Simulation und Visualisierung von Stoffwechselvorgängen

Simulation und Visualisierung von Stoffwechselvorgängen
Sebastian Bremm
Juni, 2004
Johann Wolfgang Goethe Universität Frankfurt am Main
Fachbereich 15: Biologie und Informatik
Institut für Informatik
Professur für Graphische Datenverarbeitung
Prof. Dr.-Ing Detlef Krömker
1. Abstract
Um zu erfahren, was in einer Zelle geschieht, werden
Experimente gemacht, doch diese sind teuer und zeitaufwendig.
Deshalb versucht man, diese Vorgänge aufgrund der Ergebnisse
und Beobachtungen aus Experimenten zu simulieren.
Da man aus Gründen der Komplexität und des Datenvolumens
nicht gleichzeitig alle Vorgänge in Zellverbänden bis hinab auf
atomare Ebene simulieren kann, werden die Probleme getrennt
behandelt.
Hierzu gibt es schon eine sehr große Anzahl von Programmen,
so dass hier stellvertretend einige näher erläutert werden.
Schon beim Aufbau der Programme gibt es verschiedene
Ansätze. Während einige für weniger rechenintensive Aufgaben
auf reine web-basierte Eingabemasken mit tabellarischer
Auflistung der Ergebnisse setzen, bieten andere umfangreiche
Möglichkeiten, auch komplexe Probleme zu behandeln und die
Ergebnisse zu visualisieren.
Die Ergebnisse, die in Versuchen erzielt wurden, müssen in
Formeln gefasst werden.
So gibt es für die meisten Enzymreaktionen ODEs (ordinary
differential equations; einfache Differentialgleichungen).
Viele Simulationsprogramme nutzen die „King-Altman
Methode“ und beschränken diese durch eigene Gleichungen.
Das resultierende Simulationsmodell bezeichnet man als
Differential-Algebraisches Gleichungssystem (DAEs,
differential-algebraic equations )
Im Gegensatz zu diesen deterministischen Methoden, werden für
die Simulation einfacher Übertragungswege stochastische
Ansätze bevorzugt.
Die vielen auf einzelne Probleme spezialisierten Programme
stellen aber auch ein Problem dar. Wie verwende ich die
Ergebnisse von anderen Simulationen in meinem Programm?
Um Daten untereinander austauschen zu können, müssen sie in
einem einheitlichen Format vorliegen. Ein Ansatz hierzu ist
SMBL (system biologie markup language). Sie basiert auf
einem XML- File- System und wird von allen hier erwähnten
Programmen genutzt.
Neben dem Problem der Verwendbarkeit fremder Daten tritt
auch noch das Problem der Interpretation der Darstellung dieser
auf. Es existiert noch kein einheitliches Schema (wie dies in der
Elektrotechnik schon lange der Fall ist.), wie Vorgänge und
Beziehungen zwischen zwei Reaktionspartnern visualisiert
werden.
Trotz mehrer Vorstöße zur Vereinheitlichung, haben
die meisten Forschungszentren ihre eigenen Richtlinien
entwickelt und nutzen nur diese.
