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I
Aus der Medizinischen Klinik, Abteilung Innere Medizin III
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Breisgau,
Prof. Dr. Ch. Bode
Einfluß und Wirksamkeit von Propafenon auf ischämiebedingte EKG-Veränderungen
und ventrikuläre Arrhythmien während akutem, iatrogen induziertem
Koronarverschluß (PTCA) im Vergleich zu Placebo
INAUGURAL–DISSERTATION
zur
Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät
der Albert-Ludwigs-Universität
Freiburg im Breisgau
Vorgelegt:
2005
von:
Karin Deisenberger
geboren in:
Friedrichshafen
II
Dekan:
Prof. Dr. med. Christoph Peters
1. Gutachter:
Prof. Dr. med. Manfred Zehender
2. Gutachter:
PD Dr. med. Jürgen Martin
Jahr der Promotion:
2005
I
Inhaltsverzeichnis
1.
Einleitung
1
2.
Antiarrhythmika
4
2.1 Klassifikation der Antiarrhythmika
2.1.1
2.1.2
2.1.3
2.1.4
Klasse I: Natriumkanalblocker
Klasse II: β-Adrenorezeptorenblocker
Klasse III: Kaliumkanalblocker
Klasse IV: Kalziumkanalblocker
2.2 Propafenon
3.
4
4
7
7
8
9
2.2.1
Chemische Eigenschaften
2.2.2
Pharmakokinetik
2.2.3
Pharmakodynamik
2.2.3.1 Elektrophysiologische Zelleffekte
2.2.3.2 Klinische Elektrophysiologie
2.2.3.3 Hämodynamische Effekte
2.2.4
Therapeutische Wirksamkeit
2.2.5
Nebenwirkungen
2.2.5.1 Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
2.2.5.2 Nichtkardiale Nebenwirkungen
2.2.6 Kontraindikationen
2.2.7
Interaktionen
9
10
12
12
13
14
15
17
17
18
19
19
Methode
20
3.1 Patientenkollektiv
3.1.1
3.1.2
Einschlußkriterien
Ausschlußkriterien
22
22
22
3.2 Studienplan
3.2.1
1. Abschnitt: vor PTCA
3.2.2
2. Abschnitt: PTCA-Phase
3.2.3
3. Abschnitt: nach PTCA
23
23
25
25
3.3 Prüfparameter und Datenerhebung während des 1. Abschnitts
25
3.3.1
3.3.2
3.3.3
3.3.4
3.3.5
Diagnostische Koranarangiographie und koronarer Gefäßstatus
Anamnese der Angina pectoris Symptomatik, kardiale
Risikofaktoren und kardiale Vorgeschichte
Medikamentenanamnese
Bestimmung der Routinelaborparameter
12-Kanal-Oberflächen-EKG
25
26
27
27
28
II
3.3.6
Langzeit-EKG
3.3.6.1 Aufzeichnung des Langzeit-EKG´s
3.3.6.2 Computerassistierte Auswertung des Langzeit-EKG´s
3.3.6.2.1 Rhythmusanalyse
3.3.6.2.2 ST-Strecken-Analyse
3.3.6.2.3 Langzeit-EKG-Report
3.3.7
Belastungs-EKG
3.3.8
Myokardszintigraphie
3.4 Prüfparameter und Datenerhebung während des 2. Abschnitts
3.4.1
Begleitmedikation
3.4.2
Applikation der Studienmedikation
3.4.3
Standardisierte perkutane transluminale Koronarangioplastie
3.4.4
Standardisierte EKG-Registrierung während PTCA
3.4.5
Zielvariablen zur Erfassung einer Myokardischämie
3.4.5.1 Definierte EKG-Veränderungen während und nach PTCA
3.4.5.2 Angina pectoris während PTCA
3.4.6
Erfassung von Komplikationen
29
30
31
32
33
35
37
40
41
41
41
42
43
45
45
45
46
3.5 Prüfparameter und Datenerhebung nach PTCA
46
3.6 Nebenwirkungen
46
3.7 Sicherheitskriterien
47
3.8 Statistische Methoden
48
4.
49
Ergebnisse
4.1 Ergebnisse des 1. Abschnitts: vor PTCA
4.1.1
Basisdaten der Behandlungsgruppen
4.1.1.1 Nicht-kardiale Begleiterkrankungen
4.1.1.2 Koronare Herzkrankheit und Herzinsuffizienz
4.1.1.3 Koronarstatus
4.1.1.4 kardiale Begleitmedikation
4.1.2
Langzeit-EKG
4.1.3
Ergometrie
4.1.3.1 Belastbarkeit und Herzfrequenzverhalten während Belastung
4.1.3.2 Angina pectoris und ST-Streckenverhalten unter Belastung
4.1.3.3 Ventrikuläre Arrhythmien unter Belastung
4.1.4
12-Kanal-Oberflächen-EKG vor Bolusgabe Propafenon/Placebo
und PTCA
49
49
49
50
52
53
54
57
57
58
59
60
III
4.2 Ergebnisse des 2. Abschnitts: PTCA-Phase
4.2.1
Basisdaten aller PTCA-Versuche
4.2.2
ST-Streckenveränderungen während PTCA
4.2.2.1 Erster PTCA-Versuch
4.2.2.2 Zweiter PTCA-Versuch
4.2.2.3 Dritter PTCA-Versuch
4.2.2.4 Endstreckenveränderungen im Vergleich 1.-3. PTCA
4.2.3
ST-Streckenverhalten in der Reperfusionsphase nach der
1. – 3. PTCA
4.2.4
Angina pectoris während der 1. - 3. PTCA
4.2.5
Auftreten ventrikulärer Arrhythmien während und nach der
1.-3. PTCA
4.2.6
QRS – und QT - Intervall während PTCA
4.2.7
Subgruppenanalyse
4.2.7.1 ST-Streckenverhalten bei Patienten mit Myokardinfarkt in der
Vorgeschichte
4.2.7.2 ST-Streckenverhalten bei Patienten ohne Myokardinfarkt in der
Vorgeschichte
4.2.7.3 Angina pectoris bei Z.n. Myokardinfarkt und ohne Myokardinfarkt
in der Anamnese
4.2.7.4 QRS- und QT-Intervall bei Z.n. Myokardinfarkt und ohne Myokardinfarkt in der Anamnese
61
61
62
62
65
68
72
73
75
76
78
80
80
82
85
87
4.3 Ergebnisse des 3. Abschnitts: nach PTCA
89
4.3.1 Unerwünschte Begleiterscheinungen
4.3.2 Laborparameter vor und nach PTCA
4.3.3 Körperliche Untersuchung
89
90
92
5. Diskussion
93
5.1 Klinische Charakteristika der Behandlungsgruppen
93
5.2 Ischämisches Potential der Behandlungsgruppen vor PTCA
95
5.3 Beeinflußbarkeit myokardialer Ischämie durch Propafenon anhand elektrokardiografischer Veränderungen und Angina pectoris Symptomatik während
PTCA im Vergleich zu Placebo
98
5.4 Beeinflussungen der QRS-Dauer und QT-Zeit während PTCA durch Propafenon
im Vergleich zu Placebo
102
5.5. Beeinflußbarkeit der Inzidenz und Schwere ventrikulärer Arrhythmien während
akuter myokardialer Ischämie und nachfolgender Reperfusion durch
Propafenon im Vergleich zu Placebo
104
5.6. Nebenwirkungsprofil der Behandlung mit Propafenon im Vergleich zu Placebo
107
IV
6. Zusammenfassung
113
7. Literaturverzeichnis
114
1
1. Einleitung
Die koronare Herzkrankheit geht mit einem deutlich erhöhten Risiko für das Auftreten eines
plötzlichen Herztodes einher. Sowohl eine eingeschränkte myokardiale Pumpleistung, spontane nicht-anhaltende ventrikuläre Tachykardien als auch elektrophysiologisch induzierbare,
anhaltende ventrikuläre Tachykardien gelten in diesem Zusammenhang als Faktoren, die eine
zusätzliche Gefährdung dieser Patienten darstellen und mit einer erhöhten Mortalität korreliert
sind [19, 17, 86, 15, 10, 18].
