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Die Diagnose und Behandlung der Herzinsuffizienz I. Einleitung I. 1. Definition und Terminologie Herzinsuffizienz (heart failure - HF) kann als ein Zustand definiert werden, in dem das Herz, durch eine strukturelle oder funktionelle Herzerkrankung, die Aufgabe der dem Sauerstoffbedarf entsprechenden Sauerstoffversorgung des metabolisierenden Gewebes, trotz normalem Füllungsdruck, nicht mehr (oder nur mit erhöhtem Füllungsdruck) gewährleisten kann. Herzinsuffizienz ist klinisch als ein Syndrom definiert, wo Patienten typische Symptome (z.B. Luftnot, Knöchelödem und Schwäche) und Zeichen (z.B. erhöhter Jugularvenendruck, feuchte pulmonale Rasselgeräusche und nach links verlagerter Herzspitzenstoß) durch Auffälligkeiten der Herzstruktur oder –Funktion haben. [1] In der historichen Entwicklung der Terminologie basiert die Beschreibung der Herzinsuffizienz auf der Messung der linksventrikulären Auswurffraktion (EF). EF ist das Schlagvolumen (ein Unterschied zwischen enddiastolischem und endsystolischem Volumen) dividiert durch das enddiastolische Volumen. Die EF ist nicht nur durch ihre prognostische Bedeutung (je niedriger die EF, desto schlechter sind die Überlebenschancen) wichtig, sondern auch deshalb, weil die meisten klinisch-pharmakologischen Studien die Patienten auf Grund von EF selektierten, sie wird bei der Beurteilung der Herzinsuffizienz für wichtig gehalten. Aufwurffraktion-basierte Terminologie Herzinsuffizienz hat zwei Typen: Herzinsuffizienz mit verminderter Auswurffraktion (heart failure with reduced ejection fraction - HFrEF), auch als systolische Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz mit der Beeinträchtigung der linksventrikulären systolischen Funktion (EF<40%) bekannt, und Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (heart failure with preserved ejection fraction - HFpEF) oder diastolische Herzinsuffizienz (Tabelle 1). Patienten mit einer EF im Bereich von 40–50% repräsentieren einen „grauen Bereich” und können eine Herzinsuffizienz primär durch eine leichte systolische linksventrikuläre Dysfunktion entwickeln. [2] Tabelle 1. Diagnose der Herzinsuffizienz [1] Verlauf-basierte Terminologie Patienten mit systolischer Funktionsstörung, und die nie Symptome oder Zeichen einer Herzinsuffizienz hatten, werden mit dem Begriff der asymptomatischen systolischen Dysfunktion (oder nach der grundlegenden kardiologischen Erkrankung) bezeichnet. Patienten mit vorübergehenden Herzinsuffizienz-Perioden im früheren Leben, werden häufig als „chronische Herzinsuffizienz”-Patienten beschrieben. Ein behandelter, aber doch symptomatischer oder die klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz zeigender Patient, wenn sich seine Symptome und die Zeichen der Herzinsuffizienz mindestens im letzten Monat nicht geändert haben, wird als „stabil” bezeichnet. Bei der Verschlechterung einer chronisch stabilen Herzinsuffizienz (HF), kann der Patient als „dekompensiert” bezeichnet werden, und dies kann abrupt, d.h. „akut”, meistens mit der Notwendigkeit einer Krankenhauseinweisung, mit beträchtlicher prognostischer Signifikanz, erfolgen. [1] Schweregrad-basierte Terminologie Die Quantifizierung der Herzinsuffizienz-Symptomatik ist nützlich zur Bestimmung des Therapieerfolgs und zur Prognoseeinschätzung. Die funktionelle Klassifizierung der New York Heart Association (NYHA) wird für diesen Zweck am häufigsten verwendet (Tabelle2). Sie bietet die praktische Möglichkeit der Erkennung der durch die Therapie verursachten Veränderungen im Patientenzustand, und erleichtert die Kommunikation über den klinischen Zustand des Patienten zwichen verschiedenen Anbietern der Patientenversorgung. [3] Die Killip-Klassifizierung kann zur Beschreibung des Schweregrades der Herzinsuffizienz des Patienten bei einem akuten Myokardinfarkt verwendet werden (Tabelle3). [4] Wichtig zu bemerken ist, dass der Schweregrad der Symptomatik mit der ventrikulären Funktion schlecht korreliert, und trotz der klaren Verbindung zwischen Beschwerdegrad und Überleben, Patienten sogar mit leichten Zeichen der Herzinsuffizienz, ein relativ hohes absolutes Risiko bezüglich Hospitalisierung und Mortalität aufweisen. Tabelle 2: Funktionelle Klassifizierung der Herzinsuffizienz nach der New York Heart Association (NYHA) [1]. KILLIP KLASSEN HERZINSUFFIZIENZ HERZSTILLSTAND (%) KRANKENHAUSMORTALITÄT (%) Klasse I Keine Herzinsuffizienz 5 6 Klasse II Herzinsuffizienz 15 17 Klasse III Lungenödem 46 38 Klasse IV kardiogener Schock 77 81 Tabelle 3: Klassifizierung der Herzinsuffizienz bei einem akuten Myokardinfarkt nach Killip [4]. I.2. Epidemiologie Die Prävalenz der Herzinsuffizenz nimmt weltweit zu. Die Prävalenz und die Inzidenz der Herzinsuffizienz (HF) erreichen ein epidemisches Ausmaß, wie es durch die Anzahl der Krankenhauseinweisungen mit dieser Diagnose, durch die wachsende Anzahl der Herzinsuffizienz-assoziierten Todesfälle, und durch die steigenden Kosten der Versorgung von Herzinsuffizienz-Patienten sichtbar ist. Ca. 1–2% der Erwachsenenbevölkerung der westlichen Länder haben HF, mit auf 10% steigender Prävalenz über dem 70. Lebensjahr. Herzinsuffizienz betrifft fast 23 Millionen Menschen weltweit, und 5,8 Millonen in den Vereinigten Staaten von Amerika, und jährlich werden 550 000 neue Fälle entdeckt. Die Prävalenzschätzungen für die symptomatische Herzinsuffizienz in der europäischen Population sind denen der Vereinigten Staaten ähnlich, und betragen 0,4-2%. Die relative Inzidenz der Herzinsuffizienz ist niedriger bei Frauen als bei Männern. In der HillingdonStudie hat sich die Inzidenz der Herzinsuffizienz von 0,2/1000 unter den 45–55-jährigen auf 12,4/1000 Personenjahren unter den über 85-jährigen erhöht. In der Rotterdam-Studie hat sich die Inzidenz von 2,5/1000 (Lebensjahr 55–64) auf 44/1000 Personenjahren (bei den über >85jährigen) erhöht. Das Lebenszeitrisiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz ist für einen 40-jährigen ca. 20%. Es wird allgemein vermutet, dass die Erhöhung der Gesamtprävalenz einer Herzinsuffizienz mit den höheren Lebenserwartungen der kardiologischen Patienten durch ihre bessere Therapie zu erklären ist. [5] Gegen 50% der Patienten, die eine Herzinsuffizienz entwickeln, haben eine normale oder erhaltene Auswurffraktion (EF 40-50%). HFpEF scheint ein von der HfrEF abweichendes epidemiologisches und ätiologisches Profil zu besitzen. HFpEF ist eine systemische Erkrankung mit komplexer, multifaktorieller Pathophysiologie und klinischer Heterogenität. Patienten mit HFpEF sind älter, häufiger weiblich, und adipös. Sie entwickeln weniger wahrscheinlich eine koronare Herzerkrankung und mehr wahrscheinlich eine arterielle Hypertonie bzw. ein Vorhofflimmern (AF). Patienten mit HFpEF haben eine bessere Prognose, als die mit HFrEF. [1][6] I.3. Ätiologie Eine systolische ventrikuläre Funktionsstörung wird gewöhnlich durch Erkrankungen des Myokards verursacht. Aber Auffälligkeiten der diastolischen ventrikulären Funktion, pathologische Veränderungen der Klappenfunktion, des Perikards, des Endokards, des Herzrhythmus und der Erregunsgsausbreitung können ebenfalls Herzinsuffizienz auslösen (häufig stehen mehrere Ursachen gleichzeitig im Hintergrund). Auf Grund des populationsbezogenen attributablen Risikos besitzt die arterielle Hypertonie den größten Einfluss auf die Entstehung einer