destruktiv-nekrotisierende

Trends in Clinical and Experimental Dermatology
Editor: J. Wohlrab
VOLUME 5
Psoriasisarthritis
Volume Editors
J. Wohlrab
Trends in Clinical and Experimental Dermatology
Editor: J. Wohlrab
Vol. 1
Trends in Dermatopharmacy – Update 2002 Editors: J. Wohlrab, R.R.H. Neubert, W.Ch. Marsch
246p, 2003. ISBN 3-8322-1100-4.
Vol. 2
Advances in Experimental Dermatology
Editors: J. Wohlrab, R.R.H. Neubert, W.A. Wohlrab
114p, 2003. ISBN 3-8322-2230-8.
Vol. 3
Hyaluronsäure und Haut
Editors: W.A. Wohlrab, R.R.H. Neubert, J. Wohlrab
368p, 2004. ISBN 3-8322-2890-X.
Vol. 4
Adjuvante Therapie der atopischen Dermatitis
Editor: J. Wohlrab
111p, 2005. ISBN 3-8322-3935-9.
Wohlrab (ed.)
Psoriasisarthritis
Trends in Clinical and Experimental Dermatology
Editor: J. Wohlrab
Volume 5
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PSORIASISARTHRITIS
Volume Editor:
Johannes Wohlrab
Shaker Verlag
Aachen 2005
Vorwort des Herausgebers
Die Psoriasis als Systemerkrankung mit den Schwerpunkten Haut,
Gelenk und Knochen ist eine phänotypisch äußerst vielgestaltige und
pathogenetisch faszinierende Erkrankung. Die Erhellung wesentlicher
immunpatho-genetischer Hintergründe hat das Verständnis der
Erkrankung deutlich geschärft und neue therapeutische Ansatzpunkte
ergeben.
Der Erkenntniszugewinn, der durch die Entwicklungen in Immunologie,
Molekularbiologie und Genetik ermöglicht wurde, ist ein Beispiel für die
enormen Fortschritte der Dermatologie in den letzten Jahren. Kaum ein
anderes Fachgebiet präsentiert sich so forschungsintensiv und innovativ.
Das Management von Patienten mit einer Psoriasisathritis hat sich durch
das vertiefte pathogenetische Verständnis und vor allem durch die
deutlich erweiterten Therapieoptionen extrem verbessert. Mittel- und
langfristige Therapiekonzepte mit spezifischen, nebenwirkungsarmen
Medikamenten haben die Situation für die Betroffenen tiefgreifend
verbessert.
Das Anliegen der Autoren des vorliegenden Buches ist es, diese
Entwicklungen komprimiert darzustellen und deren praktische Relevanz
für Diagnostik und Therapie aufzuzeigen.
Den Lesern wünsche ich, dass das Anliegen der Autoren erkennbar wird
und Ihr Interesse findet.
Johannes Wohlrab, MD
Herausgeber
Inhaltsverzeichnis
Ätiopathogenese.....................................................................................
1
J. Wohlrab
Systemerkrankung „Psoriasis“: Haut, Knochen und Gelenke…………
9
W.Ch. Marsch
Bildgebende Diagnostik………………………………….....................
19
A. Herrmann, G. Keyßer
Differentialdiagnosen.............................................................................
32
B. Kreft
Therapeutisches Management…………………………………............
J. Wohlrab
51
Adress of Volume Editor:
PD Dr. Johannes Wohlrab
Universitätsklinik und Poliklinik für
Dermatologie und Venerologie
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Ernst-Grube-Str. 40
D-06097 Halle (Saale)
Ätiopathogenese 1
Ätiopathogenese
J. Wohlrab
Universitätsklinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie,
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Einleitung
Immunpathogenese
Genetische Disposition
Exogene Triggerfaktoren
Literaturverzeichnis
1
2
3
4
5
Einführung
Der Begriff „Psoriasisarthritis (PsA)“ subsummiert entzündliche
Veränderungen der gelenknahen Ansätze von Sehnen, Bändern und
Gelenkkapseln (Enthesitis), der Gelenke in Form einer Synovitis,
der Knochen (Osteitis), des Knochenmarks (Osteomyelitis)
und/oder des periostalen Gewebes (Periostitis) im Rahmen einer
Psoriasis. Die PsA ist somit eine seronegative (Rheumafaktor
negative), chronisch-entzündliche, heterogene Erkrankung, die zu
asymmetrischem Befall neigt und einen nachhaltigen Einfluss auf
die Lebensqualität Betroffener hat. Durch das Auftreten von
Schmerzen, Bewegungseinschränkungen, Gelenkschwellung und
-steifheit kommt es zudem zu einer psychoemotionalen
Beeinträchtigung, die von den Patienten stärker als bei der
rheumatoiden Arthritis (RA) empfunden wird.
Gelenkschmerzen und Steifheit treten bei bis zu 35% aller Patienten
mit einer Psoriasis vulgaris auf. Hingegen lassen sich bei ca. 40%
der Patienten mit einer PsA Gelenkdeformitäten und radiologische
Veränderungen feststellen. Zu ca. 60% manifestieren sich
psoriatische Hauterscheinungen vor, bei ca. 15% der Patienten
gleichzeitig und bei ca. 25% nach dem Auftreten von
Gelenksymptomen. Es ist davon auszugehen, dass die PsA
hinsichtlich
ihrer
Häufigkeit
und
der
individuellen
Krankheitsbedeutung weitgehend unterschätzt wird. Die
entzündlichen Veränderungen an den betroffenen Organen sind
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
2 Ätiopathogenese
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durch proliferative und destruktive Phänomene geprägt. So zeigen
sich im Unterschied zur rheumatoiden Arthritis Verkalkungen,
Hyperostosen und knöcherne Gelenkversteifungen (Ankylosen)
parallel zu Knochendestruktionen.
Immunpathogenese
Die moderne ätiopathogenetische Sichtweise ordnet die PsA der
Erkrankungsgruppe der „immune-mediated inflammatory diseases
(IMID)“ mit zellvermittelten und humoralen Defekten zu. Initial
kommt es durch Vermittlung antigenpräsentierender Zellen (APC)
zur Aktivierung von T-Lymphozyten auf ein bisher nicht
identifiziertes Antigen. Durch Migration dieser aktivierten T-Zellen
durch das Medium Blut ins Zielgewebe (Haut, Gelenke bzw.
gelenknaher Knochen) kommt es zur Manifestation einer
chronischen Entzündungsreaktion. Offensichtlich können geprimte
migrierte T-Zellen auch über unbestimmte Zeit als ruhende Zellen
im Zielgewebe persistieren. Die Mobilisierung derartiger residenter
T-Zellen sowie deren immunologische Reaktivierung erfolgt
wahrscheinlich über ein spezifisches Zytokinmuster. Dabei spielen
proinflammatorische Zytokine, wie sie bei Th1-mediierten
Entzündungskaskaden bekannt sind (TNF-α, IL-1β, IFN-γ, IL-6),
eine zentrale Rolle. Die Veränderungen im lokalen Zytokinmilieu
triggern zudem eine Vielzahl sekundärer Prozesse (z.B.
Neoangiogenese).
Dabei
wird
eine
Aktivierung
von
nichtprofessionellen
Immunfunktionen
ortständiger
Zellen
(Keratinozyten,
Synoviozyten,
Osteoblasten,
Fibroblasten,
Endothelzellen usw.) bewirkt, die wiederum chemoattraktive
Mediatoren (IL-8, MIG, IP-10, TAC) synthetisieren und freisetzen
können, um die Migration weiterer Entzündungszellen (z.B.
Neutrophile) zu bewirken.
Insgesamt lassen sich bei Patienten mit PsA erhöhte Serumspiegel
an IgA und IgG nachweisen. Zudem findet sich in der Synovia von
betroffenen Gelenken eine erhöhte Anzahl von IgG- und IgApositiven Plasmazellen. Eine Beteiligung humoraler Faktoren wird
auch dadurch wahrscheinlich, dass sich im Blut von PsA Patienten
vermehrt zirkulierende Immunkomplexe (IgA) nachweisen lassen,
deren Quantität mit der Schwere der Erkrankung korreliert.
Für osteolytische bzw. osteodestruktive Vorgänge ist die
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
Ätiopathogenese 3
Akkumulation und Aktivierung von Osteoklasten notwendig. Diese
entstammen der Monozyten/Makrophagen-Linie und werden als
Osteoklastenvorläuferzellen aus dem peripheren Blut rekrutiert.
Dabei wird die Reifung der Osteoklasten durch TNF-α gefördert.
An der Knochen-Pannus-Grenze sowie subchondral bewirken
Osteoklasten dann katabolische Knochenumbauprozesse, die
erosive Veränderungen im Rahmen der PsA bewirken.
Genetische Disposition
Grundlage dieser letztlich immunologischen Fehlfunktionen ist eine
genetische Disposition. Die PsA zeigt eine familiäre Häufung. Ca.
12,7% der PsA-Patienten haben eine positive Familienanamnese in
der Verwandtschaft 1. Grades und 24% für Psoriasis vulgaris ohne
PsA. Offensichtlich unterscheiden sich aber die genetischen
Faktoren der PsA von denen der Psoriasis vulgaris zumindest
teilweise. Das genetische Modell der PsA legt einen gemeinsamen
Genpool mit der Psoriasis vulgaris zugrunde, geht aber weiterhin
davon aus, dass zusätzliche genetische Risikofaktoren aktive bzw.
protektive Faktoren defizitär sind. Die PsA besitzt im Unterschied
zur Psoriasis vulgaris keine Assoziation zu PSORS1 (Chromosom
6p21.3). Vielmehr wurde eine Suszeptibilität zu Regionen auf den
Chromosomen 15, 16q und 17q24-q25 (PSORS2) gefunden. Da auf
dem Chromosom 6p21 auch die Haupthistokompatibilitätskomplexe (MHC) der Klasse I und II sowie das für TNF-α
kodierende Gen (TNFA) lokalisiert sind, wird diesem Chromosom
eine besondere Bedeutung für alle Psoriasisvarianten, so auch für
die PsA zuerkannt. Bekannterweise liegt für die Psoriasis vulgaris
eine hohe Assoziation mit dem HLA-Cw6 Allel vor. Für die PsA
gilt dies ebenfalls, allerdings in abgeschwächter Weise.
Offensichtlich stellt das Vorhandensein bestimmter Varianten des
TNFA Gens (TNFA-308*A; TNFA-Promotor) einen Risikofaktor
für die Entwicklung einer erosiven Form der PsA dar, da diese eine
erhöhte TNF-α Expression bedingt. Bei den bekannten HLAAssoziationen (HLA-B13, -B17, -B27, -B38, -B39, -Cw6,
-DR4, -DR7) ist bei der PsA mit ausschließlichem Befall des
Achsenskeletts eine starke Assoziation gegeben, allerdings dennoch
schwächer als bei anderen seronegativen Spondarthropathien.
Weiterhin sind Assoziationen der PsA zu einem, den
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
4 Ätiopathogenese
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Hitzeschockproteinen ähnlichen transmebranösen Protein MICA,
einer Variante des „MHC class I chain related gene A“,
beschrieben. MICA kann zytotoxische T-Zellen (CD8+αβ T-Zellen)
und natürliche Killerzellen aktivieren. Weiterhin wird eine
Assoziation der PsA zu Allelen vermutet, die für bestimmte
Oberflächenrezeptoren auf natürlichen Killerzellen kodieren,
sogenannte inhibierende KIRs (killer cell immunoglobulin-like
receptors) vermutet.
Exogene Triggerfaktoren
Die Heterogenität der PsA hinsichtlich der immunpathogenetischen
Situation, der genetischen Disposition und nicht zuletzt der
klinischen Varianten können wesentlich durch exogene
Triggerfaktoren mitbedingt werden. Dabei kommt offensichtlich
mikrobiellen, insbesondere bakteriellen un viralen Infekten sowie
mechanischen und metabolischen Faktoren eine besondere
Bedeutung zu. Darüber hinaus wird Stress als Triggerfaktor
diskutiert.
Für die Erstmanifestation der Psoriasis vulgaris ist die Assoziation
mit β-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A (M-Proteinpositiv) sowie deren Triggerfunktion bei bestehender Erkrankung
bekannt. Bei der PsA wird eine Verschlechterung bei oder nach
einem Streptokokken-Infekt deutlich seltener beobachtet. Zudem ist
das pathogenetische Modell der Kreuzreaktivität von streptogenem
M-Protein und humanem epidermalen Keratin 17 in der Synovia
unzutreffend. Die residenten T-Zellen der Synovia zeigen aber eine
Reaktivität gegen die als Superantigene wirkenden Exotoxine A
und C. Somit könnte auch bei der PsA eine, wenn auch
unspezifische, Triggerung durch Streptokokken vorliegen.
Eine deutlich stärkere Assoziation findet sich zwischen einer HIVInfektion und der PsA. Bisher ist allerdings weitgehend unklar, ob
das „HIV-assoziierte Psoriasissyndrom“ analog zu einer
idiopathischen PsA (nicht HIV-infizierter Patienten) verläuft oder
ob es sich dabei um eine pathogenetische Sonderform handelt.
Hierfür spricht, dass keines der für die idiopathische PsA
assoziierten HLA-Allele gehäuft bei HIV-assoziierter PsA zu
finden ist.
Die für die Psoriasis vulgaris bekannte Triggerung durch definierte
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
Ätiopathogenese 5
Arzneimittel (z.B. β-Blocker, Lithium) mit Ausnahme von
Interferon-α besitzt für die PsA keine oder nur eine sehr geringe
Bedeutung.
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
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Systemerkrankung „Psoriasis“: Haut, Knochen und Gelenke 9
Systemerkrankung „Psoriasis“: Haut, Knochen und
Gelenke
W.Ch. Marsch
Universitätsklinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie,
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Einführung
Phänomene an Knochen und Gelenken
Psoriasis-verwandte Erkrankungen mit
Gelenkbeteiligung
Besonderheiten im Kindesalter
Assoziation von Psoriasis mit rheumatoider
Arthritis
Literaturverzeichnis
9
10
15
16
17
18
Einführung
Die Schuppenflechte (Psoriasis vulgaris) ist eine genetisch polygen
determinierte und Th1-gewichtete, somit lymphozytär mediierte,
zumeist chronische Krankheit mit einer mitteleuropäischen
Prävalenz von immerhin 2%. Sie ist in der klinischen Ausprägung
und dem Krankheitsverlauf (Häufigkeit und Dauer von
Krankheitsphasen: Schüben/Exazerbationen) durch endogene und
insbesondere exogene Triggerfaktoren (Tab.1) beeinflusst.
Diese gilt es, in der individualpathologischen Wertigkeit zu
erkennen und im Rahmen eines individuellen und sachgerechten,
häufig komplexen Therapiekonzepts zu mindern oder
auszuschalten.
Die immun-pathogenetische Prägung der Psoriasis vulgaris macht
verständlich, dass die Erkrankung zwar ihre klinische
Hauptmanifestation an der äußeren Haut (Integument) hat, jedoch
eine Allgemeinkrankheit mit den zusätzlichen Schwerpunkten
gelenknaher Knochen und Gelenke darstellt.
