin
behandelt werden soll, fließen mehrere klinische und pathologische Parameter mit ein.
42 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
Aktualisierte AGO-Leitlinien
Die Empfehlungen von St. Gallen fließen in
nationale und internationale Leitlinien ein,
wobei auch länderspezifische Eigenheiten
und unterschiedliche Gesundheitssysteme
berücksichtigt werden. Der Konsens von
St.Gallen stellt somit den kleinsten gemein-
Therapie des frühen Mammakarzinoms
samsten Nenner dar. Unmittelbar nach der
Konsensuskonferenz traf sich ein deutsches
Expertenteam, um die ausgesprochenen Empfehlungen an das deutsche Gesundheitssystem
anzupassen. Das Ergebnis dieses Treffens
schlägt sich unter anderem in den aktualisierten Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft
Gynäkologische Onkologie (AGO) nieder,
in die einige in St. Gallen ausgesprochene
Empfehlungen aufgenommen werden, andere
hingegen nicht. So sieht etwa St. Gallen kein
bestimmtes Standard-Chemotherapieproto-
koll vor. In den AGO-Leitlinen finden sich
hingegen zahlreiche Therapieregime, in denen prognostische und prädiktive Faktoren
berücksichtigt werden.
2) Prof. Dr. Andreas Schneeweis, Heidelberg: Update
St. Gallen 2009: Konsequenzen für die Therapie
des frühen Mammakarzinoms. Fachpresse-Konferenz am 24. März 2009 in Berlin; veranstaltet von
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Frankfurt.
3) AGO-Leitlinie (Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft für
gynäkologische Onkologie); aktuelle Version 2009).
www.ago-online.org.
Quellen
1) Goldhirsch A., et al.: Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer
2009. Annals of Oncology, online 17.6.2009.
4) Harbeck N., et al.: Aktueller Stand nach St. Gallen
2009. Zeitgemäße Therapieentscheidungen beim
Mammakarzinom. Im Focus Onkologie 6, 71-74
(2009).
Tab. 2: Die Empfehlungen von St. Gallen und die aktualisierten AGO-Leitlinien unterscheiden sich in einigen Punkten (Auswahl)
St. Gallen
AGO-Leitlinien
Bisphosphonate
mehrheitliche Ablehnung
Zoledronat (4mg alle 6 Wochen) wird
nicht empfohlen für die Dauer einer adjuvanten endokrinen Therapie
• mit GnRH-Analoga in der Prämenopause
oder
• in der Postmenopause.
differenzierte Betrachtung
Bisphosphonate adjuvant
• sind indiziert und zugelassen bei Tumortherapie-induzierter Osteoporose (TTIO),
• sollten diskutiert werden zur Prophylaxe der (TTIO),
• sollten diskutiert werden zur Rezidivprophylaxe bei
alleiniger adjuvanter endokriner Therapie in der Prämenopause oder bei adjuvanter endokriner Therapie mit einem
Aromatasehemmer in der Postmenopause.
Tumorbiologische
Faktoren
• Der Proliferationsmarker Ki-67 wird als
wichtiger unabhängiger Prognosefaktor
gewertet (außer bei G1-Tumoren).
• Die tumorassoziierten Proteolysefaktoren
uPA (Plasminogenaktivator vom Urokinasetyp) und dessen Inhibitor PAI-1 (Plasminogenaktivator-Inhibitor Typ 1) werden
nicht als nützliche Prognosefaktoren
eingestuft.
• Stellenwert von Ki-67 wird als weniger bedeutend eingestuft.
• uPA/PAI-1 sind hilfreiche Prognosefaktoren .
Einsatz von Genchips
Molekulare Signaturen, die mit Hilfe von
Genchips ermittelt werden, können als
zusätzliche Entscheidungshilfe herangezogen werden.
Adjuvante Chemotherapie
Es gibt kein Standardprotokoll für die
adjuvante Chemotherapie bei Patienten
ohne erhöhtes Risiko.
Einsatz von Genchips nur im Rahmen von Studien.
ausführliche und differenzierte Protokolle*
• Liegen keine Risikofaktoren vor und sind keine Lymphknoten befallen, wird eine sechszyklische anthrazyklinhaltige Chemotherapie (FEC, FAC) empfohlen.
• Bei Lymphknotenbefall und/oder bei Vorliegen von Risikofaktoren spielen taxanhaltige Protokolle eine wichtige
Rolle. Dabei scheint es unerheblich zu sein, ob das Taxan
im Rahmen einer Kombinationstherapie oder eines sequentiellen Regimes eingesetzt wird.
• Bei Hochrisikopatientinnen wird ein dosisdichtes Protokoll empfohlen.
* die ausführlichen Protokolle finden sich in den AGO-Leitlinien
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 43
Chemotherapie bei Schwangeren
Chemotherapie bei Schwangeren
Von Wolfgang E. Paulus, Ravensburg
Einführung
Onkologische Erkrankungen in der Schwangerschaft sind immer eine besondere Herausforderung. Wird eine maligne Erkrankung während der Schwangerschaft diagnostiziert, muss
zwischen dem Wohl der Mutter und des Feten abgewogen werden. Dabei sind der Verlauf
der Erkrankung, die z. T. eingeschränkten therapeutischen Möglichkeiten sowie mögliche
Folgen für das Ungeborene bei therapeutischen Maßnahmen in der Schwangerschaft zu
erörtern. Wesentlich für das Vorgehen ist das Schwangerschaftsalter bei Diagnose.
Die Entscheidung zur Durchführung einer
Chemotherapie während der Schwangerschaft
muss gegen das Risiko eines reduzierten mütterlichen Überlebens bei Therapieaufschub
abgewogen werden. Im ersten Trimenon sind
Chemotherapien möglichst zu vermeiden,
wogegen sie im zweiten und dritten Trimenon
relativ sicher erscheinen.
Häufigkeit maligner Tumoren in
der Schwangerschaft
Die Inzidenz für Krebserkrankungen in der Schwangerschaft liegt bei
0,1%. Bei ca. 700.000 Schwangerschaften pro Jahr in der Bundesrepublik Deutschland beträgt
die Zahl der schwangeren
Krebspatientinnen bundesweit
mindestens 700 pro Jahr [9].
Da der Anteil Schwangerer
mit einem Alter von über 35
Jahren bereits über 20% ausmacht und weiter steigt, wird
die Behandlung maligner
Tumoren in der Schwangerschaft erheblich an Bedeutung zunehmen.
Pharmakokinetik in der
Schwangerschaft
Aufgrund ihrer niedrigen molaren Masse
passieren die meisten zytotoxischen Substanzen die Plazenta gut und erreichen
damit den Fetus [2]. In der Schwangerschaft
können die gesteigerte hepatische und renale Clearance, das erhöhte Plasmavolumen
und die Amnionflüssigkeit als zusätzliches
Flüssgkeitsdepot zu veränderten Wirkstoffkonzentrationen führen [1].
Grundlagen der Pränataltoxikologie
Die Empfindlichkeit des Embryos gegenüber
toxischen Einflüssen hängt von seinem Entwicklungsstadium ab. In den ersten beiden
Wochen nach Konzeption werden eventuelle
Schäden aufgrund der Pluripotenz der Zellen repariert, oder die Frucht stirbt bei einer
ausgeprägten Noxe völlig ab. Das Fehlbildungsrisiko wird in dieser Phase für gering
gehalten (Alles-oder-Nichts-Prinzip). Während der Organogenese (Tag 15 bis 56 nach
Konzeption) besteht die größte Sensibilität
gegenüber exogenen Noxen. In dieser Phase
werden die meisten Fehlbildungen ausgelöst.
In der anschließenden Fetalperiode nimmt
die Empfindlichkeit der Frucht gegenüber
exogenen Noxen zwar ab, doch können auch
in dieser Zeit schwerwiegende Funktionsstörungen der kindlichen Organe entstehen. Die
Störung der embryonalen Differenzierung
nimmt proportional zur Dosis des embryotoxischen Faktors zu.
Teratogenes Potential von
Zytostatika
Alle Chemotherapeutika sind potenziell teratogen und mutagen. Das Ausmaß einer Schädigung des Feten ist vom Schwangerschaftsalter und damit vom Entwicklungsstadium des
Feten bei Exposition, vom chemotherapeutischen Agens und von der Pharmakokinetik
der Substanzen abhängig. In den ersten zwei
Wochen nach Konzeption ist die Blastozyste
relativ resistent gegen teratogene Substanzen.
Chemotherapie bei Schwangeren
In dieser Periode ist eine hohe Dosis nötig, um
die Blastozyste zum Absterben zu bringen.
Bei einer überlebenden Blastozyste werden
sich organspezifische Abnormitäten als Resultat einer teratogenen Substanz nicht manifestieren. Frühe embryonale Zellen haben sich
noch nicht genügend differenziert, d. h. beim
Absterben einer embryonalen Zelle kann eine
andere Zelle deren Funktion übernehmen.
Während der Organogenese (5.–13.SSW)
besteht bei Einsatz einer Chemotherapie das
Risiko von Organfehlbildungen, insbesondere
unter Therapie mit Folsäureantagonisten und
Antimetaboliten. Die Spontanfehlbildungsrate von 3% steigt bei Einsatz einer Monotherapie mit Folsäureantagonisten auf 17%,
ohne Folsäureantagonisten auf 6%, und bei
Verwendung einer Kombinationstherapie auf
25% an. Daher sind Folsäureantagonisten und
Antimetabolite im 1. Trimenon zu vermeiden
(Wimberger et al 2002).
Nach Abschluss der Organogenese im 2. und
3.Trimenon ist nicht mit einer erhöhten Inzidenz von fetalen Anomalien zu rechnen,
abgesehen von Gonaden und Gehirn. Folgende Komplikationen finden sich vermehrt
bei Chemotherapien im zweiten und dritten
Trimenon:
fetale Wachstumsretardierung
Störung der mentalen und somatischen
Entwicklung
Myelosuppression
Infertilität
intrauteriner Fruchttod
Frühgeburtlichkeit
DNA-Schäden und Entwicklung von
Zweittumoren
Die Folgen von teratogenen Substanzen
sind interindividuell sehr different, da Unterschiede bezüglich Absorption, Proteinbindung und Ausscheidungsrate sowie ein
unterschiedlicher Plazentatransfer und fetaler
Metabolismus der teratogenen Substanzen
bestehen. Die Applikation von kleinen intermittierenden Dosen eines Teratogens kann es
dem Körper ermöglichen, das Teratogen zu
metabolisieren und damit eine Fehlbildung
zu verhindern. Wenn die Gesamtdosis als
Einzeldosis verabreicht wird, können dagegen
schwere Schäden entstehen. Auch niedri-
ge kontinuierliche Dosen einer teratogenen
Substanz können mit dem zellulären Metabolismus interagieren und so schwerwiegende
Schäden verursachen. Langzeiteffekte für die
betroffenen Feten bezüglich Wachstums-,
Entwicklungs- und Reproduktionsstörungen
sowie Erbkrankheiten sind allerdings bis dato
weitgehend ungeklärt.
Die Entscheidung, in der Schwangerschaft
eine Chemotherapie anzuwenden, muss abgewogen werden gegen die Auswirkung einer Therapieverzögerung auf die mütterliche Prognose. Nach Möglichkeit sollte eine
Chemotherapie erst ab dem 2. oder frühen 3.
Trimester erfolgen, während bei Notwendigkeit einer Chemotherapie im 1.Trimester ggf.
ein Schwangerschaftsabbruch zu erwägen ist.
Ab der 32. SSW (in Einzelfällen auch früher) kann nach durchgeführter Lungenreife
eine vorzeitige Entbindung erfolgen. Peripartal sollte nach Möglichkeit keine Chemotherapie appliziert werden, um aufgrund
der verminderten renalen und hepatischen
Metabolisierungskapazität des Neugeborenen
prolongierte Zytopenien und Geburtskomplikationen zu vermeiden. Wird die Chemotherapie postpartal fortgesetzt, sollte die Mutter
abstillen, da Zytostatika in die Muttermilch
übertreten können.
Komplikationen zytotoxischer
Substanzen in der Schwangerschaft
Auf der Basis der vorliegenden Literatur kann
davon ausgegangen werden, dass im Gegensatz zum 1.Trimenon eine Chemotherapie
von Mutter und Kind im 2. und 3. Trimenon
relativ gut toleriert wird [8].
Stutzman und Sokal [11] berichteten über 50
Frauen, die während ihrer Schwangerschaft
aufgrund einer Krebserkrankung eine Chemotherapie erhielten. Sie beschrieben im
1.Trimenon 8 Fälle von fetalen Fehlbildungen, 16 Spontanaborten und 7 Abruptiones.