2. Keywords
SMBL, XML, ODE, DEA, Simulation, Visualisierung,
Stoffwechsel, Zellverhalten, E-Cell, BioUML, Celerator,
Enzyme, Zellcluster, objektorientiert
3. CR-Kategorien
G.4: [Mathematical Software]:User Interfaces
H.5.2: [User Interfaces]:Graphical User Interfaces
I.6.6: [Simulation Output Analysis]
I.6.7: [Simulation Support Systems]: Environments
I.6.m: [Miscellaneous]
1
Abb.1:
Reaktionstypen
Stoffwechsel
Signalweiterleitung
Dominierendes Phänomen
Enzymatische Reaktion
Molekularbindungen
Genexpression
Molekularbindungen, Polymerisation
DNA -Replikation
Membran Transport
Cytoskelet
Cytoplasmaströme
Molekularbindungen, Polymerisation
Osmotischer Druck, Membranpotential
Polymerisation, Depolimerisation
Typisches Simulations-Berechnungs-Modell
DAE, S-System, FBA
DEA, stochastische Algorithmen ( z.B. StochSim und
Gillespie), „diffusion-reacrtion“
OOM, S-System, DEA, Boolean-Netzwerke, Stochastische
Algorithmen
OOM, DAE
DAE, Elektrophysiologie
DAE, Partikel Dynamik
„finite-element“ Methode, Rheology (Lehre vom
Deformations- und Fließverhalten der Stoffe)
DAE: differential-algebraic equations -- Differential-Algebraisches Gleichungssysteme ; FBA: flux balance analysis
OOM: objevt-oriented modeling
(Quelle: Kouichi Takahashi et al: Computatonal Challenges in Cell Simulation, 2002)
4. Einführung
In diesem Artikel wird nun versucht, einen kurzen Überblick
über die aktuellen Lösungsansätze zu geben.
Was leisten die Programme heute wirklich und wie versucht
man der Probleme Herr zu werden.
Verschiede Ideen zur Implementierung und Visualisierung
werden anhand von einigen Beispielprogrammen beleuchtet.
Abschließend wird noch ein Blick in die Zukunft geworfen um,
aufzuzeigen, worauf wir uns in Bälde freuen dürfen.
5. Methoden: Die Lösungsansätze
5.1. Ein kurzer Überblick
Zelluläre Abläufe sind vielfältig. Sie bestehen aus
Signalweiterleitung, Stoffwechsel, Vesikeltransport, Zellteilung
und Zelldifferenzierung und vielem mehr. (Siehe auch Abb.1)
Es gibt für die meisten Enzymreaktionen ODEs (ordinary
differential equations; einfache Differentialgleichungen).
Viele Simulationsprogramme nutzen die „King-Altman
Methode“ und beschränken diese durch eigene Gleichungen.
Das resultierende Simulationsmodell bezeichnet man als
Differential-Algebraisches Gleichungssystem (DAEs,
differential-algebraic equations )
Im Gegensatz zu diesen deterministischen Methoden, werden für
die Simulation einfacher Übertragungswege stochastische
Ansätze bevorzugt.
Auch für die Genexpression werden stochastische Methoden
aufgrund der geringen Anzahl beteiligter Komponenten
favorisiert. So verhalten sich zum Beispiel einzelne
Transkriptionsfaktoren sehr zufällig, haben aber einen großen
Einfluss auf das Ergebnis. Aber auch andere Methoden kommen
in Frage (siehe auch Abb. 1)
Bei Cytoskelettbewegungen und Cytoplasmaströmungen spielen
auch physikalische Einflüsse eine große Rolle.
Da es eine riesige Fülle an Programmen gibt, werden einige
Dinge anhand von Beispielprogrammen beschrieben:
BioUML: Das Programm besteht eigentlich aus mehren
Untereinheiten. Diese dienen zum Erstellen von
Stoffwechseldiagrammen und den dahinterstehenden
Gleichungssystemen. [Kolpakov, 2002]
Monod: Dies ist kein Simulationsprogramm im eigentlichen
Sinne, sondern eher eine Interaktive Datenbank, die
von Usern mit verschiedenen Stoffwechsel-Modellen
gefüttert wird. Solche Datenbanken sind die Grundlage
zur Erstellung von Simulationsprogrammen. [David
Soergel et al 2003]
E-Cell:
Hiermit können sowohl die Vorgänge zwischen Zellen
als in einzelnen Zellen simuliert werden. [Kouichi
Takahashi et al. 2002]
Celerator: Das Programm basiert auf einem Konzept eines
hierarchischen Aufbaus von “canonical forms“ die es
in 2 Formen gibt. Der ICF (input canonical form) und
der OCF (output canonical form). Damit können
Verhältnisse zwischen Zellen beschrieben werden.