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
10 Systemerkrankung „Psoriasis“: Haut, Knochen und Gelenke
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Tab. 1
Trigger-Faktoren der Psoriasis vulgaris
Lokal wirksame Trigger-Faktoren
- mechanische Reize
- Austrocknung
- UV-Exposition (Sonnenbrand)
- andere Dermatosen
Systemisch wirksame Trigger-Faktoren
- Infekte (Streptokokken, HIV)
- Medikamente (z.B. Chloroquin, β-Blocker)
- Alkoholgenuß
- psychischer Stress
Die Psoriasis-Klassifikation umfasst neben den erythematosquamösen Varianten (exanthematisch-eruptiver „Guttata“-Typ und
chronisch-stationärer „Plaque“-Typ, Abb. 1) auch die schweren
Verlaufsformen mit dominierender generalisierter Hautrötung
(Erythrodermie), Pustulation (Psoriasis pustulosa) sowie die zeitlich
meist versetzte Kombination von chronischer Psoriasis vulgaris der
Haut und entzündlicher Affektion von Gelenken mit potentiellen
Mutilationen (Psoriasis arthropathica).
Welche Phänomene zeigen sich an Knochen und Gelenken bei
Psoriatikern?
Zunächst ist eine subklinische, also nicht ohne Hilfsmittel
erkennbare und auch asymptomatische Knochenbeteiligung häufig.
Sie ist ähnlich wie die epidermale Hyperproliferation geprägt durch
einen erhöhten gelenknahen fokalen Knochenmetabolismus (ohne
strukurelle Nettoveränderung!). Dieser ist in der Spätphase einer
Knochenszintigraphie (nach 2-3 h) als sog. Hot spots
(„Mehranreicherungen“) erfassbar, zeigt darüber hinaus durch
charakteristische topographische Verteilungsmuster eine PsoriasisSpezifität (gelenknahe Knochenanteile an Hand- und Fußskelett:
distale Interphalangealgelenke (DIP’s) mit Transversal-Muster oder
Befall „im Strahl“/Axialmuster). Diese frequente Mitbeteiligung
des gelenknahen Knochens ist zumeist klinisch stumm,
röntgenologisch nicht erkennbar, auch reversibel. Diese
szintigraphisch
erfassbaren
ossären
Aktivitätszonen
mit
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
Systemerkrankung „Psoriasis“: Haut, Knochen und Gelenke 11
charakteristischem Befallsmuster sind die Grundlage der
Osteoarthropathia
psoriatica
(2).
Die
speziellen
Gelenkassoziationen legen den Schluß nahe, dass sie zwar zunächst
potentiell reversibel, letztlich aber an den lokoregionären
entzündlichen Gelenkbeteiligungen pathogenetisch beteiligt sind.
Die synoviale Entzündung kann schleichend, rezidivierendschubartig und chronifiziert verlaufen, ähnlich wie die rheumatoide
Arthritis (rA) zu Gelenkdeformitäten (Mutilationen) führen und
wesentliches Merkmal der Psoriasis arthropathica sein. Eine
starke, eher lokale Gelenkentzündung mit starker, äußerst (!)
schmerzhafter Schwellung auch der umgebenden, sogar der nicht
unmittelbar periartikulären Weichteile bildet die Symptomatik der
floriden Psoriasis-Arthritis aus. Charakteristisch ist der sog.
Wurstfinger bzw. die Wurstzehe (Dactylitis, sausage digit) mit der
ätiologischen Differentialdiagnose einer Borrelien-Infektion.
Die eben benannten 3 Termini sind folglich nicht als Synonyme mit
weitgehend homologen Sachverhalten zu benutzen. Betont die
Osteoarthropathia
psoriatica
die
sehr
frequente
formalpathogenetische Koinzidenz von lokalisierten zellulären
Wachstums- und Aktivitätsvorgängen an Haut und Knochen, die
Psoriasis arthropathica sive Arthropathia psoriatica das klinische
Krankheitbild mit Haut und entzündlichem destruierendem und
charakteristisch lokalisiertem Gelenkbefall, so stellt die Arthritis
psoriatica die entzündliche und mit teils ausgedehnter wie
langandauernder Weichteilschwellung einhergehende, zumeist stark
schmerzhafte Gelenkentzündung heraus.
Die psoriatische Daktylitis betrifft Hände und Füße etwa zu 9% in
einem großen Kollektiv von Psoriasis arthropathica-Kranken. Nach
Schwund der Entzündung kann ein längerer Zustand mit
zylinderförmiger schmerzloser Schwellung eines Strahles folgen.
Bei Psoriasis-Patienten treten darüber hinaus entzündliche
Affektionen am Achsenskelett (Spondarthritis) und an straffen
Pseudogelenken
(Band/Sehnen-Knochen-Verbindungen)
auf
(Enthesiopathien).
Die psoriatische Osteoarthropathie ist die wichtigste
Extrakutanmanifestion, zunächst klinisch weder durch Symptome
geprägt, noch röntgenologisch durch ossäre Strukturveränderungen
erfassbar. Die Skelettszintigraphie (1, 2) als sehr sensitive und
wenig strahlenbelastete Methode ermittelt in der Frühphase
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
12 Systemerkrankung „Psoriasis“: Haut, Knochen und Gelenke
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verstärkte fokale Durchblutungen und in der Spätphase (nach 2-3 h)
einen klinisch stummen erhöhten fokalen Knochenumbau an
polytopen
gelenknahen
Abschnitten
und
zwar
mit
charakteristischem Befallsmuster. Wie häufig dabei und nach
welcher Zeit eine Synovitis mit variablem Verlauf
(Progression/Remissionen/Exazerbationen) eingeleitet wird, ob die
Intensität der Radionuklidanreicherung und das Ausmaß des
polytopen Befalls den Schweregrad der Krankheit und die Prognose
bestimmen, ist noch unklar.
Der entzündlichen Gelenkveränderung geht offenbar ein potentiell
reversibler oder langjähriger multi-fokaler gelenknaher verstärkter
Metabolismus des Knochengewebes ohne Netto-Zuwachs bzw.
-Verlust einher. Derartige Hot-spots in der Knochenszintigraphie
sind allgemein häufig, auch von geringer Spezifität und führen
offenbar nur teilweise zu einer Synovitis. Dies darf man aus
folgenden
Häufigkeitsdaten
erschließen.
Der
knochenszintigraphische
Nachweis
einer
so
definierten
psoriatischen Osteoarthropathie gelingt bei Patienten der Psoriasis
vulgaris-Kategorie in immerhin 82% und belegt die nosologische
Charakterisierung der Psoriasis vulgaris als Systemerkrankung mit
dem dominierenden Befall des leicht visuell erfassbaren
Integuments und klinisch nicht erkennbarer fokaler Knochenanteile.
Die klinisch manifestierte und/oder radiologisch erfaßte Psoriasis
arthropathica, also mit entzündlichem Gelenkbefall, betrifft aber
schließlich vergleichsweise „nur“ etwa 10% (Literaturangaben von
7-40%!) aller Psoriasispatienten und ist für 3,5 bis 7% aller
chronischer Arthritiden verantwortlich. 19% der „seronegativen
chronischen Polyarthritiden“ sind psoriatischer Ätiopathogenese;
dabei überwiegt hier das männliche Geschlecht. Bei jedem vierten
Mann und jeder siebten Frau mit der Einschätzung einer
„chronischen seronegativen Polyarthritis“ liegt eine PsoriasisKrankheit zugrunde. Dagegen ist das Geschlechtsverhältnis aller
Psoriasis arthropathica-Patienten ausgeglichen, nur bei der
Spondylitis psoriatica überwiegt das männliche Geschlecht. Ein
Erkrankungsbeginn vor dem 17. Jahr ist in 4%, nach dem 61.
Lebensjahr in 5% ermittelbar. Die kutanen Manifestationen
umfassen die Morphen einer chronisch-stationären Psoriasis
(Plaque-Typ), einen isolierten Kopfhautbefall, die flexurale und
palmoplantare Psoriasis inversa.
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
Systemerkrankung „Psoriasis“: Haut, Knochen und Gelenke 13
Abb. 1
Psoriasis vulgaris vom chronisch-stationären Plaque-Typ.
Silbrige Schuppung auf Erythemen, typische Überschreitung der
Haaransatzlinie, Befall der Fingerendglieder.
Abb. 2
Onychopathia psoriatica (hier: „Krümelnägel“): Klinischer
Hinweis auf häufige entzündliche Beteiligung der benachbarten
Fingerendgelenke (in 66%!).
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
14 Systemerkrankung „Psoriasis“: Haut, Knochen und Gelenke
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Hinzuweisen ist auf die mit 40% hohe Prävalenz einer
Onychopathia psoriatica (subunguale Hyperkeratosen, Ölflecke,
Onycholysen, Abb. 2) und deren häufige Kombination (2/3 der
Fälle) mit charakteristischer entzündlicher Beteiligung der
benachbarten Fingerendgelenke (6, 8).
Die kutane Erstmanifestation prävaliert mit 67%, der Hautbefall
folgt dem Gelenkbefall in 21%, ohne Hautbeteiligung bleiben 6%
der diagnostizierten Patienten mit Arthropathia psoriatica.
Der Verlauf der Arthropathia psoriatica ist meist langfristig von
intermittierend-rezidivierendem („launisch, flüchtig“), weniger von
chronisch-persistierendem Verlauf, daher der Gicht ähnelnd
(„pseudo-guttös“). Schilling und Stadelmann (8) legten auf der
Basis von 524 Fällen folgende Klassifikation vor:
1. Arthritis psoriatica sine psoriase
2. Rezidivierende Verlaufsform
3. Chronische Verlaufsform
4. Rheumatoider Typ
5. Spondylopathia (Spondylitis) psoriatica
6,3%
16,6%
37,2%
12,7%
26,1%
Der Arthropathia psoriatica-Typ ohne Hautbefall hat eine deutliche
familiäre
Psoriasis-Belastung,
einen
dominierenden
Fingerendgelenk- und Strahlbefall mit Daktylitis (immerhin in
33%), psoriasistypische röntgenmorphologische Hinweise und
Rheumafaktor-Negativität. Auch bei isoliertem Befall der
Großzehen ist an eine psoriatische Ätiologie zu denken (10).
Der rezidivierende Verlaufstyp ist prognostisch am günstigsten.
Auch hier kann eine Daktylitis (8%), insbesondere bei Jugendlichen
am Vorfuß, richtungsweisend sein.
Der chronische Verlaufstyp ist der häufigste und bietet typologisch
die klassische Charakteristik der ansonsten durchaus vielgestaltigen
und in der Chronologie instabilen Arthropathia psoriatica.
Systemische Entzündungszeichen (BSG-Erhöhung, Anämie) finden
sich in 33%, einen positiven Rheumafaktor in 3% (Subtyp: hoher
Titer, auch Rheumaknoten möglich, hohes Alter mit später
Arthritismanifestation, die aber typisch psoriatisch geprägt ist), eine
Fingerendgelenkarthritis in 85% und eine Onychopathia psoriatica
in 49% der Fälle.
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
Systemerkrankung „Psoriasis“: Haut, Knochen und Gelenke 15
Der rheumatoide Typ ist eine rheumatoide Arthritis (also ohne
psoriatische Charakteristik) mit Psoriasis vulgaris der Haut.
Der Spondylitis-Typ (Befall des Achsenskeletts) kann mit und ohne
Extremitätenarthritis verlaufen. 25% der Fälle mit peripherer
Psoriasis-Arthropathie zeigen eine seronegative Spondarthritis mit
Gelenkbefall
an
der
Wirbelsäule
(röntgenologisch:
Syndesmophyten, paraspinale Ossifikationen) und/oder den
Ileosakralgelenken. Dabei ist der Gelenkumbau schmerzlos oder
schmerzarm, auch deutlich weniger versteifend als die Spondylitis
ankylosans (Bechterew).
Die Enthesiopathien sind entzündliche schmerzhafte Prozesse an
Band/Sehnen-Knochenverbindungen (ossifizierende Fibrostitis) und
betreffen die Ferse (Tendoostitis achillea et plantaris), aber auch das
Becken.
Genetische epidemiologische Studien zeigen genomische
überlappenden Regionen der Suszeptibilität (im und außerhalb des
MHC) für die Psoriasis vulgaris und die Arthropathia psoriatica.
Neuere Erkennisse zur psoriatischen und rheumatoiden Synovitis
mit den Folgen eines lokalen Knochenabbaus durch aktivierte
Osteoklasten dokumentieren die dominierende Rolle des
pleiotropen Zytokins TNF-alpha (4, 5).
Welche
Psoriasis-verwandte
Gelenkbeteiligungen gibt es?
Erkrankungen
mit
1. Morbus Reiter: Hier sind dermatologisch als häufig konstantes
Merkmal die Balanitis circinata (Fehleinschätzung als CandidaBalanitis; sehr charakteristische Histologie wie „pustulöse
Psoriasis“), aber auch das psoriasis-ähnliche Keratoderma
blenorrhagicum an den Plantarflächen (DD: chronisches Fußekzem,
Psoriasis inversa) zu nennen. Die Krankheit betrifft fast
ausschließlich Männer (97%), hat mit 80% eine hohe HLA-B-27Assoziation, zeigt sich rheumatologisch (9) als zumeist mikrobiell
getriggerte reaktive Polyarthritis (65%), seltener als Oligo-(29%)
oder Monarthritis (6%). Typisch sind die eher schmerzhafte
Ileosakralarthritis und der röntgenologischen Nachweis von
focksegelartigen Syndesmophyten an der Wirbelsäule. Die
entzündlichen Gelenkprozesse zeigen einen zumeist chronischen
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
16 Systemerkrankung „Psoriasis“: Haut, Knochen und Gelenke
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Krankheitsgang (59%), akute und zeitlich limitierte Ereignisse sind
in 23% der Fälle offenkundig, ein rezidivierender Verlauf in 18%.
2. Acrodermatitis continua suppurativa (Hallopeau).Es handelt sich
um eine seltene typisch akrodigital lokalisierte Dermatose mit
sterilen Pusteln, die typischerweise zu Eiterseen konfluieren. Neben
dem typischen mutilierenden Typ gibt es die maligne-progressive
Verlaufsform, auch abortive Fälle. Grundsätzlich ist der
Erkrankung eine fortschreitende Weichteilatrophie mit Mutilationen
und Gelenkfixierung (Halbbeugestellung) zu Eigen.
