Kardiale Amyloidose

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2008;103:153–60 (Nr. 3), © Urban & Vogel, München
ÜBERSICHT
Kardiale Amyloidose
Caroline Hoyer1, Christiane E. Angermann1, Stefan Knop2, Georg Ertl1, Stefan Störk1
ZUSAMMENFASSUNG
Die Amyloidosen sind eine heterogene Gruppe unheilbarer Multisystemerkrankungen, die durch die Ablagerung von Amyloidfibrillen in den Extrazellulärraum charakterisiert sind. Typischerweise sind Herz, Leber, Nieren und
das Nervensystem betroffen. Mehr als die Hälfte der Todesfälle ist durch die
kardiale Mitbeteiligung bedingt. Klinische Zeichen der kardialen Amyloidose sind Beinödeme, Hepatomegalie, Aszites und erhöhter Jugularvenendruck,
häufig einhergehend mit Belastungsdyspnoe sowie möglicherweise Angina
pectoris als Folge einer mikrovaskulären Mitbeteiligung. Durch autonome
Dysfunktion, Arrhythmien oder Reizleitungsstörungen kommt es zu Hypotonie, Schwindel und zu rezidivierenden Synkopen. Die häufigste Form der
Amyloidose ist die AL-Amyloidose, verursacht durch Ablagerung von Immunglobulin-Leichtketten, meist im Rahmen einer monoklonalen Gammopathie. Therapeutisch wird eine zweimalige Hochdosistherapie mit dem Alkylans Melphalan und jeweils anschließender autologer Stammzelltransplantation angestrebt, die jedoch aufgrund der hohen Peritransplantationsmortalität einer sorgfältigen Patientenselektion bedarf. Die familiäre Amyloidose ist
eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, deren Ursache in einer amyloidogenen Variante des Transthyretins (Präalbumin), eines überwiegend in
der Leber gebildeten Plasmaproteins, liegt. Hier stellt eine Lebertransplantation den einzig kurativen Therapieansatz dar. Die symptomatische Therapie
der kardialen Amyloidose stützt sich auf die Leitlinien zur Herzinsuffizienztherapie entsprechend dem klinischen NYHA-Stadium (New York Heart
Association) des Patienten. Weitere Formen der Amyloidose mit kardialer
Beteiligung sind die senil-systemische, durch Wildtyp-Transthyretin verursachte Amyloidose, die sekundäre, durch chronische Entzündung verursachte
Amyloidose sowie die β2-Mikroglobulin-Amyloidose, die bei Patienten mit
langjähriger dialysepflichtiger Niereninsuffizienz auftritt.
Schlüsselwörter: Kardiale Amyloidose · Leichtkettenamyloidose · Hereditäre Amyloidose · Late Enhancement · Echokardiographie
Med Klin 2008;103:153–60.
DOI 10.1007/s00063-008-1022-2
ABSTRACT
Cardiac Amyloidosis
Amyloidoses are a heterogeneous group of multisystem disorders, which
are characterized by an extracellular deposition of amyloid fibrils. Typically
affected are the heart, liver, kidneys, and nervous system. More than half of
the patients die due to cardiac involvement. Clinical signs of cardiac amyloidosis are edema of the lower limbs, hepatomegaly, ascites and elevated jugular vein pressure, frequently in combination with dyspnea. There can also be
chest pain, probably due to microvessel disease. Dysfunction of the autonomous
1Medizinische
2Medizinische
Klinik und Poliklinik I, Universität Würzburg,
Klinik und Poliklinik II, Universität Würzburg.
Definition
Die Amyloidosen sind eine heterogene
Gruppe unheilbarer Multisystemerkrankungen, die durch die Ablagerung
von Amyloidfibrillen in den Extrazellulärraum charakterisiert sind. Verschiedene pathogenetische Prozesse
triggern eine Ablagerung von Proteinen, die sich in einer β-Faltblattstruktur
antiparallel anordnen und unlösliche,
der Proteolyse widerstehende Strukturen bilden. Sie führen durch mechanisches Zerreißen und lokalen oxidativen Stress zu einer Dysfunktion der
jeweiligen Organe [29]. Typischerweise sind bei einer Amyloidose Herz,
Leber, Nieren und das Nervensystem
betroffen [14]. Mehr als die Hälfte der
Todesfälle ist durch die kardiale Mitbeteiligung bedingt [42].