Herzinsuffizienz , sie ist verantwortlich für 39% der HF-Ereignisse bei Männern und für 59% bei Frauen. Trotz seiner viel niedrigeren Prävalenz in der Gesellschaft (3 bis 10%), ist Myokardinfarkt ebenfalls verantwortlich für 34% bei Männern und 13% bei Frauen . Valvuläre Herzerkrankung ist nur für 7 bis 8% der Herzinsuffizienzen verantwortlich. [7] Bei den Industrienationen wurde die koronare Herzerkrankung (KHK) die wichtigste Ursache der Herzinsuffizienz bei Männern und Frauen, und ist für 60 bis 75% der HerzinsuffizienzFälle verantwortlich. Die Kombination einer koronare Herzerkrankung und arterieller Hypertonie verstärkt das Risiko einer HF. Es gibt viele weiteren Ursachen der systolischen HF (Tabelle-4), wie abgelaufener Virusinfekt (bekannt oder unbekannt), Alkoholabusus, Chemotherapie (z.B. Doxorubicin oder Trastuzumab) oder metabolische Erkrankungen, u.s.w. Bei 20 bis 30% der Herzinsuffizienz-Fällen mit eingeschränkter Auswurffraktion (HfrEF) ist die genaue ätiologische Grundlage unbekannt. Die Betroffenen werden - bei unbekannter Ursache - Patienten mit nichtischämischer dilatativer Kardiomyopathie oder mit idiopathischer Kardiomyopathie genannt (trotz unbekannter Ursache, manche dieser Fälle können aber einen genetischen Hintergrund besitzen). Die rheumatische Herzerkrankung blieb eine wichtige Ursache der Herzinsuffizienz in Afrika und Asien, besonders in der jüngeren Population. [8] Myokardiale Erkrankung 1. Koronare Herzerkrankung 3. Kardiomyopathie a. Familiär i. Hypertrophe ii. Dilatetive iii. Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie iv. Restriktive v. Linksventrikulärer Noncompaction b. Erworben i. Myokarditis (inflammatorische Kardiomyopathie): Infektiöse • Bakterielle • Spirochetale • Fungale • Protozoon-verursachte • Parasitische • Rickettsiale • Virale Immunmediierte • Vakzinen, Medikamente • Lymphozytische / Risenzell-Myokarditis • Sarkoidose • Autoimmune • Eosinophile (Churg– Strauss) Toxisch •Medikamente (z.B. Chemotherapie, Kokain) • Alkohol • Schwermetalle (Kupfer, Eisen, Blei) Endokrine/nutritive • Phäochromozytom • Vitaminmangel (z.B. Thiamin) • Seleniummangel • Hypophosphatämie • Hypokalzämie • Hyperthyreose • Beri-Beri iii. Schwangerschaft iv.Infiltration (Amyloidose, Malignome) Valvuläre Herzerkrankungen Mitrale Aorten Trikuspidale Pulmonale Perikardiale Erkrankungen Konstriktive Perikarditis Perikarderguss Endokarderkrankungen • Endomyokardiale Erkrankungen mit Hypereosinophilie [hypereosinophil-Syndrom (HES)] • Endomyokardiale Erkrankung ohne Hypereosinophilie [z.B. endomyocardiale Fibrose (EMF)] • Endokardiale Fibroelastose Kongenitale Herzerkrankung Arrhythmie Tachyarrhythmie Atriale Ventrikuläre Bradyarrhythymie Sinusknoten-Dysfunktion Erregungsleitungsstörungen • Atrioventrikulärer Block, LSB „High output” Zustände • Anämie • Sepsis • Hyperthyreose • Paget-Krankheit • Arteriovenöse Fistel Druckbelastung (art. Hypertonie) Volumenbelastung • Niereninsuffizienz • Iatrogene (z.B. postoperative Flüssigkeitsinfusion) Pulmonale Herzerkrankung Cor pulmonale Pulmonale vaskuläre Erkrankungen Tabelle 4.:. Ursachen der Herzinsuffizienz [9]. I.4. Pathophysiologie der Herzinsuffizienz Herzinsuffizienz kann durch alle, die Effizienz des Myokards oder der Herzmuskulatur durch Beschädigung, durch Überlastung (Volumen- oder Druckbelastung) beeinträchtigenden Krankheiten verursacht werden. HF fängt mit einem Index-Ereignis an (z.B. ischämisches Ereignis oder erhöhter Blutdruck), welches eine Verminderung der Pumpkapazität des Herzens herbeiführt. Diesem initialen, die Pumpkapazität reduzierendem Ereignis folgend, werden eine Reihe Kompensationsmechanismen aktiviert, wie das adrenerge Nervensystem, das ReninAngiotensin-System, und die Zytokin-Systeme. Diese Systeme sind in der Lage, die kardiovaskuläre Funktion zur normalen homeostatischen Ebene kurzfristig wiederherzustellen, mit dem Ergebnis, dass der Patient beschwerdefrei bleibt. Mit protrahierter Aktivierung dieser Systeme kann es aber langfristig zu sekundären Endorganschäden im Ventrikel, mit Verschlechterung des linksventrikulären Remodellings, und mit darauffolgender kardialer Dekompensierung kommen. Als Konsequenz des linksventrikulären Remodellings und der kardialen Dekompensierung, findet bei den Patienten ein Übertritt von asymptomatischer auf symptomatische Herzinsuffizienz statt. Einer der wichtigsten Adaptationsmechanismen ist die in der Krankheitsgeschichte der Herzinsuffizienz relativ frühe Aktivierung des sympathischen (adrenergen) Nervensystems. Sie kann zum pathophysiologischen Vorgang der Herzinsuffizienz durch multiple, die kardiale, renale und vaskuläre Funktion betreffenden Mechanismen beitragen. Der erhöhte sympathische Nervensystem Einfluss im Herzen kann zur Desensitisation der β-adrenergRezeptoren (β-AR), zur Myozytenhypertrophie, zur Nekrose, zur Apoptose und zur Fibrose führen. Die erhöhte sympathische Aktivität in den Nieren verursacht eine arterielle und venöse Vasokonstriktion, Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems, Erhöhung der Salzund Wasserretention, und eine verminderte Reaktion auf natriuretische Faktoren. In den peripheren Gefäßen werden neurogene Vasokonstriktion und vaskuläre Hypertrophie durch die erhöhte sympathische Nervensystemaktivierung induziert. [10] Im Gegensatz zum sympathischen Nervensystem werden Komponente des RAAS bei der Herzinsuffizienz verhältnismäßig spät aktiviert. Renale Hypoperfusion und erhöhte sympathische Stimulierung der Niere führen zu erhöhter Renin-Release vom Juxtaglomerulären Apparat. Angiotensin II ist ein potenter Vasokonstriktor und steigert die Natrium-Resorption durch erhöhte Aldosteron-Sekretion und durch einen getrennten Mechanismus in den Tubuli. [10] Die Unterbrechung dieser zwei Kompensierungsmechanismen dient als Grundlage mehrerer wirksamer Herzinsuffizienz-Therapieformen. Der zirkulierende Spiegel verschiedener Hormone, wie Brain-natriuretisches Peptid (BNP) oder Zytokine, ist bei einer Herzinsuffizienz mit einer positiven Korrelation zu derem Schweregrad, ebenfalls erhöht. Abbildung1: Die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz I.5. Prognose und Stadien der Herzinsuffizienz I.5.1. Prognose Obwohl mehrere Berichte die Meinung vertreten, dass die Mortalität der Herzinsuffizienz-Patienten verbessert wurde, blieb die Gesamtmortalität höher als die von vielen bösartigen Tumorerkrankungen (z.B. Harnblasen-, Mamma-, Uterus-, und Prostatakrebs). Vor 1990, der modernen Ära der Behandlung, starben 60–70% der Patienten innerhalb von 5 Jahren nach der Diagnose, und die Hospitalisationsrate (und Rehospitalisation) war sehr hoch in vielen Ländern. Die effektive Behandlung verbesserte beide dieser Endpunkte mit einer relativen Reduktion der Hospitalisierungsrate von 30-50% in den letzten Jahren, und mit einem kleinen, aber signifikanten Rückgang in der Mortalität. Die mediane 1-Jahres-Überlebensrate der Patienten der funktionellen Klasse NYHA IV liegt bei weniger als 50%. Europäische Studien haben eine ähnlich schlechte Langzeitprognose bestätigt. Gesammelte Daten zeigen, dass Frauen mit Herzinsuffizienz eine bessere Gesamtprognose haben, als Männer. Patienten mit HFpEF haben eine bessere Prognose, als Patienten mit HFrEF. Über Mortalitätsunterschiede zwischen diesen beiden Formen der HF werden unterschiedlich berichtet, aber gewöhnlich wird dieser Unterschied für