3. Pustulosis palmaris et plantaris Es handelt sich um eine
ungemein
chronische,
ziemlich
therapieresistente
(„hartnäckig“/engl.
recalcitrant)
sterile
Pustulose
an
Palmoplantarflächen (3). Die dortige Verteilung von Pusteln
unterschiedlicher Bestandsdauer auf lachsroten Erythemen ist
charakteristisch: an den Handinnenflächen auf Thenar und
Hypothenar (V-förmig) beschränkt sowie an den Fußsohlen
zunächst im Hohlfußbereich, dann nach medial und zur Ferse hin
voranschreitend. Die Entität ist in 30% kombiniert mit einer
zumeist gering ausgeprägten oder anamnestisch erfassbaren,
anderortig manifestierten Psoriasis vulgaris, deshalb früher auch als
pustulöse regionalisierte Variante einer Psoriasis pustulosa (Typ
Königsbeck-Barber) eingeschätzt worden. Provokations- und
Erhaltungsfaktoren sind das Rauchen (!!), chronische entzündliche
Foci, auch Schilddrüsenfunktionsstörungen. Rheumatologisch sind
bei dieser Erkrankung eine sternokostoklavikuläre Hyperostose,
auch eine am Sternum etablierte, mit druckschmerzhaften
Schwellungen verbundene Enthesiopathie („Anterior chest wall
syndrome“), auch eine Arthro-Osteitis der Wirbelsäule
(hyperostotisch modifiziert der Spondylitis ankylosans ähnlich)
bekannt.
Welche Besonderheiten bietet das Kindesalter?
Eine Arthropathia psoriatica ist im Kindesalter selten (7), macht nur
4% einer vor dem 16. Lebensjahr entwickelten juvenilen
chronischen Arthritis aus. Rheumatologisch fehlt das ansonsten
typische Befallsmuster im Strahl, meist sind die Knie- und
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
Systemerkrankung „Psoriasis“: Haut, Knochen und Gelenke 17
Sprunggelenke betroffen, seltener Finger-, Hand- und
Ellbogengelenke. Das Ausmaß ist in 57 % mono- und
oligoartikulär, in 42% polyartikulär. Der nosologische
Zusammenhang mit der Schuppenflechte erschließt sich hier mehr
über typische Hautveränderungen, insbesondere die Onychopathia
psoriatica (maximal als „Krümelnägel“). Ohne klinische Zeichen an
Haut und Nägel bleibt im Einzelfall die Einordung zunächst vage.
Gibt es eine Assoziation von Psoriasis mit einer rheumatoiden
Arthritis?
Ja, siehe Klassifikation der Arthropathia psoriatica, rheumatoider
Typ. Die Gelenkmanifestation ist dabei von der rA bestimmt.
Die Psoriasis arthropathica (Dermatologie!), synonym die
Arthropathia psoriatica (Rheumatologie!) ist dagegen eine „von der
Schuppenflechte der Haut geprägte Form des chronischen
Rheumafaktor-negativen polyarthritischen Syndroms“ (8) und
gegenüber
der
rheumatoiden
Arthritis
von
typischer
Eigenständigkeit. Dabei bietet sich ein breites Spektrum von
Manifestations- und Verlaufsmöglichkeiten, auch nicht sicher
einzuordnende Randfälle.
Im Allgemeinen lässt sich eine rheumatoide Arthritis (Prävalenz ca.
1%) durch den meist proximalen Befall am Handskelett (proximale
Interphalangealgelenke, Metacarpophalangealgelenke) von der
Arthropathia psoriatica (distale Interphalangealgelenke) und andere
benannte Details (Sakroilialkalgelenkbeteiligung bei Psoriasis, 75%
Positivität des Rheumafaktors bei rA, Symmetrie der Polyarthritis
bei Psoriasis meist erst in Spätstadien u.a.m.) abgrenzen (6, 8). Die
Erkennung der differenzierenden Befallsmuster ist mit der
ansonsten wenig spezifischen Knochenszintigraphie (Früh- und
Spätphase) sehr gut möglich und Basis weiterer gezielter
Untersuchungen (Rötgen, MRT).
Die Erkennung der in Klinik und Verlauf variantenreichen
Arthropathia psoriatica gelinkt durch die Beachtung der
knochenszintigraphisch erfassten Befallsmuster, der digitalen
Betonung und häufigen Beteiligung des Achsenskeletts
(Spondylitis), der anfänglichen Asymmetrie, der häufigen Präsenz
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
18 Systemerkrankung „Psoriasis“: Haut, Knochen und Gelenke
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einer Daktylitis und Onychopathia psoriatica und den nur seltenen
(ca. 1%) Nachweis des Rheumafaktors (Seronegativität).
Literatur
1. Altmeyer P, Holzmann H, Buhles N, Hör G (1987) Die
Skelettszintigraphie bei Erkrankungen des psoriatischen
Formenkreises. Hautarzt 38:664-669
2. Holzmann H, Altmeyer P, Sollberg S, Hör G (1987)
Nuklearmedizinische Befunde der Psoriasis. In: Dermatologie
und Rheuma (Hrsg. Holzmann H, Altmeyer P,Marsch WCh,
Vogel HG), Springer, Berlin-Heidelberg-New York, S 157-170
3. Marsch WCh, Wolter M (1989) Palmoplantare Pustulosen. In:
Handsymposium. Dermatologische Erkrankungen der Hände
und Füße (Hrsg. Altmeyer P, Schultz-Ehrenburg U, Luther H),
Editiones Roche, Basel, S 51-63
4. Mease PJ (2002) Etanacept: a new era in the treatment of
psoriatic arthritis. Am J Manag Care 8:S181-S193
5. Mease P, Goffe BS (2005) Diagnosis and treatment of psoriatic
arthritis. J Am Acad Dermatol 52:1-19
6. Miehle W (2003) Arthritis psoriatika. 3. Aufl., Rheumamed
Verlag, Samerberg.
7. Sänger L (1986) Arthritis psoriatica im Kindesalter. In: Arthritis
und Spondylitis psoriatica (Hrsg. Schilling F), Steinkopff,
Darmstadt, S 103-117
8. Schilling F, Stadelmann ML (1986) Definition und Nosologie.
Typeneinteilung und klinisches Bild der Arthritis und
Spondylitis psoriatica. In: Arthritis und Spondylitis psoriatica
(Hrsg. Schilling F), Steinkopff, Darmstadt, S 1-21
9. Schilling F (1987) Rheumatologische Befunde bei
seronegativen Spondarthritiden. In: Dermatologie und Rheuma
(Hrsg. Holzmann H, Altmeyer P, Marsch WCh, Vogel HG),
Springer, Berlin-Heidelberg-New York, S 182-201
10. Ziemer A, Heider M, Göring HD (1998) Psoriasiforme
Onychopachydermoperiostitis der Großzehen, Das OP3GOSyndrom. Hautarzt 49:859-862
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
Bildgebende Diagnostik 19
*
Bildgebende Diagnostik
A. Herrmann1, G. Keyßer2
1
Universitätsklinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie,
Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinik und Poliklinik für Innere
Medizin I, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
2
Einführung
Verteilungsmuster
Konventionelles Röntgen
Skelettszintigraphie
Magnetresonanztomographie
Computertomographie
Arthrosonographie
Praktisches Vorgehen
Literaturverzeichnis
19
20
21
27
28
29
29
30
30
Einführung
Bis zu 40% der Patienten mit Psoriasis leiden an Arthralgien. Etwa
7-10% dieser Patienten entwickeln eine klinische und/oder
radiologisch nachweisbare Arthritis (7). Die Prävalenz der
Psoriasisarthritis in der Gesamtbevölkerung beträgt 0,1%. Sie ist
damit deutlich seltener als die Rheumatoide Arthritis (RA) mit einer
Prävalenz von ca. 1%. Männer und Frauen sind gleich häufig
betroffen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen dem 30.
und 55. Lebensjahr. Die Arthritiden entstehen bei 70% aller
Patienten nach der Erstmanifestation der Psoriasis, bei je 15% treten
Psoriasis und Arthritis gleichzeitig auf bzw. gehen die Arthritiden
dem Hautbefall voraus. Die Arthritiden sind insgesamt meist
schmerzärmer als bei der Rheumatoiden Arthritis oder bei der
Spondylitis ankylosans.
Wir danken Frau Prof. Dr. Mende (Direktorin der Universitätsklinik und Poliklinik für
Nuklearmedizin der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg) und Herrn Prof. Dr.
Spielmann (Direktor der Universitätsklinik und Poliklinik für Diagnostische Radiologie der
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg) für die Überlassung der skelettszintigraphischen
und radiologischen Aufnahmen.
*
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
20 Bildgebende Diagnostik
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Verteilungsmuster
Von der Psoriasisarthritis sind in den Anfangsstadien oft nur
wenige Gelenke in asymmetrischer Verteilung betroffen. Selten ist
der Beginn polyartikulär symmetrisch.
Nach Marsal (1999) unterscheidet man zwei Befallsmuster (5):
1. Periphere Gelenkbeteiligung ohne Veränderungen des
Achselskeletts (71%)
2. Axiales Muster mit oder ohne Beteiligung peripherer Gelenke
(29%)
Die iliosakrale Arthritis bleibt lange unilateral (im Gegensatz zur
Spondylitis ankylosans). Eine weitere Klassifikation des peripheren
Gelenkbefalls (Gelenkbefall wie bei der Rheumatoiden Arthritis,
isolierter Befall der distalen Interphalangealgelenke, mutilierende
Arthritis) ist wegen des Übergangs leichterer in schwerere Formen
im Verlauf nicht sinnvoll (5).
Ein typisches klinisches Merkmal der Psoriasisarthritis ist die
Regellosigkeit des Befallsmusters. Andere Charakteristika treten
häufig auf, kommen jedoch auch bei anderen entzündlichen
Gelenkerkrankungen auf (Tab. 1).
Tab. 1
Charakteristische Zeichen der Psoriasisarthritis können auch bei
anderen entzündlichen Gelenkerkrankungen auftreten
Klinisches Merkmal
Befall der distalen Interphalangealgelenke
(DIP)
Daktylitis
(Entzündung gesamter Finger / Zehen)
Enthesitis
(Entzündung an den Sehnenansätzen)
Befall der oberen HWS
Befall der Iliosakralgelenke
Vorkommen auch bei …
Hochaktiver Rheumatoider Arthritis
Reaktiver Arthritis
Spondylitis ankylosans (M. Bechterew)
Rheumatoider Arthritis
Spondylitis ankylosans (M. Bechterew)
Klassisch für alle Manifestationen der Arthritis psoriatika ist ein
Nebeneinander von Knochenan- und –abbauvorgängen (6).
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
Bildgebende Diagnostik 21
Konventionelles Röntgen
Mit Hilfe des konventionellen Röntgen lassen sich manifeste
Veränderungen an den Gelenken darstellen. In den Frühphasen der
Erkrankung können die klassischen radiologischen Zeichen fehlen.
Diese Frühstadien lassen sich mittels Skelettszintigraphie und MRT
besser diagnostizieren.
Frühe Zeichen
Hände / Füße:
Im Rahmen einer akuten Arthritis kann man Weichteilschwellungen
(Daktylitis)
beobachten.
Die
Frühdiagnose
knöcherner
Veränderungen ist eine Lupendiagnose. An den Stellen des
Kapselansatzes an den distalen Phalangen entstehen osteophytische
Proliferationen.
Das sind kleinste Knochenappositionen und Periostproliferationen,
die zu periostalen Knochenanlagerungen an Phalangenseiten, köpfen und –basen führen (s.g. „Möwenflügelzeichen“) und bei
stärkerer Ausprägung als Protuberanzen, „Wollkragen“ und
„Mausohren“ sichtbar werden. Eine Gelenkspaltverschmälerung
durch Knorpelverlust lässt sich besonders an den DIP´s nachweisen
(Abb. 1).
Scarpa (2004) fand in einer größeren Untersuchung keine
Assoziation zwischen Nagelveränderungen und Arthritis in DIP´s.
Unabhängig von der Arthritis in den DIP´s zeigen Patienten mit
Nagelveränderungen jedoch mehr Knochenveränderungen in der
distalen Phalanx. (minimale Erosionen, Knochenresorptionen
und/oder Osteitis).
Unscharfe Erosionen und Pseudozysten an der Phalangenbasis sind
erste Zeichen einer Knochendestruktion und besonders am
Großzehengrundgelenk typisch. Diese Zeichen können durch eine
parallel vorliegende Osteoporose verschleiert sein. Gleichzeitig
finden sich Zeichen der Knochenreparation, z.B. Knochenanbau an
Sesambeinen des entzündeten Daumengrundgelenkes oder eine
Verdickung der Phalangen im Sinne von Kolbenphalangen.
Subluxationen sind typisch.
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
22 Bildgebende Diagnostik
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3
2
2
1
A
Abb. 1
2
4
B
Röntgenaufnahme der rechten Hand eines Patienten mit
Psoriasisarthritis im Spätstadium (A); im Vergleich das
entsprechende klinische Bild (B)
1 = PIP II mit Erosionen, Neoproliferationen und Subluxation
2 = PIP III – V Deutliche Höhenminderung des Gelenkspaltes
mit nahezu kompletter Durchbauung, Nebeneinander von
Erosionen und Proliferationen, Ausbildung von Protuberanzen
am Rand
3 = Proximale Phalanx III mit Neoproliferationen
(Protuberanzen), s.g. Mövenflügelzeichen
4 = Proc. styloideus radii mit irregulären ossären Anbauten nach
radial
Große Gelenke:
An proximalen stammnahen Gelenken
Veränderungen selten. Charakteristische
Psoriasisarthritis gibt es hier nicht.
sind proliferative
Zeichen für die
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
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Bildgebende Diagnostik 23
Wirbelsäule / Iliosakralgelenke:
Eine Iliosakralarthritis beginnt oft unilateral (Abb. 2) und wird erst
nach einem längeren Zeitraum bilateral. Radiologisch imponiert das
bunte Bild einer ISG-Arthritis (s.u.).
Späte Zeichen
In späteren Stadien der Psoriasisarthritis kommen zunehmend
Destruktionen und Mutilationen zur Darstellung. Auch hier
existieren für die Psoriasisarthritis typische Merkmale.
1
2
Abb. 2
Beckenübersichtsaufnahme eines Patienten mit Psoriasisarthritis
1 = Einseitige Sakroiliitis links mit subchondrale iliakale
Verdichtungen
2 = An der Symphysis pubica: Symphysitis mit Erosionen und
Sklerosierungen
Hände / Füße:
In späteren Stadien der Psoriasisarthritis können sich regellose
Deviationen mit totaler und subtotaler Luxation der Phalangen
finden (Abb. 1). Die typische Ulnardeviation der Langfinger bei RA
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
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24 Bildgebende Diagnostik
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fehlt bei der Psoriasisarthritis. Durch Akroosteolysen mit
Resorption der Epiphysen / Nagelfortsätze können die distalen
Enden der Phalangen zugespitzt erscheinen, so dass diese in andere
Phalangen einbrechen können (Pencil-to-pencil- oder Pencil-in-cupPhänomen). Auch spontane knöcherne Ankylosen sind zu
beobachten. Der Gelenkspalt kann durch Interposition von
Bindegewebe weit oder durch Verlust von Knorpelsubstanz
verschmälert sein.