Ursächlich für das Auftreten eines plötzlichen Herztodes werden in der Mehrheit der Fälle
maligne ventrikuläre Tachyarrhythmien verantwortlich gemacht. Darüber hinaus wird der
Interaktion myokardialer Ischämie und ventrikulärer Arrhythmie eine wesentliche Rolle zugesprochen. Eine kausale Beziehung zwischen Induktion ventrikulärer Arrhythmien infolge oder
im Rahmen einer Myokardischämie und plötzlichem Herztod, insbesondere bei Patienten mit
instabiler Angina pectoris und nach Myokardinfarkt, ließ sich in elektrophysiologischen
Untersuchungen und durch Langzeit-EKG-Aufzeichnungen nachweisen [71, 142, 82].
Der Prävention des plötzlichen Herztodes kommt daher eine zentrale Bedeutung in der Therapie der koronaren Herzerkrankung und ventrikulärer Arrhythmien zu.
Eine wesentliche primärpräventive Maßnahme ist sicherlich die koronare Revaskularisation,
sei es durch perkutane transluminale koronare Angioplastie (PTCA) und Stentimplantation
oder durch aorto-koronare Bypassoperation, da sie über eine Abnahme des individuellen
ischämischen Potentials zu einer Risikoreduktion bezüglich der Inzidenz ventrikulärer
Arrhythmien und des plötzlichen Herztodes führt [142, 92].
Die Behandlung ventrikulärer Arrhythmien unterlag im Laufe des letzten Jahrzehnts einem
deutlichen Wandel. In verschiedenen klinischen Studien zeigte sich im Laufe dieser Jahre die
Überlegenheit implantierbarer Kardioverter-Defibrillatoren (ICD) gegenüber der medikamentösen Antiarrhythmikatherapie als effektivste Therapie maligner Herzrhythmusstörungen, insbesondere bei Postinfarktpatienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Pumpleistung. Eine
signifikante Reduktion der Gesamtmortalität und damit eine Verbesserung der Prognose bei
Patienten mit koronarer Herzerkrankung und ventrikulären Arrhythmien ließ sich sowohl in
der Sekundär- als auch in der Primärprophylaxe im Vergleich mit medikamentös antiarrhythmischer Therapie lediglich durch die Implantation eines ICD`s erzielen [18, 88, 85].
Die zuvor jahrelang weit verbreitete Behandlung ventrikulärer Arrhythmien mit Klasse IAntiarrhythmika führte trotz effektiver Suppression ventrikulärer Arryhthmien zu keiner
Verbesserung der Prognose, vielmehr wurde mit den 1989 veröffentlichten Ergebnissen der
2
CAST-Studie (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) offensichtlich, daß für Patienten mit
koronarer Herzerkrankung und Zustand nach Myokardinfarkt mit der Einnahme der KlasseIc-Antiarrhythmika Flecainid und Encainid ein signifikant höheres Mortalitätsrisiko verbunden ist [22].
Bereits vor CAST wurde das proarrhythmische Potential der Klasse Ic-Antiarrhythmika mit
dem Vorliegen einer strukturellen Herzerkrankung in Verbindung gebracht [83]. Darüber
hinaus sprachen experimentelle Untersuchungsergebnisse dafür, daß das Auftreten einer
proarrhythmischen Wirkung von Klasse I-Antiarrhythmika (Aprindin, Mexiletin, Propafenon,
Lidocain) mit u. U. malignen ventrikulären Rhythmusstörungen gerade unter ischämischen
Bedingungen begünstigt werden kann [89, 114, 8]. Diese kausale Beziehung einer konsekutiv
erhöhten Mortalität durch eine Behandlung mit Klasse Ic-Antiarrhythmika im Rahmen
myokardialer Ischämie wurde durch nachfolgende Subgruppenanalysen der CAST-Population
bestätigt [6, 5, 35]. Neben einer höheren Inzidenz des plötzlichen Herztodes bei Patienten mit
Non-Q-Wave-Infarkt und infolgedessen einem höheren Ischämie- und Reinfarktpotential
gegenüber Patienten mit abgelaufenem transmuralem Myokardinfarkt [5] konnte diese
differenziertere Betrachtung der CAST-Ergebnisse aufzeigen, daß zwar eine vergleichbar
hohe Rate ischämischer Ereignisse in der Verum- und Placebogruppe im Laufe eines Jahres
auftrat, diese sich jedoch in der mit den Klasse Ic-Antiarrhythmika Flecainid und Encainid
behandelten Patientengruppe statistisch auffällig häufiger als fatale ischämische Ereignisse
äußerten [35, 6]. Diese Ergebnisse führen zu der Schlußfolgerung, daß die deutlich höhere
Mortalität in der Behandlungsgruppe die Konversion eines nicht tödlichen ischämischen
Ereignisses zu einem medikamentös induzierten tödlichen Ereignis reflektiert [35].
Da die Klassifikation der Antiarrhythmika nach Dukes und Vaughan Williams [131] einzelne
Substanzen in eine Klasse gruppiert, die sich in ihren elektrophysiologischen Eigenschaften
durchaus unterscheiden und eine Überschneidung dieser elektrophysiologischen Merkmale
zwischen den einzelnen Klassen besteht, können die Ergebnisse der CAST-Studie mit
Encainid und Flecainid nicht zwangsläufig auf alle anderen Klasse Ic- und auch Klasse IAntiarrhythmika in ihrer Gesamtheit übertragen werden [95, 133, 4].
Zweifelsohne sind jedoch alle Klasse I-Antiarrhythmika in der Lage eine Proarrhythmie zu
induzieren. Dies trifft auch für das in der vorliegenden Studie untersuchte Klasse Ic-Antiarrhythmikum Propafenon zu [96, 97, 95, 16]. Klinische Studien, die die Wirkung von Propafenon zum Zeitpunkt akut ischämischen Bedingungen auf das Myokard untersuchen und eine
3
mögliche Koinzidenz von Ischämie und höhergradigen ventrikulären Rhythmusstörungen
belegen, sind in der Literatur nicht präsent.