[Bruce E. Shapiro, Eric D. Mjolsness 2001]
5.2. Eingabe der Informationen
Die Eingabe kann entweder „live“ erfolgen, dass heißt, der User
gibt seine Daten direkt ein oder es können gespeicherte Daten
geladen werden (siehe hierzu auch „Weitergabe und
Speicherung“).
Viele Programme geben dem Benutzer neben der Möglichkeit,
die Daten in Form von Tabellen oder XML-Dateien einzugeben,
auch die Option, sie direkt in Diagramme oder vorgefertigte
Eingabemasken zu schreiben. Dies vereinfacht Alles und macht
es übersichtlicher, allerdings leidet die Variabilität. Solche
Eingabemasken werden daher oft bei sehr spezialisierten
Programmen und Web-Anwendungen (wie zum Beispiel
Monod) verwendet, da hier die Eingabemenge und Vielfalt
durch das Programm oder die zur Verfügung stehenden
Ressourcen begrenzt ist. [David Soergel et al 2003]
BioUML verwendet ein sogenanntes „Meta Model“ zur Eingabe
(Abb2).
Dies ist eine Art objektorientiertes Diagramm, das in verschiede
Klassen unterteilt ist.
Es gibt Klassen für Visualisierung, Objekte usw..
Aufgrund dieses Graphen kann dann eine Visualisierung
berechnet werden. [Kolpakov, 2002]
2
Abb.2 :
das Verteilen der Funktionen auf verschiedene Fenster kann der
Benutzer es seinen momentanen Bedürfnissen anpassen.
[Kouichi Takahashi et al. 2002]
Der Celerator führt eine eigene „Sprache“ zur Eingabe ein. Die
ICF-Form besteht aus einem graphischen Teil, in dem Knoten
Stoffe symbolisieren, die an einer Reaktion teilnehmen, während
Verbindungslinien zwischen Elementen Beziehungen
ausdrücken.
Diese Beziehungen werden durch eine Art
„Formelkurzschreibweise“ symbolisiert. (Abb.3)
Diese ist über Menüs anwählbar und muss nicht noch selbst
geschrieben werden. So bleiben, nach einer kurzen
Eingewöhnungsphase, auch komplexere Zusammenhänge noch
besser überschaubar. [Bruce E. Shapiro, Eric D. Mjolsness 2001]
5.3. Verarbeitung
BioUML meta model Package
(Quelle: Fedor A. Kolpakov: BIOUML)
Abb.3:
Hier sind einige Beispiele für die Vereinfachung von
Formelschreibweisen gegeben.
(Quelle: Bruce E. Shapiro et al.:Cellerator)
E-Cell besitzt ein komplett graphisches Userinterface, das man,
trotz der hohen Komplexität, versucht hat, möglichst
anwenderfreundlich zu konzipieren.
Die Anwendung soll leicht zu erlernen sein, so dass trotz der
immensen Funktionsvielfalt die Nutzer damit umgehen können.
Dadurch soll eine rasche Verbreitung unterstützt werden. Durch
Der Aufbau eines Programms stellt hohe Ansprüche.
Neue Teile müssen einfach hinzuzufügen, sowie bestehende
leicht zu bearbeiten sein, um sicher zu stellen, dass neue
Erkenntnisse und Entwicklungen stets leicht in den Code
einfließen können.
Aus diesem Grund sind fast alle Programme objektorientiert
programmiert.
Da man nicht alle Vorgänge durch ein einiges Gleichungssystem
ausdrücken und berechnen lassen kann, werden verschiedene
„Module“ für die einzelnen Vorgänge geschaffen.
Diese müssen sowohl alleine lauffähig sein, um etwa einen
Prozess isoliert zu betrachten, als auch die Möglichkeit haben,
sich gegenseitig zu beeinflussen, um das Zusammenspiel mehrer
Komponenten zu beobachten.
Dem Benutzer sollte es auch jederzeit möglich sein, eigene
Programmteile in Form von Gleichungen dem Modell hinzu zu
fügen.