Enthesitiden, d.h. Reaktion zwischen Sehnen und Knochen sind
gehäuft bei Patienten mit Psoriasisarthritis zu beobachten. Es
kommt hierbei zu einer Verknöcherung von Sehnen und/oder zur
Fibrosierung des Knochens (bes. am Calcaneus).
Im Gegensatz zur RA ist bei der Psoriasisarthritis der Mineralgehalt
der Knochen im Allgemeinen erhalten. Während schwerer
Entzündungen ist jedoch eine periartikuläre Osteopenie möglich.
Erst in Spätphasen kommt es zu einer generalisierten Osteopenie.
Gelegentlich finden sich Zeichen einer Osteosklerose.
Abb. 3
Parasyndesmophyten an der LWS
Große Gelenke:
Die knöchernen Manifestationen an den großen Gelenken sind
röntgenologisch nicht von den Veränderungen bei einer
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
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Bildgebende Diagnostik 25
Rheumatoiden Arthritis zu unterscheiden. Seltener sieht man jedoch
eine gelenknahe bandförmige Osteoporose, denn bei der
Psoriasisarthritis wird diese durch lange Remissionen und
Periostproliferationen maskiert. An den Temporomandibulargelenken finden sich z.T. Erosionen und Usuren.
Wirbelsäule / Iliosakralgelenke:
In den Spätstadien des Wirbelsäulenbefalls sieht man bei der
Psoriasisarthritis
eine
diffuse
Osteopenie,
selten
Kastenwirbelbildungen. Arthritiden der Intervertebralgelenke
betreffen vor allem die Halswirbelsäule. Bandscheiben können
verschmälert sein.
Nahezu pathognomonisch sind paravertebrale Verknöcherungen „Focksegel“-artige Parasyndesmophyten (Abb. 3). Sie sind vor
allem an der unteren BWS und oberen LWS in asymmetrischer
Verteilung zu finden. Parasyndesmophyten treten solitär oder
gemeinsam mit Syndesmophyten auf. Parasyndesmophyten sind
meist fein konvex nach innen geschwungen (stierhornförmig),
gelegentlich sind sie jedoch auch klobig breit ausgebildet.
Wenn die Bandverknöcherungen vom Wirbelkörper ausgehen,
verlaufen sie im Allgemeinen ein kurzes Stück waagerecht, und
knicken dann nach vertikal ab und verlaufen parallel zur
Wirbelsäule, als ob sie am benachbarten Wirbelkörper vorbei
wachsen wollten („Osteophyten“). Gelegentlich scheint der
Ausgangspunkt nicht der Knochen zu sein, so dass man hier einen
unmineralisierten
Spalt
zwischen
Wirbelkörper
und
Parasyndesmophyt sehen kann.
Besonders gut sieht man Parasyndesmophyten auf ap-Aufnahmen
der BWS/ LWS oder seitlichen Aufnahmen der HWS.
An der Halswirbelsäule findet man gehäuft atlantodentale
Subluxationen. Selten sind auch laterale Subluxationen C1/C2
möglich. Typisch, und von den Erosionen bei der RA klar
unterscheidbar, sind Zeichen des Knochenanbaus („Crowned
odontoid“ am Dens axis) oder hyperostotische Reaktionen am Atlas
(3). Bei der Diagnostik von HWS-Manifestationen ist die MRT
unverzichtbar, da es Impressionen des Rückenmarks sowie die
Pannusbildung zeigen kann.
An den Iliosakralgelenken manifestiert sich die Psoriasisarthritis
mit dem so genannten „bunten Bild“ mit Zeichen der Sklerose als
subchondrale iliakale Verdichtungen und Kapselossifikationen
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
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26 Bildgebende Diagnostik
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sowie Zeichen der Knochenresorption mit subchondralen Erosionen
und Pseudogelenkspalterweiterungen (Abb. 2). Partielle Ankylosen
an beiden Iliosakralgelenken sind typisch. Diese radiologischen
Veränderungen unterscheiden sich nicht von denen bei HLA B27
assoziierten
seronegativen
Spondarthritiden
(Spondylitis
ankylosans, Reiter-Syndrom, Sakroiliitis enteropathica).
Abb. 4
CT des Atlanto-Axial-Gelenkes mit Zeichen des
Knochenanbaus („Crowned odontoid“ am Dens axis)
Enthesitiden (Reaktion zwischen Sehnen und Knochen) sind auch
an der Tuberositas ischiadica gehäuft bei Patienten mit
Psoriasisarthritis zu beobachten.
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
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Bildgebende Diagnostik 27
Skelettszintigraphie
Zur Beurteilung des Gelenkstatus bei einer Psoriasisarthritis wird
häufig eine Drei- oder Zweiphasenskelettszintigraphie mit 550
MBq 99mTc-Phosphonatkomplex durchgeführt. Nach intravenöser
Applikation wird dieses Radiopharmakon über Phosphorgruppen an
das Kalzium des Hydroxylapatitis der Knochenoberfläche
gebunden. Die Anreicherungsrate ist abhängig von der
Durchblutung. Da im Rahmen von Gelenkentzündungen die
Durchblutung verstärkt ist, kommt es hier zu einer vermehrten
Radioaktivitätsanreicherung, welche mittels Gammakamera
aufgezeichnet werden kann. Frühaufnahmen (sofort nach Injektion
des Radiopharmakons) zeigen die urchblutungsbedingte
Nuklidanreicherung an. Damit kann in Zielgebieten (vor allem der
Hände und der Füße) die gelenknahe Durchblutung beurteilt
werden. In Spätaufnahmen 2-3 Stunden nach der Injektion werden
Knochenumbauzonen (neu gebildetes Kollagen mit geringeren
Quervernetzungen) vermehrt nachgewiesen (2). Auch Enthesitiden
und eine Daktylitis (Abb. 5) werden durch die Szintigraphie
sichtbar gemacht.
A
Abb. 5
li
re
B
li
re
Zweiphasenskelettszintigraphie (Ganzkörper) mit 541 MBq
99mTc-MDP, Früh- (A) und Spätphase (B) (Ausschnitt)
In beiden Phasen zeigt sich das typische regellose Befallsmuster
mit pathologischen Mehranreicherungen im
Interphalangealgelenk des Daumens links sowie in den
Fingergrundgelenken, PIP´s und DIP´s III links.
Die Konstellation im Digitus IV rechts entspricht einer
Daktylitis.
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
28 Bildgebende Diagnostik
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Allerdings ist die Anreicherung der 99mTc-Phosphonatkomplexe
unspezifisch und ergibt keine Aussage über die Ätiologie der
Erkrankung. So ist keine Unterscheidung zwischen den einzelnen
Arthritiden,
funktionell-metabolischen
und
degenerativen
Störungen oder gar malignen ossären Tumoren möglich.
Die geringe Spezifität der Untersuchung trifft besonders für die
Beurteilung der Iliosakralgelenke zu. Hier können pathologische
Mehranreicherungen bereits durch Beinlängenunterschiede,
Skoliosen u. a. ausgelöst werden, so dass die Szintigraphie für die
Diagnostik einer ISG-Arthritis nicht geeignet ist.
Eine Beurteilung der Ergebnisse der Skelettszintigraphie ist daher
nur im Zusammenhang mit dem klinischen Beschwerdebild und
dem
konventionellen
Röntgen
sinnvoll.
Nach
einer
Skelettszintigraphie sind dann gezielte Röntgenaufnahmen möglich.
Magnetresonanztomographie
Die Magnetresonanztomographie (MRT) derzeit die sensitivste
bildgebende Methode zur Frühdiagnostik von Gelenkentzündungen
zu sein. Eine direkte Beurteilung von Gelenkknorpel, Synovialis
und subchondralem Knochen ist durch die MRT möglich (4).
Subchondrale fokale Herde, eine Distension der Gelenkkapsel und
periartikuläre Ödeme lassen sich darstellen. Damit ist eine
Detektion eines Gelenkbefalls im Rahmen der Psoriasisarthritis vor
klinischen und radiologischen Zeichen möglich (8). Bei HWSManifestationen ist die MRT unverzichtbar, da hierdurch
Impressionen des Rückenmarks sowie die Pannusbildung gezeigt
werden kann.
Sinnvoll ist diese Untersuchungen auch bei Verdacht auf
extraartikuläre Manifestationen der Psoriasisarthritis, insbesondere
bei Befall der Ligamenta interossea der Sakroiliakalgelenke (im
Spatium retroaurikulare): Die T1-Wichtung ist diffus signalarm
(Anstieg nach Applikation von Gadolinium) und die STIRWichtung ist hyperintens. Auch bei einer anderen pelvinen
Enthesitis (z.B. am Sitzbeinhöcker, an der Spina iliaca anterior
superior oder den Trochanteren) ist die T1 Wichtung hypo- und die
STIR im Sinne einer Osteiitis hyperintens. Bei einer Enthesitis am
Calcaneus kann man in der T1 eine Verdickung plantar nachweisen.
Die STIR ist bei der Achillobursitis hyperintens.
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
Bildgebende Diagnostik 29
Kollateralbandverdickungen,
periartikuläre
Weichteilödeme,
Daktylitiden oder Tenosynovialitiden können durch eine MRT
ebenfalls nachgewiesen werden.
Entzündungen
an
knorpeligen
Knochenverbindungen
(Synchondrosen) z.B. an der Symphysis pubica zeichnen sich durch
eine Signalvermehrung im Discus interpubicus und an
angrenzenden knöchernen Anteilen der Schambeine aus. Am
Sternum (insbesondere an der Syndesmose zwischen Corpus und
Manubrium sterni) findet sich bei Patienten mit einem „anterior
chest wall“-Syndrom auf T2 gewichteten Aufnahmen eine
Signalvermehrung (= Hyperintensität).
Computertomographie
Computertomographien bieten in der Beurteilung von
Frühmanifestationen an den Iliosakralgelenken Vorteile. Schon sehr
zeitig lassen sich im Knochenfenster kleinste knöcherne Erosionen,
subchondrale Sklerosen und/oder initiale Knospenbildungen
nachweisen. Synchondrosen (z.B. an der Symphyse oder am
Sternum) können frühzeitig mit der CT detektiert werden. Bei einer
akuten Entzündung ist eine Mehranreicherung an Kontrastmittel
sichtbar. Bei Manifestationen der Psoriasisarthritis an der
Halswirbelsäule lassen sich knöcherne Anbauten z.B. am Atlas oder
am Dens axis (Abb. 4) frühzeitig feststellen.
Arthrosonographie
Die Ultraschalluntersuchung großer und kleiner Gelenke ist
hilfreich beim Nachweis periartikulärer Prozesse, z.B. von
Tenosynovialitiden, Bursitiden, Enthesitiden, Zysten und
Gelenkergüssen sowie zur Unterstützung von Gelenkspunktionen
(1). Sehr sensitiv kann eine generalisierte Synovialisverdickung in
frühen Erkrankungsstadien detektiert werden, insbesondere bei
noch unauffälligem radiologischem Befund. Bei Befall der Zehen
und Sprunggelenke im Rahmen der Psoriasisarthritis eignet sich die
Arthrosonographie vor allem zur Beurteilung der Weichteile (1).
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
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30 Bildgebende Diagnostik
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Praktisches Vorgehen
Patienten mit einer Psoriasis sind stets nach Gelenksymptomen zu
fragen. Entscheidend ist dabei die klinische Differenzierung nach
Arthritis (mit allen Zeichen einer Entzündung: Rötung, Schwellung,
Überwärmung, Schmerz und Bewegungseinschränkung) und
Arthralgien. Bei peripherem Gelenkbefallsmuster ist in Frühphasen
ohne Mutilationen eine Knochenszintigraphie sinnvoll. Dies gilt vor
allem dann, wenn ein als schmerzhaft angegebenes Gelenk keinen
objektiven klinischen Befund erkennen lässt. Bei pathologischer
Mehrbelegung können gezielte Röntgenaufnahmen zur Detektion
klassischer radiologischer Zeichen der Psoriasisarthritis veranlasst
werden.
Bei überwiegenden Beschwerden im Bereich des Achsenskeletts/der
Iliosakralgelenke ist in Frühphasen eine CT oder MRT zur
Detektion von ersten Knochenumbauprozessen sinnvoll. Aufgrund
der fehlenden Strahlenbelastung ist der MRT der Vorzug zu geben.
Durch Röntgenaufnahmen der unteren BWS / oberen LWS lassen
sich die typischen Parasyndesmophyten nachweisen.
Sind bereits Mutilationen eingetreten, ist die Wiederholung
konventioneller Röntgenaufnahmen nach 1-2 Jahren sinnvoll, um
einen Progress / einen Stillstand der Erkrankung unter der Therapie
beurteilen zu können.
Literatur
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Bildgebende Diagnostik 31
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
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32 Differentialdiagnosen
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Differentialdiagnosen
B. Kreft
Universitätsklinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie,
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Einführung
Psoriasis-Arthritis
Rheumatoide Arthritis
Osteoarthritis (aktivierte Arthrose)
Infektarthritis (septische Arthritis)
Reaktive Arthritis
Reaktive Arthritis bei M. Reiter
Lyme-Arthritis
Ankylosierende Spondylarthritis (M. Bechterew)
Arthritis bei Kollagenose
Kristall-induzierte Arthritis
Arthritis urica
Literaturverzeichnis
32
33
34
36
38
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47
48
49
Einführung
Bei der Arthritis handelt es sich um einen Beschwerdekomplex, der
insbesondere in der allgemeinärztlichen Praxis von Bedeutung ist,
aber auch bei Erkrankungsbildern verschiedener medizinischer
Fachdiziplinen wie z.B. der Inneren Medizin, der Orthopädie und
der Dermatologie auftritt. Der Begriff der „Arthritis“ ist eine
Sammelbezeichnung für entzündliche Gelenk-Affektionen, wobei
ätiologisch ganz unterschiedliche Erkrankungen zu Grunde liegen
können. Ist von der Entzündung nur ein Gelenk betroffen, so
verwendet man den Begriff der „Monarthritis“. Ein Befall weniger
Gelenke (< 5) wird als „Oligoarthritis“ bezeichnet. Kommt es zu
entzündlichen Veränderungen an 5 oder mehr Gelenken, spricht
man von einer „Polyarthritis“. Klinisch stehen Schmerzen,
Schwellung,
Überwärmung
und
bisweilen
auch
eine
Bewegungseinschränkung des entsprechenden Gelenkes im
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
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Differentialdiagnosen 33
Vordergrund. Gelegentlich werden auch Rötung, Erguss und
(insbesondere auch bei bakterieller Genese) eine Empyembildung
beobachtet.
Bei
chronischem
Verlauf
entzündlicher
Gelenkerkrankungen kann es zu Destruktionen und Fehlstellungen
der Gelenke kommen. Um eventuelle Folgeschäden zu verhindern,
sollte eine akute Arthritis immer rasch erkannt und diagnostisch
abgeklärt werden. Im Folgenden soll auf die wichtigsten und
häufigsten
Ursachen
entzündlicher
Gelenkerkrankungen
eingegangen werden.