Diagnose
Eine kardiale Amyloidose sollte bei
jedem Patienten mit restriktiver Kardiomyopathie, führender Rechtsherzinsuffizienz oder Linksherzinsuffizienz ohne stattgehabte Myokardischämie differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden, vor allem aber
bei Patienten mit bereits bekannter
systemischer Amyloidose. Die definitive Diagnose einer Amyloidose kann
nur histologisch gesichert werden. Das
mit Kongorot gefärbte Gewebe zeigt
amorphe Ablagerungen, die unter polarisiertem Licht eine apfelgrüne Doppelbrechung erzeugen (s. Abbildung 1). Der diagnostische Goldstandard einer kardialen Mitbeteiligung ist
die Endomyokardbiopsie. Mit vier Endomyokardbiopsien lässt sich eine nahezu 100%ige Sensitivität erreichen
[37]. Da es jedoch für die kardiale
Amyloidose typische echokardiographische Befunde gibt (s.u.), ist die
Diagnosestellung auch durch eine typische Echokardiographie bei histologisch gesicherter Amyloidose in einem
anderen Organ möglich. Die Sensiti-
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vität einer Biopsie aus der rektalen
Mukosa, dem traditionellen Biopsieort,
liegt bei 75–85% [12, 25], sie kann jedoch mit Komplikationen wie Blutung
oder Perforation einhergehen. Die Aspiration von Bauchunterhautfettgewebe ist die komplikationsärmste Methode und hat eine Sensitivität von 78–88%
[3, 9, 18, 27, 49, 51], die sich durch
genaue Untersuchung von drei Proben
auf 93–96% verbessern lässt [49] (s. Abbildung 2).
Klinik
Das klinische Bild der kardialen Amyloidose entspricht dem einer restriktiven Kardiomyopathie mit diastolischer
Herzinsuffizienz. Diese resultiert aus
der interstitiellen Ablagerung der Amyloidfibrillen, die über eine erhöhte
Myokardsteifigkeit eine Compliancestörung induzieren [1]. Erst bei weiter
fortgeschrittener Erkrankung kommt
es zur Einschränkung der systolischen
Pumpfunktion. Durch Amyloidablagerungen im kardialen Reizleitungs system können zusätzlich verschiedene
Leitungsblöcke und Arrhythmien verursacht werden.
Klinisch sind Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz mit Beinödemen, Hepatomegalie, Aszites und erhöhtem
Jugularvenendruck vorherrschend, die
häufig mit einer Belastungsdyspnoe einhergehen. Ebenso kann Angina pectoris als Folge einer mikrovaskulären
Mitbeteiligung auftreten [19]. Amyloidablagerungen in den pulmonalen Gefäßen, die zu pulmonalem Hypertonus
und zum Cor pulmonale führen, wurden ebenfalls beschrieben [4]. Durch
autonome Dysfunktion, Arrhythmien
oder Reizleitungsstörungen kommt es
zu Hypotonie, Schwindel und zu rezidivierenden Synkopen. Häufig ist zudem ein ungewollter Gewichtsverlust.
Befunde, die auf das Vorliegen einer
Amyloidose hinweisen, sind in Abbildung 3 dargestellt. Die meisten Patienten versterben entweder an einer
schweren Herzinsuffizienz oder an malignen Rhythmusstörungen.
Formen der Amyloidose, die mit
einer Herzbeteiligung einhergehen
Die Amyloidose wird auf der Basis der
immunhistochemischen Analyse des
jeweiligen Vorläuferproteins klassifi-
nervous system or arrhythmias may cause low blood pressure, dizziness, or
recurrent syncope. The AL amyloidosis caused by the deposition of immunoglobulin light chains is the most common form. It can be performed by
monoclonal gammopathy. The desirable treatment therapy consists of highdose melphalan therapy twice followed by autologous stem cell transplantation.
Due to the high peritransplantation mortality, selection of appropriate patients
is mandatory. The ATTR amyloidosis is an autosomal dominant disorder
caused by the amyloidogenic form of transthyretin, a plasmaprotein that is
synthesized in the liver. Therefore, liver transplantation is the only curative
therapy. The symptomatic treatment of cardiac amyloidosis is based on the
current guidelines for chronic heart failure according to the patient’s New
York Heart Association (NYHA) state. Further types of amyloidosis with
possible cardiac involvement comprise the senile systemic amyloidosis caused
by the wild-type transthyretin, secondary amyloidosis after chronic systemic
inflammation, and the β2-microglobulin amyloidosis after long-term dialysis
treatment.