Bei Applikation im 2. oder 3. Trimenon zeigten sich keine fetalen Fehlbildungen. In einer
weiteren Publikation wurden 185 Fälle mit
Chemotherapie während der Schwangerschaft
dokumentiert, wobei 110 Frauen die Behandlung im ersten Trimenon erhielten. Allerdings
wurde nur bei 68 Patientinnen der Status des
Kindes erhoben. Von diesen 68 Kindern
zeigten 15 kongenitale Anomalien. Bei den
75 Kindern, die im 2. oder 3. Trimenon exponiert waren, wurden keine Fehlbildungen
beschrieben [7]. Nach Behandlung mit einem Alkylanz im 1. Trimenon zeigten sich
bei 6 von 39 Neugeborenen Fehlbildungen.
27 Frauen, denen ein Alkylanz im 2. oder
3. Trimenon appliziert wurde, bekamen Kinder ohne angeborene Anomalien [12]. Von
15 Schwangeren, die im 1.Trimenon ein Vincaalkaloid erhielten, wies nur ein Neugeborenes
Fehlbildungen auf. Nach Vincaalkaloid-Applikation im 2. oder 3. Trimenon wurden keine
kongenitalen Anomalien registriert [13].
Methotrexat und Aminopterin sollten
Schwangeren im 1.Trimenon möglichst
nicht verabreicht werden. Falls es unter Anwendung von Folsäureantagonisten nicht zu
einem Spontanabort gekommen ist, scheint
das Risiko einer kindlichen Schädigung hoch
zu sein. Zemlickis et al [14] analysierten 223
Geburten von Frauen in einem Zeitraum von
30 Jahren, die während der Schwangerschaft
eine Chemotherapie erhalten hatten. Sie stellten eine Steigerung der Totgeburtenrate fest.
Nach Chemotherapie während der Schwangerschaft beobachtete man eine Abnahme des
Geburtsgewichtes. Die Ursache hierfür liegt
in einem niedrigeren Gestationsalter bei Entbindung und einer intrauterinen Wachstumsretardierung. Neugeborene, die innerhalb von
drei Wochen vor Geburt einer Chemotherapie
ausgesetzt waren, sollten als vorübergehend
knochenmarkssupprimiert betrachtet werden.
Eine Geburt zum Zeitpunkt des Nadirs der
hämatologischen Parameter sollte möglichst
vermieden werden. Bei den Neugeborenen
wird die Entwicklung von Atemnotsyndrom,
Myelosuppression, Hörschäden und Alopezie
beschrieben [10].
Murray et al [6] berichteten über die Anwendung von Zytostatika bei 164 Schwangeren
im I.Trimenon und 76 Schwangeren im II./
III.Trimenon. Nach Exposition im II./III.
Trimenon traten keine Fehlbildungen auf,
während 19 von 164 Feten nach Exposition im
I.Trimenon Anomalien aufwiesen. In diesen
Fällen war vor allem Cyclophosphamid, Busulfan und Aminopterin eingesetzt worden.
Doll et al [3] werteten 184 Schwangerschaften unter Zytostatika-Exposition aus, wo-
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 45
Chemotherapie bei Schwangeren
bei sich für die einzelnen Substanzklassen
Fehlbildungsraten zwischen 14 % und 17 %
ergaben.
Ebert et al. [4] stellten in einer Übersichtsarbeit 217 Fälle einer Zytostatikatherapie in der
Schwangerschaft bei diversen Malignomen
und rheumatologischen Erkrankungen zusammen: Dabei fielen 18 Kinder mit kongenitalen Anomalien sowie zusätzlich zwei Kinder
mit Chromosomenaberrationen auf. Daneben
wurden 15 Spontanaborte (überwiegend nach
Gabe von Methotrexat) registriert.
Cyclophosphamid und Doxorubicin sollten
bei Mammakarzinom in der Schwangerschaft
bevorzugt eingesetzt werden. Demgegenüber sind Epirubicin und Idarubicin in der
Schwangerschaft weniger erprobt. Außerdem
traten unter 17 Schwangerschaften vier fetale
bzw. neonatale Todesfälle sowie zwei Fälle einer vorübergehenden Kardiomyopathie unter
Epirubicin bzw. Idarubicin auf [2].
Entscheidend für das Fehlbildungsrisiko ist
das Schwangerschaftsstadium, in dem die
Zytostatika verabreicht werden [3]. Für die
Anwendung im ersten Trimenon wird ein
Fehlbildungsrisiko von 14% bis 19% angegeben. Bei Chemotherapie im zweiten und
dritten Trimenon unterscheidet sich die
Fehlbildungsrate nicht vom üblichen Hintergrundrisiko von 3 % bis 5 %. Eine Zytostatikatherapie im zweiten und dritten Trimenon ist auf der Grundlage der bisherigen
Erfahrungen nicht mit hohen Risiken einer
kindlichen Schädigung verbunden [5].
Informationsquellen
Schwangere sowie deren betreuende Ärzte
und Apotheker stehen nicht selten vor der
Frage des Schwangerschaftsabbruchs aufgrund mangelnder Informationsquellen.
Auf Anregung der Deutschen Gesellschaft
für Gynäkologie und Geburtshilfe wurde
1976 in Kooperation mit der Universität Ulm
eine Beratungsstelle für Medikamente in der
Schwangerschaft eingerichtet. Beratung auf
der Grundlage der offiziellen pharmazeutischen Informationen konnte jedoch nicht
befriedigen. Damit war das Projekt einer Beratungs- und Arzneimittelüberwachungsstelle für die Schwangerschaft geboren. Nach
Aufnahme der Anfragen zur Exposition in
der Frühschwangerschaft werden die Verläufe und Schwangerschaftsausgänge mit dem
kindlichen Befinden dokumentiert. Durch
konsequentes Followup konnten in den vergangenen Jahren Schwangerschaftsverlauf
und -ausgang bei über 20.000 Fällen archiviert werden. Auf der Grundlage von eigener
Datenbank und publizierter Literatur lassen
sich neben der telefonischen Beratung innerhalb von 24 Stunden schriftliche Risikobewertungen zur Medikation in Schwangerschaft und Stillzeit abgeben (http://www.
reprotox.de). Die seit 1976 in Kooperation
mit der Universität Ulm in Forschung und
Beratung tätige Einrichtung beteiligt sich als
Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum
am europäischen Netzwerk embryonaltoxikologischer Beratungsstellen ENTIS (European Network of Teratology Information
Services). Nur eine möglichst konsequente
Dokumentation aller akzidentellen Medikamentenexpositionen in der Schwangerschaft
ermöglicht eine ausreichende Datenqualität,
um eine Wiederholung von Erfahrungen wie
bei Contergan® zu verhindern.
Dies gilt insbesondere auch für potentiell
teratogene Substanzklassen wie Zytostatika,
für die derzeit noch eine sehr eingeschränkte
Datenbasis existiert.
Kontaktadresse:
Institut für Reproduktionstoxikologie
Oberschwabenklinik / KH St. Elisabeth
(Akademisches Lehrkrankenhaus der
Universität Ulm)
Elisabethenstraße 17
D-88212 Ravensburg
Tel.: (+49) 07 51/87 27 99
Fax: (+49) 07 51/87 27 98
E-Mail: [email protected]
http://www.reprotox.de
46 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
Literatur:
1. Buekers TE, Lallas T. Chemotherapy in pregancy. Obstet Gynecol Clin Nth Amer 1998; 25:323–
329
2. Cardonick E, Iacobucci A. Use of chemotherapy
during human pregnancy. Lancet Oncol 2004;
5:283-291
3. Doll DC, Ringenberg QS, Yarbro JW. Antineoplastic
agents and pregnancy. Semin Oncol 1989; 16:337346
4. Ebert U, Loffler H, Kirch W. Cytotoxic therapy and
pregnancy. Pharmacol Ther 1997; 74:207 – 20
5. Gwyn K: Children exposed to chemotherapy in
utero. J Natl Cancer Inst Monogr 2005; 34:69-71
6. Murray CL, Reichert JA, Anderson J, Twiggs LB.
Multimodal cancer therapy for breast cancer in the
first trimester of pregnancy. JAMA 1984; 252:26072608
7. Nicholson HO. Cytotoxic drugs in pregnancy. J
Obstet Gynaecol Br Commonw 1968; 75:307
8. Otton G, Higgins S, Phillips KA, Quinn M. A case of
early-stage epithelial ovarian cancer in pregnancy.
Int J Gynecol Cancer 2001; 11:413–417
9. Popp H, Spiekermann K, Wollenberg A, Spitzweg
C, Loehrs B. Hämatologische Neoplasien und
solide Tumoren in der Schwangerschaft. Teil 1:
Diagnostik und grundsätzliche Therapieoptionen. DMW Deutsche Medizinische Wochenschrift
2009;134:311-315
10. Raffles A, Williams J, Costeloe K, Clark P. Transplacental effects of maternal cancer chemotherapy.
Br J Obstet Gynaecol 1989;96:1099–1100
11. Stutzman L, Sokal JE. Use of anticancer drugs during pregancy. Clin Obstet Gynecol 1968; 11:416427
12. Sweet DL, Kinzie J. Consequence of radiotherapy
and antineoplastic therapy for the fetus. J Reprod
Med 1976; 17:241–246
13. Wimberger P, Hepp H, Kimmig R. Ovarialmalignome in der Schwangerschaft. Onkologe 2002;
8:1323-1332
14. Zemlickis D, Lishner M., Degendorfer P, Panzarella T, Sutcliffe SB, Koren G. Fetal outcome after
in utero exposure to cancer chemotherapy. Arch
Intern Med 1992; 152: 573–576
Pressemitteilung
++ PRESSEMITTEILUNG ++ PRESSEMITTEILUNG ++ PRESSEMITTEILUNG ++ PRESSEMITTEILUNG
„Performance Envelope Testing“ – oder wo sind die
Leistungsgrenzen von Sicherheitswerkbänken?
Da es heute bei der Entwicklung von Sicherheitswerkbänken keine genormten Geschwindigkeitswerte für Luftströmungen mehr gibt,
hängen die spezifischen Betriebspunkte optimaler Schutzfunktionen vielmehr von konstruktiven Details und somit vom jeweiligen
Modell ab.
Die Schutzfunktionen einer Sicherheitswerkbank
in Form des Personen- und Produktschutzes wurden mittels mikrobiologischer Methode gemäß
DIN EN 12469 im Rahmen eines Forschungsprojektes überprüft, wobei in diesem Prüfverfahren gewollt Kontaminationen verursacht werden. Durch Veränderung der Luftströmungen
in der Frontöffnung und im Arbeitsraum sind
Personen- und Produktschutz ab bestimmten
Leistungsgrenzen nicht mehr gewährleistet.
Vergleiche zeigen, dass jede Sicherheitswerkbank
einen eigenen Performance Envelope und somit
unterschiedliche Leistungsgrenzen aufweist.
In Prüfungen des TÜV NORD CERT wurde bestätigt, dass BERNER FlowSafe® Sicherheitswerkbänke im Vergleich zu anderen
Sicherheitswerkbänken über einen breiteren
„Performance Envelope“ verfügen, das größte
Leistungsvermögen im Sinne der Schutzfunktionen im Test zeigten und in den Bereichen
der Kompensation strömungsmechanischer
Störungen, Schutzfunktionen und Sicherheit
auch unter extremen Bedingungen absolut
führend sind.
Nähere Informationen finden Sie unter:
http://www.berner-international.de/3755/
de/0/a/0/laborgeraete.html
Abb. 1: Testergebnisse Performance Envelope Test
Um den Stand der Wissenschaft und Technik aktiv mitzugestalten, ist BERNER
INTERNATIONAL Mitglied in Normengremien und in zahlreichen Arbeitsgruppen vertreten bzw. beratend tätig. Seit
2002 betreibt das Unternehmen ein in Europa einmaliges Labor für Grundlagenuntersuchungen an raumlufttechnischen
Anlagen und Sicherheitswerkbänken.
Background:
Die BER NER I N TER NAT IONA L
GMBH beschäftigt sich seit 1982 mit dem
Arbeits- und Produktschutz für pharmazeutische und biotechnologische Anwendungsbereiche. Schutzsysteme für den sicheren Umgang
mit Zytostatika und biologischen Arbeitsstoffen
sind die Kernkompetenz des Unternehmens.
Kontakt:
Dipl.-Ing. Thomas Hinrichs
Leiter Marketing
T: 0 41 21 / 43 56-55
[email protected]
Abb. 2: Optimierte Luftströmung sorgt für
höhere Sicherheit
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 47
Prophylaktische G-CSF-Gabe macht dosisdichte Protokolle erst möglich
INTERVIEW
Prophylaktische G-CSF-Gabe macht dosisdichte
Protokolle erst möglich
Interview mit Prof. Dr. Monika Engelhardt, Innere Medizin I, Universitätsklinikum Freiburg
Zu welchen Konsequenzen führt eine
febrile Neutropenie im
klinischen Alltag?