minimal gehalten. [1][11] Abbildung 2: Progression der Herzinsuffizienz I.5.2. Stadien der Herzinsuffizienz Ein neuer Ansatz für die Klassifizierung der HF betont die Entstehung und die Progression der Erkrankung. HF kann als Kontinuum vierer, miteinander verbundener Stadien gesehen werden (Abbildung 3). Im Stadium A haben Patienten ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer HF, aber ohne strukturelle Herzerkrankung oder Symptome einer HF (z.B. Patienten mit Diabetes oder arterieller Hypertonie). Stadium-B schließt Patienten mit struktureller Erkrankung, aber ohne Beschwerden einer Herzinsuffizienz ein (z.B. Patienten mit früher abgelaufenem Myokardinfarkt und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion). Patienten in den Stadien A und B sind am besten definiert als Patienten mit solchen Risikofaktoren, die für die Entstehung einer HF eindeutig prädestinieren. In Stadium C werden solche Patienten eingeteilt, die gegenwärtige oder anamnestische Symptome einer, mit der grundlegenden strukturellen Herzerkrankung assoziierten Herzinsuffizienz (hierhin gehört ein großer Anteil der Herzinsuffizienz-Patienten) haben, und Patienten mit refraktärer, spezielle Interventionen benötigender HF (z.B. Patienten mit refraktärer HF, die auf eine Herztransplantation, chirurgischen Eingriffe, oder auf eine End-of-Life Behandlung und Pflege z.B. in einem Hospiz warten) werden in Stadium D eingeteilt. [12] Abbildung 3: Stadien der Herzinsuffizienz [12]. II. Diagnose II.1. Physikalische Untersuchung Eine komplexe Anamneseerhebung und eine gründlich durchgeführte körperliche Untersuchung bilden den Kern des diagnostischen Vorgangs. Die Diagnose der Herzinsuffizienz kann insbesondere in den frühen Stadien kompliziert sein. Eine quantitative Beschreibung (funktionelle Klassifikation nach NYHA) der Symptome und Zeichen einer Herzinsuffizienz können in der Beurteilung der therapeutischen Wirkung, oder der Stabilität, bzw. zur Bestimmung der Prognose nützlich sein. II.1.1. Symptome Obwohl die Patienten wegen ihrer Symptome (Tabelle 5) medizinische Versorgung suchen, sind viele Symptome der Herzinsuffizienz unspezifisch und damit keine Hilfe in der Unterscheidung zwischen Herzinsuffizienz und anderen Problemen. Spezifischere Symptome (wie Orthopnoe und paroxysmale nächtliche Dyspnoe) sind besonders bei Patienten mit mäßiger Symptomatik weniger häufig, und sind nicht empfindlich. Dyspnoe, Luftnot und Erschöpfung sind häufige Beschwerden. Patienten mit aktueller Verschlechterung der Herzinsuffizienz haben häufig Belastungsdyspnoe, eine Symptomatik, die oft zur Einweisung in eine Klinik bzw. Notaufnahme führt. Patienten können, um die Symptome einer pulmonalen Stauung zu lindern, mit erhöhtem Kissen oder Kopfteil des Bettes schlafen. Die Patienten können klassisch - meistens zu bestimmten fixierten Zeiten des nächtlichen Schlafes (häufig in der Periode zwischen 1 und 2 Uhr) - durch das subjektive Gefühl einer Luftnot, eines Erstickens oder Ertrinkens, aufgeweckt werden. Die anamnestische Angabe einer Gewichtszunahme, einer Zunahme des Bauchumfangs, und das Auftreten eines Ödems in den entsprechenden Organen (Extremitäten oder Skrotum) sind hilfreich, wenn vorhanden, aber ebenso unspezifisch. Symptome können sich schnell verändern; z. B. ein stabiler Patient mit milden Symptomen kann beim Auftreten einer Arrhythmie plötzlich Luftnot in der Ruhe bekommen, und ein Patient mit durch Lungenödem verursachter und der NYHA-Klasse IV. entsprechender akuter Symptomatik kann sich schnell nach der Gabe einer diuretischen Therapie schnell erholen. [13] II.1.2. Zeichen Durch die Inspektion oder Palpation des Herzspitzenstoßes und durch die Perkussion der linken Herzgrenze, kann der Untersucher die Herzgröße bestimmen. Ein charakteristisches holosystolisches Geräusch einer Mitralklappeninsuffizienz oder einer Aortenklappenstenose kann bei vielen Herzinsuffizienz-Patienten auskultiert werden. Eine ebenso häufig auftretende Trikuspidalklappeninsuffizienz kann von der Mitralklappeninsuffizienz durch das Punctum maximum des Geräusches differenziert werden. Das Vorliegen eines dritten Herztones weist auf ein erhöhtes ventrikuläres Füllungsvolumen oder auf eine verminderte Relaxation hin; ein vierter Herzton zeigt meistens eine Versteifung der ventrikulären Wand. Die erhöhte Intensität eines Galopp-Tönes beim Einatmen zeigt einen Ursprung im rechten Ventrikel. Ein wichtiges Ziel der Untersuchung ist es, die pulmonale oder systemische Stauung zu bestimmen und zu quantifizieren. Ödem, ein häufiges Zeichen der volumenüberlasteten Herzinsuffizienz-Patienten, kann auch als Ergebnis einer venösen Insuffizienz entstehen. Eine mehr definitive Beurteilung des Volumenstatus eines Patienten kann durch die Messung des Jugularvenendrucks (JVP) erfolgen. Durch den erhöhten JVP wird nicht nur eine systemische Stauung entdeckt, dieser Test besitzt ebenfalls eine gute Empfindlichkeit (70%) und Spezifität (79%) bei der Einschätzung des linksseitigen Füllungsdrucks . Die pulmonale Stauung kann bei der körperlichen Untersuchung durch Zeichen einer Flüssigkeitsansammlung im Pleuraraum oder im Lungenparenchym nachgewiesen werden. Dämpfung bei der Perkussion und verminderte Lungengeräusche über der Lungenbasis einer oder beider Seiten weisen auf einen Pleuraerguss hin. Ein Austritt der Flüssigkeit aus den pulmonalen Kapillaren ins Lungenparenchym kann sich als feuchte Rasselgeräusche, oder als Giemen manifestieren. Die durch Herzinsuffizienz verursachten pulmonalen Rasselgeräusche sind meistens leise und zart, sind zuerst an der Lungenbasis hörbar und verbreiten sich nach oben. Das Auftreten eines kardialen Asthma ist eine Konsequenz der Flüssigkeitsansammlung in der bronchialen Wand, wie auch des sekundären Bronchospasmus. [13] Die Erkennung eines verminderrten Minutenvolumens (CO) und einer systemischer Hypoperfusion (Erschöpfung, Schläfrigkeit oder Verlust an Sinnesschärfe, niedrige Körpertemperatur, Tachycardie und kühle, marmorierte Haut an den Extremitäten, u.s.w.) ist bei der Untesuchung entscheidend. Während Patienten mit durch niedriges Minutenvolumen (CO) verursachter schlechter systemischer Perfusion meistens einen niedrigen systolischen Bludruck und engen Pulsdruck haben, kann dieser Zusammenhang nicht konsequent genannt werden. Viele Patienten mit einem systolischen Blutdruck im unter 80 mmHg Bereich (oder noch niedriger) können eine adäquate Perfusion haben. Bei anderen, mit reduziertem CO, bleibt der Blutdruck im Normbereich auf die Kosten einer Gewebeperfusion durch stark erhöhte systemische vaskuläre Resistenz. Symptome Zeichen Typisch Mehr spezifisch Luftnot Erhöhter Jugularvenendruck Orthopnoe Hepatojugulärer Reflux Paroxysmale nächtliche Dyspnoe Dritter Herzton (Galopprhythmus) Verminderte Belastungstoleranz Nach links verlagerter Herzspitzenstoß Erschöpfung, Müdigkeit, verlängerte Erholungszeit nach Belastung Knöchelödem Herzgeräusch Weniger typisch Weniger spezifisch Nächtlicher Husten Peripheres Ödem (Knöchel, präsakral, skrotal) Giemen Pulmonale feuchte Rasselgeräusche Gewichtszunahme (>2 kg/Woche) Verminderte Atemgeräusche und Dämpfung bei der Perkussion über den Lungenbasen (Pleuraerguss) Tachykardie Gewichtsverlust (bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz) Blähungen Irregulärer Puls Appetitverlust Tachypnoe (Atemzahl >16 / Min) Verwirrtheit (besonders bei