Dabei ist es unerlässlich, die Auswirkungen zur Laufzeit zu
sehen, so dass man feststellen kann, welche Auswirkungen
Änderungen haben; um so neue Erkenntnisse oder alte Fehler zu
finden, da die Problemstellungen meist zu komplex sind, um sie
ohne weiteres Komplett zu überblicken.
Aus diesen Gründen muss auch die Simulation jederzeit
angehalten werden können.
Noch schwieriger wird es, wenn man nicht nur die absoluten
Auswirkungen sehen will, sondern, speziell bei
Stoffwechselreaktionen, auch die Ortsänderung von Objekten.
Hierzu wird meist eine Art Koordinatensystem verwendet. Das
Datenvolumen durch zusätzliche Information bezüglich der
Größe, Konzentration, Konformation usw. sowie die
Komplexität der mathematischen Formeln steigt stetig an.
Noch können nicht immer alle benötigten Daten verarbeitet
werden. Um dieses Problem zu lösen, verwendet E-Cell ein
dynamisches System, in dem der Detailgrad der Berechnung
angepasst werden kann.
Gleiches gilt auch für den time-tabel. Reaktionen, die nur
wenige Millisekunden bis Sekunden dauern, müssen anders
betrachtet werden als stundenlange Experimente. [Kouichi
Takahashi et al. 2002]
BioUML verwendet zur Berechnung der Daten keine eigenen
Engine, sondern erstellt nur die Gleichungen. Zur Berechnung
wird auf MATLAB ODE suite (Shampine, Reichelt, 1997)
herangezogen. [Kolpakov, 2002]
Eine besondere Aufgabe stellt der Umgang mit Browserdaten
dar, da hier Server und Client nicht dieselben Computer sind.
Als Beispiel hierfür dient Monod.
3
Monod arbeitet ausschließlich mit open-source Software. Ein
Apache Server nimmt ankommende http-Anfragen entgegen und
leitet sie an einen Java application Server weiter. Dieser
wiederum übermittelt Ibex, einem web application framework,
die Daten, die sie den entsprechenden event-handlern im Monod
Code zuweist. Mit Hilfe von Java Beans ist einer SQL
Datenbank angebunden.
Das Ergebnis wird anschließend in Form einer XML Dateie
ausgegeben und an den Browser des Clients gesandt.
User können so auch auf andere Einträge zugreifen und
Anmerkungen hinterlassen, sodass Forscher aus aller Welt ihr
Wissen zusammentragen können. [David Soergel et al 2003]
5.4. Darstellung
Eine schematische Zeichnung (ähnlich einem Schaltplan in der
Elektrotechnik) ist eine Möglichkeit, biochemische Vorgänge
anschaulicher zu machen.
Die schematische Zeichnung kämpft dabei mit vielen
Problemen. Sie muss sehr komplexe Vorgänge mit einfachsten
Mitteln ausdrücken und dabei klar und eindeutig sein. Die
Darstellung sollte sowohl auf dem Papier als auch auf kleinen
schwarz-weiß Monitoren erkennbar sein. Dies schränkt die
Komplexität und Farbgebung der Symbole stark ein. Dabei darf
die Gestaltung auch nicht zu kompliziert werden, so dass auf den
ersten Blick erkennbar ist, was gemeint ist. Da aber auf diesem
Gebiet noch viel geforscht wird, muss auch auf eine
Erweiterbarkeit der Sprache geachtet werden.
Leider existiert zurzeit kein einheitlicher Standard. Viele
Forschungszentren entwickeln ihre eigenen
Darstellungsschemata. Keines von ihnen erfüllt im Moment alle
Anforderungen. Das liegt oft daran, dass sie nur für ein
bestimmtes Gebiet konzipiert sind und daher nicht
verallgemeinerbar sind.
MIM (Molecular Interaction Map) ist hierbei ein
vielversprechender Ansatz, der schon sehr viele
Voraussetzungen erfüllt. (Abb.4)
Jedes Protein erscheint einmalig in einem Diagramm und wird
durch einen Punkt gekennzeichnet. Jede mögliche Beziehung
zwischen zwei Reaktionspartnern hat ein eindeutiges Symbol
und es existiert auch eine Legende für logische
Verknüpfungsoperationen.