Insofern war es unter Berücksichtigung der oben geschilderten Zusammenhänge zwischen
myokardialer Ischämie, ventrikulärer Arrhythmie und Klasse I-Antiarrhythmika zum Zeitpunkt der Initiation und Durchführung der vorliegenden prospektiv und doppelblind
randomisierten Studie von Interesse, ob Propafenon als Klasse Ic-Antiarrhythmikum während
akuter myokardialer Ischämie die ischämische Reaktion des Myokards beeinflußt und
darüberhinaus das Auftreten sekundärer ventrikulärer Arrhythmien begünstigt.
4
2.
Antiarrhythmika
2.1
Klassifikation der Antiarrhythmika
Klasse I:
Natriumkanalblocker: Hemmung des schnellen Natriumeinstroms während der
Phase 0 des Aktionspotentials
Klasse IA: Verlängerung der Aktionspotentialdauer
Klasse IB: Verkürzung der Aktionspotentialdauer
Klasse IC: keine Änderung der Aktionspotentialdauer
Klasse II:
β-Adrenorezeptorenblocker
Klasse III:
Kaliumkanalblocker: Hemmung des repolarisierenden Kaliumausstroms
Klasse IV:
Kalziumantagonisten: Hemmung des depolarisierenden Kalziumeinstroms
Die gegenwärtige Einteilung der Antiarrhythmika erfolgt allgemein anerkannt und weltweit
verbreitet nach dieser 1970 von Vaughan Williams vorgeschlagenen Klassifikation in 4
Hauptgruppen [134, 140, 131, 132]. Diese Einteilung basiert auf definierten, verschiedenen
Wirkmechanismen der Antiarrhythmika auf die Elektrophysiologie der Zellmembran,
untersucht an isolierten kardialen Zellen:
2.1.1 Klasse I : Natriumkanalblocker
Allen zur Klasse I zählenden antiarrhythmischen Substanzen gemeinsam ist eine lokalanästhetische, membranstabilisierende Wirkung durch Hemmung des schnellen Natrium-Einstroms in die Zelle während der Phase 0 des Aktionspotentials. Die Fähigkeit die Natriumkanäle zu blockieren, hängt von der Höhe des Ruhemembranpotentials ab, welches in verschiedenen Regionen des Herzens unterschiedlich groß ist: Natriumkanalblocker sind vor
allem im His-Purkinjesystem und im Arbeitsmyokard mit einem Ruhepotential von > -60mV
wirksam, während die Zellen des Sinus- und AV-Knotens mit niedrigeren Ruhepotentialen (45mV respective -60mV) von reinen Natriumkanalblockern unbeeinflußt bleiben; die Depolarisation dieser Zellen wird hauptsächlich vom langsamen Kalzium-Einstrom getragen, die
Natriumkanäle sind bei den o. g. Ruhepotentialen hingegen größtenteils inaktiviert. Natriumkanäle der Zelle können drei verschiedene Zustände aufweisen: a) geschlossen, aber verfügbar, d.h. eine Öffnung durch Depolarisation ist möglich, b) geöffnet und damit Ermöglichung
5
selektiver Passage von Natriumionen und c) geschlossen, nicht möglich geöffnet zu werden,
d.h. inaktiviert. Natriumkanalblocker senken die Offenwahrscheinlichkeit von Natriumkanälen und erhöhen die Gesamtzeit, in der die Ionenkanäle geschlossen bzw. inaktiviert vorliegen
[11]. Durch die Blockade kommt es zu einer Abnahme der maximalen Aufstrichgeschwindigkeit und einer Reduktion der Amplitude des Aktionspotentials sowie zu einer Verlangsamung der Leitungsgeschwindigkeit.
Unterschiede im klinischen Profil der Klasse I Antiarrhythmika, veranlaßten Harrison 1979
eine Subgruppierung der Substanzen vorzuschlagen, mit der Intention, ein besseres Verständnis der Präparate für den Kliniker zu schaffen, damit einen gezielteren Einsatz derselben
zu erreichen und die Nebenwirkungsrate zu reduzieren [48, 49]. Diese Unterteilung, die zunächst nur empirisch begründet werden konnte, besitzt inzwischen auch elektrophysiologische
Korrelate:
Entscheidende Unterschiede der Klasse I Antiarrhythmika hinsichtlich ihres Einflußes auf die
zelluläre Elektrophysiologie betreffen ihr Bindungs- und Dissoziationsverhalten an bzw. von
den Natriumkanälen. Als annäherndes Maß für die Bestimmung der Anzahl der besetzten und
damit inaktivierten Natriumkanäle wird die Zeitkonstante der maximalen Rate der zellulären
Depolarisation (MRD) herangezogen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen lassen eine Untergruppierung der Klasse I hinsichtlich ihrer Onset- und Offsetkinetik zu, die mit der von
Harrison empirisch vorgenommenen Unterteilung übereinstimmt: Klasse IB Substanzen
zeigen ein schnelles Bindungs- und Lösungsverhalten vom Kanal, sie lassen in der Regel eine
Erholung der MRD in der Diastole zu. Die Klasse IC reagiert diesbezüglich sehr viel
langsamer, so daß ein Teil der Natriumkanäle permanent eliminiert bleibt, während die Klasse
IA eine Mittelstellung einnimmt. Es zeigt sich auch, daß alle Substanzen frequenzabhängig
mit den Natriumkanälen reagieren. Diese "use-dependence" beinhaltet, daß die Reduktion der
MRD und der Leitungsgeschwindigkeit eine Funktion der Reizfolge darstellt und zu einer
umso ausgeprägteren Blockade führt, je höher die Stimulationsfrequenz ist [48, 11, 133].
Die einzelnen Subgruppen der Klasse I Antiarrhythmika unterscheiden sich außerdem in ihren
Auswirkungen auf die Repolarisation, die effektive Refraktärperiode und die Aktionspotentialdauer.
6
Klasse IA Antiarrhythmika führen zu einer Reduktion der maximalen Anstiegsgeschwindigkeit der Phase 0 des Aktionspotentials und zu einer Verminderung der myokardialen Leitgeschwindigkeit. Sie besitzen jedoch einen größeren Effekt auf die absolute und effektive Refraktärperiode im Sinne einer Verlängerung derselben, mit Schwerpunkt im His-PurkinjeSystem. Bei hohen Konzentrationen kommt es zu einer Verbreiterung des QRS-Komplexes,
die Auswirkungen auf das PR-Intervall sind variabel, das QT-Intervall ist üblicherweise verlängert. Die zu beobachtende Verlängerung der Aktionspotentialdauer ist nicht auf die
typische Klasse I Aktion der Substanzen zurückzuführen, sondern vielmehr Ausdruck einer
zusätzlichen Hemmung des repolarisierenden Kaliumausstroms. Als Vertreter der Klasse IA
zu nennen sind Chinidin, Disopyramid und Procainamid [58, 48, 49].
Klasse IB Antiarrhythmika verursachen eine Verlangsamung der Aufstrichsteilheit der Phase
0 des Aktionspotentials. Sie üben in der Regel einen begrenzten oder keinen Effekt auf die
Erregungsleitung aus, die QRS-Dauer und das PQ-Intervall bleiben unbeeinflußt. Die zu
dieser Untergruppe gehörigen Substanzen steigern die Refraktärität der myokardialen Zellen,
vor allem in ischämischen Arealen. Die Kammerflimmerschwelle ist erhöht. Das QT-Intervall
stellt sich nach klinisch üblichen Dosierungen verkürzt dar, für die Verkürzung der
Aktionspotentialdauer wird eine Hemmung des 1TTX-sensitiven Natriumstroms während der
Plateauphase des Aktionspotentials verantwortlich gemacht [11]. Zu den Vertretern der
Klasse IB gehören Lidocain, Mexiletin und Tocainid [58, 48, 49].