Prof. Engelhardt:
Wegen der Schwere
der Infektion erfordert
die febrile Neutropenie (FN) zumeist eine
Hospitalisierung der Patienten mit sofortiger
systemischer Breitspektrum-Antibiotikagabe.
Ein neutropenisches Ereignis beeinträchtigt
die Lebensqualität des Patienten und kann
sich zur lebensbedrohlichen Komplikation
entwickeln. Nach einer Analyse der Krankenblätter von knapp 41.800 Patienten1, die wegen FN hospitalisiert werden mussten, lag die
Sterblichkeitsrate bei immerhin 9,5%. Kamen
weitere Faktoren hinzu, wie Sepsis, Lungenentzündung, Leukämie, Lungenembolie oder
auch verschiedene Begleiterkrankungen, so
erhöhte sich das Risiko zu versterben. Damit
kann die Mortalität erheblich sein, wenn der
FN nicht rechtzeitig begegnet wird. Hinzu
kommt, dass das Auftreten neutropenischer
Komplikationen zu Verschiebungen des folgenden Chemotherapiezyklus oder aber zur
Reduktion der geplanten Dosisintensität führen kann. Als wichtigste dosislimitierende
Toxizität kann die FN also – vor allem bei
dosisdichten Protokollen – den Therapieerfolg gefährden und damit die Prognose verschlechtern. Sinkt die Dosisintensität unter
einen kritischen Schwellenwert von 85%, so
ist die Wirksamkeit der Chemotherapie nach
retrospektiven Untersuchungen 2 deutlich eingeschränkt, sodass sich die Überlebenswahrscheinlichkeit reduzieren kann.
Von welchen Faktoren ist das Risiko, eine
neutropenische Komplikation zu entwickeln,
abhängig?
Prof. Engelhardt: Es gibt mehrere Risikofaktoren, wobei das Lebensalter und der
Chemotherapie-Typ zu den wichtigsten ge-
hören. Um hier eine patientenindividuelle
Bemessung vornehmen zu können, hat man
aus retrospektiven Daten prädiktive Risikomodelle entwickelt, die eine eindeutigere
Zuordnung ermöglichen. Nicht-konditionale
Modelle beruhen auf patienten-, krankheitsund behandlungsspezifischen Risikofaktoren,
die vor Beginn einer Chemotherapie vorliegen und für den Patienten vor jedem Therapiezyklus neu bestimmt werden sollten. In
den EORTC-Leitlinien zum Einsatz von
G-CSF werden als prädominante FN-Risikofaktoren neben dem erhöhten Alter auch
ein fortgeschrittenes Tumorstadium sowie
frühere Episoden einer FN angegeben, denen
weder antibiotisch noch mit G-CSF begegnet
wurde – wobei eine Antibiotikaprophylaxe
wegen der gefürchteten Resistenzentwicklung
nicht generell empfohlen wird. Anders sind
konditionale Modelle definiert, bei denen
neutropenische Probleme und der Neutropenie-Schweregrad im ersten Chemotherapiezyklus als Risikofaktoren für entsprechende
Komplikationen in den Folgezyklen eingehen.
Hier ist zu berücksichtigen, dass die FN-Rate
bei vielen Tumorerkrankungen im ersten Zyklus am höchsten ist.
Wäre es dann sinnvoll und wünschenswert,
G-CSF in jedem Fall primärprophylaktisch
zu geben und nicht erst bei Vorliegen einer
Neutropenie?
Prof. Engelhardt: Alle Fachorganisationen
– neben EORTC auch ASCO und NCCN
(National Comprehensive Cancer Network)
sowie die DGHO – empfehlen übereinstimmend den primär-prophylaktischen Einsatz
von G-CSF, wenn das durch die Intensität des
Chemotherapieregimes bedingte FN-Risiko
bei ≥20 % liegt. Bei einem Risiko <10% ist
keine G-CSF-Prophylaxe erforderlich. Bewegen wir uns in dem intermediären Bereich
von 10% bis 20%, so sollten die erwähnten
patientenspezifischen Faktoren einbezogen
werden, um eine aussagekräftige Risikoabschätzung vornehmen zu können.
48 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
In welchem Maße kann eine primärprophylaktische Gabe von G-CSF die klinische Langzeitprognose beeinflussen?
Prof. Engelhardt: Wichtig ist, dass wir dank
des Wachstumsfaktors in der Lage sind, einen Chemotherapiezyklus zeitgerecht in der
geplanten Dosisintensität durchzuführen.
Das ist eine entscheidende Voraussetzung
für die Wirksamkeit der Chemotherapie. Es
gibt auch dosisdichte Protokolle, wo man die
normale dreiwöchige Dauer einer Chemotherapie auf 14 Tage verkürzt. Da viele Studien
der letzten fünf Jahre gezeigt haben, dass
Regime mit hoher Dosisintensität oder dosisdichte Chemotherapien zur Verbesserung
der Prognose inklusive Überlebensvorteilen
gegenüber Standardregimen führen können,
sollte hier die prophylaktische G-CSF-Gabe
lt. Empfehlung der EORTC und DGHO
obligatorisch sein.
Welchen zusätzlichen Vorteil bietet hier Pegfilgrastim?
Prof. Engelhardt: Der Vorteil von Pegfilgrastim (Neulasta®) liegt in der langen Wirksamkeit: Dank seiner pharmakologischen
Eigenschaften wird Pegfilgrastim einmalig
24 Stunden nach Chemotherapie appliziert.
Die Kinetik von Pegfilgrastim wird über die
Neutrophilen reguliert, d.h. sie hält die effektive Serumkonzentration so lange aufrecht, bis
der Nadir durchschritten ist. Sind ausreichend
funktionsfähige neutrophile Granulozyten
gebildet, wird Pegfilgrastim, über die Neutrophilen vermittelt, abgebaut. Demgegenüber
muss herkömmliches G-CSF täglich gegeben
werden, bis die Leukozyten wieder auf ein normales Niveau angestiegen sind. Eine mögliche
Problematik einer zu kurzen Dosierungsdauer
entfällt bei Pegfilgrastim; der Schutz vor Neutropenie wird also vereinfacht.
1
Kuderer NM et al., Cancer 2006
2
Bonadonna G et al., N Engl J Med 1995
Das Interview führte Marianne E. Tippmann
Who is who
Who is who
Bearbeitet von Gabi Gentschew, Frankfurt/Main
Heute: Dr. Christina Bendas
„Brücken bauen“ will die in Eisenach in Thüringen geborene Christina Bendas zwischen
den Kollegen aus Offizin- und Krankenhausapotheken. „Im Sinne einer optimalen
Patientenbetreuung möchte ich die fachlich
kollegiale Zusammenarbeit verbessern“
erklärt die 48jährige Apothekerin. Der Arbeitskreis „Onkologische Pharmazie“ bei
der Sächsischen Landesapothekerkammer
als Fortbildungsprojekt für alle Apotheker
aus Zytostatika herstellenden Offizin- und
Krankenhausapotheken sei ein erster Schritt
in die richtige Richtung erläutert sie.
Christina Bendas selbst hat eine geradlinige
Karriere zur Krankenhaus-Apothekerin hingelegt. Nach dem Studium in Halle-Wittenberg
verbrachte sie ihre wissenschaftliche Aspirantur dort im Bereich der Biopharmazie.
Von 1990 an ist sie angestellte Apothekerin
in der Krankenhausapotheke im Städtischen
Klinikum Dresden-Friedrichstadt. Zwei Jahre
später wurde Bendas zum Dr. rer. nat. promoviert und 1996 übernahm sie die Leitung
der Zentralen Zytostatikaherstellung dieser
Krankenhausapotheke. Von den zeitgleich
begonnenen Weiterbildungen in Klinischer
und Onkologischer Pharmazie konnte sie
letztere 2008 bereits erfolgreich abschließen.
Mit Vorträgen und Praxisseminaren zum sicheren Umgang mit Zytostatika begann
Christina Bendas im Jahr
1999. Diese zeigten ihr, wie
wichtig eine Austauschplattform für die Herstellenden
von Zytostatika-Zubereitungen sind. Dieses Jahr zeigte
sie ihre Qualitäten in der
pr a x isnahen F or tbildung
auch auf den NZW-Veranstaltungen in Hamburg und
in Dresden.
fragen, den Arbeitskreis „Onkologische
Pharmazie“ führt sie seit 2006. Der „Brückenschlag“ in den Geschäf tsführenden
Vorstand der Bundesapothekerkammer als
Beisitzerin erfolgte 2009.
Neben dem beruflichen und
standespolitischen Engagement kümmert Christina
Bendas sich seit 2002 als
Vorstandsvorsitzende um
die musische Bildung von
Kindern und Jugendlichen im
Rahmen des Vereins „Freunde und Förderer der Musikschule Freital e.V.“.
Berufspolitisch engagiert Christina Bendas
sich seit 2003 als Vorstandsmitglied der
Sächsischen Landesapothekerkammer als
Leiterin im Ausschuss für Krankenhaus-
In der Freizeit sucht sie Ausgleich bei der Gartenarbeit,
beim Musikhören und beim
Violinespielen. Und was liegt hier näher als
Hausmusik, wenn beide Kinder neben dem
Medizinstudium noch musizieren?

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Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 49
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Zenzi II – was ist neu?
Zenzi II – was ist neu?
Von Henrik Justus, Uslar
F
ür eine gut organisierte und qualitätsgerechte Herstellung von Zytostatika ist der Einsatz von EDV unerlässlich. Doch genauso wichtig wie die EDV ist deren kontinuierliche
Weiterentwicklung und Anpassung an die erforderlichen und neuen Bedürfnisse. So ist es
nur eine Frage der Zeit gewesen, dass Dr. Heni Software Zenzy II herausbringt. Doch was
bringt die neue Version? Hat sie außer einer Designverschönerung mehr zu bieten?
Öffnet man Zenzy II das erste Mal, so zeigt
sich erst mal eine ungewohnte, Bedieneroberfläche. Aber – um es vorweg zu sagen - Zenzy
ist sich seiner einfachen und übersichtlichen
Bedienung treu geblieben und hat viele neue
Funktionen, die man nicht alle im Einzelnen
aufzählen kann. Somit begnüge ich mich hier
auf die meines Erachtens wichtigsten:
Änderungen am Eingabeformular:
Eine schöne und praktische Verbesserung ist
die Möglichkeit, dass gleichzeitig mehrere
Eingabeformulare eingegeben und bearbeitet
werden können. Dies ist besonders dann praktisch, wenn sich noch Rückfragen ergeben haben oder einige Daten (z.B. Serumkreatinin
bei AUC-Berechnung) vom Arzt nachgeliefert werden. Für besondere Freigaben ist diese
Funktion nicht nötig, da Therapien separat im
Produktionsplan gesperrt und wieder freigegeben werden können, wenn z.B. Blutwerte
der Patienten nicht vorliegen.
Warnmeldungen bei der Eingabe bei Überschreitungen der berechneten Dosis oder
bei Abweichungen vom Standardschema
(Abb. 1) sind nicht neu, wohl aber ein schnell
aufrufbares Menü, bei dem ersichtlich ist, was
sich genau daran geändert hat. So kann man u.a.
erkennen, ob nur die Infusionsmenge geändert
oder ein zusätzlicher Stoff eingefügt wurde.
Dies wird dadurch ermöglicht, dass sowohl
das eingegebene als auch das Stammschema
zum Vergleich angezeigt werden, wobei die
abweichenden Daten in dicker Schrift leicht
zu erkennen sind (Abb.2).
Ein Manko bei Zenzi war bisher, dass immer
nur ein Stoff pro Zubereitung eingetragen
werden konnte. Bei Regimen mit mehr als
einem Zytostatikum pro Infusion, wie z.B.
Fluorouracil/Natriumfolinat in Pumpen,
konnte nicht in das Programm eingegeben
werden. Über die Eingabe einer Mischinfusion ist es nun möglich, solche Zubereitungen
zu erfassen und zu dokumentieren.
Was früher auf dem Etikett und auf dem
Protokoll per Hand nachgetragen werden
musste, geht jetzt sauber und elegant über
den Drucker. Zumal sämtliche Formulare
(Etikettenformular, Zytostatikaanforderung,
Abb. 1: Zenzy 2-Eingabemaske mit Warnmeldungen und deren
nähere Beschreibungen
50 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
Produktionsplan etc.) ganz individuell erstellt
werden können.
Um eine fachgerechte pharmazeutische Betreuung durchführen zu können, wird von
vielen Apotheken neben den Zytostatika an
sich auch die Begleitmedikation (z.B. Antiemetika) geliefert. Diese können jetzt auch mit
dem Zusatz, ob diese als Rezeptur hergestellt
werden soll oder nicht, in die Therapieprotokolle aufgenommen werden. Mit diesem
Überblick hat nicht nur die Apotheke, sondern auch der Arzt über das Arzteingabemodul, die Möglichkeit, die gesamte Medikation
auf Plausibilität zu überprüfen.
