Erstellungsdatum: XX

Briefkopf
Zusammenfassung des Studienprotokolles
Titel des Gesuchs:
Orteronel maintenance therapy in patients with metastatic castration
resistant prostate cancer and non-progressive disease after first line
chemotherapy with docetaxel: a multicenter randomized double-blind
placebo controlled phase III trial
Protokoll-No.:
SAKK 08/11
Gesuchsteller:
Weitere Mitarbeiter/Innen:
Gesuchversion/Datum:
Version 1.0, 25.06.2012
Hintergrund der Studie:
Beim metastasierten Prostatakarzinom mit Kastrationsresistenz (Progredienz unter antihormoneller
Therapie) besteht die primäre Standardbehandlung aus einer Chemotherapie mit Docetaxel. Damit kann das
Überleben unter Erhaltung der Lebensqualität signifikant verlängert werden (1). Nach Beendigung der
Chemotherapie wird der Patient regelmässig kontrolliert und bei einem Fortschreiten der Erkrankung wird
gemäss neuesten Untersuchungen eine Zweitlinienbehandlung mit einem Blocker der Androgensynthese
(Abiraterone) oder einem neuartigen Chemotherapeutikum (Cabazitaxel) vorgenommen. Diese Therapien
führen ebenfalls zu einer Verlängerung des Überlebens (2,3). Trotzdem kommt es im weiteren Verlauf zu
einer erneuten Tumorprogredienz.
Neben Abiraterone bewirkt auch das neue Medikament Orteronel (TAK-700) eine Blockade der
Testosteronproduktion (4). Orteronel wird aktuell in einer grossen internationalen Phase III Studie bei
Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom und Fortschreiten der Erkrankung nach Docetaxel
untersucht. Erste Ergebnisse haben gezeigt, dass Orteronel wirksam die Testosteronsynthese hemmt und
im Gegensatz zu Abiraterone weniger Nebenwirkungen aufweist.
Hypothese:
Studien mit anderen Krebserkrankungen haben gezeigt, dass durch eine sogenannte Erhaltungstherapie,
d.h. durch den frühzeitigen Einsatz von wirksamen und gut tolerierbaren Medikamenten nach Stabilisierung
einer Krebserkrankung infolge der Erstlinientherapie, gute Resultate mit Verlängerung des
Gesamtüberlebens erreicht werden können (5,6). Eine Erhaltungstherapie könnte auch bei Patienten mit
Prostatakrebs zu einer Verlängerung der Zeit bis zur Progression führen und sollte folgerichtig auch in dieser
Indikation untersucht werden.
Ziel dieser Studie:
Ziel der Studie ist es zu untersuchen, ob der frühzeitige Einsatz des Testosteronsyntheseblockers Orteronel
bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom, welches mittels einer chemotherapeutischen
Behandlung mit Docetaxel mindestens stabilisiert werden konnte, zu einer Verlängerung der Zeit bis zum
Fortschreiten der Erkrankung führt. Des Weiteren soll getestet werden, ob die Lebensqualität der Patienten
durch diese Behandlung länger erhalten werden kann.
Primärer Endpunkt:
Ereignisfreies Überleben (Event-free survival) definiert als eines der folgenden Ereignisse:
 Progression der Tumormanifestationen in der Bildgebung und symptomatische Progression
 Progression der Tumormanifestationen in der Bildgebung und PSA (Prostata-spezifisches Antigen)
Progression
 PSA Progression und symptomatische Progression
 Tod des Patienten unabhängig von der Ursache
Protokollsynopsis 2/4
Sekundäre Endpunkte:







Nebenwirkungen der Behandlung
PSA Ansprechraten (Abfall um 30%, 50% und 90%; bestes Ansprechen)
Dauer des PSA Ansprechens (50%)
Zeit bis zur PSA Progression
Zeit bis zur Progression der Tumormanifestationen in der Bildgebung
Lebensqualität und Schmerzansprechrate
Gesamtüberleben
Studiendesign:
Internationale multizenterische randomisierte Phase III Studie: Placebo-kontrolliert, doppelblind.
Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs
mit Kastrationsresistenz
und
Stratifikationsfaktoren:
 Rückgang oder
Stabilisierung der
Erkrankung nach
Docetaxel
 Ort der Metastasen
 fortgesetzte
Androgendeprivation
 Zentrum
 Patienten-Zustand
Zweimal täglich 300mg
Orteronel und
unterstützende
Behandlungen (BSC*) bis
zum Auftreten eines
Ereignisses (Progression)
Arm B
Lebenslange
Nachbeobachtung
Arm A
Zweimal täglich Placebo
und unterstützende
Behandlungen (BSC*) bis
zum Auftreten eines
Ereignisses (Progression)
*BSC = best supportive care
Ein- und Ausschlusskriterien Versuchspersonen:
Einschlusskriterien:
- Schriftliches Einverständnis
- Männlicher Patient ≥ 18 Jahre
- WHO Performance Status ≤ 2
- Adenokarzinom der Prostata
- Kastrationsresistenz, d.h. Progression unter medikamentöser oder chirurgischer Kastration
- Metastasierte Erkrankung, radiologisch dokumentiert
- Testosteron ≤ 50 ng/dL
- Rückgang oder Stabilisierung der Erkrankung (gemäss PSA Verlauf und Bildgebung) unter
2
Chemotherapie mit einer Gesamtdosis von mindestens 300mg/m Docetaxel
- Patienten ohne operative Kastration stimmen zu, während der Studie weiterhin GnRH-Analoga
einzunehmen
9
9
- PSA ≥ 2 ng/ml, Kalium ≥ 3.5 mmol/L, Neutrophile ≥ 1.5 x 10 /L, Thrombozyten ≥ 100 x 10 /L
- normale Nieren- und Leberfunktion
- Start der Studienbehandlung innerhalb von 3-6 Wochen nach Verabreichung der letzten Dosis
Docetaxel
- Echokardiographie mit Ejektionsfraktion >50% oder normalen Werten gemäss lokalem Standard
- Ausgefüllter Fragebogen für Lebensqualität
- Patient kann und will die Tabletten einnehmen
- Geographische Nähe und Compliance des Patienten ermöglichen Studienteilnahme und Nachsorge
- Auch wenn eine chirurgische Sterilisierung vorliegt muss für die Dauer der Therapie und mindestens
4 Monate darüber hinaus eine adäquate Kontrazeption vorgenommen werden
Protokollsynopsis 3/4
Ausschlusskriterien:
- Vorgängige Therapie mit Aminoglutethimide, Ketakonazol, Orteronel, Abiraterone oder einem
anderen modernen CYP17 Inhibitor
- Vorgängige Chemotherapie gegen Prostatakrebs innerhalb 12 Monate vor Studieneinschluss mit
Ausnahme von Docetaxel
- Wiederbehandlung mit Docetaxel nach Unterbruch von > 5 Wochen
- Dauerbehandlung mit Kortikosteroiden mit täglichen Dosis von > 10mg Prednison (oder Äquivalent)
- Bekannte Hypersensitivität auf Orteronel
- Der Patient hat eine andere experimentelle Therapie in den letzten 30 Tagen erhalten
- Nachweis von kleinzelligen Karzinomanteilen in der Histologie
- Radiotherapie weniger als 2 Wochen vor Start der Studienbehandlung
- Bekannte Metastasen im ZNS oder Spinalkanal
- Spinalkanalkompression
- Diagnose oder Behandlung für anderes Malignom innerhalb der letzten 2 Jahre (ausser Basaliom,
Spinaliom oder in situ Karzinome)
- Anamnese von Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, symptomatische ischämische
Herzkrankheit, Arrhythmien ≥ Grad 3 oder thromboembolische Ereignisse innerhalb der letzten 6
Monate vor Beginn der Studientherapie. Chronisches Vorhofflimmern unter oraler Antikoagulation
erlaubt.
- Herzinsuffizienz NYHA III-IV
- EKG Abnormalitäten: Q-Wellen Infarkt (ausser wenn über 6 Monate alt); QTc Intervall > 460msec
- Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz adäquaten medikamentösen Massnahmen: BD >
160mmHg systolisch und 90mmHg diastolisch
- Mögliche Unfähigkeiten des Patienten (z.B. Aufgrund einer psychiatrischen Erkrankung) die
Informationen der Studie zu verstehen, das schriftliche Einverständnis zu geben, das Protokoll und
zu befolgen, die Fragebögen zur Lebensqualität auszufüllen und mit dem Studienarzt und dem
Krankenhauspersonal zu kooperieren.
- Bekannte Erkrankung des Gastrointestinaltraktes welche eine orale Medikamentenaufnahme
beeinträchtigt
- Bekannte aktive Hepatits B oder C, lebensbedrohliche Erkrankung ohne Zusammenhang zur
Krebserkrankung, jegliche schwere medizinische oder psychische Erkrankung welche gemäss
Einschätzung des Prüfers die Teilnahme an der Studie verunmöglicht
Studienablauf (Untersuchungen studienspezifisch/-unspezifisch)
Vor Einschluss in die Studie erfolgt eine ausführliche mündliche und schriftliche Aufklärung des Pateinten.
Studienspezifische Untersuchungen werden nur nach schriftlichem Einverständnis (informed consent)
durchgeführt. Bei erfolgreichem Einschluss erfolgt eine zentralisierte Randomisierung in den Behandlungsoder Placeboarm wobei die Randomisierung doppelblind ist. Der Patient erhält anschliessend täglich
Orteronel oder Placebo bis zur Progression (gemäss obiger Definition), dem Auftreten von nichttolerierbaren Nebenwirkungen oder Rückzug der Einverständniserklärung.