Älteren) Hepatomegalie Depression Aszites Palpitationen Gewebe-Verlust (Kachexie) Table 5: Symptome und Zeichen der typischen Herzinsuffizienz [1] II.2. Allgemeine diagnostische Verfahren II.2.1. Elektrokardiographie Das Elektrokardiogramm (EKG) ist eine von den nützlichsten Untersuchungen bei Patienten mit Verdacht auf Herzinsuffizienz. Das EKG zeigt den Herzrhythmus, die Erregungsausbreitung, d.h. ob eine sinuatriale Erkrankung, ein atrioventrikulärer (AV) Block, oder eine pathologische intraventrikuläre Erregungsleitungsstörung vorhanden ist. Diese Befunde sind in der therapeutischen Entscheidung ebenfalls wichtig (z.B. Herzfrequenzeinstellung und Antikoagulanztherapie bei Vorhofflimmern, Schrittmachertherapie bei einer Bradykardie, oder kardiale Resynchronisierungstherapie, falls der Patient einen Linksschenkelblock hat). Das EKG kann Zeichen einer linksventrikulären Hypertrophie zeigen oder pathologische QWellen aufweisen (Zeichen eines Verlusts an vitalem Myokard), und damit einen möglichen Schlüssel zur Ätiologie der Herzinsuffizienz anbieten. Ein komplett normales EKG macht die Diagnose einer systolischen Herzinsuffizienz unwahrscheinlich. [1] II.2.2. Röntgen-Thorax Die thorakale Röntgenuntersuchung bleibt nützliche Komponente des diagnostischen Vorgangs, besonders wenn die klinische Präsentation untypisch ist. Ein „Schmetterling”Muster von alveolären fleckigen Verschattungen, welches vom verbreiterten hilaren Gefäßschatten zur Peripherie der Lunge bilateral auffächert, ist klassisches Zeichen der Stauung bei einer dekompensierter Herzinsuffizienz. Die prominentesten thorakalen radiologischen Zeichen einer Herzinsuffizienz sind Kardiomegalie, Kerley-B-Linien, peribronchiales Manschettenphänomen und Pleuraergüsse. II.2.3. Natriuretische Peptide Wo die Verfügbarkeit einer Echokardiographie beschränkt ist, bietet die Messung der Blutkonzentration der natriuretischen Peptide - eine Gruppe von Hormonen, die in größeren Mengen bei Herzerkrankungen oder bei erhöhter Belastung der Herzhöhlen (z.B. bei Vorhofflimmern, bei Lungenembolie und bei manchen nichtkardialen Erkrankungen, wie Niereninsuffizienz) sekretiert werden - eine Alternative zur Diagnose. Die Messung der natriuretischen Peptide (BNP, NT-proBNP oder MR-proANP) kann zum Ausschluss alternativer Ursachen einer Dyspnoe herangezogen werden (falls der Spiegel unter dem Ausschluss-Cut-Off liegt, ist das Vorliegen einer Herzinsuffizienz sehr unwahrscheinlich), und bietet auch prognostische Informationen. [14] II.2.4. Routine laboratorische Untersuchungen Zusätzlich zu den Standardlaboruntersuchungen [Natrium, Kalium, Kreatinin / geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), inflammatorische Parameter] und hämatologischen Untersuchungen (Häemoglobin, Hämatokrit, Ferritin, Leukozyten-, und Thrombozytenzahl), ist die Messung des Thyreoidea-stimulierendes Hormons (TSH) wichtig, weil Herzinsuffizienz durch eine Schilddrüsenerkrankung bedingt oder verschlechtert werden kann. So ist eine laborchemische Monitorisierung sowohl als Ausgangsuntersuchung vor der Therapie, als auch nach der Einleitung der Therapie, bei der Titrierung der Medikamentendosis und bei der Langzeitbegleitung wichtig. II.3. Kardiale Bildgebung Die Bildgebung spielt bei der Diagnose einer Herzinsuffizienz und in der Steuerung der Therapie eine wichtige Rolle. Unter den zu Verfügung stehenden verschiedenen Bildgebungsverfahren ist die Echokardiographie die Methode der Wahl bei Patienten mit vermuteter Herzinsuffizienz. Sie kann mit anderen Verfahren, je nach ihrer Eignung zur Beantwortung spezifischer klinischer Fragestellungen, und nach Berücksichtigung der Kontraindikationen und Risiken der einzelnen Untersuchungen, ergänzt werden. II.3.1. Echokardiographie Das Echokardiogramm ist der nützlichste Test bei Patienten mit Verdacht auf eine Herzinsuffizienz. Die transthorakale Echokardiographie kann ohne besonderes Risiko für den Patienten durchgeführt werden, sie stellt keine Strahlenbelastung dar, und kann bei Notwendigkeit am Patientenbett durchgeführt werden. Echokardiographie kann bei manchen Patienten durch die zu Verfügung stehenden, vom akustischem Fenster abhängigen Abbildungsebenen und Bildqualität, eingeschränkt werden. Dieses akustische Fenster kann bei Adipositas, bei Lungenemphysem oder bei sonstigen Ursachen suboptimal sein. Besonders gut geeignet ist die Echokardiographie zur Beurteilung der Struktur und der Funktion sowohl des Myokards als auch der Herzklappen, und bietet Informationen über die intrakardialen Druck- und Strömungsverhältnisse. Informationen über das Perikard, das Endokard und die Morphologie und Größe der Herzhöhlen kann auf spezifische Diagnosen hinweisen. Echokardiographie kann auch in der bestmöglichen Therapieentscheidung, wie medikamentöse Therapie, Implantation eines Kardioverter-Defibrillators oder kardiale Resynchronisierungstherapie, beim Patienten helfen. Das Schlagvolumen (SV, die Blutmenge, welche die Ventrikel in jeder Systole verlässt), das enddiastolische Volumen (EDV, die Blutmenge im Ventrikel bei Enddiastole), und der als Auswurffraktion bekannte Anteil des Schlagvolumens und des enddiastolischen Volumens, können mittels Echokardiographie bestimmt werden. Echokardiographie kann auch helfen zu entscheiden, ob die auslösende Ursache eine, durch regionale Wandbewegungsstörung sich echokardiographisch manifestierende, akute Myokardischämie ist. Die diastolische Funktion kann echokardiographisch mit Doppler und Gewebedoppler Messungen leicht erfasst werden. Echokardiographische Messungen werden ebenfalls zur nichtinvasiven Schätzung der Druckverhältnisse in der rechten Herzhälfte eingesetzt, was in der diagnostischen Beurteilung und auch in der Therapieleitung der HerzinsuffizienzPatienten nützlich sein kann. [1] Auf der anderen Seite ist die transösophageale Echokardiographie (TEE) bei Patienten mit komplexer Klappenerkrankung (besonders Mitralklappenerkrankung und Klappenprothese), mit Verdacht auf Endokarditis, und bei ausgewählten Patienten mit einer kongenitalen Herzerkrankung wertvoll. TEE kann auch zur Suche eines Thrombus im linken Vorhofohr, bei Patenten mit Vorhofflimmern eingesetzt werden. Mit Ergometrie oder mit pharmakologischer (Dobutamin) Belastung kombinierte Stress-Echokardiographie kann zur Identifizierung der Präsenz und des Ausmaßes einer induzierbaren Ischämie, und zur Bestimmung der Vitalität („viability”) der sich-nichtkontrahierenden Myokardbereichen benutzt werden. [15] II.3.2. Herz-MRT CMR (cardiac MR) ist eine nichtinvasive Technik, welche die meisten durch Echokardiographie bestimmbaren anatomischen und funktionellen Informationen ebenfalls bieten kann, inklusive die Beurteilung einer Ischämie und der Vitalität oder sonstiger Parameter. MRT wird durch ihre Genauigkeit und Reproduzierbarkeit der Volumenmessungen und der Beurteilung der Wandbewegung als Standarduntersuchung betrachtet. Sie ist besonders wertvoll in der Identifizierung inflammatorischer und infiltrativer Zustände, und in der Einschätzung derer Prognose. MRT ist ebenfalls in der Diagnostik von Patienten mit vermuteter Kardiomyopathie, mit Arrhythmien, mit Verdacht auf Herztumoren (oder kardiale Beteiligung von Tumoren), oder mit perikardialen Erkrankungen nützlich, und ist die Untersuchung der ersten Wahl bei Patienten mit komplexen kongenitalen Herzerkrankungen. [16] Wichtige