Diese Sprache ist auch schon für viele Säuger-Zell-Zyklen
verwendet worden, doch auch sie ist noch nicht perfekt. So
können zum Beispiel zeitliche Abläufe und komplexe CisRegulationen nicht eindeutig dargestellt werden.
Um diese Probleme zu lösen, muss man sich von dem Wunsch
lösen, alles in einem Diagramm darzustellen. Ähnliche
Schwierigkeiten hatte man bei der Erstellung von Prozessoren.
Hier ist es üblich, mehrere Darstellungen gleichzeitig zu
benutzen.
Des weitern fehlt Software, um die Diagramme zu erstellen, zu
interpretieren und weiter zu verarbeiten. [Hiroaki Kitano]
Ein andere Weg Diagramme überschaubar zu halten, ist (wie so
oft) die Aufteilung in verschiede Unterbereiche.
BioUML zum Beispiel trennt in Stoffwechsel-Struktur,
Stoffwechsel-Simulation und ein generelles StoffwechselDiagramm, die alle ihre eigenen Zeichensätze haben. Das macht
natürlich die Auswahl der Symbole wesentlich einfacher, da nur
eine kleinere Anzahl an Funktionen abgedeckt werden muss.
[Kolpakov, 2002]
Die schon erwähnte Darstellung von Celerator ist
dreidimensional. Knoten stellen je nach Detailgrad Atome,
Proteine oder ganze Zellen dar, währen Verbindungslinien
gegenseitige Beziehungen verkörpern (Abb4).
Durch farbliche Differenzierung können die Stoffe
unterschieden werden. [Bruce E. Shapiro, Eric D. Mjolsness
2001]
Eine dreidimensionale räumliche Simulation hat natürlich den
Vorteil, dass sie realitätsnäher ist und der Betrachter sich die
Situation von verschiedenen Seiten aus ansehen kann.
Bei der animierten Visualisierung trifft man auf ähnliche
Probleme wie bei schematischen Zeichnungen. Für die
Berechnung wird aus Komplexitätsgründen auf einige Details
verzichtet. Will man jetzt zum Beispiel aber eine Zelle
dreidimensional zeichnen, so muss man aus den gegebenen
Eckdaten wieder ein schönes Bild schaffen.
Zu diesem Zwecke muss interpoliert werden, dass heißt, es
müssen Daten geschätzt werden.
Aber auch Konturlinienextraktion und Vektorvisualisierung sind
anspruchsvolle Probleme, die gelöst werden müssen (Abb6).
[Bernhard Preim]
Abb.4:
Repräsentation eines yeast Cdc2 Proteins nach MIM Richtlinien.
(Quelle: Hiroaki Kitano:Biosilicio Vol. 1 No.5 November 2003)
Abb.5:
215 Zellen eines appikalen Meristems. Die unterschiedlichen
Zellfarben symbolisieren unterschiedliche Zelltypen.
(Quelle: Bruce E. Shapiro, Eric D. Mjolsness: Developmental
Simulations with Cellerator)
4
Abb.6:
betreut wird. Mit ihr können alle üblichen Versuchsdaten von
zum Beispiel Genregulation, Signalwegen und vielem mehr
festgehalten werden.
Das Ganze basiert auf UML (Unified Modeling
Language) und repräsentiert diese dann in XML. [Objekt
Vektoren stellen einen Verlauf da während gleichzeitig durch
verschiedene Farbregionen Konzentrationen verdeutlicht werden
(Quelle: Bernhard Preim, Universität Bremen: Grundlegende
Visualisierungsalgorithmen)
Management Group, 2002]
XML wurde aufgrund der Popularität und der Akzeptanz die
Standardsprache der Bioinformatik. [Achard et al, 2001]
Es wurden Speicherformate verschiedener ODE-, DAE und
Stochastik- basierender Simulationsprogramme untersucht, um
die minimalen Voraussetzungen für allgemeine biochemische
Modelle zu ermitteln. Diese Grundlagen wurden dann in Level1
der Sprache manifestiert. Inzwischen ist auch Level2
verabschiedet worden. Weitere Level (releases) sollen dann
zusätzliche Features und Spezifikationen hinzufügen, wobei
darauf geachtet wird, dass die verschiedenen Level mit einander
kompatibel sind. Es soll ohne großen Aufwand möglich sein,
Daten vom einen in das andere Format zu übertragen.