Key Words: Cardiac amyloidosis · Light chain amyloidosis · Hereditary amyloidosis · Late enhancement · Echocardiography
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ziert. Die einzelnen Subtypen unterscheiden sich in Prognose und Therapie.
Leichtkettenamyloidose (AL)
Die primär systemische (AL-)Amyloidose
ist durch die Ablagerung von Immunglobulin-Leichtkettenproteinen charakterisiert. Diese können im Rahmen
einer monoklonalen Gammopathie,
beispielsweise eines multiplen Myeloms
oder eines anderen B-Zell-Lymphoms,
gebildet werden. Allerdings entwickeln
nur ca. 10–12% der Patienten mit multiplem Myelom eine Amyloidose, und
die meisten Patienten mit AL-Amyloidose erfüllen nicht die Myelomdiagnosekriterien [10]. Die AL-Amyloidose macht fast 85% aller neu diagnostizierten Amyloidosefälle aus [17] und
hat aufgrund einer meist schweren kardialen Beteiligung eine schlechte Prognose. Etwa 50% aller Patienten mit
AL-Amyloidose entwickeln eine kardiale Manifestation, und mindestens
25% leiden an einer Herzinsuffizienz
[23]. Das mediane Überleben von Patienten mit AL-Amyloidose liegt ohne
Behandlung bei 13 Monaten und steigt
unter zyklischer Melphalan- oder Prednisolontherapie auf 17 Monate [24].
Die aktuelle kausale Therapie der Wahl
zur Reduktion der Paraproteine ist eine zweimalige Hochdosistherapie mit
dem Alkylans Melphalan mit jeweils
anschließender autologer Stammzelltransplantation. Damit kann in ca. 50%
der Fälle eine komplette hämatologische Remission erreicht werden [38].
Dieses Vorgehen ist jedoch trotz strenger Patientenselektion mit einer Mortalität von etwa 12% [15, 36, 45] und
bei Hochrisikopatienten von bis zu
40% [41] assoziiert.
Eine kardiale Beteiligung bedeutet
stets eine schlechtere Prognose. Das
mittlere Überleben ab dem Beginn einer klinisch manifesten Herzinsuffizienz liegt bei 6 Monaten [16]. Auch
eine Synkope deutet auf eine schlechte Prognose hin, da sie häufig als Vorläufer eines plötzlichen Herztodes
durch maligne Rhythmusstörungen
auftritt [2].
Übliche Folgen extrakardialer Manifestationen der AL-Amyloidose umfassen das nephrotische Syndrom, das
häufig mit einer Niereninsuffizienz
einhergeht, Hepatomegalie, Splenomegalie, axonale periphere Neuropathie
mit Parästhesien, autonome Neuropathie mit Hypotonie, Blasen- und Mastdarmstörung, Impotenz sowie, weniger
häufig, Makroglossie.
Serumamyloid-A-Amyloidose (AA)
Die sekundäre AA wird verursacht
durch die Ablagerung von Serumamy-
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loid A, einem Akute-Phase-Protein. Sie
tritt bei chronischen Infektionen wie
der chronischen Osteomyelitis, Tuberkulose, Syphilis oder Lepra, aber auch
bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis,
familiärem Mittelmeerfieber, Colitis
ulcerosa oder Morbus Crohn auf. Die
kardiale Beteiligung ist seltener und
meist klinisch inapparent, sie kann jedoch auch zu einer linksventrikulären
Wandverdickung und Dysfunktion führen [17, 44]. Wesentlich häufiger fällt
eine AA durch Nierenbeteiligung mit
Proteinurie und Niereninsuffizienz auf.
Die Behandlung der zugrundeliegenden
Erkrankung kann die AA bessern.
dialen Funktion, Reizleitungsstörungen
oder Vorhofflimmern führen. Die Erkrankung verläuft weniger aggressiv als
die AL [32].
Atriale Amyloidose (AANP)
Durch Ablagerung von atrialem natriuretischem Peptid (ANP) kann sich
eine isolierte atriale Amyloidose ausbilden, die sich als dünne lineare Ablagerung unter dem Endokard der Vorhöfe zeigt. Die Inzidenz nimmt mit
dem Lebensalter zu (> 90% in der
9. Lebensdekade), die AANP kann je-
doch auch bei jüngeren Patienten mit
Klappenerkrankungen oder Vorhofflimmern auftreten. Bisher ist unklar,
ob der Krankheitsprozess klinische Relevanz hat.