Klasse IC Antiarrhythmika besitzen einen ausgeprägt hemmenden Einfluß auf die Anstiegsgeschwindigkeit der Phase 0 des Aktionspotentials mit einer langen Zeitkonstante der Erholung des Natriumkanals von der Inaktivierung. Daraus resultiert eine Abnahme der Leitungsgeschwindigkeit in allen Regionen des Herzens, der Wirkungsschwerpunkt liegt infranodal
und im His-Purkinje-System. Die QRS-Dauer wird schon bei niedriger Konzentration verlängert, ebenso das PQ-Intervall. Veränderungen der Aktionspotentialdauer, der Repolarisationsphase und der Refraktärzeiten sind nur gering oder nicht zu beobachten. In die Klasse IC
eingeordnet werden Flecainid, Encainid, Lorcainid und Propafenon [58, 48, 49].
1TTX:
Tetrododoxin
7
2.1.2 Klasse II : ß-Adrenorezeptorenblocker
Die Klasse II der Antiarrhythmika wird von ß-Sympathikolytika gebildet. Ihre antiarrhythmische Wirksamkeit konzentriert sich im wesentlichen auf Arrhythmien im Rahmen eines
erhöhten Symphathikotonus. Der Wirkmechanismus besteht aus einer kompetitiven Hemmung katecholaminvermittelter ß-Rezeptorstimulation am Herzen, die zu einer Steigerung des
intrazellulären cAMP führt. Spezifische ß-blockierende Effekte sind abhängig vom Ausmaß
der sympathischen Aktivität. Diese verhindern eine katecholaminbedingte Zunahme der
diastolischen Depolaristion und verursachen in therapeutischer Dosierung eine Reduktion der
spontanen Automatie des Sinusknotens, die Sinusfrequenz nimmt um 10-20% ab. Gelegentlich können schwere Bradykardien auftreten. Die Erregungsleitungsgeschwindigkeit im AVKnotenareal nimmt ab, das PQ-Intervall ist verlängert, entsprechend das AH-Intervall im
intrakardialen EKG. Die Refraktärzeiten des AV-Knotens und die effektive Refraktärzeit im
Vorhof werden verlängert. Im His-Purkinje System sind keine signifikanten Veränderungen
hinsichtlich Erregungsleitung oder Refraktärzeiten nachweisbar [77, 145].
Bei höheren Konzentrationen wird bei einigen ß-Blockern (z.B. Propranolol, Alprenolol) zusätzlich ein chinidinähnlicher, direkt membranstabilisierender Membraneffekt offensichtlich
[77,145]. Eine Langzeittherapie mit ß-Adrenorezeptorantagonisten führt zu einer Repolarisationsverzögerung und damit zur Verlängerung der Aktionspotentialdauer [132, 133].
2.1.3 Klasse III : Kaliumkanalblocker
In die Klasse III der Antiarrhythmika werden die Substanzen eingeordnet, deren Wirkmechanismus auf einer Inhibition des repolarisierenden Kaliumausstroms beruht. Diese Repolarisationsverzögerung führt zu einer Verlängerung der Aktionspotentialdauer und zu einer Verlängerung der Refraktärität der myokardialen Zellen, wohingegen die Leitungsgeschwindigkeit
und die Phase 0 des Aktionspotentials durch die Klasse-III-typische Wirkung nicht verändert
wird [58]. Eine inverse Frequenzabhängigkeit wurde für Substanzen beobachtet, die die
schnell aktivierende Komponente (Ikr) des Kaliumkanals blockieren und somit eine abnehmende Wirksamkeit bei höherer Frequenz zur Folge haben [140, 27, 57]. Im OberflächenEKG ist eine konzentrationsabhängige QT-Verlängerung zu beobachten.
Beide Hauptvertreter dieser Klasse sind jedoch hinsichtlich ihres Wirkmechanismus nicht
selektiv; Amidodaron übt u. a. auch einen Klasse I Effekt aus im Sinne einer Blockade des
8
Natriumkanals [145], bei Sotalol sind vor allem auch seine ß-sympatholytischen Eigenschaften zu berücksichtigen [58].
2.1.4 Klasse IV : Kalziumantagonisten
Klasse IV Antiarrhythmika bewirken eine Hemmung des langsamen Kalziumeinstroms
während der Plateauphase des Aktionspotentials. Betroffen von diesem Wirkmechanismus
sind alle kardialen Strukturen, in erster Linie zunächst jedoch die Zellen des Sinusknotens und
des AV-Knotens, da sie physiologischerweise von diesem transmembranären Ionenstrom
depolarisiert werden. Es kommt zu einer Reduktion der Spontanentladungsrate der
Schrittmacherzellen, zu einer Verlangsamung der diastolischen Depolarisation und zu einer
Abnahme des maximalen diastolischen Potentials. Die maximale Aufstrichgeschwindigkeit
der Phase 0 dieser Zellen wird gemindert, ebenso wie die Aktionspotentialamplitude. Der
Wirkungsschwerpunkt findet sich im Bereich des AV-Knotens mit einer Verlängerung der
Überleitungszeit (AH-Intervall) und einer Verlängerung der funktionellen und effektiven
Refraktärperiode. Die Blockade der Kalziumkanäle zeigt ähnlich dem Verhalten der
Natriumkanäle gegenüber Klasse I Antiarrhythmika eine Frequenzabhängigkeit ("use-dependence"), sowie eine Abhängigkeit vom Membranpotential ("voltage-dependence"). Wenig
Einfluß besitzen Kalziumantagonisten auf Zellen, die über den schnellen Natriumeinstrom
eine Depolarisation erfahren, wie es im Purkinje-System, dem Vorhof- und Ventrikelmyokard
der Fall ist. Im Arbeitsmyokard können Nachpotentiale und getriggerte Aktivität durch Klasse
IV antiarrhythmische Substanzen effektiv supprimiert werden, pathologische "slow response"
Aktionspotentiale in geschädigten Arealen werden vergleichbar denjenigen des Sinus- und
AV-Knotens inhibiert. [11, 77, 145]
Grundsätzlich muß bei der Betrachtung dieser Klassifikation der Antiarrhythmika berücksichtigt werden, daß sie vornehmlich auf elektrophysiologischen Untersuchungen an isolierten,
kardialen Einzelzellen in vitro basiert und dadurch das Herz als anatomisches Netzwerk
miteinander verbundener und funktionierender Zellen ignoriert wird. Darüberhinaus besitzen
viele der antiarhythmischen Substanzen ein nicht-selektives elektrophysiologisches Wirkungsspektrum auf die kardiale Zellmembran und ihre Einteilung in eine der beschriebenen
Klassen wird gemäß ihrer vorherrschenden Wirkungsweise vorgenommen, so daß nicht
selbstverständlich alle Substanzen einer Klasse oder auch einer Subgruppe der Klasse I
9
dasselbe klinische Profil besitzen müssen, da eine Variation bezüglich ihrer zusätzlichen
elektrophysiologischen Eigenschaften, die auch klinische Relevanz besitzen können, besteht.