Arzteingabemodul
Neu an Zenzy II ist das Arzteingabemodul.
Obwohl der Arzt schon immer die Möglichkeit hatte, Anforderungen über Zenzi
einzugeben, wurde jetzt eine komplett neue,
auf den Arzt zugeschnittene Eingabemaske
geschaffen. So findet er nur die Funktionen,
die er auch wirklich benötigt. Auch in diesem
Modul ist es möglich, Personen verschiedene
Rechte zuzuordnen, so dass z.B. eine Arzthelferin eine Anforderung eingeben kann, jedoch
nur der Arzt die Möglichkeit hat, diese freizugeben und an die Apotheke zu senden.
Die Apotheke bekommt dann eine Meldung
über die eingegangene Anforderung sowie
Abb. 2: Schneller Vergleich: Stammschema – aktuelles Schema
(Zenzy 2)
Zenzi II – was ist neu?
Abb. 3: Terminübersichtskalender (Zenzy 2)
eine Meldung, ob das Schema, welches nur
die Apotheke anlegen und verändern kann,
modifiziert wurde oder nicht. Über das im
Eingabeformular beschriebene Fenster kann
hier wieder sehr schnell überprüft werden,
was verändert wurde. Sollte z.B. Oxaliplatin
in einer Kochsalzlösung verabreicht werden,
kann dies noch bis zur endgültigen Aufnahme
in die Produktion übernommen werden.
Über Therapieübersicht kann der Herstellungsvorgang beobachtet und sogar noch
durch den Arzt gesperrt werden, falls die Therapie doch noch abgebrochen werden soll.
Ein neu eingebauter Terminplan (Abb. 3),
der stark an den Outlook–Kalender erinnert,
ermöglicht dem Arzt jetzt eine gute Übersicht
seiner Therapien.
Onlineübermittlung der
Anforderungen:
Die Anforderungen über das Arzteingabemodul können nicht nur wie gewohnt per Fax
oder bei einer internen Netzwerkanbindung
direkt übermittelt werden, sondern Zenzi II
bietet die Möglichkeit einer Online-Anbindung, was besonders für Ärzte interessant
ist, die nicht am Netzwerk angeschlossen
sind (z.B. Ambulanzen oder weiter entfernte
Krankenhäuser). Diese Anbindung ist über
zwei verschiedene Verfahren möglich:
Die technisch einfachste und preisgünstigste
Variante ist die Übermittlung der Daten per
Email, die in verschlüsselter Form versendet
werden. Nachteil hierbei ist jedoch, dass eine
Abb. 4: Rückverfolgung der Änderungen (Zenzy 2)
Aktualisierung neuer Daten auf der Arztseite nicht automatisch erfolgt und somit ein
wenig umständlich ist. Bei Update-Müden
Anwendern ist diese Variante schnell zum
Scheitern verurteilt.
zwingend vorgegeben, sondern können auch
nach eigenen Vorstellungen zusammengestellt
werden (auch für jeden Arzt separat). Dies
schafft Freiraum für individuelle Stationsund Arztwünsche.
Eine technisch aufwendigere Variante ist die
Online-Anbindung über einen VPN-Tunnel
mit einem direkten Zugriff über einen Server
auf das Zenzy-Programm. Änderungen erfolgen hierbei praktisch sofort, die Bedienung
ist somit einfacher und sicherer. Allerdings
kommen hier aufgrund des Servers zusätzliche Kosten hinzu.
Nicht nur die Änderungen an Stammdaten,
sondern auch Änderungen an Therapiedaten werden mit Datum/Uhrzeit, dem Namen des Mitarbeiters sowie alter und neuer
Wert protokolliert und sind schnell aufrufbar
(Abb. 4).
Zusammenfassung
Taxierung
Fast unentbehrlich für die öffentliche Apotheke ist ein Herstellungsprogramm, das den
Rezeptdruck ermöglicht. Zenzy II schafft hier
nicht nur die Möglichkeit des Bedruckens
mit Arzt - und Patientendaten, sondern man
kann auch den Krankenkassen verschiedene
Taxierungsmethoden zuordnen, was für die
Umsetzung von § 129 SGB V Rahmenvertrag
über die Arzneimittelversorgung notwendig
ist. Hier kann gleichzeitig ein Bezug zu den
tatsächlich angefallenen Kosten (= Hauspreis)
geschaffen werde, eine praktische Erweiterung für das Controlling.
Auch wenn nur einige Punkte der Neuerungen erwähnt sind, wird deutlich, dass aus dem
einfachen Zenzy ein leistungs- und konkurrenzfähiges Programm geworden ist, welches
ein Wägemodul zur gravimetrischen Herstellung enthält.
Es besticht weiterhin durch seine einfache Bedienweise, seine gute Übersicht
und den niedrigen Grundpreis. Einziger
Wermutstropfen bleibt die schmale Hotlinezeit werktags von 9.00 – 13.00 Uhr.
Autor:
Henrik Justus
Rats-Apotheke
Uslar
[email protected]
Etiketten/Formulare und
Rückverfolgbarkeit
Etikette und Formulare (z.B. Therapieplan,
Anforderungsformular) sind nicht mehr
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 51
Problemfall „alternative Heilmethoden“ – eine kritische Reflexion von Patientenseite, 2. Teil
Problemfall „alternative Heilmethoden“ –
eine kritische Reflexion von Patientenseite, 2. Teil
Von Sigrid Rosen-Marks, Hamburg
H
eute rief ein Sänger aus meinem Chor
an und teilte mir erschrocken mit, dass
sich sein Sohn für die Behandlung bei einem
Schamanen interessiere. Ich versuchte ihn
zu beruhigen und erzählte ihm vom ersten
Teil dieses Artikels (Onkologische Pharmazie
2/09) über die alternativen Heilmethoden, in
dem ausführlich dargestellt wird, wo man sich
vor der Entscheidung für eine solche Heilmethode Auskunft und Hilfe einholen kann.
Solche Anliegen werden öfter an mich herangetragen und ich bin immer wieder überrascht, wie unbekannt die von mir im Artikel
angegebenen Möglichkeiten zur Informati-
on sind. Der Problemfall „alternative Heilmethoden“ hat zwei Seiten. Die erste Seite,
nämlich die der Heiler und der Auswahl von
Heiler und Heilmethode, werden im ersten
Artikel ausführlich beleuchtet. Aber was ist
mit den Patienten?
In die Wiege gelegt?
Ab wann ist ein Patient eigentlich ein typischer „alternativer“ Patient? Also einer, der
Geld für alternative Heilmethoden ausgibt
und damit auch die konventionelle Medizin
in Frage stellt oder glaubt, sie ergänzen zu
52 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
müssen? Dieses Denken beginnt sicher bei
den meisten dieser Menschen schon lange vor
einer möglichen Krebserkrankung.
Meine ganz eigenen Beobachtungen habe ich
durch meine diversen Umzüge mit meinem
Mann machen können. Unser erster Wohnort war idyllisch und wunderschön irgendwo
zwischen Nürnberg und Stuttgart gelegen. Es
waren einige Waldorfschulen in der Nähe.
Auch viele Bio-Höfe und kleine Bioläden
waren im Städtchen und der Umgebung zu
finden. Entsprechend war die Einstellung.
In der ortsansässigen Kunstschule wurden
alternative Heilmethoden fleißig diskutiert
Problemfall „alternative Heilmethoden“ – eine kritische Reflexion von Patientenseite, 2. Teil
und Tipps ausgetauscht. Die Apotheken
spiegelten das mehrheitliche Denken wider:
Schüssler-Salben und andere homöopathische
Heilmittel bestimmten den Gesamteindruck
im Eingangsbereich.
In Wiesbaden, wo wir einige Jahre wohnten,
zeigten die Apotheken in unserer Wohngegend ein ganz anderes Bild: die üblichen
Alltagsmittel der konventionellen Medizin
bestimmten den Gesamteindruck im Verkaufsbereich - alternative Heilmittel gab es
nur auf Nachfrage. Lediglich eine für Naturheilmittel ausgewiesene Apotheke im Zentrum der Stadt, hatte auch alternative Heilmittel im Eingangs- und Offizinbereich.
Auch hier im Hamburger Norden, wo wir
jetzt wohnen, ist eine große Waldorfgemeinde
beheimatet. Die Apotheken zeigen hier ein
ähnliches Bild wie in unserem ehemaligen
südlichen Wohnort. Es gibt hier wie dort
viele Heilpraktiker und ein großes Interesse
an dieser Art der Medizin. Die Frage, ob sich
ein Patient für alternative Heilmethoden entscheidet, hängt aus meiner Sicht ganz sicher
auch mit seinem Wohnumfeld zusammen.
Hinzu kommen Faktoren wie Ausbildung,
persönliche Weltanschauung und nicht zuletzt finanzielle Möglichkeiten.
Der Run der 50+ Frauen
Ein interessanter Faktor ist das Alter. Ein
Freund arbeitet für einen Verlag. Vor einiger
Zeit hatte er einen Stand mit Zeitschriften,
die über alternative Heilmittel berichteten,
vor einer kleinen Stadthalle hier im Norden
aufgebaut, in der ein Infoabend über diese
Heilmethoden stattfand. Es gab am Stand
auch kostenlose Proben von alternativen
Heilmitteln. Nach dem Vortrag, der ganz
allgemein über alternative Heilmethoden
berichtete, stürmte eine Riesengruppe von
Frauen um die 50 oder älter den Stand und
räumte in kurzer Zeit alles leer.
Wenn ich heute kritisch die Frauen meines
eigenen Alters (51 J.) in den Apotheken beobachte, so greifen diese sehr gerne auf alternative Heilmittel zurück. Die Wechseljahre
lassen viele von uns leiden. Hormone sind
verpönt (manchmal traue ich mich kaum
zu sagen, dass ich welche nehme!). Im Wesentlichen sind wir mit den Wechseljahrsbeschwerden alleine gelassen. Es ist klar, dass
die Gynäkologen mit einem 20minütigen
Vortrag über die Wechseljahre für jede einzelne Patientin völlig überfordert wären. Ich
denke da neidvoll an die niederländischen
Wechseljahrsberaterinnen. Trotzdem ist die
hemmungslose und unkritische Hinwendung
vieler Frauen meines Alters zu alternativen
Heilmethoden für mich auffällig. Es wird
in den entsprechenden Kreisen wirklich an
alles geglaubt: Ein Heilpraktikerin sagte
mir, dass sie jeden Tag Affirmationen ausspreche und sich so vor Krebs schütze. Es
werden homöopathische Potenzen auf Zettel
geschrieben und Gläser mit Wasser darauf gestellt - das Wasser soll dann
die entsprechende Potenz
annehmen. Krebsvorsorge
ist in diesen Bereichen eher
schlecht angesehen.
Frauen ab ca. 50 Jahren
sind auch mit einer großen
Gruppe bei den Krebserk rank ungen ver t reten.
Wenn diese Frauen an
Krebs erkranken, werden
viele von ihnen sicherlich
alternative Heilmethoden
hinzuziehen (Zahlen hierzu
im Teil 1 des Artikels). Ich
habe eine Frau von ca. 40
Jahren aus diesem alternativ orientierten Bereich auf
der Station als Mitpatientin
erlebt. Sie war so schockiert
über die Arzneimittel und Methoden der konventionellen Medizin, dass sie ihr Testament
geschrieben hat. Ihre Todesängste bezogen
sich auf die konventionelle Behandlung und
NICHT auf die Krebserkrankung.
Ein Gefühl des Scheiterns
Man kann es von vielen Seiten beleuchten:
Fest steht, dass sich die Offenheit für alternative Heilmethoden in vielen Fällen lebenslang
entwickelt. Ob nun schon die Eltern in diese
Richtung dachten, das Wohnumfeld oder die
persönliche Weltanschauung eine entscheidende Rolle spielen - alles fließt mit ein.
Leider werden auch viele Nutzer alternativer
Heilmethoden irgendwann Krebspatienten.
Denn dieses Schicksal ereilt Patienten aus
allen „Lagern“.
Für den Patienten, der lebenslang auf alternative Heilmethoden und gesundheitsbewusstes
Verhalten gesetzt hat, bedeutet dies eine Art
des Scheiterns. Und nicht nur das. Es fällt
ihm schwerer, die konventionellen Methoden
anzunehmen, weil er sie ja ein Leben lang kritisch gesehen hat. Er muss sein ganzes Weltbild über den Haufen werfen, wenn er sich der
konventionellen Krebsmedizin stellt.
Ich war nie eine ernsthafte Anhängerin von
alternativen Heilmethoden. Aber ich habe
sie hin und wieder erfolgreich in Anspruch
genommen. Es war jedoch meine Art, Medikamente gar nicht oder nur in ernsteren
Fällen einzunehmen. Ein Blick auf den Beipackzettel und es war schnell entschieden,
ob ich nicht wieder alles ungenutzt in den
Schrank stelle. Zu oft war ich über mögliche
Nebenwirkungen nicht aufgeklärt worden.