β2-Mikroglobulin-Amyloidose (Aβ2M)
Bei Patienten mit langjähriger dialysepflichtiger Niereninsuffizienz kann es
zur Ablagerung von Untereinheiten des
durch die Dialyse nur ungenügend entfernten β2-Mikroglobulins kommen.
Diese Form der Amyloidose betrifft
zumeist Knochen und Gelenke. Der
Hereditäre Amyloidose (Beispiel:
Transthyretin-Amyloidose, ATTR)
Die seltenste Form, die familiäre Amyloidose, ist eine autosomal-dominant
vererbte Erkrankung, die sich mit hoher Penetranz ab der 3. Lebensdekade,
überwiegend jedoch erst ab dem 40.
Lebensjahr manifestiert. Meist liegt die
Ursache in einer amyloidogenen Variante des Transthyretins (Präalbumin),
eines überwiegend in der Leber gebildeten Plasmaproteins, das für den
Transport von L-Thyroxin im Blut
verantwortlich ist. Über 70 Genmutationen [17] wurden bisher beschrieben,
die sich in der Herzbeteiligung z.T.
leicht unterscheiden. Das prominente
Symptom der ATTR ist eine periphere
Neuropathie. Häufig besteht ein Karpaltunnelsyndrom bereits Jahre vor der
kardialen Manifestation [10]. Die kardiale Beteiligung ist seltener als bei der
AL. Die ATTR hat eine deutlich bessere Prognose als die AL, vermutlich
bedingt durch die deutlich langsamere
Ablagerung des Amyloids und fehlende
kardiotoxische Effekte, wie sie für die
Leichtkettenablagerungen bei AL typisch sind [1, 8, 26]
Senile systemische Amyloidose (SSA)
Die SSA betrifft nahezu 25% der
> 80-jährigen Menschen und ist verursacht durch Wildtyp-Transthyretin
(TTR). In nahezu allen Organen und
Geweben können Amyloidablagerungen gefunden werden. Eine kardiale Beteiligung, die häufig erst als Zufallsbefund bei der Obduktion entdeckt
wird, kann zur Einschränkung der kar-
a
b
c
d
e
f
Abbildungen 1 a–f: Diagnose von Amyloid, dargestellt an einer Biopsie aus dem rechten Ventrikel.
ATTR-Amyloidose SSA („Greisenamyloidose“) bei einem 70 Jahre alten Patienten mit seit einigen Jahren langsam zunehmender Blastungsdyspnoe und Herzrhythmusstörungen.
a) Herzgewebe nach Kongorotfärbung nach Puchtler et al. (1962), modifiziert. Amyloid ist
erkennbar an der rötlich-lividen Färbung.
b) Derselbe Schnitt wie in a), hier in der Kongorotfluoreszenz-Darstellung. Man erkennt sehr
präzise das gesamte Ausmaß der Amyloidablagerungen an der gelb-orangen Fluoreszenz.
c) Die grüne Doppelbrechung im polarisierten Lichte am selben Ausschnitt wie a) und b) beweist
das Vorliegen von Amyloid. Wegen des „Polarisationsschattens“, in dem sich etwa immer die
Hälfte des Amyloids befindet (vgl. rechter Bildabschnitt im Vergleich zu b)), kann man nie die
Gesamtmasse des Amyloids in einer einzigen Darstellung im selben Bild erkennen. Ohne die
Kongorotfluoreszenz (b)) kann es daher zu Fehldiagnosen kommen.
d.–f. Immunhistochemie zur Klassifizierung des Amyloids
d) Die Immunhistochemie mit einem Anti-AA Antikörper führt zu keiner Anfärbung, wobei
ein mitgeführter Schnitt eines anderen Patienten mit AA-Amyloid stark positiv gefärbt wurde
(positive Kontrolle, hier nicht dargestellt.).
e) Die Immunhistochemie mit Anti-ATTR führt zu einer starken und konsistenten Reaktion.
Die gleichen Gewebeabschnitte, die in der Kongorotfluoreszenz aufleuchten und nach der grünen
Doppelbrechung in c. Amyloid darstellen, sind hier immunhistochemisch angefärbt. In beiden
Darstellungen finden sich die gleichen Areale markiert. Die Herzzellen erscheinen von Amyloidablagerungen ummauert.
f) Die Immunhistochemie mit einem Antikörper, der gewöhnlich ALλ-Amyloide stark färbt
(positive Kontrolle), färbt auch hier das Amyloid ein wenig, aber völlig inkonsistent und unklar,
ist also negativ.