Beschränkungen: implantierte Schrittmacher und Defibrillatoren (diese Limitationen können durch die Entwicklung neuerer MRT-kompatiblen Geräte aufgehoben werden) Klaustrophobie GFR < 30 ml/min/m2 (gadoliniumhaltige Kontrastmittel können nephrogene systemische Fibrose auslösen) stark irregulärer Rhythmus II.3.3. Koronarangiographie Die Durchführung einer Koronarangiographie soll bei Patienten mit Angina pectoris oder mit anamnestischem Herzstillstand erwogen werden, falls der Patient für eine Koronarrevaskularisierung sonst geeignet ist. Eine Koronarangiographie soll bei Patienten mit systolischer linksventrikulärer Dysfunktion und mit einem starken, durch die Befunde der nichtinvasiven Untersuchungen erweckten Verdacht auf hybernierendes Myokard, stark überlegt werden. Bei Patienten mit normaler systolischer Funktion aber mit anders nicht begründbaren Lungenödem-Episoden, kann eine Koronarangiographie zum Ausschluss einer ischämiebedingter systolischer und / oder diastolischer linksventrikulärer Dysfunktion notwendig sein. [1] II.3.4. Sonstige spezielle bildgebende Verfahren Single-Photon Emission Computed Tomography (SPECT) und Positronenemissionstomographie (PET) [allein oder mit Computertomographie (CT) kombiniert] können in der Diagnostik einer Ischämie und einer Vitalität („viability”) bei einem Verdacht auf KHK eingesetzt werden, sie bieten sowohl prognostische, als auch diagnostische Informationen. [1] Die hauptsächliche Bedeutung der Koronar-CT-Untersuchung bei Herzinsuffizienz-Patienten ist die nichtinvasive Visualisierung der Koronaranatomie bei Patienten mit niedrigem bis mittlerem kardivaskulärem Risiko. [1] II.4. Sonstige Untersuchungen Die Messung der intrakardialen Druckverhältnisse und des Herzminutenvolumens („Cardiac output”), mittels Rechtsherzkatheterisierung, für diagnostische Zwecke oder zur Anleitung einer Therapie, wird heute weniger häufig verwendet als früher, weil Biomarker und nichtinvasive Bildgebungstechniken meistens die gleichen Informationen bieten. Bei Patienten mit Verdacht auf konstriktive oder restriktive Kardiomyopathie kann eine mit sonstigen nichtinvasiven Bildgebungstechniken kombinierte Herzkatheterisierung in der Aufstellung der richtigen Diagnose helfen. Bei Patienten mit vermuteter Myokarditis oder infiltrativer Erkrankung (z.B. Amyloidose) kann eine endomyokardiale Biopsie zur Bestätigung der Diagnose notwendig sein. Eine Ergometrie ermöglicht die objektive Auswertung der Belastungstoleranz und die Beurteilung belastungsinduzierter Symptome, wie Dyspnoe und Ermüdbarkeit. Der 6Minuten-Gehtest und eine Vielzahl von Laufband- und Fahrradprotokolle stehen zur Verfügung. Falls genauere Informationen benötigt werden (z.B. vor einer Herztransplantation), wird häufig ein kardiopulmonaler Belastungstest (Spiroergometrie) verwendet, weil er eine bessere Quantifizierung der Belastungstoleranz bietet, und eine kardial-bedingte Einschränkung der Belastbarkeit besser nachweisen kann. [1] Die Rolle genetischer Untersuchungen bei der „idiopathischen” dilatativen und hypertroph-obstruktiven Kardiomyopathie wird später in Detail beschrieben. Ein solcher Test wird derzeit bei Patienten mit „idiopathischer” dilatativer und hypertropher Kardiomyopathie und mit AV-Block oder mit einem frühzeitigen plötzlichen Tod in der Familienanamnese empfohlen. [17] III. Therapie III. 1. Die Behandlung der Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (systolische Herzinsuffizienz, HF-REF) Die medizinische Behandlung der Herzinsuffizienz (HF) beinhaltet eine Reihe von nicht-medikamentösen, medikamentösen, und invasiven Strategien, um die Manifestationen einer HF einzuschränken und rückgängig zu machen. Die Behandlungsziele bei Patienten mit definitiver HF sind die Linderung der Symptome und Zeichen (z.B. Ödem), die Vorbeugung der Hospitalisierungen, und die Verbesserung der Überlebensrate. Es ist wichtig zu erkennen, dass eine linksventrikuäre Dysfunktion in verschiedenen unterschiedlichen klinischen Zuständen vorübergehend vorkommen kann, und nicht unbedingt zur vollständigen Entfaltung des kinischen Syndroms einer Herzinsuffizienz führt. III.1.1. Vorbeugung der Herzinsuffizienz Abhängig vom Schweregrad der Erkrankung schließt die nicht-medikamentöse Therapie Kochsalz- und Flüssigkeitsrestriktion, adäquates körperliches Ausdauertraining und Vermeidung von Gewichtszunahme ein. Die Erkennung und Korrektur der Zustände, die für die strukturellen und / oder funktionellen pathologischen Auffälligkeiten des Herzens verantwortlich sind, besitzen insofern kritische Wichtigkeit, dass diese, die strukturellen und funktionellen Abnormalitäten des linken Ventrikels hervorrufende Vorgänge, eventuell behandelbar und / oder reversibel sind. Ärzte sollen die Begleitkrankheiten, die als zugrundeliegende Krankheiten einer strukturellen Herzerkrankung gelten, wie arterielle Hypertonie, Diabetes und koronare Herzerkrankung, früh erkennen und aggressiv behandeln. HF-Patienten sollen vom Rauchen abgeraten werden und sollen ihren täglichen Alkoholkonsum einschränken. Es sind bestimmte Medikamente bekannt, die HF verschlechtern und deswegen vermieden werden sollen. Zum Beispiel nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAPs), einschließlich Cyklooxygenase-2 (COX 2)-Hemmer, sind bei Patienten mit HF nicht empfohlen. Obwohl starke physikalische Belastung bei HF nicht empfohlen ist, wurde ein bequemes Routinetraining bei Patienten mit NYHA Klasse I zu III vorteilhaft gefunden. Eine kalorische Ergänzung ist bei Patienten mit fortgeschrittener HF und mit unabsichtlicher Gewichtabnahme oder Muskelabbau (kardiale Kachexie) empfohlen. Kochsalzrestriktion (3g täglich) ist auch für alle Patienten mit dem klinischen Syndrom der HF mit erhaltener oder reduzierter EF empfohlen. [18] III. 1.2. Medikamentöse Therapie III.1.2.1. Behandlungen, die potenziell bei allen Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz in Erwägung gezogen werden sollten (Erstlinientherapie) Angiotensin-konvertierende-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer), AngiotensinRezeptorblocker (ARB), Beta-Adrenozeptor-Antagonisten (Betablocker) und Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten (MRA) sind Grundsteine der modernen Erstlinientherapie der systolischen HF (EF ≤ 40%), um das Risiko für HF-Hospitalisierung und vorzeitigen Tod zu senken und die Überlebensrate zu verbessern (Abbildung 2, Tabelle 6). [1] ACE-Hemmer Captoril Enalapril Lisinopril Ramipril Betablocker Bisoprolol Carvedilol Metoprolol (CR/XL) Nebivolol ARB Candesartan Valsartan Losartan MRA Eplerenon Spironolacton Startdosis (mg) Zieldosis (mg) 6,25 (3x) 2,5 (2x) 2,5-5 (1x) 2,5 (1x) 50 (3x) 10-20 (2x) 20-35 (1x) 5 (2x) 1,25 (1x) 3,125 (1x) 12,5/25 (1x) 10 (1x) 25-50 (2x) 200 (1x) 1,25 (1x) 10 (1x) 4-8 (1x) 40 (2x) 50 (1x) 32 (1x) 160 (2x) 150 (1x) 25 (1x) 25 (1x) 50 (1x) 25-50 (1x) Tabelle 6: Dosistitration in der Erstlinientherapie [1]. III.1.2.1.1. Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems Angiotensin-konvertierende-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer) Es gibt überwältigende Beweis dafür, dass ACE-Hemmer bei allen symptomatischen oder asymptomatischen Patienten mit reduzierter EF (<40%) gegeben werden sollen. ACEHemmer bewirken das RAAS bei der Hemmung des Enzyms, welches für die Konversion von Angiotensin I zu Angiotensin II verantwortlich ist. Jedoch blockieren ACE-Hemmer auch Kininase II, was zu Bradykinin-Hochregulation führt, die die Wirkung der Unterdrückung von Angiotensin weiter verstärken kann. ACE-Hemmer stabilisieren das LV-Remodelling, verbessern die Symptome, beugen Hospitalisierungen vor, und verlängern das Leben. ACE-Hemmer sind auch vorteilhaft bei Patienten mit asymptomatischer systolischer LV-Dysfunktion (NYHA Klasse I). Mit der Therapie soll so früh im Krankheitverlauf wie möglich angefangen werden, und es sollen nach einer niedrigeren Startdosis immer höhere Dosen gegeben werden, wenn die niedrigeren Dosen gut verträglich waren. Die Titration (Tabelle 6) wird im Allgemeinen mit Verdopplung der Dosen in allen 3-5 Tagen durchgeführt. Die Dosis von ACE-Hemmern soll so lange erhöht werden bis die Dosis ähnlich ist zu denen, die in klinischen Studien als wirksam beschrieben wurden. [19] Bei stabilen Patienten ist es annehmbar, mit Betablocker die Therapie zu ergänzen, aber nur so lange, bis die richtige Zieldosis von ACE-Hemmern erreicht wird. Blutdruck, Nierenfunktion, und Kaliumspiegel sollen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach dem Anfang der ACE-Hemmer-Therapie bestimmt werden. Die Wirksamkeit von ACE-Hemmern wurde konsequent in klinischen Studien mit asymptomatischen und symptomatischen LV-Dysfunktion-Patienten bewiesen. Diese Studien rekrutierten viele unterschiedliche Patienten, einschließlich Frauen und ältere Patienten, Patienten mit einer LV-Dysfunktion, verursacht von einer ganzen Reihe von Ursachen, und mit unterschiedlichem Schweregrad. Die Zusammensetzung von den Daten aus solchen Studien hat gezeigt, dass asymptomatische Patienten mit LV-Dysfunktion einen langsamen Verlauf von symptomatischer HF und weniger Hospitalisierungen haben, wenn Sie mit ACEHemmern behandelt werden. ACE-Hemmer haben auch konsequente Vorteile bei Patienten mit symptomatischer LV-Dysfunktion. Die CONSENSUS Studie (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) und die SOLVD Studie zeigten, dass ACE-Hemmer die Sterblichkeit reduzieren [relative Risikoreduktion (RRR) 27% in CONSENSUS und 16% in der SOLVD-Behandlung]. [1] ACE-Hemmer verursachen zeitweise die Verschlechterung der Nierenfunktion, Hyperkaliämie, symptomatische Hypotension, Husten, und selten Angioödem. ACE-Hemmer sollen nur bei Patienten mit normaler,- bis gemäßigt eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin ≤221 mmol/L oder eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) und mit normalen SerumKaliumspiegel (K+< 5,0 mmol/l) eingesetzt werden. [19] Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) ARB sind gut verträglich bei Patienten, die ACE-Hemmer wegen der Entwicklung vom Husten, Hautausschlag, und Angioödem nicht tolerieren. Sie sollen deswegen in der gleichen Indikation (in symptomatischen und asymptomatischen Patienten mit einer EF weniger als 40%) bei denen benutzt werden, die ACE-Hemmer aus einem anderen Grund als Hyperkaliämie oder Niereninsuffizienz nicht tolerieren. Einige klinische Studien haben nachgewiesen, dass ARB mindestens so wirksam in der Zurückbildung des RemodellingVorgangs , in der Verbesserung der Symptome, in der Vorbeugung von Hospitalisierungen und in der Reduktion von HF assoziierter Sterblichkeit und Morbidität sind, als ACEHemmer. [1][20] Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten (MRA) Spironolacton und Eplerenon sind synthetische MRA, die auf dem distalen Nephron die Ausscheidung von Natrium und Kalium verhindern, genau da, wo auch Aldosteron wirkt. Obwohl Spironolacton und Eplerenon, beide schwache Diuretika sind, haben klinische Studien gezeigt, dass beide durch ihre Wirkstoffe auf die kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität wirken. Ein MRA ist bei allen Patienten mit persistierenden Symptomen (NYHA Klasse II-IV) und eine EF ≤35% trotz ACE-Hemmer-Therapie plus Betablocker empfohlen, um das Risiko von HF-Hospitalisierungen und das Risiko für einen vorzeitigen Tod zu reduzieren. Spironolacton und Eplerenon können insbesonders bei älteren Patienten Hyperkaliämie und die Verschlechterung der Nierenfunktion verursachen. Spironolacton wirkt auch als Progesteron- und Androgenrezeptor-Antagonist, so verursacht es Gynäkomastie (1-10%) oder Potenzstörungen bei Männern und Menstruationsunregelmäßigkeiten bei Frauen. Eplerenon hat bessere Selektivität für den Mineralokortikoid-Rezeptor als für den Steroid-Rezeptor und so hat es weinigere hormonelle Nebenwirkungen als Spironolacton. [1][21] Renininhibitoren Ein direkter Renininhibitor (Aliskiren) wurde heutzutage in einigen Morbidität und Mortalität untersuchenden Studien geprüft. Es wird heutzutage nicht als eine Alternative von ACEHemmern oder ARB empfohlen. III.1.2.1.2. Beta-Adrenozeptor-Antagonisten (Betablocker) Betablocker haben einen großen Vorteil in der Behandlung von HF-Patienten mit reduzierter EF. Betablocker dämpfen den stimulierenden schädlichen Effekt des Sympathikus bei kompetitiver Hemmung von einem oder mehreren Adrenorezeptoren. Betablocker verursachen zeitabhängig Verbesserung in der ventrikulären Struktur (LV-Remodelling) und Funktion (EF). Weitere vorteilhafte Wirkungen stellen die Reduktion der Herzfrequenz und des Blutdrucks, die Verlängerung der ventrikulären diastolischen Füllung-Zeit, die Hemmung des RAAS, Reduktion von Arrhythmien, und antiischämische Wirkungen (Verbesserung der myokardialer Sauerstoffversorgung) dar. Klinische Studien haben von drei Betablockern bewiesen, dass sie in der Reduktion des Todesrisikos bei Patienten mit chronischer HF wirksam sind. Bisoprolol und Metoprololformulierung mit verzögerter Freisetzung sind beide kardioselektive Betablocker, die primär auf die Beta-1-Rezeptoren wirken, und Carvediolol ist ein nicht-selektiver Betablocker mit zusätzlicher Alpha-1-Rezeptor-Hemmung und antioxidativen Eigenschaften. [22] Als sie in Kombination mit ACE-Hemmer gegeben werden, bilden Betablocker das LVRemodelling zurück, verbessern die Symptome, beugen Hospitalisierungen vor, und reduzieren die Sterblichkeit. Betablocker sind bei allen symptomatischen HF-Patienten (EF ≤ 40%) indiziert. Viele Studien zeigten, dass Betablocker innerhalb von einem Jahr nach dem Therapiestart die Sterblichkeit (RRR: ~34%) und die HF-Hospitalisierungen (~28–36%) reduzieren, bzw. die Lebensqualität verbessern. [1] Sie sollen so früh im Krankheitsverlauf wie möglich angefangen werden. Die Dosis soll so lange erhöht werden, bis die Dosis ähnlich ist zu denen, die in klinischen Studien als wirksam beschrieben wurden. Die Titration soll nicht kürzer als 2 Wochen fortgesetzt werden, weil die Einleitung und/oder die plötzliche Erhöhung der Wirkstoffdosis zur Verschlechterung der HF führen kann (Flüssigkeitsretention). Nebenwirkungen dieser Therapie mit Betablocker sind Bradyarrhythmien, verlängerte intraventrikuläre Überleitung (AV-Block), Bronchokonstriktion (seltene Nebenwirkung), Hypotension und die Verschlechterung der Nierenfunktion. Mit der Behandlung gehen generelle Müdigkeit oder Schwächegefühl einher. [22] III.1.2.1.3. Weitere Behandlungen, empfohlen bei ausgewählten Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz) Ivabradin Ivabradin ist ein Medikament das die If-Kanäle in dem Sinusknoten hemmt. Seine einzige bekannte pharmakologische Wirkung ist, dass es die Herzfrequenz der Patienten mit einem Sinusrhythmus senkt (es senkt die ventrikuläre Frequenz