Dann kam die Krebserkrankung. Da ging
es mir dann nicht anders als den vielen Anhängern alternativer Heilmethoden. Nun soll
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 53
Problemfall „alternative Heilmethoden“ – eine kritische Reflexion von Patientenseite, 2. Teil
man all das nehmen, was man lebenslang
abgelehnt hat. Bei mir war das ganz einfach
- es fiel mir leicht. Denn dies hier war der
lebensbedrohende Ernstfall und ich habe
alles genommen. Nur bei der Chemo war
das anders. Man weiß nun wirklich nicht,
was einen erwartet. Und es wirkt schließlich
über Wochen. Bei anderen Patienten habe
ich aber sehr große Schwierigkeiten vor der
Einnahme auch von anderen Medikamenten
(z.B. Kortison) beobachten können.
Selbst ernannte Experten
Auf den Chemo-Stationen findet ein reger
Austausch unter den Patienten statt. Kaum
sind Arzt oder Schwester aus der Tür, wird
ausführlich dargestellt, „was man sonst noch
so zu seiner Heilung unternimmt“. Die Kompetenz des jeweiligen Informationsvermittlers
wird dabei kaum in Frage gestellt.
Der geübte Anwender alternativer Heilmethoden hat gegenüber dem Erstnutzer dieser
Richtung den großen Vorteil von mehr Information und Erfahrung.
HERAUSGEBER:
Klaus Meier, Soltau
VERLAG:
onkopress,
Ziegelhofstraße 43,
26121 Oldenburg,
www.onkopress.de
ISSN-Nr.: 1437-8825
CHEFREDAKTEURIN:
Dr. Karla Domagk, Cottbus
Besonderer Hilfe und Unterstützung bedarf
der Krebspatient OHNE alternative Vorerfahrung, der sich aus Verzweiflung oder dem
Willen, nun wirklich alles versucht zu haben,
an die alternativen Heilmethoden herantraut.
Er hat keine gewachsene Erfahrung und in
der Regel viel zu wenig Information.
Vertreter der konventionellen Medizin können sich zwar auf den Standpunkt stellen,
dass sie die alternativen Alleingänge ihrer
Patienten nichts angehen, aber Wirkungen
und Wechselwirkungen mit den alternativen
Heilmethoden dürften auch ihre Behandlung
beeinflussen.
Der Patient ist rein theoretisch gesehen ein
freier Mensch und hat damit wohl auch das
Recht darauf, alle - auch falsche - Entscheidungen zu treffen. Es geht bei einer Krebserkrankung schließlich um eine Gefährdung
seines Lebens. Aber ist er entscheidungsfähig?
Lassen der Schockzustand nach der Diagnose
und sich daraus entwickelnde Ängste eine
vernünftige Suche nach ergänzenden Heilmethoden überhaupt zu? Es bleibt wohl nur die
REDAKTION:
Dr. Susan Bischoff, Berlin; Priv. Doz. Dr. Jens Büntzel,
Nordhausen; Dr. Gabriele Gentschew, Frankfurt/M.;
Dr. Doris Haider, Wien; Gerald Hensel, Leipzig;
Dr. Brigitte Hübner, Quedlinburg; Dr. Petra Jungmayr,
Stuttgart; Henrik Justus, Uslar; Michael Marxen, Wesseling;
Thomas Schubert, Mönchengladbach; Wioletta Sekular,
Krefeld; Gisela Sprossmann-Günther, Berlin; Dr. Robert
Terkola, Wien; Dr. Sabine Thor-Wiedemann, Ravensburg.
WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT:
Prof. Dr. U. Jaehde, Pharmazeutisches Institut, Abt.
Klinische Pharmazie, Universität Bonn; Prof. Dr. Günter
Wiedemann, Klinik für Innere Medizin, Hämatologie,
Onkologie und Gastroenterologie, Oberschwabenklinik
Ravensburg; Univ. Prof. DI Dr. Robert Mader,
Universitätsklinik für Innere Medizin I, Medizinische
Universität Wien; Sigrid Rosen-Marks, Hamburg.
54 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
ernsthafte Beschäftigung der Experten mit
den alternativen Methoden, um den Patienten
gut zu beraten und Schaden abzuwenden.
Und um nicht zuletzt die vorhandenen guten
und erfolgreichen Angebote der alternativen
Heilmethoden richtig auszuwählen.
Mein Fazit ist: Der Patient kann und sollte
sich nicht alleine auf die Suche begeben. Er
braucht Ihre Hilfe. Und zwar gute Beratung
für jeden Baustein der Behandlung; denn
leider gibt es auch bei den Vertretern der konventionellen Medizin große Unterschiede in
der Behandlungsqualität. Wissenschaftlich
nicht haltbare Sätze, wie „ein Ovarialkarzinom können Sie in jedem Krankenhaus
operieren lassen“, fallen hier leider auch heutzutage noch.
Der Krebspatient braucht eine EHRLICHE,
KRITISCHE UND FUNDIERTE BERATUNG für den Behandlungsmarathon - erst
recht für den alternativen Bereich, denn hier
sind sowohl Ausbildung als auch Kontrolle
ungleich schlechter.
Alle Rechte, insbesondere die des Nachdrucks, der
Übersetzung, der photomechanischen Wiedergabe
und Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen sind
vorbehalten und bedürfen der schriftlichen Genehmigung.
Für unverlangt eingesandte Manuskripte, Fotos und
Illustrationen wird nicht gehaftet. Der Leser darf darauf
vertrauen, dass Autoren und Redaktion größte Mühe
und Sorgfalt bei der Erstellung der Zeitung verwandt
haben. Für etwaige inhaltliche Unrichtigkeit von Artikeln
übernehmen Herausgeber, Verlag und Chefredakteur
keinerlei Verantwortung und Haftung.
Ein Markenzeichen kann warenzeichenrechtlich geschützt
sein, auch wenn ein Hinweis auf etwa bestehende Schutzrechte fehlt.
Namentlich gekennzeichnete Artikel stellen nicht unbedingt die Meinung der Redaktion dar.
Kunst und Können in der Pharmazie
Sommerakademie:
ARS pharmaceutica – Kunst und Können in der Pharmazie
Ein Intensivseminar für StudentInnen der Pharmazie im Hauptstudium in Hamburg vom 6. 8. - 8. 8. 2009
Von Anna Verna Struchhold und Katrin Hochhard (Universität Bonn)
„Ganz zum Wohle des Patienten“ getreu nach diesem Motto trafen sich Pharmaziestudenten
aus ganz Deutschland zur zweiten Sommerakademie in Hamburg, die von der Deutschen
Gesellschaft für onkologische Pharmazie (DGOP) als Förderprogramm angeboten wurde.
Der Eröffnungsvortrag, der eine kurze Einführung zum Thema Pharmazie und Onkologie beinhaltete, wurde von Klaus Meier,
dem Präsidenten der DGOP gehalten. Kurze
Einführungen zu onkologische Statistiken,
Ar zneimit telrisiken, Selbstmedikation,
unerwünschte Arzneimittelwirkungen und
Qualitätsmanagement gaben uns einen
guten Überblick der Themenschwerpunkte
in den kommenden Tagen.
Das Thema „Die Kunst und das Erkennen“
stand am Nachmittag auf dem Programm.
Ob es sich um neue Methoden der Krebsdiagnostik handeln könnte oder gar um das
Erkennen des Selbst, teilte uns der Leiter
des Seminars, der slowakische Künstler
Vladimir Kamendy mit. Er führte uns auf eine
nicht-naturwissenschaftliche Art und Weise
an die Thematik heran, fern ab von jeglichen
Powerpoint Vorträgen und Lehrbüchern. Mit
Hilfe von Staffeleien lernen wir verschiedene Betrachtungsweisen und Perspektiven
kennen, welches schließlich auch für die
Pharmazie von großer Bedeutung ist.
Zum Abendessen und anschließendem „Get
together“ trafen sich alle Teilnehmer auf der
Sommerterrasse des Hotel Lindtner, das für
die 3 Seminartage unser Domizil war, den Tag
Revue passieren zu lassen und das Ambiente
des Tagungshotels zu genießen.
„Was ist das Selbst? “ mit dieser Frage
starteten wir in den darauf folgenden Tag
zusammen mit Psychologe Frank Forster
aus Hamburg. Sich in einen Krebspatienten
hinein versetzen, seine Gedanken und Gefühle verstehen, ihn professionell beraten
und einen geschlossenen Gesprächskreis
während der Kommunikation mit einem
Patienten ziehen, all dies wurde uns anhand
seines Vortrags näher gebracht.
Im Anschluss erläuterte uns Frau Dr. Karla
Domagk, dass Qualität das A und O der
Arzneimittelherstellung, insbesondere bei
der Zytostatikaherstellung sei. Eine Zertifizierung erfolgt mit Hilfe des QuapoS, dem
Qualitätsstandard für pharmazeutisch-onkologischen Service. Jede Apotheke in Deutschland, die mit einem Zytostatikaherstellungsbereich ausgestattet ist, kann sich mit Hilfe
dieses Standards zertifizieren lassen und so
sicherstellen, dass ein genormtes Niveau bei
der Herstellung erzielt wird.
Zum Ausklang lauschten wir nordischem
Platt und Akkordeonmusik in der „Gröniger“
Privatbrauerei am Hamburger Elbufer, in der
ein herzhaftes Essen auf uns wartete.
Der letzte Seminartag widmete sich Therapiestrategien, Wirkstoffen und Patientenfällen
aus der Praxis. Den Einstieg lieferte Prof.
Günther Wiedemann von der Oberschwaben
Klinik Ravensburg, der fachkundig und mit
rhetorischer Kunst erläuterte: „Beratung
ist die Achillesferse in unserem Geschäft!“
Verschiedene Therapiemöglichkeiten von
Chirurgie über Strahlentherapie über Zytostatika bis hin zur Palliativmedizin wurden
von ihm mit Hilfe von Fallbeispielen bildlich
illustriert.
In einem interaktiven
Workshop am Nachmittag wurden in Kleingruppen Fallbeispiele
in Form von Beratungsgesprächen schauspielerisch nachgespielt
und mit Hilfe des SOAPSchemas durch selbst
gestaltete Präsentationen vorgestellt.
Was macht ein Apotheker auf Visite? Was ist
das Unit Dose System? Welche Schutzmaßnahmen müssen beim Umgang mit Zytostatika
beachtet werden? Zur Aufklärung dieser Fragen
trugen Dr. Torsten Hoppe-Tichy, Chefapotheker des Universitätsklinikums in Heidelberg
und Goentje-Gesine Marquardt, Krankenhausapothekerin aus Soltau bei, die in ihren
Vorträgen speziell auf das Thema: Pharmazie
in der Praxis - Krankenhaus eingingen.
Dr. Annette Freidank aus dem Klinikum in
Fulda referierte über Supportivtherapie, „die
nicht alles ist, aber ohne Supportivtherapie
alles nichts ist“. Am Ende des Seminartages
wurde die pharmazeutische Beratung und
Betreuung von Tumorpatienten durch Michael Höckel, Leiter der Apotheke des St. Georg
Klinikums in Eisenach thematisiert.
Sowohl Ärzte, Apotheker, Pflegepersonal und
Patient müssen zusammenarbeiten, denn
„Unity in diversity“ (Einheit in Vielfalt) ist
die Grundlage für Multiprofessionalität, wie
Klaus Meier uns ganz zu Beginn der Akademie mitteilte.
Ein Wochenende interessanter, praxisnaher Vorträge, ein gut zusammengestelltes
Programm und eine exzellente Unterkunft
trugen dazu bei, dass sich auf jeden Fall ein
positives Fazit ziehen lässt. Abschließend
kann gesagt werden, dass sich eine Teilnahme für jeden Pharmaziestudenten lohnt, der
über den Tellerrand „Uni“ hinausschauen
möchte und anstrebt mehr als das „normale“
Lehrbuchwissen vermittelt zu bekommen.