Für Level2 wird die Reaktion in bestimmt Teilaspekte zerlegt
[M.Hucka et al 2003]::
Function definition Mathematische Funktionen die innerhalb
des ganzen Modell verwendet werden.
Compartement: Der Raum in dem die Reaktionen stattfinden.
Abb7:
Species: Die an der Reaktion beteiligten Substanzen. Das
können sowohl Atome als auch Molekühle sein.
Reaction: Hier werden die Reaktionen festgehalten, die die
beteiligten Substanzen verändern können.
Parameter: Hier können abstrakte globale, sowie nur eine
Reaktion betreffende Parameter festgehalten werden.
Unit definition: Hier werden quantitative Einheiten definiert
Beispiel der Darstellung einer anitviralen Reaktion in BioUML
(Quelle: Fedor A. Kolpakov: BIOUML)
5.5. Weitergabe und Speicherung
Wie schon erwähnt, sind die einzelnen Simulationsbereiche
oftmals auf verschiedene Programme verteilt. Deshalb steht man
vor einem Problem, wenn man die Ergebnisse aus einer
Simulation in einem anderen Programm weiter verwenden will.
Zu diesem Zwecke versuchte man, ein einheitliches
Speicherformat zu schaffen, in dem die Daten weitergegeben
werden können. Ein Ansatz stellt SMBL (system biology
markup language) dar. Sie ist ein freies, offenes, Software
unabhängiges auf XML basierendes System, das von einem
Forum, bestehend aus den Mitgliedern mehrerer
Forschungsteams, die selber Simulationsprogramme entwickeln,
Rule:
Mathematische Ausdrücke und Formeln, um
Auswirkungen und Beziehungen zwischen
Reaktionspartnern darzustellen usw.
Event:
Eine plötzliche, nicht kontinuierliche Änderung, die
aufgrund einer bestimmten Bedingung ausgelöst wird.
Viele Programme unterstützen mehrere Ausgabeformate, da die
Vereinheitlichung leider noch nicht komplett vollzogen ist. So
werden oft neben der Möglichkeit, einfach die mathematischen
Formeln auszugeben, auch oft die Implementierungen in C,
Fortran oder MATHL gegeben. Dabei können allerdings nur die
rudimentären ODEs weitergegeben werden und zusätzliche
Informationen gehen verloren.
6. Zusammenfassung
Die Simulation von Biochemischen Vorgängen macht große
Fortschritte.
Die richtigen Ansätze sind gefunden worden und es herrscht
eine große Nachfrage nach solchen Programmen.
Viele Startschwierigkeiten sind überwunden und in aller Welt
arbeiten Biologen, Mathematiker und Informatiker zusammen.
Durch die Leistungsfähigkeit der heutigen Computer können
schon viele Vorgänge innerhalb von Zellen betrachtet werden
und auch immer mehr miteinander verknüpft werden.
5
Die Autoren der Programme sind bemüht, die Eingabe zu
vereinfachen und logisch zu gliedern, damit auch ungeübte
Computernutzer den Umgang mit der Software schnell erlernen
können.
Durch die vielfältigen Möglichkeiten in der Visualisierung
können die Ergebnisse auch von dritten nachvollzogen werden
und dank guter Vernetzung und einheitlichem Speicherformat
evtl. selbst nachgestellt und, wenn nötig, berichtigt werden.