So besitzt zum Beispiel Amiodaron neben seiner kaliumblockierenden Hauptwirkung auch
eine natriumkanalblockierende Klasse I Aktion, Sotalol β- sympatholytische und Chinidin
anticholinerge Eigenschaften. Dies trifft auch für das in der vorliegenden Studie untersuchte
Propafenon zu:
2.2
Propafenon
Propafenonhydrochlorid ist ein Antiarrhythmikum, das auf Grund seiner hauptsächlichen
elektrophysiologischen Eigenschaften gemäß der Antiarrhythmika-Klassifikation nach Dukes
und Vaughan Williams in die Klasse Ic eingeordnet wird. Neben dieser membranstabilisierenden, lokalanästhetischen Grundwirkung läßt sich in vitro und zum Teil auch in
vivo eine komplexe Pharmakodynamik für Propafenon nachweisen, die außerdem ß-adrenorezeptorantagonistische (Klasse II) [78], mögliche kaliumkanalblockierende (Klasse III) [34]
und schwache calciumantagonistische Eigenschaften (Klasse IV) beinhaltet [34, 120, 79, 14].
Propafenon wurde in seiner Eigenschaft als Antiarrhythmikum in der Behandlung
ventrikulärer [51, 109, 121, 28, 87, 45] und supraventrikulärer [100, 45, 30] Arrhythmien,
sowie bei Rhythmusstörungen im Rahmen des Wolff-Parkinson-White Syndroms [76, 12]
eingesetzt. Dies gilt sowohl für die Akut- als auch für die Langzeittherapie.
Propafenon ist seit 1977 u.a. unter dem Handelsnamen "Rytmonorm" (Fa. Knoll) in
Deutschland erhältlich.
2.2.1 Chemische Eigenschaften
Propafenon ist ein Propiophenon, dessen chemische Struktur eine Seitenkette (Gamma-alkylamino-beta-hydroxy-propoxy-Substituent) an einen aromatischen Ring anschließt, die in
ihrem Aufbau ähnlich auch bei ß-Blockern anzutreffen ist und für die ß-sympatholytischen
Eigenschaften der Substanz mitverantwortlich gemacht wird:
10
Abb 1: Strukturformel von Propafenon:
Die Summenformel lautet C21H27NO3-HCl.
Der chemische Name der Substanz ist 2-(2-Hydroxy-3-propylaminopropoxyl)-3-phenylpropiophenon-hydrochlorid.
Propafenon ist eine basische Substanz, die bei physiologischem pH zu mehr als 99% ionisiert
vorliegt und stark lipophile Eigenschaften besitzt.
2.2.2 Pharmakokinetik
Nach oraler Gabe wird Propafenon rasch und fast vollständig (>95%) aus dem
Gastrointestinaltrakt resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden ca. 2-3 Stunden
nach Applikation erreicht [120,118,115]. Propafenon unterliegt einer ausgeprägten präsystemischen Clearance, so daß die systemische Bioverfügbarkeit nach einer oralen Einzeldosis
nur bei ~5% nach 150mg Propafenon per os bzw. bei ~12% nach einer Dosis von 300mg p.o.
liegt [118]. Diese nichtlineare Beziehung zwischen Dosiserhöhung und Anstieg des Propafenonplasmaspiegels ist zurückzuführen auf eine Sättigung des first-pass-Metabolismus und
wird auch unter Steady-state Bedingungen beobachtet: nach dreifacher Dosiserhöhung von
300mg/d auf 900mg/d ist ein 10facher Anstieg der mittleren Steady-state-Plasmakonzentrationen möglich [28]. Nach 3-4 Tagen repetitiver Gabe von Propafenon werden "SteadyState"-Bedingungen erreicht, wobei dann infolge der Sättigungskinetik eine systemische Bioverfügbarkeit von 100% vorliegt. Die mittleren Plasmakonzentrationen bleiben nach Erreichen dieses Zustandes bei unveränderter Dosierung konstant [29].
Propafenon wird fast vollständig in der Leber metabolisiert, nur weniger als 1% wird unverändert über die Niere ausgeschieden [135,118,115]. Es unterliegt in der Leber einem oxidativen Abbau zu seinen zwei aktiven Hauptmetaboliten 5-Hydroxypropafenon (5-OHP) und NDepropylpropafenon (NDPP). Beide Metaboliten liegen zu 90% konjugiert (Glucuronide und
Sulfate) im Plasma vor, während die Ausgangssubstanz im wesentlichen unkonjugiert bleibt.
11
Die Ausscheidung via Faeces und Urin erfolgt hauptsächlich in Form der Konjugate [118].
Insgesamt läßt sich mehr als 50% der verabreichten Dosis im Stuhl nachweisen [118].
Die hepatische Hydroxilierung von Propafenon zu 5-OHP scheint im Vergleich zur Dealkylierung zu NDPP einer dosisabhängigen Sättigung zu unterliegen. Während die mittlere
NDPP-Konzentration im Plasma bei jeder Dosierungshöhe ca. 10% der Propafenonkonzentration beträgt, nimmt das Verhältnis der 5-OHP-Konzentration/ Propafenonkonzentration von 45% bei ~300mg/d auf 19% bei 900mg/d ab [111]. Katalysiert wird diese Hydroxylierung durch das hepatische Isoenzym Cytochrom P450 DB1. Für dieses Enzym ist ein genetisch determinierter Polymorphismus bekannt: etwa 10% der Kaukasier (westliche weiße
Bevölkerung) weisen einen Mangel dieses Isoenzyms auf, auf Grund dessen sie nicht oder nur
kaum in der Lage sind, Propafenon über diesen Abbauweg zu transformieren. Diese sog.
"langsamen" Metaboliserer zeichnen sich gegenüber den 90% der Bevölkerung mit extensiver
Metabolisierung aus durch sehr hohe Plasmakonzentrationen von Propafenon, fehlende oder
klinisch nicht relevante Plasmakonzentration an 5-OHP, einen proportionalen Anstieg der
Plasmakonzentration bei Dosiserhöhung und erheblich verlängerte Eliminationshalbwertszeiten (10-32h gegenüber 2-10h) [119,146,118]. Es besteht jedoch kein signifikanter
Unterschied zwischen beiden Phänotypgruppen hinsichtlich der effektiven Dosis oder der
antiarrhythmischen Wirksamkeit [119].
In mehreren Untersuchungen zeigt die Pharmakokinetik große interindividuelle Variabilität
der Eliminationshalbwertszeiten, der mittleren Steady-state Plasmakonzentrationen bei
gleicher Dosierung und der therapeutisch wirksamen Plasmakonzentrationen [109, 28, 29,
119, 146, 118]. Auf Grund dieser großen Variationsbreite und in Anbetracht einer dosisabhängigen Arrhythmiesuppression ist eine individuelle Therapie mit Propafenon notwendig
[28]. Therapeutisch wirksame Plasmaspiegel, die zu einem befriedigenden antiarrhythmischen
Erfolg führen, liegen im Allgemeinen zwischen 0,5-2,0 µg/ml [115]. Die Dauer des antiarrhythmischen Effektes beträgt nach einer oralen Dosis von 150-300mg ungefähr 6-8 Stunden [3,
28,30,74]. Eine tägliche Dosierung von anfänglich 3x150mg bis zu 900mg/d ist üblich [14].