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 55
Buchbesprechung
Buchbesprechungen
Von Sabine Thor-Wiedemann, Weingarten
Burnout-Prävention
Das 9-Stufen-Programm zur Selbsthilfe
Schattauer Verlag, Stuttgart 2007
272 Seiten, 29,95 Euro
ISBN 978-3-7945-2585-0
Burnout? Ich doch nicht. Das ist schon mal
typisch. Denn wer tatsächlich unter einer
grundlegenden emotionalen Erschöpfung,
einer depressiven Grundgestimmtheit und
einer unüberwindbaren inneren Distanz zu
seinem Beruf leidet, kann oder mag sich das
häufig nicht eingestehen. Er braucht Hilfe von
außen, Menschen, die das Problem benennen
und an Lösungen mitarbeiten. Möglicherweise kann diese Freundesrolle auch ein Buch
übernehmen – sofern es ehrlich und pragmatisch genug ist. Das ist Thomas Bergner
mit seinem Ratgeber gelungen. Eine Vielzahl
von Tests (insgesamt 27) erleichtern den Weg
zur Selbsterkenntnis. 93 Übungen helfen,
ausgetretene Pfade zu verlassen und zurück
zu finden zu einem selbstbestimmteren Leben. Auch allgemeinere Einsichten kommen
nicht zu kurz, z.B. Persönlichkeitsmerkmale,
die zu einem Burnout prädisponieren, wie
ein Helfersyndrom, ein unrealistischer Omnipotenzanspruch, eine depressive Grundveranlagung oder auch schon früh erlernte
mangelnde Selbstachtung.
Nach der Selbsterkenntnis kommt der Versuch der Lösung: die im Titel genannten neun
Stufen zur Selbsthilfe. Dazu gehören
unter anderen Zeitsouver änität,
mit Aspekten wie dem Setzen von
Prioritäten oder der Strukturierung
von Aufgaben. Eigenbestimmheit ist
ebenfalls ein wichtiger Schritt, hier
geht es unter anderem um das Entkommen aus einem Gefühl der Ohnmacht
durch Übernahme von Verantwortung,
um den Kampf gegen negative innere
Über zeugungen und auch um den
Umgang mit eigenen Aggressionen. Zur
Zufriedenheitskonstanz tragen verschiedene Faktoren bei, z.B. die realistische
Einschätzung eigener Fähigkeiten und
Handlungsspielräume oder die Aufgabe
einer vermeintlichen Opferrolle. Stresstoleranz, Situationstoleranz (z.B. das Annehmen des Unvermeidlichen), das Erkennen
der eigenen Ziele und die Übereinstimmung
von Rolle und Persönlichkeit sind weitere
wichtige Aspekte.
Wer sich ernsthaft mit dem persönlichen
Burnout auseinander setzen will und auch
unbequeme Wahrheiten nicht scheut, was
den eigenen Anteil am Ausbrennen angeht,
56 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
der wird aus diesem Buch wertvolle Erkenntnisse ziehen. Das 9-Stufen-Programm gibt
sehr konkrete, praktikable Hilfen und kann
ein Weg sein, aus verfestigten schädlichen
Verhaltensweisen heraus zu finden.
Buchbesprechung
Von Karla Domagk, Cottbus
Nuklearmedizin
Basiswissen und klinische Anwendung
Von Harald Schober und Otmar Schober
mit Beiträgen von Markus Dietlein, Wolfgang Eschner, Klaus Kopka,
Burkhard Riemann, Michael Schäfers, Matthias Weckesser, Ulrich Wellner.
Schattauer Verlag Stuttgart,
6., überarb. u. aktualis. Aufl. 2007;
398 Seiten, 326 Abbildungen,
66 Tabellen und 101 Kasuistiken
Kartoniert, 39,95 Euro;
ISBN 978-3-7945-2438-9
Die Entwicklung der bildgebenden Verfahren
wie SPECT, SPECT-CT, PET, PET-CT und MRT
hat in den letzten Jahren enorme Fortschritte
gemacht - insbesondere in der Hybrid-Technik. Für die Diagnostik, Differenzialdiagnostik, Therapiekontrolle und Prävention
sind sie unverzichtbar geworden. Dieser
Entwicklung trägt die „Nuklearmedizin“ in
der überarbeiteten und aktualisierten 6.
Auflage Rechnung.
Der „allgemeine Teil“ behandelt Grundlagen
der Physik, der radiopharmazeutischen
Chemie, der Messtechnik, der nuklearmedizinischen Untersuchungen und der
Dosimetrie. Im „speziellen Teil“ erfolgt die
ausführliche Darstellung aller wichtigen nuklearmedizinischen Verfahren gegliedert nach
Organsystemen oder Krankheitsbildern.
Viele Fallbeispiele mit zahlreichen Organszintigraphien schulen den diagnostischen
Blick und stellen auf einprägsame
Weise den klinischen Bezug her.
Dieses erfolgreiche Lehrbuch vermittelt komplexe Zusammenhänge
verständlich und erleichter t Berufsanfängern sowie Ärztinnen und
Ärzten in der Fort- und Weiterbildung
das Kennenlernen nuklearmedizinischer Methoden. Als Standardwerk
hat es sich zudem im Medizinstudium
und in der Ausbildung der medizinisch-technischen Radiologieassistentinnen und -assistenten etabliert.
Auch für den interessierten Apotheker
ist dieses didaktisch optimierte und
mit anschaulichen Illustrationen und
zahlreichen Fallbeispielen versehene
Lehrbuch sehr geeignet.
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 57
Ist Pegfilgrastim mehr als nur eine supportive Medikation?
KONGRESSBERICHT
ECCO 15 – 34th ESMO Kongress September 2009:
Ist Pegfilgrastim mehr als nur eine supportive
Medikation?
Von Bettina Reich, Hamburg
M
edikamente, die eine Neutropenie in ihrem Schweregrad vermindern können wie
Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren (G-CSF), sind heute nicht mehr aus
modernen onkologischen Behandlungsstrategien wegzudenken. Dosisdichte Protokolle
wurden überhaupt erst durch die prophylaktische Gabe von G-CSF möglich. Ob das langwirksame Pegfilgastrim noch mehr bieten kann, war Thema des Vortrags von Prof. Gary
Lyman vom Duke Center in North Carolina, USA, beim Europäischen Krebskongress
ECCO 15 – 34th ESMO im September 2009 in Berlin.
Febrile Neutropenie ist
lebensbedrohlich
Die febrile Neutropenie (FN) ist eine schwerwiegende und lebensbedrohliche Komplikation, die bei myelosuppressiver Chemotherapie
auftreten kann. FN gilt als signifikanter Risikofaktor für infektionsassoziierte Morbidität
und Mortalität, denn Infektionen sind die
häufigste therapiebedingte Todesursache bei
Krebspatienten. Das Risiko einer FN bzw.
lebensbedrohlicher Infektionen korreliert
mit der Schwere und Dauer der Neutropenie. Die FN ist definiert durch eine erhöhte Temperatur von >38°C bei erniedrigten
Leukozyten <1.000/µl bzw. neutrophilen
Granulozyten <500/µl. „Sie zählt zu den
schwersten Toxizitäten der myeloablativen
Chemotherapie, die das Mortalitätsrisiko
wesentlich erhöht“, betonte Lyman. Wie hoch
die Mortalität wirklich ist, zeigt eine Analyse von Kuderer et al. [1]. Bei den insgesamt
41.779 Patienten unter einer Chemotherapie
wurde eine generelle Mortalität von 9,5%
gezeigt. Vorliegende Komorbiditäten wie
Sepsis, Lungenentzündungen, Leukämien
oder Lungenembolien verschärften das Problem zusätzlich: Ohne Komorbidität lag die
Mortalitätsrate bei 2,6%, stieg im Falle einer
Komborbidität auf 10,3% und auf 21,4% bei
mehr als einer Komorbidität.
Febrile Neutropenie kann das
Gesamtüberleben verkürzen
„Oft wird nicht bedacht, dass die febrile
Neutropenie einer der häufigsten Gründe
für Verschiebungen des folgenden Chemotherapiezyklus oder Reduktionen der geplanten
Dosisintensität ist“, fügte der Onkologe an.
Die Verringerung der angestrebten Dosisintensität kann den Erfolg einer Chemotherapie
beeinträchtigen oder sogar in Frage stellen.
Wie gravierend die Folgen sein können, ist
mit Studien z. B. bei der adjuvanten
Therapie des Mammakarzinoms [24], aber auch aus der Therapie von
Lymphomen [5, 6] belegt.
Demzufolge haben Mammakarzinom-Patientinnen, die eine adjuvante Therapie mit mehr als 85% der
geplanten Gesamtdosis bekommen,
bessere Aussichten auf ein verlängertes Überleben als Patientinnen
mit einer Gesamtdosis, die unter
diesem kritischen Schwellenwert
liegt. Hochrisikopatientinnen mit
einem Mammakarzinom erreichen
mit einer dosisdichten und dosisintensivierten Therapie ein signifikant
besseres Überleben (Abb. 1).
In ähnlicher Weise wirkt sich eine
Dosisreduzierung oder der Verzicht auf eine Dosisintensivierung
58 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
Ist Pegfilgrastim mehr als nur eine supportive Medikation?
Bedeutung der Dosisintensität
Retrospektive Studien: Gesamtüberleben
ebenfalls beim Lymphom aus. Aspekte wie
Chemotherapie-Typ, Dosisdichte und patientenspezifische Faktoren wie Alter gehören zu
den wichtigsten Risikofaktoren bei der Bestimmung des individuellen FN-Risikos.
Dosisdichte Chemotherapien nur mit
G-CSF-Support möglich
Grundsätzlich kann gesagt werden, so Lyman
weiter, dass bei kombinierten Protokollen – und
damit bei häufig eingesetzten Regimen – die
Gefahr einer neutropenen Komplikation deutlich höher liegt als bei Monotherapien. Dabei
sind verkürzte Intervalle zwischen den Zyklen
mit einem besonders großen Risiko assoziiert,
da dem Knochenmark bzw. peripheren Blut
wenig Zeit zur Regeneration physiologischer
Granulozytenzahlen bleibt.
Abb. 1: Gesamtüberleben bei dosisintensivierten Studien
Evidenz-basierte G-CSF-Leitlinien
Hauptempfehlungen
Abb. 2: Empfehlung der Fachgesellschaften zum Einsatz von GSF (mod. nach Lyman)
Lyman erläuterte: „Die Intensivierung der
Chemotherapie und insbesondere dosisdichte
Regime sind nur mit dem Support von Granulozyten-Kolonienstimulierenden Faktoren möglich.“ Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren (G-CSF) können seiner
Erfahrung nach neben der Reduktion des
FN-Risikos ebenfalls die Schwere und Dauer
einer Neutropenie verringern, was nicht nur
die Komplikationsrate erheblich senkt, sondern auch die Lebensqualität der betreffenden
Patienten erhöht. Demzufolge empfehlen
alle relevanten Fachgesellschaften – neben
EORTC auch ASCO und NCCN (National
Comprehensive Cancer Network) – übereinstimmend den primärprophylaktischen
Einsatz von G-CSF, wenn das individuell
ermittelte Risiko für eine febrile Neutropenie
bei mehr als 20 % liegt (Abb. 2). Darüber hinaus wird von allen diesen Fachgesellschaften
der primärprophylaktische Einsatz befürwortet, wenn der Erhalt der Dosisintensität der
Chemotherapie aus therapeutischer Sicht im
Vordergrund steht. Dies gilt insbesondere,
wenn das verabreichte Regime in kurativer
Absicht gegeben oder eine Verlängerung des
Überlebens angestrebt wird.
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 59
Ist Pegfilgrastim mehr als nur eine supportive Medikation?
Langwirksames Pegfilgastrim
bewährt und effektiv in der FNProphylaxe
„Der langwirksame G-CSF Pegfilgastrim hat
nicht nur den Vorteil einer patientenfreundlichen Einmalgabe pro Zyklus, sondern scheint
auch besonders effektiv zu sein“, berichtete
Lyman. In einer Metaanalyse reduzierte die
prophylaktische Gabe von G-CSF signifikant
die Inzidenz febriler Neutropenien und der
infektionsbezogenen Mortalität und Morbidität bei Patienten mit soliden Tumoren und
verbesserte die Einhaltung Chemotherapie bei
dosisdichten Regimen. Die relative Risikoreduktion war unter Pegfilgrastim signifikant
größer als unter Filgrastim oder Lenograstim
[7]. Das Ziel der NeuCuP-Analyse (Neulasta
versus Current Practice Neutropenia Management) war es, den Einfluss der primären Neutropenie-Prophylaxe mit dem langwirksamen
G-CSF Pegfilgrastim (Neulasta®) mit dem
üblichen Neutropenie-Management im Hinblick auf die geplante Gabe der Chemotherapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom
zu untersuchen [8]. Diese integrierte Analyse
umfasst Daten von 2.282 Patienten aus acht
klinischen und drei Beobachtungsstudien, die
verschiedene Chemotherapien (z.B. Docetaxel, TAC, ADoc) mit mittlerem bis hohem
Risiko für FN erhalten hatten. Untersucht
wurden Häufigkeit von Dosisreduktionen
oder Therapieverschiebungen, Hospitalisierungen aufgrund febriler Neutropenie und
der Gebrauch von Antiinfektiva. Verglichen
mit dem üblichen Management wurde durch
Pegfilgrastim die Häufigkeit von Zyklusverschiebungen von 24% auf 9% gesenkt, die
Rate an Krankenhauseinweisungen wegen
FN sank von 10% auf 4%.