(Mit freundlicher Genehmigung von Herrn Prof. Dr.med. Reinhold P. Linke, Referenzzentrum
für Amyloidkrankheiten, IZB amYmed, Am Klopferspitz 19, D-82152 Martinsried)
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klinische Effekt der Ablagerung in Myokard, Perikard und den Herzklappen
ist minimal. Durch Nierentransplantation normalisiert sich das β2-Mikroglobulin wieder [47].
Kardiologische Diagnostik
Elektrokardiographie
Patienten mit kardialer Amyloidose
haben meist Sinusrhythmus. Ungeachtet der häufig bestehenden atrialen Dilatation liegt bei nur 10–15% der Patienten Vorhofflimmern vor. Durch
Amyloidablagerungen in der Mikrozirkulation des Myokards können trotz
koronarangiographisch unauffälliger
Herzkranzgefäße Infarktzeichen wie
QS-Wellen in aufeinanderfolgenden
Ableitungen auftreten. Amyloidablagerungen im Reizleitungssystem sind
häufig und führen zu Erregungsleitungsstörungen. Elektrophysiologische
Abnormitäten werden bei ca. 25% der
bioptisch gesicherten AL-Patienten in
Form von verlängerten Infra-His-Leitungszeiten, einem Prädiktor für plötzlichen Herztod, beobachtet [17]. Typisch für die kardiale Amyoidose ist
eine Niedervoltage (≤ 10 mV in allen
Ableitungen oder ≤ 5 mV in den Extremitätenableitungen) trotz der vent-
Abbildung 2. Amyloidablagerung im subkutanen Fett; Inset: Kutis der Hautbiopsie.
rikulären Wandverdickung. Dieses
Phänomen resultiert aus dem Ersatz
kontraktilen Myokards durch elektrisch
inaktives Amyloid [31] und ist als Befundkonstellation pathognomonisch für
die kardiale Amyloidose.
Anamnese:
Gewichtsverlust, chronische Müdigkeit
Synkope, Hypotonie, Belastungsdyspnoe
Spontanes Verschwinden einer vorbekannten Hypertonie
Starker Extremitätenschmerz, Gelenkschmerzen
Motorische Schwäche
Karpaltunnelsyndrom
Familienanamnestisch bekannte schwere Neuropathie/
Herzinsuffizienz in jungen Jahren
Körperliche Untersuchung:
Zeichen der chronischen Herzinsuffizienz
Nichtkardiale bilaterale Pleuraergüsse
Makroglossie, Veränderung von Stimme oder Geschmack
Periorbitale Purpura
Periphere und autonome Neuropathie
Karpaltunnelsyndrom
Laborparameter:
Troponin und natriuretische Peptide gering erhöht
Monoklonale Gammopathie
Proteinurie (häufig ≥ 3 g/24 h)
Elektrokardiographie:
Niedervoltage
Pseudoinfarktzeichen
Starke Achsenabweichung nach rechts oder links
Erweiterte kardiologische Diagnostik
Echokardiographie:
Herzkatheteruntersuchung:
Diffus-fleckförmig erhöhte Echointensität des Myokards („granular sparkling“) Unauffällige Herzkranzgefäße
Biventrikuläre Hypertrophie ohne ventrikuläre Dilatation
Dip-Plateau-Phänomen in der
Verdickung des interatrialen Septums und der Herzklappen
Druckmessung
Vergrößerung beider Vorhöfe
Diastolische Dysfunktion, Spätstadium: verminderte systolische Pumpfunktion
Stark erhöhter pulmonalarterieller Druck (> 50 mmHg)
Hochgradiger Verdacht auf das Vorliegen einer kardialen Amyloidose
Biopsieentnahme erwägen
Abbildung 3. Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf kardiale Amyloidose.
Echokardiographie
Das typische echokardiographische Bild
der kardialen Amyloidose umfasst dilatierte Atrien mit verdickten Wänden,
insbesondere dem interatrialen Septum,
sowie eine Verdickung der Herzklappen, verdickte Wände beider Ventrikel
bei normalem oder reduziertem Ventrikeldurchmesser und eine fleckförmig
erhöhte myokardiale Echogenität, sog.
„granular sparkling“ (s. Abbildung 4).
Letzteres hat eine Sensitivität von 87%
und eine Spezifität von 81% für die
Diagnose einer kardialen Amyloidose.