Studienunspezifische Untersuchungen:
- Computertomographie und Skelettszintigraphie vor Einschluss und alle 12 Wochen in der Studie bis
zur Progression
- Körperliche Untersuchung und Anamnese
- Blutentnahme zur Bestimmung von Blutbild, Nieren- und Leberfunktion, PSA und Testosteron
- Kontrollen mit Blutentnahme alle 4 Wochen bis zur Progression; in den ersten 8 Wochen zwei
zusätzliche Untersuchungen nach 2 und 6 Wochen
Studienspezifische Untersuchungen:
- Echokardiographie (Herzultraschall) vor Beginn der Studienbehandlung und anschliessend alle 24
Wochen bis zur Progression
- EKG vor Beginn der Studienbehandlung und anschliessend alle 12 Wochen bis zur Progression;
zusätzliches EKG am Tag 1 von Zyklus 1 und 2
- Befragung zur Lebensqualität und Einnahme von Schmerzmedikamenten
- Sammeln von Urinproben vor Beginn der Studienbehandlung und nach 12 Wochen (optional)
Protokollsynopsis 4/4
Studienmedikamente:
Orteronel blockiert die Zytochrom P17-Lyase, ein wichtiges Enzym in der Androgen-Synthese. Die Blockade
geschieht im Hoden, aber vor allem in den Nebennieren sowie in der Prostata und den Tumorzellen.
Dadurch kann die Produktion von Testosteron massiv reduziert werden. Diese Reduktion soll zu einer
Verringerung des Tumorwachstums und damit zu einer Verlängerung der Zeit bis zur Progression führen.
Während der Studie werden zweimal täglich je 300 mg Orteronel oder Placebo eingenommen. Bisherige
Studien konnten zeigen, dass Orteronel gut toleriert wird. Nur in wenigen Fällen kam es zu schweren
Nebenwirkungen. Die Hauptnebenwirkungen sind Müdigkeit, Übelkeit, Verstopfung, Durchfall und
Kopfschmerzen.
Statistisches Auswertungskonzept:
Angestrebt wird eine Verbesserung des Ereignisfreien-Überlebens von 4 Monaten für Patienten unter
Placebo auf 6.67 Monate für Patienten unter Orteronel. Der Typ I Fehler beträgt 5% und die Power 90%.
Insgesamt werden dafür 96 Patienten pro Arm (total 192 Patienten) mit total 163 Ereignissen benötigt. Die
Randomisierung erfolgt 1:1. Pro Jahr werden etwa 100 Patienten eingeschlossen werden, somit beträgt die
Einschlussdauer etwa 2 Jahre. Die Studiendauer (letzter Patient, letzte Behandlung) wird auf 4 Jahr
geschätzt.
Begründung der Patientenzahl:
Die Anzahl von 192 Patienten ergibt sich aus den statistischen Berechnungen, um den erwarteten Vorteil
bezüglich der Verlängerung der Zeit des Ereignis-freien Überlebens mit statistischer Signifikanz zu
beweisen.
Risiken/ Belastungen/Unannehmlichkeiten:
Sofern der Patient die Behandlung mit Orteronel erhält, sind die oben erwähnten Nebenwirkungen als
Belastung denkbar. Im Falle eines Ansprechens ist jedoch mit einer Verlängerung des Ereignis-freien
Überlebens und mit einer verbesserten Lebensqualität zu rechnen. Sofern der Patient dem Placebo-Arm
zugelost wird, sind im Vergleich zur aktuellen Standardbehandlung (abwartendes Vorgehen ohne Therapie)
keine Belastungen oder Risiken zu erwarten. Im Falle eines Fortschreitens der Erkrankung erhalten die
Patienten in beiden Behandlungsarmen die für ihn beste Therapie.
Referenzen:
1. Tannock, I.F., et al., Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for
advanced prostate cancer. N Engl J Med, 2004. 351(15): p. 1502-12.
2. de Bono, J.S., et al., Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castrationresistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label
trial. Lancet. 376(9747): p. 1147-54.
3. de Bono, J.S., et al., Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N
Engl J Med, 2011. 364(21): p. 1995-2005.
4. Agus, D.B., et al., Safety, efficacy, and pharmacodynamics of the investigational agent
TAK-700 in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Updated data from a
phase I/II study. ASCO Meeting Abstracts 2010 29(15_suppl): p. 4531.
5. Cappuzzo, F., et al., Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung
cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 11(6):
p. 521-9.
6. Ciuleanu, T., et al., Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus
best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3
study. Lancet, 2009. 374(9699): p. 1432-40.