Lyman fasste zusammen: „Die primäre Prophylaxe mit Pegfilgrastim erhöht somit die
Primärprophylaxe mit Pegfilgrastim zeigte eine verbesserte
Gesamtfrühmortalität und progressionsfreies Überleben
Abb. 3: Pegfilgastrim verbessert das progressionsfreie Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS)
Chance, die Chemotherapie plangemäß mit
der gewünschten Dosisintensität durchzuführen“. Darüber hinaus stellte er eine eigene
Arbeit vor, im Rahmen derer bei 4.458 Patienten untersucht wurde, welchen Einfluss die
Gabe von Pegfilgastrim neben der FN auch
auf das progressionsfreie Überleben (PFS)
sowie auf das Gesamtüberleben hat [9]. Es
zeigte sich, dass die primärprophylaktische
Gabe von Pegfilgastrim sowohl zu einem
signifikant verlängerten PFS als auch zu
einem signifikant erhöhten Gesamtüberleben führt (Abb. 3). „Diese Daten sollten
zwar noch in weiteren Studien überprüft
werden, aber sie deuten bereits an, welches
Potenzial Pegfilgastrim hat“, so Lyman abschließend.
Literatur:
(1) Kuderer NM et al. Cancer 2006; 106: 2258 -2266
(2) Chirivella I et al. Breast Cancer Res Treat 2009: 114:
479-484
(3) Bondonna G et al. NEJM 1995; 332: 901-906
(4) Bonneterre J et al. JCO 2005; 23; 2686-2693
(5) Bosly A et al. Ann Hematol 2008: 87: 277-288
(6) Pettengell R et al. Ann Hematol 2008: 87: 429-430
(7) Kuderer NM et al. J Clin Oncol. 2007;25(21):3158-67
(8) Schwenkglenks M et al. EBCC-6 2008 Abstract 62
(9) Lyman G et al. JCO 2008; 20 Suppl. Abstract 6552
Quelle: Symposium: “The bone and the marrow” im
Rahmen des ECCO 15 – 34th ESMO Congress, Berlin,
22. September 2009, Veranstalter Amgen
29. - 31. Januar 2010
Hamburg-Harburg
60 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
Biologische Strahlenwirkungen und Nebenwirkungen – Eine Einführung
Biologische Strahlenwirkungen
und Nebenwirkungen – Eine Einführung
Von Oliver Micke, Bielefeld
Einführung
Die Strahlentherapie ist neben der chirurgischen und der systemischen Therapie eines der
wichtigsten Standbeine der modernen Tumortherapie. Diese erfolgt heutzutage in aller
Regel interdisziplinär in einem multimodalen Konzept.
Zum Einsatz kommen in der modernen
Strahlentherapie sehr energiereiche Formen
der elektromagnetischen Strahlung und auch
Teilchenstrahlen. Im Gegensatz zur Chemotherapie, bei der das Medikament in der
Regel im ganzen Körper verteilt wird, sind die
meisten Formen der Strahlentherapie örtlich
begrenzt wirksam. Das bedeutet, dass eine
therapeutische onkologische Wirkung nur
in dem bestrahlten Körperbereich auftritt,
aber auch die möglichen Nebenwirkungen
räumlich begrenzt bleiben.
Seit der ersten Strahlentherapie, die von Prof.
Leopold Freund in Wien 1896, ein Jahr nach
Erfindung der Röntgenstrahlen, bei einem
kleinen Mädchen zur Behandlung eines Tierfellnaevus mittels Röntgenstrahlen durchgeführt wurde, hat sich die Strahlentherapie
exponentiell fortentwickelt (Tab. 1).
Ionisierende Strahlung
Aus dem Alltag ist uns eine elektromagnetische Strahlenart, die ultraviolette Strahlung der Sonne (Sonne und Solarien) wohlbekannt. Deren energiearme Strahlen lösen
in den Körperzellen keine oder nur wenige
Veränderungen aus und haben nur eine geringe Eindringtiefe. Die hierbei übertragene
Energie ist um ein vielfaches kleiner als jene,
die für die Therapie von bösartigen Erkrankungen benötigt wird. Denn nur energiereiche Strahlen können Zellen in einem für
die Therapie ausreichenden Maße verändern
oder abtöten.
Bei der Strahlentherapie kommen deshalb
elektromagnetische Strahlen mit einem sehr
hohen Energiegehalt (Ultraharte Röntgenstrahlen, Gammastrahlen) zur Anwendung
(Abb. 1). Diese Strahlen sind so energiereich,
dass sie aus Atomen oder Molekülen durch
verschiedene physikalische Vorgänge Elektronen entfernen können, so dass positiv geladene Ionen oder Molekülreste entstehen.
Diese ionisierenden Strahlen sind in der Lage,
auch tiefer im Körper gelegene Tumoren zu
zerstören, während gleichzeitig oberflächlich
gelegene Organe relativ gering belastet werden, weshalb sie bei der Strahlenbehandlung
eingesetzt werden.
Warum ist nun die biologische Wirkung ionisierender Strahlung so interessant?
Eine minimale physikalische Energieübertragung kann eine enorme biologische Wirkung auslösen Die Dosis von 1 Gy erzeugt
im Organismus ca. 4.000-5.000 Schäden pro
Zelle, die zu etwa 80% ad integrum repariert
werden können. (Kasten).
Energiedosen in der Strahlentherapie:
1 Gray (Gy)
Louis Harold Gray
Britischer Physiker und Radiologe sowie
Begründer der Radiobiologie (*10. November 1905 ; † 09. Juli 1965).
befasste sich mit der Wirkung von
Strahlung und Radioaktivität auf biologische Systeme.
promovierte amTrinity College in
Cambridge über die Absorption harter Gammastrahlung.
entwickelte gemeinsam mit William
Lawrence Bragg die Bragg-Gray-Gleichung, mit der die GammastrahlenAbsorption von Materialien bestimmt
werden kann.
forschte ab 1938 an den biologischen Effekten derNeutronenstrahlung.
entwickelte 1940 das Konzept der
relativen biologischen Wirksamkeit
von Neutronenstrahlung.
begann 1950 Studien zur Behandlung vonTumorzellen mit einer
Sauerstoff-Überdruck-Therapie
sowie Studien über den Einfluss der
Strahlenempfindlichkeit von Zellen in
Abhängigkeit von der Sauerstoff-Gewebekonzentration.
forschte ab 1953 im Gray Laboratory
of the Cancer research Campaign am
Mount Vernon-Hospital u.a. an der
Impulsradiolyse.
gibt die durch ionisierende Strahlung
verursachte Energiedosis an.
beschreibt die pro Masse absorbierte
Energie.
ist eine von den SI-Einheiten Joule
und Kilogramm abgeleitete Größe.
1 Gy = 1 J / kg
entspricht der Energie von 4 Würfelzuckern oder 18 Kalorien.
62 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
Biologische Strahlenwirkung
Schon kurze Zeit nach der Erfindung der
Röntgenstrahlen wurde die biologische Wirkung ionisierender Strahlung beinahe zufällig
entdeckt. So erlitt Henri Becquerel, einer der
Pioniere auf diesem Gebiet, eine Verbrennung
Biologische Strahlenwirkungen und Nebenwirkungen – Eine Einführung
TV
MW
LW
UKW
Gamma
kosmische
Strahlung
10-15 m
UV
Röntgen
10-12 m
10-9 m
Infrarot
Radar
Rundfunk
Mikrowelle
10-6 m
KW
10-3 m
1m
103 m
Wellenlänge λ
Abb. 1: Bedeutende physikalisch-technische elektromagnetische Strahlen
(logarithmisch aufgetragen)
Tab. 1: Entwicklung der Strahlentherapie
1895
Wilhelm Conrad Röntgen entdeckt die nach ihm benannten Strahlen
1896
Erste Röntgentherapie (Mädchen mit Tierfellnaevus)
1902
Beginn der Strahlentherapie auch tiefer im Körper gelegener Gebiete
1910
Radium-226-Nadeln und -Kapseln für die Einlage in Körperhöhlen und
Einstechen in Tumore
ab ca. 1930
Bau der ersten Linearbeschleuniger in den USA (1 MeV)
1935
Linearbeschleuniger mit 2,5 MeV in Berlin
1944
Erstes Elektronensynchrotron
ab ca. 1950
Radioaktive Strahlungsquellen wie Cobalt-60 und Cäsium-137 in externen Bestrahlungsanlagen
1953
Verbindliche Einheit für die (Energie-)Dosis = das Rad (rd)
ab ca. 1970
Neue technische Hilfsmittel wie Bestrahlungsplanungsrechner, Simulatoren;
Teilchenbeschleuniger;
Erste Versuche mit kombinierten Behandlungsverfahren wie z.B. Chemo-, Immun-, Strahlentherapie vor oder nach chirurgischen Maßnahmen, Hyperthermie in Kombination mit Strahlentherapie.
Ablösung der Radiumeinlagen durch das Afterloading-Verfahren
1976
Neue SI-Einheit „Gray“ (Gy)
1988
Strahlentherapeut/-in als eigenständige Facharztbezeichnung. Somit
Trennung der alten Gemeinsamkeit von diagnostischer Radiologie, Nuklearmedizin und Strahlentherapie
ab ca. 1990
Planungsrechner mit der Möglichkeit zur Erstellung dreidimensionaler
Bestrahlungsvorlagen
ab ca. 2001
Einführung der intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT)
im Bereich in der Brust, als er in seiner Brusttasche eine Ampulle Radium mit sich trug.
Sein Kommentar dazu: „Ich liebe ja dieses
Radium, aber es erbost mich auch“.
Die biologische Wirkung von ionisierenden
Strahlen auf Gewebe, sei es gesundes oder
Tumorgewebe, wird über Ionisationsvorgänge
und die sog. Radiolyse des Wassers vermittelt.
Dabei erzeugt die hochenergetische Strahlung in dem Wasser, aus dem der menschliche Körper überwiegend besteht (ca. 65% bei
Erwachsenen, ca. 55% bei älteren Menschen),
zahlreiche sehr kurzlebige freie Radikale, von
denen das H 2O2 das langlebigste ist.
Diese resultierenden freien Radikalen üben
als hoch aggressive Reaktionspartner eine
zerstörerische Wirkung auf die benachbarten Biomoleküle, mit denen sie interagieren, aus.
Der wichtigste Angriffspunkt dabei ist das
Genom der Zellen, d.h. die DNA des Zellkerns. Neben strahlenbedingten Modulationen von Regelkreisen und Signalwegen determinieren die durch die ionisierende Strahlung
indirekt (locker ionisierende Strahlung: Röntgenstrahlen) oder direkt (dicht ionisierende Strahlung: Alpha-Teilchen, Neutronen)
gesetzten DNA-Schäden das Überleben der
Zellen. Indirekte DNA-Schäden sind Basenschäden, Einzel- und Doppelstrangbrüche.
Strahlenbedingte Strangbrüche führen in
Kombination mit fehlerhaftem Rejoining
zu chromosomalen Aberrationen. Dizentrische Chromosomen, Chromosomenringe
und anaphasische Brücken sind einige der
entstandenen Aberrationen. Chromosomale
Aberrationen, insbesondere die o.g., korrelieren invers mit dem Überleben der Zellen.
In dieser kurzen Übersicht ist die Konzentration auf den strahleninduzierten Zelltod mit
den zwei Formen des Zelltodes (klassische
Strahlenbiologie) Interphasetod und Reproduktivtod erforderlich.
Unter Interphasetod wird das Phänomen
verstanden, dass eine Zelle noch in der gleichen Interphase, in der sie bestrahlt wurde,
abstirbt. Sie kann also nach Bestrahlung keine
weiteren Zellteilungen durchführen. Der Interphasetod tritt bei den meisten Zelllinien
vor allem nach sehr hohen Strahlendosen
auf (> 10 Gy); ausgenommen hiervon sind
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 63
Biologische Strahlenwirkungen und Nebenwirkungen – Eine Einführung
bestimmte Lymphozytensubpopulationen
oder leukämische Zelllinien, die erheblich
strahlenempfindlicher sind.
Dosis in Gy Körperbereich (Schadensart/Hauptsymptom)
Der Reproduktivtod unterscheidet sich vom
Interphasetod dadurch, dass die bestrahlten
Zellen noch einige Mitosen (< 5) durchlaufen
können, bevor sie ihre proliferative Kapazität
verlieren. Messungen dieser proliferativen
Kapazität werden mit Hilfe des Koloniebildungsassays bestimmt. Dieser Assay ist der
methodische „Goldstandard“ für derartige
in-vitro Untersuchungen in Strahlenbiologie
und Medikamentenforschung.