Auf Grund der individuellen pharmakokinetischen Muster sollte eine Dosiserhöhung von
Propafenon vorsichtig, in kleinen Schritten und erst nach 3-4 Tagen mit Beendigung der
Akkumulationsphase der Ausgangssubstanz und seiner Metabolite [29, 61] durchgeführt werden [3,119,50]. Eine Dosisreduktion kann infolge der hauptsächlich hepatischen Metabolisierung bei Leberfunktionsstörungen mit reduzierter Clearance nötig werden.
12
Intravenöse Verabreichung von Propafenon führt zu einer raschen Verteilung der Substanz im
Organismus [115]. Die Halbwertszeit für die Verteilung im Plasma beträgt ~4,7min [56]. Die
Plasmaclearance liegt bei ca. 0,79 l/h/kg [115]. Die Plasmakonzentration von Propafenon fällt
mit einer Eliminationshalbwertszeit von 3,1 Stunden nach 35-50mg i.v. [135] bzw. 5 Stunden
nach 1mg/kg i.v. [29] ab. Diese Werte entsprechen in etwa der Eliminationshalbwertszeit
nach einer oralen Einzeldosis, die im Bereich von 3,6-4,6 Stunden liegt [118].
Bemerkenswert ist der fehlende Nachweis der Metabolite 5-OHP und NDPP im Serum nach
intravenöser Applikation von Propafenon [135 ,47]. In einer Untersuchung von Haefeli und
Mitarbeitern kann 5-Hydroxypropafenon nur bei einer Person von acht gesunden Freiwilligen
zu minimalen Konzentrationen von 24µg/l im Plasma nachgewiesen werden. Die Plasmakonzentrationen der Ausgangssubstanz sind nach intravenöser und oraler Gabe ähnlich hoch,
dennoch stellen die Untersucher eine ausgeprägtere antiarrhythmische Wirksamkeit nach oraler Gabe fest. Die Situation nach intravenöser Verabreichung wird auf Grund dessen mit dem
Status der "langsamen" Metabolisierer verglichen: um eine gleiche Effektivität wie nach
oraler Gabe zu erreichen, sind infolge der antiarrhythmischen Wirkung des Metabolits 5-OHP
[47] deutlich höhere Propafenonplasmaspiegel notwendig [119]. Das Ergebnis einer anderen
Studie spricht 5-OHP vor allem bei niedriger oraler Dosierung eine beträchtliche Rolle hinsichtlich der antiarrhythmischen Potenz zu [146].
Die therapeutisch wirksame intravenöse Dosierung von Propafenon liegt in einem Bereich
von 1-2,5mg/kg als Bolus verabreicht, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von
mindestens 0,007-0,014mg/kg/min [3, 14].
2.2.3 Pharmakodynamik
2.2.3.1 Elektrophysiologische Zelleffekte
Propafenon hemmt wie andere Antiarrhythmika der Klasse I den schnellen Natriumeinstrom
während der Phase 0 des Aktionspotentials, bewirkt somit eine Verminderung der maximalen
Aufstrichgeschwindigkeit und eine Reduktion des "Overshoots" des Aktionspotentials
[113,34,111,79,14]. Dieser Effekt ist konzentrations- und frequenzabhängig [3,34,111,14].
Mit steigender Herzfrequenz nimmt die Zahl durch die Substanz blockierter Natriumkanäle
zu, da das diastolische Intervall zu kurz wird, um eine Erholung des inaktivierten Kanals zu
13
erlauben [3,14]. Zudem verfügt Propafenon als Klasse IC Antiarrhyhtmikum über eine Offsetkinetik mit einer langen Zeitkonstante für die Erholung des Kanals von seiner Inaktivierung.
Im Gegensatz dazu besitzt es eine Onsetkinetik, die bei weitem schneller ist als die anderer
Klasse IC Substanzen und es eher in die Klasse IA plaziert [139, 133]. Die Hemmung des
schnellen Natriumkanals ist außerdem abhängig von der Spannung und erscheint mit stärkerer
Ausprägung bei niedrigen Membranpotentialen. Diese "voltage dependence" ruft in ischämischen Geweben eine höhere Sensitivität bezüglich der hemmenden Effekte von Propafenon
hervor, als dies offensichtlich bei gesundem Gewebe der Fall ist [14, 144].
Kontroverse Aussagen existieren bezüglich des Propafenoneffekts auf die Aktionspotentialdauer (APD). Definitionsgemäß belassen Klasse IC Antiarrhythmika die APD im wesentlichen unverändert. In einer Untersuchung von Dukes und Vaughan Williams an isoliertem
kardialen Gewebe verlängert Propafenon die APD im Atrium, Ventrikel und Purkinjesystem,
es kommt zu einer Verzögerung der Repolarisation, wahrscheinlich durch eine Hemmung des
Kaliumausstroms. Dieser Effekt überlagert scheinbar den inhibitorischen Einfluß von
Propafenon auf den verbleibenden Natriumeinstrom während der Plateauphase des Aktionspotentials, durch den allein eher eine Verkürzung der APD zu erwarten wäre [34]. Andere
Studien wiederum berichten, daß die APD durch Propafenon verkürzt oder auch unverändert
bleibt [113,14].
Keinen Einfluß besitzt Propafenon auf die Höhe des Ruhemembranpotentials, das maximale
diastolische Potential bleibt ebenfalls unverändert. Die myokardiale Reizschwelle wird rasch
und anhaltend angehoben, die spontane und elektrische Erregbarkeit gemindert [43,79,14].
2.2.3.2 Klinische Elektrophysiologie
Propafenon verlangsamt die Reizleitungsgeschwindigkeit in allen Abschnitten des Herzens
um ca. 15% [43]. Elektrokardiographische Veränderungen spiegeln eine Verlangsamung der
Überleitung im AV-Knoten und im His-Purkinje-System in einer Verlängerung des AH- und
des HV-Intervalls wieder [90,116,14]. Das Oberflächen-EKG zeigt eine QRS-Verbreiterung
im Sinne einer intraventrikulären Leitungsverzögerung und eine Verlängerung des PQIntervalls, als Ausdruck der atrioventrikulären Erregungsleitungshemmung, in Abhängigkeit
von der Plasmakonzentration [55,28,116,119,146,30]. Diese Veränderungen persistieren auch
unter Langzeittherapie [55]. Eine signifikante Veränderung beider Parameter kann oberhalb
einer Plasmakonzentration von 100ng/ml beobachtet werden, wobei der Verlängerung des
14
PQ-Intervalls die engste Beziehung zur Höhe des Plasmaspiegels zugesprochen wird [146].
Verlängerungen der QRS-Dauer und des PQ-Intervalls werden auch als geeignete Indikatoren
im Hinblick auf die klinische Wirksamkeit und auch auf eine mögliche Toxizität der Therapie
angesehen [55].