7. Ausblick
Es ist klar, dass auch in Zukunft die Simulation einen großen
Stellenwert einnehmen wird, doch bis dahin müssen noch einige
Probleme aus dem Weg geräumt werden und dies an zwei
Fronten.
Zum einen gilt es natürlich, die Genauigkeit der Vorhersagen zu
erhöhen und die Möglichkeit zu erweitern, immer größere
Zusammenhänge genau zu untersuchen. Das Ziel in ferner
Zukunft könnte die Simulation eines ganzen Organismus sein,
doch zunächst wird wohl auch die Simulation aller Vorgänge in
einer Zelle ein großer Erfolg sein. Immer bessere Algorithmen
und schneller werdende Computer machen dies möglich. Vor
allem wenn man es ermöglicht, dass über ein Netzwerk oder das
Internet mehre Rechner mit dem gleichen Problem beschäftigt
werden können, so wie es auch schon in anderen
Forschungsbereichen üblich ist.
Zum anderen müssen die strukturellen Probleme gelöst werden.
Dies betrifft nicht nur diesen Bereich, sondern die Biologie im
Allgemeinen.
Man befindet sich schon auf dem richtigen Weg und bald
werden auch hoffentlich einheitliche Richtlinien für die
Speicherung und die Visualisierung der Daten gefunden sein, so
dass die Forscher besser zusammenarbeiten können, um noch
schneller voran zu kommen.
Wenn man noch die Features von mehreren, jetzt schon
existierenden Programmen kombiniert, hat man ein sehr
mächtiges Tool.
Forscher aus aller Welt könnten via Internet an demselben
Problem arbeiten oder weite „Plugins“ für die Software
schreiben.
Die Ergebnisse der Simulation könnten automatisch, mit den in
einer Datenbank gespeicherten Ergebnissen aus Experimenten
oder andere Simulationen verglichen werden, so dass ein
wesentlich schnelleres Vorankommen möglich ist.
Hoffen wir auf eine internationale Zusammenarbeit bei der alle
am selben Strang ziehen.
8. Literatur
M.Hucka et al:
The systems biology markup language (SBML)
Bioinformatics 19(4) c_ Oxford University Press 2003;
Vol. 19 no. 4 2003, pages 524–531
David Soergel, Brian George, Ross Morgan-Linial, Roger Brent, and
Drew Endy: Monod, a tool to support collaborative modeling
of biological processes. 2003
Fedor A. Kolpakov:
BIOUML – Framework for visual modeling and simulation
biological systems. 2002
Kouichi Takahashi, Katsuyuki Yugi, Kenta Hashimoto, Yohei Yamada,
Christopher J.F. Pickett, and Masaru Tomita 2002:
Computational Challenges in Cell Simulation
Hiroaki Kitano:
Biosilicio Vol. 1 No.5 November 2003: A graphical notation
for biochemical networks
Bernhard Preim, Universität Bremen:
Grundlegende Visualisierungsalgorithmen
Erscheinungsdatum unbekannt
Abott, A. (1999):
Alliance of US labs plan to build map of cell signaling
Pathways. Nature, 402, 219-220
Achard, F., Vaysseix, G. and Barillot, E. (2001):
XML, bioinformatics and data integration. Bioinformatics,
17, 115-125
Objekt Mnagement Group (2002)
UML Specification documents. http://www.omg.org/uml/
16..06.2004
Bruce E. Shapiro, Eric D. Mjolsness:
Developmental Simulations with Cellerator
Second International Conference on Systems Biology (ICSB)
November 5-7, 2001, Pasadena, California, USA
©2001 Jet Propulsion Laboratory, California Institute of
Technolgy:
Bruce E. Shapiro et al.:
Cellerator: extending a computer algebra system
to include biochemical arrows for signal
transduction simulations.
Bioinformatics 19(5) c _ Oxford University Press 2003;
Vol. 19 no. 5 2003, pages 677–678
M. Tomita et al.:
E-Cell:Software Environment for Whole Cell Siumlation.
Bioinformatics, vol15, no 1, Jan. 1999, pp. 72-84.
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