Psoriasis-Arthritis
Bei der Psoriasis-Arthritis handelt es sich um eine seronegative
Spondarthritis, von der etwa 5 bis 8 % aller Psoriasis-Patienten
betroffen sind. Hinweisend für eine erbliche Disposition ist der
Nachweis von HLA B27. Klinisch besteht oftmals eine
Morgensteifigkeit einzelner, asymmetrisch verteilter Gelenke
verbunden mit einem Anlaufschmerz bei Bewegung. Die
Beschwerdesymptomatik bessert sich häufig bei zunehmender
Bewegung (1). Klinische Leitsymptome des psoriatischen
Gelenkbefalls sind entzündliche Schwellung und Rötung des bzw.
der befallenen Gelenke (2).
Prinzipiell kann, insbesondere bei Erstmanifestation, die PsoriasisArthritis drei unterschiedliche Befallsmuster zeigen (1):
1.
2.
3.
Befall kleiner Gelenke an Händen und Füßen
Befall großer Gelenke an den Extremitäten
Befall von Achsenskelett und Iliosakralgelenken.
Dabei besteht eine Neigung zu asymmetrischem Gelenkbefall. Im
Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis (Befall der proximalen
Interphalangealgelenke) sind typischerweise die distalen
Interphalangealgelenke (Fingerendgelenke) betroffen. Wichtig ist
hier allerdings die Abgrenzung zur Arthrose (z.B. HeberdenArthrose), bei der ja auch bevorzugt die distalen
Interphalangealgelenke in den Krankheitsprozess miteinbezogen
sind. Prinzipiell kann aber bei der Psoriasis-Arthritis jedes Gelenk
befallen werden. Dabei kann sowohl eine Oligoarthritis (Befall von
weniger als 5 Gelenken) als auch eine Polyarthritis (Befall von 5
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
34 Differentialdiagnosen
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oder mehr Gelenken) bestehen. Klinisch kann eine
Frühmanifestation
einer
Psoriasis-Arthritis
differenzialdiagnostische Schwierigkeiten bereiten in der Abgrenzung zur
Osteoarthritis, insbesondere dann, wenn auffällige Laborbefunde
fehlen und charakteristische Röntgenbefunde noch nicht
nachweisbar sind. Gleichzeitiger Nachweis Psoriasis-typischer
Nagelveränderungen ist jedoch oftmals richtungsweisend für eine
Psoriasis-Arthritis.
Neben
dem
Befall
der
distalen
Interphalangealgelenke kann es auch zu einer Daktylitis an Händen
und Füßen kommen. Bei einer Daktylitis ist ein ganzer Finger oder
eine Zehe im Strahl entzündlich geschwollen. Hierfür wird
umgangssprachlich gelegentlich auch der Begriff des „psoriatischen
Wurstfingers“ verwendet. Zwar weniger häufig, aber prinzipiell
möglich, sind Knochendestruktionen und eine mutilierende
Arthritis. Für die Behandlung der Psoriasis-Arthritis existieren
etablierte Therapieverfahren, die an anderer Stelle dieses Buches
aufgeführt werden.
Rheumatoide Arthritis
Bei der rheumatoiden Arthritis handelt es sich um eine chronischentzündliche, häufig in Schüben verlaufende Gelenkerkrankung,
wobei auch Sehnenscheiden und Schleimbeutel in die Entzündung
miteinbezogen sein können. Die rheumatoide Arthritis tritt häufig
bei Frauen über 40 Jahren auf. Die Ursache der Erkrankung ist noch
nicht vollständig verstanden. Bei genetischer Disposition handelt es
sich jedoch offensichtlich um ein Autoimmungeschehen, wobei
hierfür als mögliche Auslösefaktoren virale Infekte, metabolische
Störungen und endokrine Einflüsse diskutiert werden. Die
Erkrankung beginnt in der Regel schleichend. Zunächst sind dabei
nur einzelne Gelenke betroffen. Klinisch kommt es zu einer
schmerzhaften Schwellung und Überwärmung der betroffenen
Gelenke, wobei typischerweise die kleinen Gelenke symmetrisch
befallen werden. Nur selten ist ein asymmetrisches Befallsmuster
manifest. Charakteristisch ist weiterhin eine Morgensteifigkeit der
Gelenke, die häufig nach 30 Minuten bis mehreren Stunden
nachlässt. In differenzialdiagnostischer Abgrenzung zur Arthrose
sind die Fingerendgelenke typischerweise nicht befallen. Häufig
betroffen sind in absteigender Reihenfolge: Fingergrundgelenke,
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
Differentialdiagnosen 35
Handgelenke, Fingermittelgelenke, Zehengrundgelenke, Schultergelenke, Kniegelenke, Sprunggelenke und Ellenbogengelenke. Bei
rheumatischem Befall des Kniegelenkes kann sich eine so genannte
„Baker-Zyste“ entwickeln. Bei chronischer Polyarthritis unter
Einbeziehung der Halswirbelsäule kann es durch eine Instabilität
zur Kompression des Halsrückenmarkes kommen und daraus in
ausgeprägten Fällen eine Querschnittslähmung resultieren. Nicht
selten beobachtet man im Verlauf der Erkrankung das Auftreten
von so genannten „Rheumaknoten“ an der Streckseite der
proximalen Unterarme. Diese, meist schmerzlosen, subkutanen bis
erbsgroßen hautfarbenen Knoten können gelegentlich auch im
Bereich der Achillessehne, an der Streckseite der Unterschenkel
oder an den Streckseiten der Finger lokalisiert sein. Nicht selten
treten
bei
der
chronischen
Polyarthritis
begleitend
Allgemeinsymptome wie Müdigkeit, Unwohlsein und evtl. Fieber
auf. Bei schweren Verlaufsformen können auch Organe wie Haut,
Augen, Lunge, Herz, Gefäße, Magen-Darm-Trakt, Nieren und
Nervensystem mitbetroffen sein. So ist am Auge das Auftreten
einer schweren Skleritis möglich, die zur Perforation der Hornhaut
mit Erblindung führen kann. Weiterhin können bei der chronischen
Polyarthritis aus einer druckbedingten Schädigung sensibler
Nerven, insbesondere an den Händen Sensibilitätsstörungen
resultieren. Aufgrund der potenziellen Organbeteiligung ist die
rheumatoide Arthritis daher auch als Systemerkrankung anzusehen.
In differenzialdiagnostischer Abgrenzung zur Psoriasis-Arthritis
spricht das Vorhandensein typischer klinischer Merkmale der
rheumatoiden Arthritis wie Rheumaknoten, Perikarditis, Pleuritis,
punktionswürdige Gelenkergüsse und nekrotisierende Vaskulitis
gegen
eine
Psoriasis-Arthropathie
(1).
Ein
wichtiges
Unterscheidungsmerkmal ist auch das Fehlen des Rheumafaktors
bei der Psoriasis-Arthritis. Allerdings lassen sich, insbesondere im
höheren Lebensalter, auch bei der gesunden Bevölkerung niedrigtitrige Rheumafaktoren in 5 % der Fälle nachweisen (1). Ca. 60-70
% der Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen einen positiven
Rheumafaktor auf. Es resultieren im Verlauf der Erkrankung durch
Zerstörung des Gelenkknorpels und knöcherner Destruktionen
typische Gelenkfehlstellungen (Ulnardeviation der Finger,
Schwanenhalsund
Knopflochdeformitäten),
die
sich
röntgenologisch im Allgemeinen gut darstellen lassen, gleichwohl
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
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36 Differentialdiagnosen
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bei der rheumatoiden Arthritis klinische, radiologische oder
immunologische Charakteristika nicht immer krankheitsspezifisch
sind (3). In der Mehrzahl der Fälle lässt sich der Rheumafaktor
nachweisen. Allerdings gibt es auch rheumatoide Arthritiden ohne
Nachweis des Rheumafaktors. Erwähnung finden sollte an dieser
Stelle, dass bei 80 % der Patienten mit rheumatoider Arthritis so
genannte „Anti-Citrullin-Antikörper“ mit hoher Krankheitsspezifität
als
mögliches
weiteres
hochspezifisches
Diagnosekriterium nachgewiesen werden können (3). Citrullin ist
als Aminosäure Bestandteil des epidermalen Proteins Fillagrin.
Therapeutische Optionen sind NSAR, COX-2-Hemmer,
Basistherapeutika (Goldpräparate, Methotrexat, Azathioprin, DPenicillamin, Sulfasalazin, Leflunomid) und neuerdings auch
Substanzen aus der Gruppe der Biologics (Infliximab und
Etanercept). In akuten Krankheitsphasen ist gelegentlich die Gabe
von Glukokortikoiden indiziert. Begleitend sind physikalische
Behandlungsmaßnahmen sinnvoll. Bei Versagen konservativer
Therapiemaßnahmen kann ggf. auch ein operativer Eingriff
indiziert sein.
Osteoarthritis (aktivierte Arthrose)
Ursächlich für die Arthrose ist eine Schädigung des Gelenkknorpels
mit Verlust der Stoßdämpferfunktion. Dies führt einerseits zum
Verlust der Gleitfähigkeit der Gelenkflächen. Andererseits kommt
es sekundär zu Reaktionen an der Synovialmembran und den
gelenkbildenden Knochen. Auch Muskulatur und KapselBandapparat können dabei betroffen sein. Klinisch unterscheidet
man verschiedene Erscheinungsformen der Arthrose: die stumme
(latente) Arthrose, die manifeste Arthrose und die aktivierte
Arthrose. Die aktivierte Arthrose ist definiert als ein
Beschwerdebild, bei dem im Rahmen der Arthrose neben dem
ausgeprägten Schmerz auch eine deutliche Ergussbildung, sichtbare
Schwellung und Funktionsbeeinträchtigung des arthrotischen
Gelenkes vorliegen (4). Charakteristische Schmerzqualität bei
Befall großer Gelenke ist der Anlaufschmerz – insbesondere bei
Befall des Hüft- und Kniegelenkes. Weitere Schmerzqualitäten sind
Belastungsschmerz und Nachtschmerz. Da es im Rahmen der
Arthrose immer auch zu Entzündungen kommt, verwendet man
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In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
Differentialdiagnosen 37
heutzutage international generell anstatt des Begriffs der
„Osteoarthrose“ mehr und mehr die Bezeichnung der
„Osteoarthritis“. Vermutlich ist es auch die Entzündung, die
entscheidend an der Schmerzentstehung beteiligt ist (5). Zu den
prädisponierenden Faktoren zählen Abnutzung des Gelenkknorpels
durch
Übergewicht
(hoher
„body
mass
index“),
Gelenkverletzungen, Alter und möglicherweise auch genetische
Faktoren. Häufig sind die Gelenke der Hände, Füße, Knie
(Gonarthrose) und Hüfte (Coxarthrose) betroffen. Ursächlich wird
unter anderem eine Mutation eines in gelenknahen Chondrozyten
synthetisierten und an der Knorpeloberfläche haftenden Proteins
diskutiert, welches als „Lubricin“ bezeichnet wird (5). Im
fortgeschrittenen Stadium der Arthrose lassen sich charakteristische
diagnostische Zeichen nachweisen. Hierzu zählt insbesondere der
röntgenologisch nachweisbare Knorpelschwund mit Bildung von
Osteophyten (5). Zumeist genügt im klinischen Alltag eine
gründliche klinische Untersuchung sowie die Anfertigung einer
Standard-Röntgenaufnahme des betroffenen Gelenkes um eine
Arthrose ausreichend sicher diagnostizieren zu können (4).
Radiologisch
bestehen
dabei
folgende
Charakteristika:
Verschmälerung
des
Gelenkspaltes
mit
subchondraler
Sklerosierung, filigrane Vernetzung der Knochentextur als
Anpassungsreaktion des Knochens an die eingeschränkte
Stoßdämpferfunktion des Knorpelgewebes und Ausbildung von
osteophytären Reaktionen an den betroffenen Gelenkflächen als
radiologisches Zeichen der metaplastischen Reaktion im Bereich
des Übergangs vom Periost zum Gelenkknorpel (4). Um die
Osteoarthritis gegenüber anderen, insbesondere entzündlichrheumatischen Erkrankungen differenzialdiagnostisch abzugrenzen,
genügen in der Regel wenige Laborparameter und ggf. eine
Synovialanalyse als einfache und wenig kostenintensive
diagnostische Maßnahmen (4). Weitergehende laborchemische oder
bildgebende Verfahren sind nur im Ausnahmefall zur
Diagnosesicherung erforderlich. Vielmehr dienen sie der
differenzialdiagnostischen
Abgrenzung
zu
anderen
Krankheitsbildern (4). Die therapeutischen Strategien beinhalten
medikamentöse Therapie, Physiotherapie und eventuell operative
Eingriffe. Der Verringerung von Übergewicht kommt als präventive
Maßnahme eine besondere Bedeutung zu.
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38 Differentialdiagnosen
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Infektarthritis (septische Arthritis)
Arthritiden, die durch verschiedene Erreger verursacht werden,
bezeichnet man als „Infektarthritiden“ oder auch „septische
Arthritis“. Ursache von Infektarthritiden sind häufig bakterielle
Erreger. Oftmals resultiert daraus eine eitrige Gelenkentzündung;
dabei kann klinisch ein Gelenkempyem im Vordergrund stehen.
Der Infektarthritis liegen nicht selten vorbestehende Erkrankungen
zugrunde, die günstige Grundkonditionen für eine septische
Arthritis darstellen. Dabei handelt es sich zumeist um internistische
Erkrankungen, die mit einer Beeinträchtigung des Immunsystems
vergesellschaftet sind oder sein können. Hierzu zählen unter
anderem Diabetes mellitus, primär chronische Polyarthritis oder
andere
Systemerkrankungen,
chronischer
Alkoholismus,
hämatologische Grunderkrankungen (M. Hodgkin, Lymphome,
Hypergammaglobulinämie), Krebserkrankungen, HIV-Infektion
und intravenöser Drogenabusus. Dabei kann es zu einer spontanseptischen Gelenkentzündung kommen. Ältere und multimorbide
Patienten haben ein höheres Risiko an einer septischen Arthritis zu
erkranken. Nomenklatorisch unterscheidet man die primäre von der
sekundären septischen Arthritis. Die primäre septische Arthritis tritt
als Komplikation infolge therapeutischer Maßnahmen wie
Injektionen, Punktionen, Arthroskopien, Arthrotomien und
Gelenkersatz auf. Diese Form der septischen Arthritis wird auch als
primär-exogene septische bzw. bakteriell-eitrige Arthritis
bezeichnet. Ursache der sekundären (endogenen) septischen
Arthritis hingegen ist eine bakterielle Streuung über die Blutbahn
(6), z.B. über Läsionen der Haut. In den meisten Fällen kommt es
zu einer Monarthritis. Am häufigsten ist dabei das Kniegelenk
betroffen. Andere, jedoch weniger häufig zu beobachtende
Lokalisationen bei der Infektarthritis sind das Hüftgelenk, Schulter, Ellenbogen-, Sprung- oder Handgelenk. Die septische Arthritis
durch hämatogene Streuung kann potenziell lebensbedrohlich sein.