im VHF nicht). Ivabradin sollte zur Senkung der HF-Hospitalisierungsrate bei Patienten mit Sinusrhythmus, einer Auswurffraktion ≤ 35% und einer Herzfrequenz ≥ 70/min und persistierenden Symptomen (NYHA-Klasse II–IV) trotz Behandlung mit einer adäquaten Betablocker-Dosis (oder max. tolerierte Dosis), einem ACE-Hemmer (oder ARB) und einem MRA (oder ARB) in Erwägung gezogen werden. Wenn Betablocker kontraindiziert sind, kann Ivabradin erwogen werden. [23] Herzglykoside Der Wirkungsmechanismus von Digoxin schließt die Hemmung der Natrium-KaliumATPase ein, hauptsächlich in dem Myokard. Diese Hemmung verursacht eine Erhöhung in dem intrazellulären Natrium, und führt zur Umkehrung in dem Austausch von NatriumKalzium. Das führt zur besseren Myokardkontraktilität. Die Hemmung der Natrium-Pumpe kann in HF auch die Sensitivität der Barorezeptoren verbessern und einige neurohumorale Wirkungen von Digoxin erklären. Digoxin hat auch wichtige parasympathische Wirkungen, die zu einer Erhöhung des Vagotonus führen, was die erhöhte Aktivierung des adrenergen Systems in fortgeschrittener HF ausgleichen kann (negativ chronotrop). Bei Patienten mit symptomatischer HF und VHF kann Digoxin zur Verlangsamung der rapiden ventrikulären Herzfrequenz führen, obwohl andere Behandlungen bevorzugt sind. Es kann zur Senkung der HF-Hospitalisierungsrate bei Patienten mit Sinusrhythmus und EF ≤ 45%, trotz einer Betablocker-Behandlung, oder bei Patienten, die keinen Betablocker tolerieren, in Erwägung gezogen werden. [24] Es hat aber nicht eben eine negative Wirkung auf das Überleben. Die Anwendung von Digoxin soll für HF-Patienten mit VHF, die auch Betablocker bekommen, aufgehalten werden und es gibt nur einen niedrigeren Evidenzgrad für die Anwendung im Sinusrhythmus. Die wichtigste kardiale ungünstige Wirkung vom Digoxin ist atriale und ventrikuläre Arrhythmien, teilweise aufgrund einer Hypokaliämie, Reizleitungsstörungen (insbesonders bei älteren Patienten) und ektopisches und Reentry-Rhythmus. [24] III.1.2.2. Weitere medikamentöse Behandlungen Die Kombination von Hydralazin und Isosorbid-Dinitrat (H-ISDN) kann als Alternative zu einem ACE-Hemmer oder ARB in Erwägung gezogen werden, falls beide nicht toleriert werden, um das Risiko für HF-Hospitalisierung und vorzeitigen Tod bei Patienten mit EF ≤ 45% und symptomatischer HF (NYHA Klasse II-IV). Ein n-3 PUFAc-Präparat hat günstige Wirkungen auf Entzündung, Thrombozytenaggregation, Blutdruck, Herzfrequenz, und LV-Funktion. Die GISSI-HF Studie hat gezeigt, dass die langzeitige Gabe von n-3 PUFAc-Präparaten zur Senkung der Gesamtmortalität in Erwägung gezogen werden kann. [1] Eine neue, vielversprechende therapeutische Möglichkeit ist die Anwendung von AngiotensinRezeptorblocker-Neprilysin-Inhibitor (ARNI). III.1.2.3. Management des Flüssigkeitsstatus: Diuretika Viele klinische Manifestationen, verursacht durch übersteigerte Kochsalz,- und Flüssigkeitsretention, führen zu einer inadäquaten Volumenüberlastung in dem intravasalen und extravasalen Raum. Obwohl beide Digitalis und niedrige Dosen von ACE-Hemmer die Natriumausscheidung in dem Urin steigern, kann nur bei wenigen volumenüberlasteten HFPatienten ohne Diuretika eine richtige Natrium,- und Flüssigkeitsbilanz aufrechterhalten werden. [25] Die Wirkung von Diuretika auf die Sterblichkeit und Morbidität wurde bei HFPatienten noch nicht untersucht, nicht wie die von ACE-Hemmern, Betablockern, und MRA (und anderen Behandlungen). Jedoch lindern Diuretika Atemnot und Ödem und deswegen sind sie bei Patienten mit den Zeichen und Symptomen von Stauung, unabhängig von EF, empfohlen (Abbildung 2). [1] Klassifizierung der Diuretika in HF: Schleifendiuretika (z.B. Furosemid, Torasemid) Thiazide (z.B. Hydrochlorotiazid) und thiazidartige Entwässerungsmittel (z.B. Indapamid) (Kaliumsparende Diuretika (MRA, Amilorid, Triamteren)) Die Schleifendiuretika (z.B. Furosemid) sind bevorzugte Diuretika (bei gemäßigten bis schweren Symptomen oder Niereninsuffizienz), die bei den meisten Patienten mit HF benutzt werden können. . Das Ziel ist, mit der minimal erforderlichen Dosis die Euvolämie („Trockengewicht“ des Patienten) wiederherzustellen und aufrechtzuerhalten. Diuretika sollen in niedriger Dosis gestartet werden und bis die Zeichen und Symptome der Volumenüberlastung gelindert werden, titriert werden. Eine typische Startdosis von Furosemid bei Patienten mit systolischer HF und normaler Nierenfunktion ist 20-40mg, obwohl oft Dosen zwischen 80-160mg zur adäquaten Diurese benötigt sind. Wegen der steifen Dosis-Wirkung-Kurve und der Wirkungsschwelle der Schleifendiuretika, ist es nicht einfach, eine adäquate Dosis zu finden, welche eine gute diuretische Wirkung ergibt. Wenn Patienten eine adäquate Diurese erreicht haben, ist es wichtig, ihr Trockengewicht zu bestimmen, und zu sichern, in dem sich die Patienten täglich wiegen, und das Erhalten ihres Trockengewichts anstreben. [26] Schleifendiuretika verursachen eine viel intensive und kürzere Diurese als Thiazide, die eine viel milder und verlängerte Diurese verursachen. Thiazide können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion weniger wirksam sein. Schleifendiuretika werden bei HFREF gegenüber Thiazide meistens bevorzugt, obwohl sie synergistisch wirken, und in Kombination benutzt werden können (üblicherweise vorläufig), um resistente Ödeme zu behandeln. Die intravenöse Verabreichung von Diuretika kann benötigt sein, um eine akute Stauung zu lindern. Bei symptomatischen Patienten sollen Diuretika immer in Kombination mit ACE-Hemmer (oder ARB), Betablocker und MRA benutzt werden, wenn es möglich ist. [1] Die Hauptkomplikationen von Diuretika sind die folgenden: Elektrolytstörung (Hypokaliämie) und metabolische Störung, Volumenverlust, und die Verschlechterung der Nierenfunktion (Azotämie). Vor der erneuten Therapie soll die Behandlung, aufgrund des Schweregrades der Krankheit und der zugrunde liegenden Nierenfunktion, der Anamnese von Elektrolytstörungen, und/oder des Bedarfs an einer mehr aggressiveren Diurese, individualisiert werden. Abbildung 4: Behandlungsoptionen für Patienten mit chronischer symptomatischer systolischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV). [1] III.1.2.4. Behandlungen (oder Kombinationen von Behandlungen), die symptomatische systolische HF-Patienten (NYHA Klasse II-IV) gefährden können Die meisten Kalziumkanalblocker (mit der Ausnahme von Amlodipin, Felodipin, Lercanidpin) sollen nicht benutzt werden, da sie eine negative ionotrope Wirkung haben, und dadurch die Verschlechterung von HF verursachen können. NSAPs und COX 2-Hemmer sollen, wenn es möglich ist, vermieden werden, da sie Natrium,- und Flüssigkeitsretention, Verschlechterung der Nierenfunktion und der HF herbeiführen können. [26][27] Letztendlich ist der Zusatz von einem ARB (oder Renininhibitor) zu der Kombination von einem ACE-Hemmer und MRA nicht empfohlen, wegen des Risikos für Nierendysfunktion und Hyperkaliämie. [1] III.2. Behandlung von Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (diastolische Herzinsuffizienz, HF-PEF) Die Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (HF-PEF) ist ein komplettes Syndrom, charakterisiert durch die Zeichen und Symptome von HF und eine normale oder nahezu normale linksventrikuläre EF (LVEF). Im Laufe der Zeit wurden immer mehr spezifische diagnostische Kriterien erarbeitet. Diese sind