Bei gleichzeitigem Vorliegen verdickter atrialer Wände kann eine Spezifität
von 100% erreicht werden [11]. Liegt
zusätzlich zum typischen echokardiographischen Erscheinungsbild eine positive nichtkardiale Biopsie vor, so ist
eine Endomyokardbiopsie zur Diagnose einer kardialen Amyloidose entbehrlich [10]. Dopplerechokardiographisch
findet man schon im frühen Erkrankungsstadium eine Füllungsstörung des
linken Ventrikels im Sinne einer verkürzten isovolumetrischen Relaxationszeit und einer reduzierten frühdiastolischen Geschwindigkeit über der
Mitralklappe (E-Welle). Die ventrikuläre Füllung hängt hier typischerweise
entscheidend von der atrialen Kontrak-
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tion ab, was zu einer höheren spätdiastolischen Flussgeschwindigkeit (AWelle) führt. Das verminderte E/AVerhältnis ist Ausdruck der beginnenden diastolischen Funktionsstörung und
ein (allerdings unspezifisches) Frühzeichen der kardialen Amyloidose. Durch
weitere Amyloidablagerung nimmt die
Dehnbarkeit der Herzwände weiter ab,
und der atriale Füllungsdruck steigt,
was wiederum die Flussgeschwindigkeit über der Mitralklappe erhöht
(pseudonormales Füllungsmuster) [44].
Die systolische Funktion bleibt sehr
lange normal und sinkt erst bei fortgeschrittener Erkrankung auf pathologische Werte ab.
Die Diagnose einer kardialen Amyloidose mit Hilfe der oben beschriebenen, seit längerem fest etablierten
Diagnoseverfahren ist meist erst möglich, wenn die Erkrankung bereits so
weit fortgeschritten ist, dass irreversible funktionelle und strukturelle Veränderungen am Myokard eingetreten sind
[48]. Mit Hilfe des Gewebe-Dopplers
kann eine myokardiale Beteiligung anhand einer erniedrigten frühdiastolischen Geschwindigkeit (e'-Welle)
schon etwas früher erkannt werden [21,
34]. Die zusätzliche Messung von Strain
(Längenänderung des Myokards pro
Längeneinheit) und Strain Rate (Längenänderung des Myokards pro Zeiteinheit) erlaubt derzeit die frühestmögliche Diagnose einer diastolischen
Dysfunktion [22] und damit der kardialen Manifestation einer systemischen
Amyloidose. Typisch ist hier eine Verminderung der longitudinalen Strain
Rate bei erhaltener radialer Funktion.
Magnetresonanztomographie
Die kardiale Magnetresonanztomographie erlaubt die hochauflösende dreidimensionale Bildgebung des Herzens
mit Beurteilung von Kammerdurchmesser, Wanddicken und Wandbewegung. Bei der kardialen Amyloidose
findet man typischerweise, wie auch in
der Echokardiographie, das Bild einer
restriktiven Kardiomyopathie mit verdickten Herzwänden bei normal großen Ventrikeln und oft hochgradig
dilatierten Atrien. Nach Gabe von Gadolinium kommt es zu einer für Amyloidose typischen diffusen, subendokardialen späten Kontrastmittelanreicherung (Late Enhancement). Maceira
et al. beschrieben ein sog. Zebramuster
durch streng subendokardiales und subepikardiales Late Enhancement in beiden Ventrikeln [28] (s. Abbildung 5).
Dieses unterscheidet sich deutlich vom
Kontrastmittelverteilungsmuster bei
anderen Herzerkrankungen, wie der
ischämischen Herzerkrankung (subendokardiale Anreicherung entsprechend den Perfusionsterritorien der
Herzkranzgefäße), der hypertrophen
Kardiomyopathie (fokale Anreicherung
in den pathologisch verdickten
Wandabschnitten, charakteristischerweise in der Mitte der Wand oder
subepikardial), der hypertensiven Herzerkrankung (keine Anreicherung) oder
metabolischen Speichererkrankungen
(fokale Anreicherung in der posterolateralen linksventrikulären Wand) [50].
Neben den myokardialen Anreicherungen findet man nicht selten Anreicherungen auch in den atrialen Wänden inklusive des verdickten Vorhofseptums.