Häufigster Erreger einer eitrigen Arthritis ist Staphylococcus
aureus. Dieser Keim scheint eine besondere Affinität zu Gelenken
zu besitzen. Weitere bakterielle Erreger als Ursache einer
Infektarthritis
sind
Streptokokken
(inkl.Pneumokokken),
Gonokokken und gramnegative Stäbchen (v.a. E. coli,
Pseudomonas spp. und Haemophilus influenzae). Insbesondere bei
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Differentialdiagnosen 39
Kindern ist gelegentlich Haemophilus influenzae von Bedeutung.
Eine Klassifikation der Ausprägung einer bakteriellen Arthritis in
verschiedene Stadien kann entweder nach arthroskopischen und
radiologischen Veränderungen (Stadieneinteilung nach Gächter),
nach klinischen und laborchemischen Gesichtspunkten (Einteilung
nach Kuner) oder nach arthroskopischen Kriterien (Einteilung nach
Jensen) erfolgen (6). Jedoch nicht nur bakterielle Erreger, sondern
auch virale Mikroorganismen und Pilzerreger können Ursache von
Infektarthritiden sein. Hierzu zählen unter anderem das Rötelnvirus,
Parvoviren, das Mumpsvirus und das Hepatitis-B-Virus. Weniger
häufig, aber prinzipiell möglich, ist eine Beteiligung von Hepatitis
A- und C-Virus, HIV, VZV, Adenoviren und Enteroviren. Im
Vordergrund der klinischen Symptomatik steht bei der
Infektarthritis - und das trifft insbesondere für die bakterielle
Arthritis zu - der Gelenkschmerz und, insbesondere bei der
bakteriellen Arthritis, der Gelenkerguss. Das Gelenk zeigt die
klassischen Entzündungszeichen wie Rötung, Schwellung und
Überwärmung. An der Schulter besteht ein starker Weichteilmantel,
so dass die klinischen Zeichen der lokalen Entzündung wie Rötung
oder Überwärmung gelegentlich wenig oder gar nicht auffällig sind
(6). Gelenkinfektionen beginnen oft schleichend. Fieber kann dabei
auftreten, ist aber nicht regelmäßig vorhanden. Als Risikofaktoren
für die Entwicklung einer Infektarthritis, die häufig hämatogen
verursacht ist, werden Diabetes mellitus, Alter > 80 Jahre,
chronische Polyarthritis, kürzliche Arthrotomie, Knie- oder
Hüftprothese, Hautinfektion, Hautinfekt bei Patienten mit
Gelenkprothese (direkte Keimverschleppung) diskutiert. Bei
intraartikulären Injektionen oder Gelenkpunktionen sollte daher
immer darauf geachtet werden, dass diese auch unter sterilen
Kautelen durchgeführt werden. Möglicher Ausgangspunkt einer
bakteriellen Arthritis können auch gelenkferne Streuherde sein, wie
z.B. eine Mittelohrentzündung, Furunkel, Angina, Osteomyelitis
oder Phlegmone. Diagnostisch sollte bei Verdacht auf eine
Infektarthritis, wie auch bei der Osteoarthritis, eine Gelenkpunktion
erfolgen. Dabei kann die Synovialanalyse mit Bestimmung der
Leukozytenzahl entscheidende Hinweise für das Vorliegen einer
Infektarthritis geben. Nützlich sind auch bildgebende Verfahren wie
Röntgen, Sonographie, 3-Phasen-Knochenszintigramm, MRT und
Arthrographie. Die rasche Einleitung einer intravenösen
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40 Differentialdiagnosen
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antibiotischen Therapie ist von großer Wichtigkeit, um das Risiko
möglicher Folgeschäden zu minimieren, denn bei der bakteriellen
Arthritis ist die Prognose bezüglich der Gelenkintegrität abhängig
vom Intervall zwischen Krankheitsbeginn und Antibiotikatherapie.
Bei Verzögerung einer adäquaten Therapie resultiert häufig ein
irreversibler funktioneller Schaden, welcher einen Gelenkersatz
notwendig machen könnte. Wichtig sind zudem auch wiederholte
Punktionen des Gelenkes, gegebenenfalls auch eine arthroskopische
Synovektomie, sowie eine suffiziente Druckentlastung, um den
funktionellen Heilungsprozeß zu fördern. Ziel der mechanischen
Reinigung (Gelenkpunktion, arthroskopische Synovektomie) ist die
Verminderung der Anzahl der Leukozyten sowie der schädlichen
Proteasen und Zytokine. Dadurch wird letztlich das Risiko bzw. das
Ausmaß der Gelenkzerstörung minimiert. Aber auch bei
frühzeitiger Therapie kann komplikativ ein dauerhafter
Gelenkschaden resultieren. Die Gonokokken-Arthritis ist eine nicht
seltene Ursache eitriger Arthritiden. Zunächst kommt es hier zu
asymmetrischen Polyarthralgien; im weiteren Verlauf resultiert eine
eitrige Arthritis. Betroffen sind vorwiegend Kniegelenk,
Handgelenke, Knöchel, Ellenbogen und Fingergelenke. Das
Krankheitsbild geht mit einer ausgeprägten Schmerzhaftigkeit
einher, die letztlich zu einer deutlichen Bewegungseinschränkung
im betroffenen Gelenk führt. Diagnostisch sollte man hier
versuchen durch eine Gelenkpunktion rahmigen Eiter zu aspirieren,
in dem sich in der Regel die Gonokokken nachweisen lassen.
Röntgenologisch kommt es durch Zerstörung des Gelenkknorpels
zu einer Verschmälerung des Gelenkspaltes. Eine GonokokkenArthritis kann schließlich auch zu einer Ankylose führen (7). Eine
disseminierte Gonokokkeninfektion sollte in Betracht gezogen
werden, wenn Fieber, Hautveränderungen, Arthralgien und
Arthritiden bestehen. Das therapeutische Vorgehen ist generell
chirurgisch und antibiotisch. Bei Gelenkinfekten mit Gonokokken
sind jedoch Punktionen und Antibiose allein zumeist ausreichend,
da diese Keime auf Antibiotika sehr schnell reagieren und in der
Regel keine Knorpelschäden verursachen (6).
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Differentialdiagnosen 41
Reaktive Arthritis
Bei der reaktiven Arthritis handelt es sich um eine entzündliche
Gelenkerkrankung, die dem Formenkreis der Spondylarthritiden
zugeordnet wird. Zur Gruppe der Spondylarthritiden zählen
außerdem die ankylosierende Spondylitis, die Psoriasis-Arthritis
und die Arthritis bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
(8). Ursache der reaktiven Arthritis ist zumeist ein para- oder
postinfektiöses Geschehen, bei dem keine Erreger nachgewiesen
werden können. Darin unterscheidet sich die reaktive Arthritis von
der Infektarthritis. Ursache der Entzündung sind dabei im
wesentlichen Bestandteile von Mikroorganismen oder zirkulierende
Immunkomplexe. Eine reaktive Arthritis kann durch die gleichen
Erreger hervorgerufen werden wie die Infektarthritis. Hierzu zählen
insbesondere bakterielle Erreger urethraler oder enteritischer
Infektionen wie Salmonellen, Campylobacter jejuni, Yersinia spp.,
Shigellen Chlamydia trachomatis, aber auch Gonokokken, GruppeA-Streptokokken, Meningokokken oder Borrelia burgdorferi (s.
auch Lyme-Arthritis). Anamnestisch sollte daher immer nach
urogenitalen oder
enteritischen Beschwerden gefragt bzw.
gefahndet
werden.
Auch
Fragen
nach
stattgehabten
Tonsillopharyngitiden oder Zeckenstichen können diagnostisch
weiterhelfen. Klinisch ist eine asymmetrische Monarthritis oder
Oligoarthritis auffällig, wobei häufig die unteren Extremitäten
betroffen sind. In < 20 % der Fälle kann aber auch eine Polyarthritis
vorhanden sein. Die Entzündungszeichen am Gelenk ähneln häufig
denen bei der infektiösen Arthritis. Die para- bzw. postinfektiöse
reaktive Arthritis tritt gewöhnlich 1-4 Wochen nach der Infektion
auf. Auffällig ist der Nachweis von HLA B27 bei 40-70 % der
Betroffenen. Sichtbare röntgenologische Veränderungen sind
oftmals nicht nachweisbar (8). Gelegentlich kann jedoch eine
Enthesitis (Entzündung der Sehne), Sakroiliitis oder Uveitis
auftreten. Da urethrale und enteritische sowie auch andere Infekte
gelegentlich subklinisch verlaufen können und daher ein
eindeutiger anamnestischer Zusammenhang nicht immer erkennbar
ist, ist die Diagnose der reaktiven Arthritis nicht immer leicht zu
stellen. Hier lässt sich eine stattgehabte Infektion eventuell nur
durch laborchemische Untersuchungen direkt oder indirekt
nachweisen (z.B. serologischer Nachweis einer chlamydien____________________________________________________________________________
Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
42 Differentialdiagnosen
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induzierten reaktiven Arthritis). Als Zeichen einer kürzlich
stattgehabten Infektion und/oder Persistenz der Erreger im Bereich
der Schleimhäute ist der Nachweis von IgM- bzw. IgA-AK
wünschenswert. Gelegentlich gelingt auch der Direktnachweis aus
dem Urin oder aber der Nachweis von Chlamydia trachomatis in
der Synovialflüssigkeit mittels PCR-Untersuchung (8). Der
serologische
Nachweis
von
Enterobakterien
(Yersinien,
Salmonellen) beinhaltet wie bei den Chlamydien den Nachweis von
IgG-AK und IgM- bzw. IgA-AK. Ist der Arthritis kein manifester
Durchfall vorausgegangen, so lassen sich im Stuhl meist auch keine
Erreger nachweisen. Shigellen-Serologien werden im Allgemeinen
nicht empfohlen. Der Nachweis von Campylobacter gelingt mittels
Immunoblot-Verfahren (8). Die Therapieziele sind Infektsanierung
und symptomatische Behandlung der Arthritis (z.B. NSAR,
physikalische Therapie).
Reaktive Arthritis bei M. Reiter
Eine Sonderform der reaktiven Arthritis ist das so genannte „ReiterSyndrom“. Hierbei handelt es sich um eine Trias aus Arthritis,
Urethritis und Konjunktivitis (8). Der Morbus Reiter tritt in der
Mehrzahl der Fälle beim männlichen Geschlecht auf. Das
Erkrankungsbild gehört zur Gruppe der „reaktiven Arthritiden“. Es
handelt sich dabei um eine postinfektiöse seronegative
Spondylarthropathie, die in Einzelfällen große Gemeinsamkeiten
mit der Psoriasis-Arthritis aufweisen kann. Vielfach versteht man
heute den Morbus Reiter als eine exsudative Sonderform der
Psoriasis. Die Unterscheidung ist in der Regel anhand der
klinischen Ausprägung leicht möglich (1). Auffällig ist eine hohe
Assoziation mit dem Histokompatibilitätsantigen HLA B27 (2). Das
Reiter-Syndrom zeichnet sich durch charakteristische muko-kutane
und genito-urethrale Veränderungen aus, die bei der Psoriasis sehr
selten vorkommen. Hingegen sind großflächige Psoriasis-Morphen
und eine Beteiligung der Nägel beim M. Reiter selten (1). Folgende
klinische Merkmale sind für den Morbus Reiter charakteristisch:
Rheumafaktor-negative Polyarthritis und Spondylitis, wobei
überwiegend die großen und gewichttragenden Gelenke betroffen
sind. Weiterhin besteht häufig eine meist beidseitige Konjunktivitis
und Iridozyklitis. Urethraler Ausfluss, gelegentlich begleitet von
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
Differentialdiagnosen 43
einer milden Prostatitis und Zystitis sowie exsudative Haut- und
Schleimhautveränderungen sind weitere Charakteristika dieses
Krankheitsbildes (2). Typische Hautveränderungen des Morbus
Reiter sind das Keratoderma blenorrhagicum und die Balanitis
circinata (9). Das Keratoderma blenorrhagicum bezeichnet
pustulöse Veränderungen an Palmae und Plantae mit
schwielenartigen Hyperkeratosen. Bei der Balanitis circinata
beobachtet man kleine Papeln und Pusteln an der Glans penis. Es
besteht dabei eine Neigung zur Konfluenz dieser scharf begrenzten,
polyzyklischen Plaques. Es müssen aber nicht alle klassischen
Symptome vorhanden sein. Man spricht dann auch von einem
„inkompletten Morbus Reiter“. Eine Triggerung des Morbus Reiter
erfolgt durch urethrale (z.B. Chlamydieninfektion) und
dysenterische Infekte (z.B. Salmonellen-, Shigellen-, Yersinien-,
Campylobacterinfektion), so dass es sich hier per definitionem um
eine reaktive Arthritis handelt. Die Latenzzeit zwischen Urethritis
bzw. Enteritis und Manifestation des Morbus Reiter beträgt ca. 1030 Tage. Der Erkrankungsverlauf dauert mehrere Monate (mittlere
Krankheitsdauer ca. 3-6 Monate). Gelegentlich werden auch
chronische Verläufe über mehr als 12 Monate beobachtet (8).
Lyme-Arthritis
Bei der Lyme-Borreliose handelt es sich um eine entzündliche
Systemerkrankung verursacht durch den bakteriellen Erreger
Borrelia burgdorferi sensu latu. Es ist eigentlich eine
postinfektiöse, aber nicht HLA B27-assoziierte Erkrankung, so dass
sie innerhalb der Gruppe der reaktiven Arthritiden eine
Sonderstellung einnimmt. Klinisch kann sich die Borreliose an
verschiedenen Organsystemen manifestieren. So können einerseits
charakteristische Hautveränderungen entstehen wie beispielsweise
das Erythema chronicum migrans, die Lymphadenosis cutis benigna
oder die Acrodermatitis chronica atrophicans. Andererseits kann es
bei Beteiligung des zentralen Nervensystems beispielsweise zu
einer Fazialisparese oder einer Radikulitis kommen. Ist das
kardiovaskuläre System involviert, kann ein AV-Block II. oder III.
Grades resultieren. Auch am Bewegungsapparat kann es zu
klinischen Manifestationen kommen. Die Borrelieninfektion zeigt
einen stadienhaften Verlauf. Während im Stadium I
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
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44 Differentialdiagnosen
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Hautveränderungen
vorherrschen,
treten
extrakutane
Manifestationen insbesondere im Stadium II und III auf.