Das frequenzkorrigierte QT-Intervall (QTc-Intervall) bleibt unverändert [55,146], leichte
Verlängerungen der QTc-Dauer sind nicht signifikant [28,116]. Es liegen auch Untersuchungen vor, die über eine Verlängerung des QTc-Intervalls berichten, wobei dann jedoch
das JTc-Intervall (QTc- minus QRS-Dauer) unverändert bleibt [90,119].
Propafenon verlängert die funktionelle und effektive Refraktärzeit des AV-Knotens, sowie die
effektive Refraktärperiode im Atrium und im Ventrikel [116,79,14,33,101]. Der gleiche
Effekt wird auf die effektive Refraktärperiode akzessorischer Leitungsbahnen in anterograder
und auch retrograder Richtung beobachtet [76,12].
Die Herzfrequenz bleibt unter Propafenon weitgehend unverändert [109,28,119], ein statistisch signifikanter Abfall der Herzfrequenz in Ruhe findet man erst bei hohen Plasmakonzentrationen. Diese gelegentlich auftretenden Bradykardien werden als Ausdruck klinisch wirksamer ß-Blockade gewertet. Sie kommen häufiger bei "langsamen" Metabolisierern vor und
können ab einer Plasmakonzentration von 500μg/ml auftreten. Statistische Signifikanz erlangen sie schließlich ab einem Plasmaspiegel von 1000μg/ml. Das Ausmaß des Herzfrequenzabfalls verglichen mit der Ausgangsfrequenz vor Propafenongabe wird dabei mit maximal 8% angegeben [146,14]. Podrid und Lown berichten von einer signifikanten Reduktion
der maximalen Herzfrequenz unter Belastung von 144/min auf 129/min nach Propafenon
ohne eine Veränderung der Frequenz in Ruhe [96].
2.2.3.3 Hämodynamische Effekte
Propafenon besitzt einen geringen negativ inotropen Effekt [111]. Hämodynamische Studien
ergeben, daß Propafenon einen geringen Anstieg des rechtsatrialen Drucks, des pulmonalarteriellen Drucks und des pulmonalkapillären Verschlußdrucks verursacht, woraus eine leichte
Reduktion des Cardiac Index (2,6 l/min/m² vs 2,3 l/min/m²) resultiert. Der systemische und
der pulmonale Gefäßwiderstand steigen ebenfalls leicht an, der arterielle Mitteldruck bleibt
unverändert [116,14].
Echokardiographische Untersuchungen zeigen eine Verminderung der linksventrikulären,
systolischen Auswurfleistung (LVEF) bei vorbestehender linksventrikulärer Dysfunktion.
15
Dabei korreliert der Grad der Verschlechterung durch Propafenon mit dem Grad der initialen
Insuffizienz [109]. In einer Studie von Podrid und Lown werden Patienten mit refraktären
ventrikulären Tachyarrhythmien mit Blick auf propafenonbedingte Veränderungen der LVEF
untersucht: dabei zeigen Patienten mit normaler linksventrikulärer Funktion (ejection fraction
EF >50%) keine Änderung der mittleren EF, während Patienten mit vorbestehender Dysfunktion (EF <50%) eine signifikante Reduktion der mittleren LVEF von 34% auf 29% nach
Propafenon entwickeln. Eine kardiale Dekompensation wurde bei drei Patienten beobachtet,
deren mittlere Ausgangs-EF bei 22% lag. Endsystolische und enddiastolische Ventrikeldurchmesser werden nicht verändert [96].
2.2.4 Therapeutische Wirksamkeit
Propafenon ist als Antiarrhythmikum bei verschiedenen Formen ventrikulärer und supraventrikulärer Rhythmusstörungen sowie beim WPW-Syndrom wirksam.
Seine klinische Wirksamkeit hinsichtlich einer Suppression singulärer und komplexer ventrikulärer Arrhythmien findet sich in zahlreichen Studien bei der Mehrheit der Patienten
bestätigt [55,109,121,28,87,45,96]. Dabei wird häufig eine Dosis- bzw. KonzentrationsWirkungs-Beziehung festgestellt, im Sinne einer ausgeprägteren antiarrhythmischen Antwort
mit ansteigender Dosierung [55,109,28,87,45]. Darüberhinaus werden ventrikuläre Paare und
ventrikuläre Tachykardieepisoden bei mittleren Dosierungen in signifikant stärkerem Maße
reduziert als singuläre ventrikuläre Extrasystolen. Bei höherer Dosierung verringert sich diese
Differenz, da sowohl VES als auch komplexe Formen ventrikulärer Arrhythmie beinahe
komplett eliminiert werden [28]. Placebo-kontrollierte, doppelblind durchgeführte Untersuchungen berichten über eine mittlere Reduktion der VES-Gesamtzahl von 71%- 88 %, der
ventrikulären Couplets von 94% - 97% und der Zahl ventrikulärer Tachykardien von 99% 100% [55,109,121,28].
Die Wahrscheinlichkeit durch den Einsatz von Propafenon eine
>80%ige Supression ventrikulärer ektopischer Depolarisationen zu erzielen, liegt bei
durchschnittlich 74%, die Wahrscheinlichkeit einer >99%igen Supression bei im Mittel 16%.
Für eine Supression nichtanhaltender ventrikulärer Tachykardien um 100% wird sie mit 92%
angegeben [108]. Langzeitbeobachtungen bestätigen eine anhaltende Effektivität von
Propafenon [55,109,28,87,45].
16
Ergebnisse nichtinvasiver [96] und invasiver elektrophysiologischer [51,116,33,98,101]
Untersuchungen zeigen die Effektivitat von Propafenon in der Behandlung lebensbedrohlicher ventrikulärer Tachyarrhythmien. Hernandez und Mitarbeiter [52] fassen in einer Übersichtsarbeit die Ergebnisse von Studien, publiziert in der Zeit von 1980 bis 1989, zusammen,
die sich mit der Wirksamkeit von Propafenon in Bezug auf höhergradige ventrikuläre Arrhythmien auseinandersetzen. Elektrophysiologische Messungen mittels programmierter elektrischer Stimulation ergeben, daß, bei 25% der Patienten mit ventrikulären Tachykardien, diese
nicht mehr induzierbar sind. Bei weiteren 35% der Patienten ist zwar noch eine VT-Induktion
möglich, diese ist jedoch mit einer Verlängerung der einzelnen Zyklusdauer assoziiert und
damit einer erheblich größeren hämodynamischen Toleranz. Nichtinvasive Untersuchungsmethoden wie Holter-Monitoring und Belastungs-EKG führen zu einer Effektivität von 71%
bezüglich einer Suppression spontaner Episoden anhaltender ventrikulärer Arrhythmien;
Langzeitbobachtungen demonstrieren eine anhaltende Effektivität bei 67% der Patienten
(anhaltende Wirksamkeit definiert als das Ausbleiben eines symptomatischen Rezidivs der
vorbestehenden Arrhythmieform). [52]
Auch verschiedene Formen supraventrikulärer Rhythmusstörungen, wie supraventrikuläre
Tachykardien (SVT) und Vorhofflimmern, können mit Propafenon effektiv behandelt werden:
so reduziert die Substanz in einer placebokontrollierten Studie von Pritchett und Mitarbeitern
[100] Phasen paroxysmaler SVT, sowie paroxysmalen Vorhofflimmerns auf ungefähr ein
Fünftel verglichen mit Placebo. Propafenon wurde in weiteren Studien als Medikament zur
erfolgreichen Behandlung und Konversion von Vorhofflimmern und als effektive Rezidivprophylaxe von Vorhofflimmern geprüft [30,32,21]. Propafenon wird vor allem bei adrenerg
vermittelten supraventrikulären Arrhythmien und Vorhofflimmern als wirksam befunden,
während es sich bei solchen, die hauptsächlich unter vagalem Einfluß entstehen als im
Vergleich zu anderen Antiarrhythmika wie z.B. Amiodaron als weniger effektiv erwies [30].