Herzkatheteruntersuchung
Obwohl sich im EKG häufig infarkttypische Auffälligkeiten zeigen, sind die
Herzkranzgefäße koronarangiographisch meist unauffällig. Die Amyloidablagerungen finden sich typischerweise in den kleinen intramyokardialen
und nur selten in den epikardialen Gefäßen. Als Folge der restriktiven ventrikulären Füllungsstörung aufgrund der
myokardialen Amyloidablagerungen
zeigt sich in der kontinuierlichen intraluminalen Druckmessung typischerweise ein Dip-Plateau-Phänomen [44]
(s. Abbildung 6). Im Rahmen einer
Herzkatheteruntersuchung können Endomyokardbiopsien entnommen werden, um die Diagnose der kardialen
Amyloidose zu sichern; wegen der
meist fehlenden therapeutischen Konsequenzen ist jedoch die Indikation zu
dieser diagnostischen Maßnahme zurückhaltend zu stellen.
Szintigraphie
a
b
Abbildungen 4a und 4b: Echokardiographie bei gesicherter kardialer Amyloidose. a) lange
Achse, b) Vier-Kammer-Blick. Typisch für die kardiale Amyloidose sind die verdickten Ventrikelwände bei normalem Ventrikeldurchmesser sowie das sog. „granular sparkling“ (fleckförmig
erhöhte myokardiale Echogenität (rote Pfeile)).
Bei Patienten mit ATTR kann zur
Quantifizierung der Amyloidablagerungen eine Szintigraphie mit
99mTc-DPD (3,3-Diphosphono-1,2-propanodicarboxylat) durchgeführt werden. Diese Methode ist gut validiert
und wird bereits in der klinischen Routine eingesetzt.
In Rahmen von Studien wird zurzeit der diagnostische Stellenwert einer
Szintigraphie mit dem AL-suchenden
Tracer 99mTc-Aprotinin (s. Abbildung 7) untersucht. Dabei konnten
eine gute Sensitivität und Spezifität für
die Detektion von AL-Amyloid außerhalb von Nieren und Blase (renale Elimination des Radiopharmakons) gezeigt werden [33, 43]. Damit lässt sich
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abschätzen, wie viele Organe in welchem Ausmaß betroffen sind. Zudem
erlaubt die Quantifizierung der radio-
aktiven Emission auch eine Aussage
zum Verlauf der Amyloidlast über die
Zeit, z.B. zur Therapiekontrolle.
RV
LV
LV
LV
RVRV
a
a
b
Abbildungen 5a und 5b. Kernspintomographie bei kardialer Amyloidose. a) Kurze Achse mit
Late Enhancement (Pfeile) und dem sog. Zebramuster. b) Vier-Kammer-Blick mit Verdickung
der Ventrikelwände und des interatrialen Septums. LV: linker Ventrikel; RV: rechter Ventrikel. (Mit freundlicher Genehmigung von Priv.-Doz. Dr. C. Ritter, Institut für Röntgendiagnostik, Universität Würzburg.)
LV
RV
Abbildung 6. Rechts- (RV) und linksventrikuläre (LV) Druckkurven bei restriktiver Kardiomyopathie aufgrund kardialer Amyloidose. Beide Kurven zeigen das charakteristische
Dip➚-Plateau➚-Phänomen. Charakteristisch ist ferner das hohe Niveau der diastolischen
Plateauphase. (Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. P.J. Schanzenbächer, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universität Würzburg.)
Biomarker
Einen spezifischen Biomarker für die
Amyloidose gibt es nicht. Aufgrund
von Myozytennekrosen durch Amyloidablagerungen oder den Verschluss
kleinerer intramuraler Gefäße kann
Troponin im Serum erhöht sein [46].
Aufgrund der hohen Füllungsdrücke
sind auch die natriuretischen Peptide,
das ANP, das BNP (natriuretisches
Peptid vom B-Typ) und dessen
aminoterminales Spaltprodukt NTproBNP, erhöht. Die Erhöhung von
Troponin und natriuretischen Peptiden
ist mit einer ungünstigen Prognose assoziiert [5–7, 35], ihre Relevanz für ein
Krankheitsmonitoring ist bisher jedoch
noch nicht untersucht.
Therapie
Symptomatische Behandlung
Das vorherrschende klinische Bild bei
der kardialen Amyloidose ist eine globale Herzinsuffizienz mit Belastungsdyspnoe und Flüssigkeitsretention.
Daher stützt sich die symptomatische
Therapie auf die Leitlinien zur Herzinsuffizienztherapie [39] entsprechend
dem klinischen NYHA-Stadium (New
York Heart Association) des Patienten.