Rheumatologische Symptome (Myalgien und Arthralgien) werden
im Stadium II beobachtet. Im Stadium III kann neben der
Acrodermatitis chronica atrophicans u.a. auch die so genannte
„Lyme-Arthritis“ auftreten. Klinisch kann es intermittierend zu
asymmetrischen, entzündlichen Veränderungen eines oder mehrerer
Gelenke kommen. Eine Polyarthritis ist allerdings selten. Bevorzugt
befallen sind die großen Gelenke von Knie, Ellenbogen, Knöchel
sowie gelegentlich von Schulter und Hüfte. Auch das
Temporomandibulargelenk kann betroffen sein (10). Die
arthritischen Beschwerden bestehen in der Regel wenige Tage,
können aber auch gelegentlich mehrere Monate persistieren. Zu
Beginn kommt es häufig zu kurzdauernden, später zu länger
anhaltenden Entzündungsattacken. Die klinische Symptomatik und
der Verlauf der Gelenkentzündung sind allerdings nicht sehr
charakteristisch und können sehr variabel sein. Daher ist im
Rahmen der Diagnostik die Bestimmung der Borrelien-Serologie
zum Nachweis von IgG-Antikörpern äußerst wichtig. Gelegentlich
lassen sich auch IgM-Antikörper nachweisen. Weiterhin können
eine erhöhte Blutsenkungsreaktion und eine Leukozytose auffällig
sein. Manchmal lassen sich Kryoglobuline und zirkulierende
Immunkomplexe nachweisen. Das C-reaktive Protein ist
gewöhnlich im Normbereich. Der Nachweis von Borrelien aus der
Synovialflüssigkeit gelingt selten. Sensitiver ist der Nachweis
mittels PCR-Untersuchung (10). Bei weniger als der Hälfte der
Patienten mit einer Lyme-Arthritis ist anamnestisch ein
vorausgegangener Zeckenstich oder ein Erythema chronicum
migrans eruierbar. Von den verschiedenen Spezies des Erregers
Borrelia burgdorferi sensu lato scheint insbesondere Borrelia
burgdorferi sensu stricto für die entzündlichen Gelenkaffektionen
verantwortlich zu sein. Borrelia burgdorferi sensu stricto ist
hauptsächlich im nordamerikanischen Raum verbreitet, kommt aber
auch in Europa vor (11). Daher wird auch die Lyme-Arthritis in den
USA häufiger beobachtet als in Europa. Prinzipiell können jedoch
alle Borrelia burgdorferi-Spezies Ursache einer Lyme-Arthritis
sein. Die Neuroborreliose hingegen wird vorwiegend Borrelia
garinii zugeschrieben; die Acrodermatitis chronica atrophicans wird
häufig durch Borrelia afzelii verursacht. Wichtig ist, die Lyme____________________________________________________________________________
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Differentialdiagnosen 45
Borreliose differentialdiagnostisch von der klassischen reaktiven
Arthritis abzugrenzen, denn auch bei der reaktiven Arthritis
dominiert oftmals das klinische Bild einer asymmetrischen
Oligoarthritis oder Monarthritis mit bevorzugtem Befall der unteren
Extremitäten (8). Eine antibiotische Therapie mit Doxycyclin oder
Ceftriaxon
muss
über
einen
ausreichend
langen
Behandlungszeitraum von 21 Tagen (14-30 Tage) durchgeführt
werden. Bei Kindern ist, da Tetrazykline hier kontraindiziert sind,
zumeist Amoxicillin als Therapie der Wahl indiziert (10).
Ankylosierende Spondylarthritis (Morbus Bechterew)
Die ankylosierende Spondylarthritis ist eine synonyme
Bezeichnung für das Krankheitsbild des Morbus Bechterew. Es
handelt sich dabei um eine entzündliche Systemerkrankung mit
chronischem Verlauf und wechselnder Krankheitsaktivität (12).
Sowohl die klinische Symptomatik als auch die Ausprägung der
radiologischen Veränderungen können allerdings sehr variabel sein
(12). In 95 % der Fälle besteht eine Assoziation zu HLA B27. Der
bevorzugte Gelenkbefall betrifft das Achsenskelett. Die Erkrankung
manifestiert sich zuerst an den Sakroiliakalgelenken und befällt im
weiteren Verlauf von kaudal nach kranial die Wirbelsäule. Die
Halswirbelsäule bleibt daher lange beweglich. Im Verlauf der
Erkrankung kommt es zu einer zunehmenden Ankylosierung des
Achsenskeletts. Klinisch resultiert daraus eine zunehmende
kyphotische Versteifung der Wirbelsäule. Bei schweren
Verlaufsformen des Morbus Bechterew kann es zu einer kompletten
Ankylose der gesamten Wirbelsäule mit Befall peripherer Gelenke
und Beteiligung innerer Organe kommen (12). In der
überwiegenden Mehrzahl sind Männer von der Erkrankung
betroffen. Klinisches Leitsymptom ist der Rückenschmerz.
Charakteristisch ist auch die Zunahme der Schmerzintensität bei
Ruhigstellung des Achsenskeletts. Dies geschieht insbesondere
nachts und während längerer Ruhephasen tagsüber. Bei körperlicher
Bewegung geben die Patienten zumeist eine deutliche Abnahme der
Beschwerden an. Hierdurch unterscheidet sich die ankylosierende
Spondylitis von degenerativen Wirbelsäulenbeschwerden wie der
Osteoarthrose. Neben dem Rückenschmerz als Leitsymptom
können gelegentlich weitere typische klinische Manifestationen wie
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
46 Differentialdiagnosen
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Entzündungen von Sehnen (Enthesitis) und peripheren Gelenken
oder aber eine Uveitis beobachtet werden. Bevorzugte
Lokalisationen der Enthesitis sind Achillessehne oder Plantarfaszie.
Die periphere Arthritis ist typischerweise asymmetrisch. In der
Regel sind dabei wenige Gelenke der unteren Extremität betroffen.
In seltenen Fällen allerdings beobachtet man eine symmetrische
Polyarthritis (12). Die peripheren arthritischen Beschwerden
können im zeitlichen Verlauf auch den Rückenschmerzen
vorangehen. Der Nachweis von Veränderungen am Iliosakralgelenk
bzw. die Objektivierung einer partiellen oder kompletten Ankylose
gelingt in der Regel durch bildgebende Verfahren wie
Röntgenaufnahme des Beckens oder Computertomographie. Für die
radiologische Beurteilung ist wegen der gelegentlichen
Überlagerungseffekte allerdings eine gewisse Übung erforderlich
(12). Bei ausgeprägten paravertebralen Verkalkungen sieht die
Wirbelsäule röntgenologisch wie ein „Bambusstab“ aus. Die
Sakroiliakalgelenke sind oftmals nicht mehr abgrenzbar. Durch
kernspintomographische Untersuchungen können darüber hinaus
entzündliche Veränderungen detektiert werden. Häufig treten die
charakteristischen radiologischen Veränderungen (Sakroiliitis) erst
einige Jahre nach Manifestation der klinischen Symptomatik in
Erscheinung, so dass die Diagnosestellung des Morbus Bechterew
häufig erst in fortgeschritteneren Stadien der Erkrankung erfolgt.
Therapeutische Strategien beinhalten suffiziente Schmerztherapie
und Physiotherapie und auch operative Maßnahmen.
Arthritis bei Kollagenose
Im Rahmen verschiedener Kollagenosen kommt es zu
charakteristischen Gelenkbeschwerden. Arthralgien können
jahrelange Vorläufer der Kollagenose oder über Jahre einziges
Symptom einer Autoimmunerkrankung sein (13). So kann eine
progressiv systemische Sklerodermie unter dem Bild einer
Polyarthritis erstmals in Erscheinung treten. Das Verteilungsmuster
ist hier ähnlich wie bei der rheumatoiden Arthritis. Extrakutane
Manifestationen des Lupus erythematodes manifestieren sich häufig
unter dem Bild von Arthralgien oder Arthritiden. Diese klinischen
Symptome zählen auch zu den so genannten „ARA-Kriterien“ des
Lupus erythematodes. Die Gelenkbeteiligung beim systemischen
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
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Differentialdiagnosen 47
Lupus
erythematodes
(SLE)
stellt
die
häufigste
Krankheitsmanifestation dar; die Arthritiden sind hier oligo- oder
polyartikulär und bilateral-symmetrisch. Gelegentlich treten auch
wandernde Myalgien auf. Betroffen sind insbesondere Hand- und
Fingergelenke, aber auch Knie- und Sprunggelenke. Weitere
mögliche Lokalisationen sind Ellenbogen und Schulter. Die
Dermatomyositis ist eine weitere Autoimmunerkrankung, bei der,
vor allem zu Krankheitsbeginn, Arthralgien auftreten können.
Bevorzugt sind Finger- und Handgelenke betroffen. Die Mixed
connective tissue disease ist ein Erkrankungsbild, das klinisch
durch Merkmale verschiedener Kollagenosen definiert ist. Hierzu
gehören der systemische Lupus erythematodes, die progressive
systemische Sklerodermie, die rheumatoide Arthritis und die
Dermatomyositis-Polymyositis. Arthralgien und Arthritiden werden
dabei nicht selten beobachtet (14). Auch hier ähnelt das klinische
Bild der rheumatoiden Arthritis. Arthritiden im Rahmen
systemischer Bindegewebskrankheiten zeigen im Gegensatz zu
Arthritiden anderer Genese eine geringere Ausprägung der
proliferativen Entzündungskomponente. Dadurch ist die
Destruktionstendenz dieser Arthritiden hier geringer und richtet
sich weniger gegen den Knochen selbst als vielmehr gegen den
Band- und Kapselapparat (13).
Kristall-induzierte Arthritis (z.B. Chondrokalzinose Arthritis)
Als
Chondrokalzinose
wird
die
Einlagerung
von
Kalziumpyrophosphatdihydratkristallen in Knorpel, Synovia und
Sehnen bezeichnet. Das klinische Bild ähnelt oftmals der
Symptomatik bei der Gicht und wird deshalb auch als Pseudogicht
bezeichnet. Beide Krankheitsbilder werden den so genannten
„Kristall-Arthropathien“
zugeordnet.
Der
Begriff
„Kalziumpyrophosphat-Arthropathie“ erscheint jedoch treffender
als der Begriff der „Pseudogicht“, da der klinische Verlauf nicht nur
akut, wie bei der Gicht sondern auch chronisch sein kann und sich
dadurch zum Teil deutlich von der Gicht unterscheidet (15). Die
Kristallablagerungen führen zunächst zu einer Synovitis und im
weiteren Verlauf zu einer mit Knorpeldegeneration einhergehenden
Entzündung des betroffenen Gelenkes. Knie- und Handgelenke sind
dabei bevorzugt befallen. Zumeist sind ältere Patienten und
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
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48 Differentialdiagnosen
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überwiegend Frauen betroffen. Bei chronischem Verlauf werden
gelegentlich auch Pseudotumoren beobachtet, die gehäuft
Kiefergelenk und Halswirbelsäule betreffen. Die ätiologischen und
pathogenetischen Zusammenhänge der KalziumpyrophosphatArthropathie sind bisher noch nicht vollständig verstanden (15).
Ätiologisch kann jedoch zwischen familiären, sporadischen, durch
Traumen ausgelösten und sekundären, im Rahmen bestimmter
Stoffwechselerkrankungen auftretenden Formen unterschieden
werden (15). Ursächlich scheint eine Überproduktion von
anorganischem Pyrophosphat durch die Chondrozyten des
Gelenkknorpels zu sein (15), das auch im Gelenkpunktat oder im
histologischen Präparat nachgewiesen werden kann. Radiologische
Befunde sind nicht immer spezifisch. Akute Verlaufsformen lassen
sich mit Colchizin behandeln. Zur symptomatischen Behandlung
werden bei chronischen Verlaufsformen NSAR und Steroide
eingesetzt.
Arthritis urica
Die Arthritis urica (umgangssprachlich: Gicht) ist zumeist
klinischer Ausdruck einer bestehenden Hyperurikämie. Diese
entsteht, wenn Harnsäure vermehrt gebildet oder vermindert
ausgeschieden wird (16). Man kann eine familiäre Hyperurikämie
von einer sekundären Hyperurikämie abgrenzen. In weit über 90 %
der Fälle einer familiär bedingten Hyperurikämie liegt eine Störung
der tubulären Harnsäuresekretion zugrunde. Eine vermehrte
endogene Harnsäuresynthese, z.B. durch Enzymdefekte des
Purinstoffwechsels ist nur in etwa 1 % der Fälle Ursache einer
familiären Hyperurikämie. Sekundäre Hyperurikämien entstehen
durch vermehrte Harnsäurebildung oder verminderte renale
Harnsäureausscheidung. Sekundäre Hyperurikämien treten z. B. im
Zusammenhang mit hämatologischen oder renalen Erkrankungen
auf. Auch Medikamente (z.B. Saluretika), vermehrte Purinzufuhr
mit der Nahrung, eine ketoazidotische Stoffwechsellage bei
entgleistem Diabetes mellitus oder erhöhter Alkoholkonsum führen
zu erhöhten Harnsäurespiegeln im Blut (16). Klinisch manifestiert
sich die Arthritis urica unter dem Bild einer plötzlich auftretenden
Schmerzhaftigkeit eines isolierten Gelenkes, wobei beim ersten
Anfall zumeist das Großzehengrundgelenk (Podagra) betroffen ist.
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
Differentialdiagnosen 49
Später können dann auch weitere Gelenke befallen werden.
Mögliche Folge ist eine chronische deformierende Arthritis mit
periartikulären und subkutanen Harnsäureablagerungen, die auch
als
Tophi
bezeichnet
werden.
Auch
eine
Sehnenscheidenentzündung oder Bursitis ist möglich. Im weiteren
Verlauf kann sich das Krankheitsbild durch eine Uratnephropathie
komplizieren. Das Ansprechen eines Gichtanfalls auf Colchizin ist
als diagnostisches Kriterium zu werten (16). Immer, wenn eine
akute Monarthritis eines Großzehengrundgelenkes auftritt, sollte
eine Arthritis urica ins Kalkül gezogen werden. Aber auch eine
isolierte
Arthritis
des
Sprung-,
Knieoder
eines
Fingergrundgelenkes beim Erwachsenen sollte an eine Arthritis
urica denken lassen. Das betroffene Gelenk ist gerötet und
geschwollen. Diagnostisch kann eine Gelenkpunktion indiziert sein.
Hier sieht man im positiven Fall Harnsäurekristalle in den
polymorph-kernigen Leukozyten der Synovia (16). Bei akuter
Mono- oder Oligoarthritis müssen differenzialdiagnostisch auch
rheumatische Erkrankungen in Betracht gezogen werden.
Außerdem können ähnliche Beschwerdebilder auch bei der
Gonorrhoe und anderen bakteriellen Infekten inkl. Borreliose und
Viruserkrankungen auftreten (16). Die Schmerzen, Schwellungen
und Rötung beim akuten Gichtanfall können gelegentlich auch
paraartikulär lokalisiert sein, so dass das klinische Bild einer
Phlegmone des medialen Vorfußes ähneln kann. Therapeutisch
kommen bei der Arthritis urica nichtsteroidale Antiphlogistika oder
Colchizin und gelegentlich auch Corticoide zum Einsatz.