Zeichen/Symptome von HF, objektive Beweise der diastolischer Dysfunktion, gestörte LV-Füllung, strukturelle Herzerkrankung, und erhöhte Gehirn-natriuretisches Peptid (auch als „B-Typ Natriuretisches Peptid“-BNP genannt). Jedoch sind vielfache kardiale Abnormalitäten, oft unabhängig von einer LV-Dysfunktion, vorhanden, einschließlich feiner Veränderungen der systolischen Funktion, verschlechternder atrialer Funktion, chronotroper Insuffizienz, oder hämodynamische Veränderungen, sowie erhöhtes Vorlastvolumens. Extrakardiale Abnormalitäten und Komorbiditäten sowie Hypertension, VHF, Diabetes, Nieren,- oder Lungenerkrankung, Anämie, Obesität und Dekonditionierung können zum HFPEF Syndrom beitragen. Eine Entzündung mit endothelialer Dysfunktion, erhöhte reaktive Sauerstoffspezies (ROS) - Produktion, verschlechternde NO-Bioverfügbarkeit, und die entwickelnden ungünstigen Wirkungen auf die Struktur und Funktion des Herzens, sind mechanische Verbindungen zwischen häufig gefundenen Komorbiditäten und der Entwicklung und dem Verlauf von HF-PEF. [28] Im Vergleich zu der Behandlung von HF-REF sind Informationen über die Leitung der medikamentösen Therapie von HF-PEF immer noch mangelnd. Die heutigen Behandlungsstrategien von HF-PEF beruhen hauptsächlich auf der Annahme von dem pathophysiologischen Mechanismus und auf der Extrapolation von den bewiesenen Strategien in HF-REF. Die medikamentöse Therapie von diastolischer HF beruht hauptsächlich auf empirischen Daten, und erzielt die Normalisierung von Blutdruck, die Reduktion der linksventrikulären Größen und erhöhten Herzfrequenz, die Aufrechterhaltung der normalen atrialen Kontraktion und die Behandlung der durch die Stauung verursachten Symptome. Die vorteilhaften Wirkungen von ACE-Hemmer und ARB können bei Patienten mit diastolischer Dysfunktion, insbesonders bei denen mit Hypertension, ausgenutzt werden. Betablocker scheinen bei Patienten mit erhöhter Herzfrequenz - und dadurch verkürzter diastolischer Füllungszeit - nützlich zu sein. Diuretika werden zur Kontrolle der Natrium,- und Flüssigkeitsretention und zur Linderung der Atemlosigkeit und des Ödems bei HF-PEF benutzt. Eine adäquate Behandlung von Hypertension und myokardialer Ischämie ist auch genauso wichtig, wie die Kontrolle der Herzfrequenz bei VHF-Patienten. [1][28] Die Medikamente, die bei HF-REF vermieden werden sollten, sollen auch in HF-PEF – bis auf die Kalziumkanalblocker - vermieden werden. Abbildung 5: Heterogenität der HF mit erhaltener Auswurffraktion III.3. Nicht-medikamentöse (Geräte, Chirurgie) Therapie von Herzinsuffizienz III.3.1. Implantierbarer Kardioverter/Defibrillator (ICD) Ungefähr die Hälfte der Todesfälle bei Patienten mit HF, insbesonders bei denen, die gemäßigte Symptome haben, erscheinen plötzlich und unerwartet, und hauptsächlich, wenn auch nicht immer, gehen mit ventrikulären Arrhythmien einher. Die Vorbeugung plötzlicher Todesfälle ist ein wichtiges Ziel bei HF. Da die früher erwähnte optimale medikamentöse Therapie das Risiko für einen plötzlichen Tod reduziert, verschwindet es nicht und auch die anwendbaren Antiarrhythmika senken die Sterblichkeit nicht (können sogar erhöhen). [29] In der Primärprävention wird ein ICD bei Patienten mit symptomatischer HF (NYHA II-III) und einer EF ≤ 35%, trotz optimaler Pharmakotherapie, ≥ 3 Monate empfohlen, um bei denen die Sterblichkeit zu senken (das Risiko für plötzlichen Herztod), wenn sie eine Lebenserwartung > 1 Jahr mit gutem funktionellen Status haben. [1] Ein ICD (Sekundärprävention) reduziert die Sterblichkeit der Patienten nach einem Herzstillstand und bei Patienten nach ventrikulären Rhythmusstörungen, die zur hämodynamischen Instabilität führte. Infolgedessen ist ein ICD bei solchen Patienten, unabhängig von der EF, empfohlen, die einen guten funktionellen Status und eine Lebenserwartung von > 1 Jahr haben. [29] III.3.2. Kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) Verschiedene Reizleitungsabnormalitäten gehen im Allgemeinen mit chronischer Herzinsuffizienz einher. Zu diesen Abnormalitäten gehören ventrikuläre Überleitungsstörungen, sowie Schenkelblöcke, die eine zeitliche und qualitative Störung in der ventrikulären Kontraktion verursachen. Infolgedessen wird die schon defekte Herzfunktion weiter ungünstig beeinflusst. Diese ventrikuläre Überleitungsverspätung verursacht eine suboptimale ventrikuläre Füllung, eine Reduktion der linksventrikulären Kontraktilität, verlängerte Dauer der Mitralregurgitation, und paradoxe Septumbewegung. Zusammenfassend werden diese mechanischen Manifestationen der ventrikulären Überleitung als ventrikuläre Dyssynchronie bezeichnet. [30] Ventrikuläre Dyssynchronie kann heute mit Stimulation mittels einer rechts,- und linksventrikulären Elektrode beseitigt werden. Diese Form der Schrittmachertherapie wurde als kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) bekannt. Ein CRT-P (biventrikulärer Schrittmacher) oder CRT-D (CRT+ICD) ist bei Patienten mit NYHA Klasse II-IV empfohlen: im Sinusrhytmhus oder im VHF Linksschenkelblock (LSB) -QRS-Morphologie (mit einer QRS-Breite ≥120ms optimal bei einer QRS-Breite mehr als 150ms), oder unabhängig von der QRS-Morphologie (mit einer QRS-Breite ≥150 ms) eine unkontrollierte Herzfrequenz (im VHF) ist Indikation für AV-Ablation als Frequenzkontrolle niedrige EF (≤35%) diejenige, die eine Lebenserwartung von mehr als einem Jahr, mit gutem funktinellen Status haben um das Risiko für HF-Hospitalisierungen und vorzeitigen Tod (Reduktion der Sterblichkeit) zu reduzieren. [31] III.3.3. Chirurgische Therapie Die chirurgische Therapie von HF schliesst Koronarrevaskularisation, Aneurysmektomie, Klappenchirurgie, Implantation von ventrikulären Unterstützungssystemen (LVAD, RVAD, BIVAD), und Herztransplantation ein. III.4. Behandlung der akuten Herzinsuffizienz Obwohl eine evidenzbasierte Behandlung ähnlich zu der Therapie von chronischer HF noch nicht zur Verfügung steht, wird die grundlegende Therapie vom Sauerstoff (Sauerstoffsättigung <90%), von Diuretika, und Vasodilatatoren gebildet. Opiate und Inotrope werden mehr selektiv benutzt, und die mechanische Unterstützung des Kreislaufs ist nur selten erforderlich. Nicht invasive Beatmung wird oft in vielen Zentren benutzt, aber invasive Beatmung ist nur bei wenigen Patienten erforderlich. Die Symptome von vielen Patienten mit Atemnot, verursacht durch Lungenödem, können schnell durch Verabreichung von intravenösen Diuretika gelindert werden, wegen einer sofortigen Venodilatation und späterer Entwässerung. Opiate wie Morphin können bei einigen Patienten mit akutem Lungenödem nützlich sein, da diese die Ängstlichkeit, die Stressassoziierte Atemnot, den Vorlast und den sympatischen Tonus reduzieren. Vasodilatatoren sowie Nitroglycerin reduzieren den Vorlast und den Nachlast und erhöhen das Herz-Schlagvolumen, und sind wahrscheinlich mehr nützlich bei Patienten mit Hypertension. Die Anwendung von Inotropen sowie Dobutamin, Levosimendan soll üblicherweise für Patienten mit schwerer Reduktion des Herzzeitvolumens aufgehalten werden, wenn die Durchblutung der vitalen Organe eingeschränkt wird. [1] Systolischer Blutdruck, Herzrhythmus, und -frequenz, periphere Sauerstoffsättigung (SpO2) bei der Anwendung von einem Pulsoximeter, und Diurese sollen bis zur Stabilisierung des Patienten überwacht werden. 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