Auf Digitalisglykoside sollte verzichtet
werden, da sie durch extrazelluläre
Bindung an Amyloid zu lokaler Toxizität führen können und es durch unkontrollierte Wiederfreisetzung zu
einer systemischen Intoxikation kommen kann [40]. Calciumkanal- und
β-Blocker können aufgrund ihres negativ inotropen Effekts die linksventrikuläre Funktion verschlechtern [13]
und werden bei schon bestehender
Neigung zu Hypotonie meist nicht
toleriert. Angiotensinkonversionsenzym-Hemmer bzw. Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten und Diuretika
können vorsichtig eingesetzt werden.
Patienten mit kardialer Amyloidose
müssen in der Regel eine Flüssigkeitsrestriktion einhalten. Herzrhythmusstörungen aufgrund von Amyloidablagerungen im Reizleitungssystem
können die Implantation eines Herzschrittmachers und/oder eines Defibrillator/Kardioverters sinnvoll erscheinen lassen [17, 44], obwohl dazu bisher
keine systematisch erhobenen Daten
vorliegen.
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Kausale Behandlung
Die kausale Therapie ist abhängig von
dem der Amyloidose zugrundeliegenden Protein. Die AANP, die meist
als Zufallsbefund bei einer Obduktion
gefunden wird, bedarf aufgrund der
geringen klinischen Relevanz meist
keiner Behandlung. Für die überwiegend bei > 70-jährigen Männern auftretende SSA gibt es derzeit keine kausale Therapieoption. Bei der AA kann
der Rückgang bzw. die Ausheilung der
zugrundeliegenden chronischen Entzündung zu einer deutlichen Verbesserung der Symptomatik führen.
Das die ATTR verursachende veränderte Transthyretin wird überwiegend in der Leber synthetisiert. Daher
ist die Lebertransplantation der wichtigste und einzig kurative Therapieansatz bei der familiären Amyloidose [17].
Patienten mit bekannter Mutation des
Transthyretins sollten transplantiert
werden, sobald die Erkrankung durch
eine positive Biopsie aus dem Bauchunterhautfettgewebe nachgewiesen ist
oder es klinische Hinweise auf das Vorliegen einer Amyloidose gibt [20].
Allerdings tolerieren auch Patienten
mit weit fortgeschrittener kardialer
Amyloidose eine Lebertransplantation
vergleichsweise gut. In-vitro-Studien
zeigen eine vielversprechende Transthyretin-Stabilisierung durch nichtsteroidale Antiphlogistika, die die Progression der Erkrankung aufhalten kann
[30]. Klinische Studien zu dieser Thematik fehlen jedoch noch.
Die Therapie der AL umfasst im
Idealfall eine zweimalige Hochdosistherapie mit dem Alkylans Melphalan,
das allerdings bei eingeschränkter Herzleistung dosisreduziert verabreicht werden muss, mit anschließender autologer
Stammzelltransplantation. In 40–50%
der Patienten kann eine komplette hämatologische Remission erreicht werden [38, 45], was konsekutiv zu einer
Verbesserung der Organfunktion bei
zwei Drittel dieser Patienten führt. Da
die Peritransplantationsmortalität mit
13% in den ersten 100 Tagen gegenüber
anderen hämatologischen Erkrankungen
fünffach erhöht ist [44], muss der Therapie eine genaue Auswahl geeigneter
Patienten vorausgehen. Patienten mit
deutlich eingeschränkter Herzleistung
sollten vorzugsweise konservativ mit
niedriger dosiertem Melphalan und/
oder Kortikosteroiden behandelt werden. Bei jungen Patienten mit deutlich
eingeschränkter Herzfunktion kann im
Einzelfall zunächst eine Herztransplan-
a
tation erforderlich sein, um die Hochdosis-Melphalan-Therapie mit nachfolgender Stammzelltransplantation überhaupt erst zu ermöglichen [38].
b
Abbildungen 7a und 7b. Ganzkörperszintigraphie mit dem amyloidsuchenden 99mTc-Aprotinin bei AL-Amyloidose. a) Von ventral. b) Von dorsal. Anreicherung in Herz, Leber und
Lungen. Zur Quantifizierung der Radioaktivität wird die Aktivität in der mit 1 markierten
Region gemessen und mit einer Region identischer Größe in der als Nullpunkt fungierenden
Schulterregion verglichen. Der Urogenitaltrakt ist aufgrund der renalen Elimination des Radiopharmakons nicht beurteilbar. (Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. R. Schneider,
Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Würzburg.)
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Hoyer C, et al.
Kardiale Amyloidose
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Korrespondenzanschrift
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Medizinische Klinik und Poliklinik I
der Universität Würzburg
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