2
Knochenmark (Aplasie), Fötus (Tod)
3
Hoden, Eierstöcke (Dauersterilisation)
5
Auge (Katarakt) Körperhaut, 100 cm2 (Entzündung); Kopfhaar, 10 cm2 (zeitweiser Ausfall)
10
Kopfhaar, 10 cm2 (dauerhafte Allopezie); Brust, Kind (Wachstumsstörungen)
20
Haut, 80 cm2 (Abschuppung); Knochen (Wachstumsstörungen)
40
Herz (Entzündung); Lunge (Entzündung)
Tab. 2: Schwellen-Energiedosen für klinische Effekte beim Menschen nach kurzzeitiger Teilkörperbestrahlung (Schwellenwert, der bei 1-5% der Betroffenen die entsprechende Wirkung zeigt)
Trägt man das Überleben von Zellen nach
verschiedenen Bestrahlungen in logarithmischem Maßstab gegen die Dosis in linearem
Maßstab auf, erhält man für jeden Zelltyp
charakteristische Dosis-Effekt-Kurven. Diese
beginnen oft mit einem fl ach verlaufenden
Anteil, der dann in einen geraden exponentiellen Anteil übergeht. Der Anfangsteil
(„Schulter“) gibt Hinweise bzgl. der individuellen, zellulären Reparaturkapazität. Die
Reparaturkapazität spielt für das Zellüberleben insbesondere im unteren Dosisbereich
aufgrund sog. subletaler DNA-Schäden eine
Rolle. Das bedeutet aber auch je breiter diese
Schulter ausgeprägt ist, desto größer ist das
Reparaturvermögen der Zelle (Abb. 2).
Abb. 3: Stochastischer (orange) und nicht-stochastischer (blau) Strahlenschaden im Vergleich
100
Überlebensfraktion
10 -1
10 -2
10 -3
0
2 4 6 8
Dosis (Gy)
Abb. 2: Dosis-Effekt-Kurven (sogenannte
Schulterkurven) zweier Zelllinien mit
größerem (obere Kurve) und kleinerem (untere
Kurve) Reparaturvermögen.
Bei Strahlendosen über etwa 4 Gy nimmt
die Anzahl letaler Schäden stark zu. Diese
können nicht mehr adäquat repariert werden.
Mutationen und chromosomale Abberationen, die entweder zum Reproduktivtod oder
zur genetischen Transformation der Zellen
führen, sind die Folge.
In der Regel liegt die Reparaturfähigkeit der
Tumorzellen unter der von Normalgewebszellen, woraus die therapeutische Breite der
Bestrahlung resultiert. Dabei ist der therapeutische Effekt bei fraktionierter Bestrahlung
sogar noch verstärkt.
Strahlennebenwirkungen
Bei den Strahlenfolgen oder –schäden unterscheidet man grob den stochastischen vom
64 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
nicht-stochastischen Strahlenschaden. Dabei
tritt der stochastische Strahlenschaden zufällig auf und ist nicht zum Zelltod führend. Es
gibt keine Schwellendosis.
Dabei ergibt mehr Dosis eine größere Häufigkeit des Schadens, aber keine größere Schwere. Typische Beispiele sind die genetische Mutation und die Transformation.
Der nicht-stochastische Strahlenschaden ist
deterministisch, d.h. zum Zelltod führend.
Er ist erst oberhalb einer Schwellendosis klinisch relevant und ein mehr an Dosis führt
zu einer größeren Schwere des Schadens.
Biologische Strahlenwirkungen und Nebenwirkungen – Eine Einführung
Typische Beispiele sind die akute und späte Nebenwirkung der Strahlentherapie, die
akute Strahlenkrankheit, und letztlich auch
die positive Wirkung auf den Tumor, nämlich
seine Abtötung (Tab. 2, Abb. 3).
Ganz entscheidend für die erfolgreiche
Durchführung einer Strahlenbehandlung ist
die genaue Abwägung der mögliche Schäden
und der tumorvernichtenden Wirkung der
Strahlentherapie gegeneinander, um für den
Patienten das optimale Ergebnis zu erzielen, nämlich die optimale Tumorheilung, bei
möglichst geringen Nebenwirkungen.
Die sog. „Holthusen-Kurven“ von Hermann
Holthusen beschreiben sehr gut den Zusammenhang zwischen Dosisabhängigkeit der
Wahrscheinlichkeiten für die Tumorvernichtung und die Toleranzüberschreitung
im gesunden Gewebe sowie für die komplikationsfreie Heilung (Abb. 4).
Schon 1936 beschrieb Holthusen den Sförmigen Verlauf der dosisabhängigen Tumorkontrollraten mit dem Resultat, dass
für sehr hohe Dosen der Nutzen einer weiteren Dosiserhöhung immer geringer wird.
Andererseits wird mit zunehmender Dosis
auch das Risiko einer Schädigung des Normalgewebes ansteigen, da hierfür ebenfalls
eine S-förmige Dosiseffektkurve besteht.
Ähnlich wie in der Pharmakologie lässt sich
auch in der Radioonkologie anhand von Dosiswirkungskurven die therapeutische Breite
(der Abstand zwischen beiden Kurven) eines
100
%
80
Toleranz
überschritten
60
40
Tumorvernichtung
Heilung
20
0
0
75,00
150,00 Gy
Dosis
Abb. 4: Die sogenannten „Holthusen-Kurven“ (links die Kurve der Tumorvernichtung, rechts die
Kurve der Nebenwirkungen bis zur Toleranzüberschreitung)
strahlentherapeutischen Behandlungskonzeptes ermitteln.
Zusammenfassung
Trotz physikalisch geringer Energieübertragung erzeugt ionisierende Strahlung eine
Vielzahl biologischer Strahlenwirkungen.
Das Verständnis dieser Strahlenwirkungen ist
wichtig, um die gewollten Strahlenwirkungen
zu beurteilen und gezielt medikamentös zu
beeinflussen, sowie die unerwünschten Nebenwirkungen zu erkennen und entsprechend
zu behandeln.
Autor:
PD Dr. med. Oliver Micke
Klinik für Strahlentherapie und
Radioonkologie,
Franziskus Hospital, Kiskerstraße 26,
D-33615 Bielefeld
Tel.: (05 21) 5 89 18 01
Fax: (05 21) 5 89 18 04
E-Mail: [email protected]
Mündliche Prüfung im Rahmen der Fort-/Weiterbildung
„Onkologische Pharmazie“/
„Onkologische/r Pharmazeut/in (DGOP)“
Folgende Apothekerin hat diese Prüfung am 4. September 2009 bestanden:
Frau Kirstin Ebert aus Wahlstedt
Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009 | 65
Pressemitteilung
++ PRESSEMITTEILUNG ++ PRESSEMITTEILUNG ++ PRESSEMITTEILUNG ++ PRESSEMITTEILUNG
Krebsinformation hat eine Nummer: (08 00) 4 20 30 40
Vier starke Partner gründen Allianz
Berlin (ct) - Bisher gab es in Deutschland
keine einheitliche Anlaufstelle für die Bevölkerung bei Fragen zum Thema Krebs. Dies
wird sich mit der Allianz zwischen dem
Krebsinformationsdienst (KID) am Deutschen Krebsforschungszentrum und der
Deutschen Krebshilfe ändern. Ab Herbst
werden die bisher getrennten Informationsangebote zusammengeführt und in ein gemeinsames qualitätsgeprüftes Informationsangebot
überführt. Dazu gehört auch die bundesweite
kostenlose Rufnummer 0800 – 420 30 40,
unter der sich Ratsuchende zu allen Fragen
rund um das Thema Krebs informieren können. Die Krebsinformation wird damit in
Deutschland gestärkt und künftig von vier
starken Partnern gemeinsam getragen: dem
Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), dem Bundesministerium für
Gesundheit (BMG), der Deutschen Krebshilfe und dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ).
Dazu erklärt Marion Caspers-Merk, Parlamentarische Staatssekretärin im Bundesgesundheitsministerium: „Wer selbst an Krebs
erkrankt ist oder einen nahe stehenden Menschen kennt, der an Krebs erkrankt ist, hat
nicht nur viele Sorgen und Ängste, sondern
vor allem auch viele Fragen. Es ist deshalb
gut, dass das Deutsche Krebsforschungszentrum und die Deutsche Krebshilfe ihre Beratungs- und Informationskompetenz bündeln
und gemeinsam unter einer Rufnummer zur
Verfügung stellen. Damit stellen wir sicher,
dass Patienten und Angehörige Informationen
zum Thema Krebs auf höchstem Qualitätsniveau und nach gleichem Standard erhalten.“
Thomas Rachel, Parlamentarischer Staatssekretär im Bundesministerium für Bildung
und Forschung, erklärt: „Der Krebsinformationsdienst hilft den Betroffenen, über
medizinische Schritte mit zu entscheiden und
kann die Kommunikation zwischen Arzt und
Patienten verbessern. Außerdem richten wir
am KID den ersten Fachinformationsdienst
für Ärztinnen und Ärzte in Deutschland ein.
Dieser informiert über die neusten Entwicklungen in der Forschung und gewährleistet,
dass diese Erkenntnisse schneller bei den Patientinnen und Patienten ankommen. Das
Bundesforschungsministerium wird in den
nächsten Jahren den Ausbau des Krebsinformationsdienstes mit jährlich rund 3,3 Millionen Euro unterstützen.“
„Wir betreiben im DKFZ Krebsforschung
auf international höchstem Niveau mit dem
Ziel, Krebs besser zu verstehen, gezielter
zu verhindern und effektiver bekämpfen zu
können. Das DKFZ bietet damit den geeigneten Rahmen, um wissenschaftlich gesicherte, unabhängige Informationen zum
Thema Krebs bereit zu stellen. Unser Ziel ist
es, krebskranke Menschen und ihre Angehörigen, medizinisches Fachpersonal sowie
die interessierte Öffentlichkeit bundesweit
optimal zu informieren. Dabei bauen wir auf
der über 20-jährigen Erfahrung des Krebsinformationsdienstes KID auf “, sagte Prof. Dr.
Wiestler, Vorstandsvorsitzender des Deutschen Krebsforschungszentrums.
„Unsere Organisation wird täglich mit einer
großen Anzahl von Fragen Ratsuchender
konfrontiert, die aufgrund begrenzter Kapazitäten bedauerlicherweise nicht alle zeitnah
bedient werden können“, erklärt Gerd Nettekoven, Hauptgeschäftsführer der Deutschen
Krebshilfe. „Durch die beschlossene Allianz
steht künftig ein hochkompetentes Referenzzentrum als Anlaufstelle zur Verfügung, das
auch dem hohen Bedarf nach qualitätsgesicherten Krebsinformationen Rechnungen
tragen wird. Die gemeinsame Initiative ist
ein hervorragendes Beispiel für eine sinnvolle Kooperation zwischen der Öffentlichen
Hand und einer privaten Organisation: nur
so können ambitionierte Projekte umgesetzt
und Synergien geschaffen werden.“
66 | Onkologische Pharmazie | 11. Jahrgang | Nr. 4/2009
Seit Frühjahr 2009 ist der KID das Nationale
Referenzzentrum für Krebsinformation in
Deutschland. Träger des am DKFZ in Heidelberg angesiedelten „Nationalen Referenzzentrums für Krebsinformation“ sind bislang
das BMBF, das BMG und das DKFZ. Künftig wird sich auch die Deutsche Krebshilfe
maßgeblich an der Finanzierung beteiligen.
Außerdem wird ab Herbst 2009 der Informations- und Beratungsdienst der Deutschen
Krebshilfe in das Nationale Referenzzentrum
für Krebsinformation integriert.
Der KID wurde 1986 nach dem Vorbild des
amerikanischen Cancer Information Service
(National Cancer Institute) gegründet. Mit
neutralen und wissenschaftlich abgesicherten
Krebsinformationen erfüllt er eine wichtige
gesellschaftliche Aufgabe und trägt zur raschen Verbreitung praxisrelevanter Ergebnisse der transnationalen Krebsforschung bei.
Bereits heute erteilt der KID jährlich rund
30.000 Bürgerinnen und Bürgern individuellen Rat auf der Basis von evidenzbasierter
Medizin. Außerdem vermittelt der Dienst
Adressen von Institutionen und Organisationen der medizinischen und psychosozialen
Versorgung und Betreuung von Krebs-Patienten. Der Informations- und Beratungsdienst
der Deutschen Krebshilfe hat ebenfalls eine
lange Tradition: In den Anfangsjahren nach
der Gründung der Deutschen Krebshilfe 1974
beantwortete Frau Dr. Mildred Scheel - selbst
Ärztin - die Anfragen von Patienten und Angehörigen zunächst persönlich. 1982 wurde
dann innerhalb der Organisation eine offizielle Anlaufstelle für Ratsuchende geschaffen
und ein Informations- und Beratungsdienst
etabliert.
Weitere Informationen finden Sie im Internet unter:
www.bmg.bund.de; www.bmbf.bund.de;
www.krebsinformationsdienst.de; www.
krebshilfe.de; www.dkfz.de