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
Therapeutisches Management 51
Therapeutisches Management
J. Wohlrab
Universitätsklinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie,
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Einleitung
Traditionelle Therapie
Biologics
Literaturverzeichnis
51
51
54
57
Einführung
Die therapeutische Herangehensweise muss die pathogenetischen
und klinischen Gegebenheiten der Psoriasisarthritis (PsA)
berücksichtigen. Durch das Verständnis der PsA als
Autoimmunerkrankung mit Chronizität, sollte heute eine
langfristige Therapie mit kontinuierlichem und weniger zyklischem
oder intermittierendem Regime favorisiert werden. Dabei ist eine
rasch wirksame, aggressive Langzeitmedikation mit geringem
Nebenwirkungspotential nötig, um einen therapeutischen Erfolg
mittel- und langfristig sicherzustellen. Die neuen Erkenntnisse der
immunologischen Grundlagen der PsA in Verbindung mit den
Entwicklungen in der Genetik, Mikrobiologie und Biotechnologie
ermöglichen eine neue, sehr spezifische Therapie, die selektiv
modifizierend pathogenetische Abläufe hemmt.
Traditionelle Therapie
Die systemische Therapie der mittelschweren und schweren
Psoriasis vulgaris mit MTX, Acitretin, Fumarsäureester,
Ciclosporin A, Mycophenolatmofetil, Hydroxyurea oder
Phototherapie sind etabliert und weitgehend validierte
Therapieoptionen. Sie werden durch verschiedene topische
(Glukokortikoide, Dithranol, Vitamin D3-Analoga, Retinoide,
Teere)
und
physikalische
(Phototherapie,
Dermabrasio,
Kryotherapie, Laser, Okklusion) Therapiemaßnahmen ergänzt.
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Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
52 Therapeutisches Management
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Die systemische Anwendung von Glukokortikoiden bei der PsA ist
wegen der häufigen Verschlechterung von Hautsymptomen als sehr
kritisch zu bewerten.
Tab. 1
Dosierungsempfehlungen gängiger NSAR für die Therapie der
PsA (nach Mease und Goffe)
Arzneistoff
Diclofenac-Kalium
Diclofenac-Natrium
Diclofenac-Natrium mit Misoprostol
Diflunisal
Etodolac
Fenoprofen-Kalzium
Flurbiprofen
Ibuprofen
Indomethazin
Ketoprofen
Meclofenamat-Natrium
Mefenaminsäure
Meloxicam
Nabumeton
Naproxen
Naproxen-Natrium
Oxaprozin
Piroxicam
Sulindac
Tolmetin-Natrium
Celecoxib
Rofecoxib
Valdecoxib
Acetylsalicylsäure
Cholin- und Magnesiumsalizylate
Cholinsalizylat
Magnesiumsalizylat
Salsalat
Natriumsalizylat
Dosierung
100-200 mg/d in 2 oder 4 ED
100-200 mg/d in 2 oder 4 ED
150-200 mg/d in 2 bis 4 ED
500-1500 mg/d in 2 ED
800-1200 mg/d in 2 bis 4 ED
900-2400 mg/d in 3 oder 4 ED; niemals mehr als
3200 mg/d
200-300 mg/d in 2 bis 4 ED
1200-3200 mg/d in 3 oder 4 ED
50-200 mg/d in 2 bis 4 ED
200-225 mg/d in 3 oder 4 ED
200-400 mg/d in 4 ED
250 mg aller 6 h wie benötigt, bis zu 7 Tagen
7,5 mg bis 15 mg/d in einer Einzeldosis
1000 mg/d in 1 oder 2 ED; 2000 mg/d in 2 ED
500-1500 mg/d in 2 ED
550-1650 mg/d in 2 ED
1200 mg oder 1800 mg/d in einer Einzeldosis
20 mg/d in 1 oder 2 ED
300- 400 mg/d in 2 ED
1200- 1800 mg/d in 3 ED
200 mg/d in 1 oder 2 ED oder 400 mg/d in 2 ED
für OA: 12,5 mg oder 25 mg/d in einer
Einzeldosis
10-20 mg/d in einer Einzeldosis
2400-5400 mg/d in verschiedenen ED
2000- 3000 mg/d in 2 oder 3 ED
3480 oder 20 mL/d in verschiedenen ED
2600-4800 mg/d in 3 bis 6 ED
1000-3000 mg/d in 2 oder 3 ED
3600-5400 mg/d in verschiedenen ED
Die therapeutischen Optionen der PsA sind wegen gewisser
Überschneidungen der pathogenetischen Zusammenhänge häufig
Therapieprinzipien der rheumatoiden Arthritis entlehnt. Neben
nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) kommen für die
Krankheits-modifizierende Langzeittherapie sogenannte DMARDs
(disease modifying antirheumatic drugs) in Betracht, die zum Teil
auch aus der Therapie der Psoriasis vulgaris bekannt sind. Vor
allem Methotrexat (MTX) und Ciclosporin A sind für die Therapie
____________________________________________________________________________
Wohlrab J (ed): Psoriasisarthritis
In: Trends Clin Exp Dermatol, Aachen, Shaker, 2005, vol 5
Therapeutisches Management 53
der Psoriasis vulgaris insgesamt gut validierte Substanzen, die bei
sorgfältiger Anwendung gute therapeutische Effekte erzielen.
Für eine tragende therapeutische Strategie wären zuverlässige
Faktoren sehr hilfreich, die eine Progression der Erkrankung
anzeigen. Diese sind bisher nicht bekannt. Die Mehrzahl der
Betroffenen hat einen leichten Krankheitsverlauf und zeigt ein
episodisches Beschwerdebild an wenigen Gelenken. Einige dieser
Patienten weisen auch nach jahrelangem Verlauf der Erkrankung
keine signifikante Progression auf und bedürfen somit auch keiner
Krankheits-modifizierenden Langzeittherapie. In diesen Fällen ist
eine Anwendung von NSAR gegebenenfalls in Kombination mit
physikalischen Therapiemaßnahmen (z.B. Applikation von Kälte,
Wärme) sowie intraartikulären Glukokortikoid-Applikationen
ausreichend. Die Vielfalt der NSAR ergibt ein breites Spektrum
möglicher Therapieoptionen und Dosierungsschemata (Tab. 1).
Tab. 2
Wirksamkeitseinschätzung möglicher Therapieoptionen bei der
Psoriasis vulgaris und der PsA (- = nicht wirksam, (+) =
schwach wirksam, + = wirksam, ++ = gut wirksam,
+++ = sehr gut wirksam)
Therapie
Topika
Phototherapie
Fumarsäureester
NSAR
COX-2 Inhibitoren
D-Penicillamin
Gold (i.m.)
Chloroquin/Hydroxychloroquin
Colchicin
Somatostatin
Azathioprin/6-Mercaptopurin
Interferon-γ
Etretinat/Acitretin
Hydroxyurea
Mycophenolatmofetil
Ciclosporin A
Sulfasalazin
Leflunomid
Methotrexat
Psoriasis vulgaris
Psoriasisarthritis
++
++
++
+
+
++
++
++
+++
(+)
+++
+++
(+)
(+)
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
++
++
+++
Für die Krankheits-modifizierende Langzeittherapie mit DMARDs
wird eine Vielzahl von Arzneimitteln verwendet. Wenige sind nach
den Standards der GMP validiert und für die Therapie der PsA auch
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54 Therapeutisches Management
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zugelassen. Eine kürzlich veröffentlichte Meta-Analyse von 20
randomisierten klinischen Studien zur Therapie der PsA ist zum
Ergebnis gekommen, dass bisher lediglich Sulfasalazin,
Azathioprin, Etretinat und die parenterale Hochdosis-MTXTherapie signifikante Effekte im Vergleich zum Placebo ergeben
haben (Tab. 2). Insbesondere MTX wird aufgrund der vorliegenden
Daten als DMARD der ersten Wahl angesehen.
Biologics
Die enormen Entwicklungen der Molekularbiologie und
Immunologie ermöglichten eine intensivierte Erforschung der
pathoimmunologischen Hintergründe und molekularen Abläufe bei
der Psoriasis vulgaris und der PsA. Die in den letzten Jahren
gewonnenen Erkenntnisse ermöglichten eine zielgerichtete
Entwicklung selektiver Therapieansätze, die durch neuartige
biotechnologische Methoden auch für die praktische Anwendung
umgesetzt werden konnten. Die Nutzung der selektiven
Bindungsaffinität von Antikörpern an definierte Oberflächenstrukturen (Antigene) von Zellen oder Molekülen stellt die
Grundlage einer völlig neuen Dimension pharmakodynamischer
Prinzipien dar. Eine durch derartige Wirkstoffe, die auch als
Biologics bezeichnet werden, realisierte hohe Wirkspezifität war bis
dato in der Pharmakologie unbekannt.
Als ein Schlüsselmolekül in der pathogenetischen Kaskade der PsA
wurde frühzeitig das Zytokin Tumornekrose-Faktor α (TNFα)
identifiziert. Es fungiert als zentraler proinflammatorischer
Messenger und ist für die Auslösung und Unterhaltung des
chronischen Entzündungsprozesses wesentlich mitverantwortlich.
Die therapeutische Inhibierung von TNFα stellte frühzeitig eine
vielversprechende Option für die Behandlung der rheumatoiden
Arthritis und später der PsA dar. Zwei Grundprinzipien der
Neutralisierung von TNFα haben sich durchgesetzt: 1. ein lösliches
TNFα –Rezeptorprotein (Etanercept) und 2. ein monoklonaler antiTNFα-Antikörper (Infliximab bzw. Adalimumab). Die Einführung
dieses spezifischen Wirkprinzips hat gerade die Therapie der
„immune-mediated inflammatory diseases (IMID)“ um eine
wichtige Option bereichert. Auch wenn die in Deutschland
zugelassenen Präparate ein weitgehend gleiches therapeutisches
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Therapeutisches Management 55
Ziel verfolgen, bestehen Unterschiede hinsichtlich der
Pharmakokinetik, die für die praktische Anwendung allerdings nur
in Einzelfällen bedeutsam sein können.
Tab. 3
Kenndaten verfügbarer TNF-Antagonisten
Adalimumab
Handelsname
Applikation
Dosis
Halbwertszeit
Molekulargewicht
Etanercept
Handelsname
Humira®
rh IgG1-mab-anti-hTNFα
s.c.
80 mg initial, 40 mg /7d o. /14d
12-14 d
148 kDa
Enbrel®
dimeres Fusionsprotein
extrazelluläre Bindungsstelle p75 TNFR
Applikation
Dosis
Halbwertszeit
Molekulargewicht
Infliximab
Handelsname
Applikation
Dosis
Halbwertszeit
Molekulargewicht
s.c.
25 mg 2x/Wo, 50 mg 1x/Wo
4,8 d
150 kDa
Remicade®
chimerer h/m IgG1k-mab-antihTNFα
2h i.v.
3 + 5 mg/kg KG Wo 0, 2, 6
9,5 d
149 kDa
Unabhängig von gesundheitspolitischen und ökonomischen
Zwängen sollten auf der Grundlage pharmakokinetischer und
-dynamischer Daten folgende evidenzbasierende Fakten
berücksichtigt werden:
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56 Therapeutisches Management
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1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Die Wirksamkeit von Etanercept und Infliximab ist für die
Therapie der Psoriasisarthritis belegt.
Die Wirkstärke beider Wirksubstanzen kann in Bezug auf
die Psoriasisarthritis als gleichwertig eingeschätzt werden.
Beide
Wirksubstanzen
sind
hinsichtlich
der
Arzneimittelsicherheit, auch für eine Langzeitanwendung
als grundsätzlich sicher einzustufen. Das Risiko-NutzenVerhältnis wird als sehr gut eingeschätzt.
Beide Wirksubstanzen sollen nicht bei vorbestehenden
Malignomen
oder
schweren
bzw.
potentiell
lebensbedrohlichen Infektionserkrankungen eingesetzt
werden.
Die Wirksamkeit von Etanercept und Infliximab kann
auch in Bezug auf die Psoriasis vulgaris (Hautbefall) als
ebenbürtig eingeschätzt werden.
Etanercept und Infliximab unterscheiden sich durch ihr
pharmakokinetisches Profil deutlich. Durch die zweimal
wöchentliche subkutane Applikation von Etanercept
werden weitgehend stabile Konzentrationen mit
systemischer Bioverfügbarkeit erreicht. Durch die
intravenöse Bolusinfusion von Infliximab in Abständen
von 2 bis 4 Wochen ergeben sich hingegen große
Schwankungen der Plasmaspiegel. Für die Therapie der
Psoriasisarthritis haben diese Unterschiede allerdings
keinen oder einen vernachlässigbar geringen Einfluss.
Die Tagestherapiekosten mit Etanercept bzw. Infliximab
sind derzeit in Deutschland vergleichbar.
Grundsätzlich sollte die PsA frühzeitig und konsequent, gleichwohl
angemessen therapiert werden. Zunächst ist eine Therapie mit
NSAR zu favorisieren. Liegt kein synchroner Hautbefall (Pv) vor,
können milde Verlaufsformen der Erkrankung mit zusätzlichen
physikalischen und analgetischen Therapiemaßnahmen, ergänzt
durch intraartikuläre Glukokortikoid-Applikationen hinreichend
behandelt werden. Schwere Verlaufsformen hingegen bedürfen bei
ungenügender Wirksamkeit von NSAR und DMARDs einer
Therapie mit den genannten Biologics. Treten PsA und Pv
gleichzeitig auf, sollte neben einer topischen Therapie der Pv die
Wirksamkeit der systemischen Gabe von Methotrexat oder
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Therapeutisches Management 57
Ciclosporin (bzw. auch in Folge beide Wirksubstanzen) geprüft
werden, bevor die genannten Biologics eingesetzt werden.
Grundsätzlich sollte das therapeutische Konzept individuelle
Gegebenheiten berücksichtigen.
Literatur
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Psoriasis
Arthritis
mit
Etanercept.
http://www.uniduesseldorf.de/WWW/AWMF/ll/013-036.htm
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Oktober 2004
4. Fachinformation: Humira 40 mg Injektionslösung in
Fertigspritzen, Abbott Laboratories Ltd. vom Juli 2004
5. Fachinformation: Remicade 100 mg, Centocor B.V. vom
24.09.2004
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7. Keystone EC: Saftey of biologic therapies – An update. J
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arthritis assessment tools in clinical trials. Ann Rheum Dis
2005; 64:ii49-ii54
10. Mease PJ, Antoni CE: Psoriatic arthritis treatment: biological
response modifiers. Ann Rheum Dis 2005; 64:ii78-ii82
11. Mease PJ, Goffe BS: Diagnosis and treatment of psoriatic
arthritis. JAAD 2005; 52:1-19
12. Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, Siegel EL, Cohen SB, Ory P,
Salonen D, Rubenstein J, Sharp JT, Tsuji W: Etanercept
treatment of psoriasis arthritis. Arthritis & Rheumatism 2004;
50:2264-2272
13. Miehle W: Arthritis psoriatika. Rheumamed Samerberg, 2004
14. Nash P, Clegg DO: Psoriatic arthritis therapy: NSAIDs and
traditional DMARDs. Ann Rheum Dis 2005; 64:ii74-ii77
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antagonists. J Rheumatol 2005; 32:13-18
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