Patienten mit WPW-Syndrom können von einer Akut- und Langzeittherapie mit Propafenon
profitieren, da eine Verlängerung der effektiven Refraktärzeit und eine Abnahme der
Leitungsfähgkeit über das akzessorische Bündel in anterograder und retrograder Richtung
verursacht wird. Dieses Phänomen kann bis in eine komplette Blockade der akzessorischen
Überleitung münden [76,12]. Induzierbare AV-Knoten-Reentry-Tachykardien können durch
Propafenon prompt beendet werden, eine Reinduktion kann bei vielen Patienten (82%)
verhindert werden [76]. In einem Beobachtungszeitraum von zwei bis drei Jahren bleiben in
17
einer Untersuchung von Breithard und Mitarbeitern von 43 Patienten 40% ohne Rezidiv einer
symptomatischen Tachykardie, bei 42% treten sie seltener auf, sind selbstlimitierend oder
besitzen eine niedrigere Frequenz. Bei nur 3% ist das Ausmaß der Attacken als unverändert
beschrieben [12].
2.2.5 Nebenwirkungen
Im allgemeinen hat sich Propafenon als gut verträglich erwiesen. Häufiger berichtete Nebenwirkungen sind hauptsächlich kardiovaskulärer, neurologischer oder gastrointestinaler Art.
2.2.5.1 Kardiovaskuläre Nebenwirkungen
Die Inzidenz kardiovaskulärer Nebenwirkungen durch Propafenon bewegt sich in einem Bereich von 13-27% [111,104]. Ebenso wie bei allen anderen antiarrhythmisch wirksamen
Substanzen, muß auch bei der Verabreichung von Propafenon mit der Möglichkeit einer
Induktion oder Aggravation einer Arrhythmie gerechnet werden.
Die Häufigkeitsangaben eines solch proarrhythmischen Effekts unter Propafenoneinfluß
variieren von Studie zu Studie. Diese unterschiedlichen Angaben sind u. a. sicherlich auf die
studienimmanenten verschiedenen Begriffsdefinitionen einer "Proarrhythmie", sowie auf die
Bewertung der jeweiligen Untersucher, ob tatsächlich ein kausaler Zusammenhang zwischen
dem Auftreten einer Arrhythmie und der Verabreichung der Substanz besteht, zurückzuführen.
Podrid findet zur Inzidenz, in einer vergleichenden Studie verschiedener Antiarrhythmika, für
Propafenon eine Verstärkung von Arrhythmien von 8% unter nichtinvasiven bzw. von 15%
unter invasiven Untersuchungsbedingungen. Das Auftreten einer proarrhythmischen Wirkung
ist nicht unbedingt vorhersehbar, da es weder mit der Höhe der Dosierung, noch mit den Blutspiegeln Propafenons korreliert, nicht prinzipiell mit EKG-Veränderungen wie einer
Verlängerung des PR-Intervalls oder einer QRS-Verbreiterung einhergeht und auch keine
eindeutige Beziehung zur Art der vorbestehenden Herzerkrankungen vorliegt [96,97,95].
Auch wenn keine strenge Korrelation zwischen QRS-Verbreiterung und der Aggravation oder
Induktion einer Arrhythmie besteht, ist es ratsam eine QRS-Verbreiterung unter Propafenon
auf <25% zu limitieren, insbesondere in Ermangelung einer größeren therapeutischen Wirk-
18
samkeit ab einer QRS-Dauer, die mehr als 10% über dem Ausgangswert liegt [55]. Da
Propafenon wenig Einfluß auf das QT-Intervall besitzt, sind die unter dem Einfluß QTverlängernder Substanzen häufiger auftretenden "Torsade de pointes"-Arrhythmien [97,95],
eher nicht zu erwarten [30].
Ein signifikant erhöhtes Risiko für das Auftreten eines proarrhythmischen Effektes wird für
Patienten mit einer anhaltenden ventrikulären Tachykardie oder Vorhofflimmern in der
Anamnese, sowie für Patienten mit einer Ejection fraction <35% beschrieben [95].
Propafenon kann zu einer Verschlechterung oder Exazerbation einer Herzinsuffizienz führen
[109,55,111,96,98,52]. Patienten mit anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz sind davon ca.
doppelt so häufig (9,3%) betroffen, als solche mit uneingeschränkter Herzleistung (4,7%),
wobei die Symptome nach einer Dosisreduktion oder nach Therapieabbruch im allgemeinen
reversibel sind [103].
Weitere unerwünschte kardiale Begleiterscheinungen betreffen das Erregungsleitungssystem
des Herzens: berichtet wird über das Auftreten von Sinusbradykardien bis hin zum Sinusarrest. Sinuatriale Blockbilder, AV-Blockierungen, sowie eine Beeinträchtigung der intraventrikulären Erregungsleitung in Form eines Rechts- oder Linksschenkelblocks können unter
einer Therapie mit Propafenon ebenfalls vorkommen [55,109,111,30,98,96,52]. Patienten mit
vorbestehender Schädigung des kardialen Reizleitungssystems neigen eher zur Entwicklung
einer solchen Nebenwirkung.
Gelegentlich kommt es unter Propafenon zu einem Blutdruckabfall [87,61,111].
2.2.5.2 Nichtkardiale Nebenwirkungen
Häufiger berichtete gastrointestinale Nebenwirkungen von Propafenon sind ein metallischer,
bitterer Geschmack, Mundtrockenheit, Übelkeit und Erbrechen, sowie Obstipation
[51,55,121,28,116,87,61,111,45,30]. Unerwünschte neurologische Wirkungen äußern sich
hauptsächlich in Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Parästhesien und Verschwommensehen [55,109,28,119,111, 45,30].
Zu selten oder einmalig berichteten Nebenwirkungen, die zum Teil auch mit einer anderen
Grunderkrankung oder zum Beispiel mit einer positiven Familienanamnese assoziiert werden,
19
gehören die Entwicklung einer cholestatischen Hepatitis [111], ein 8facher Anstieg der Transaminasen bei chronisch persistierender Hepatitis [28], die Auslösung eines epileptischen
Anfalls bei positiver Familienanamnese, ein asymptomatischer Anstieg antinukleärer Antikörper [116], das Auftreten einer akuten Psychose, die Verschlechterung eines Bronchospasmus
bei bestehender chronisch obstruktiver Lungenerkrankung [119], die Entwicklung einer
akuten Pleuritis, sowie ein urtikarielles Exanthem mit anaphylaktischer Reaktion und die
Entstehung eines facialen, akneiformen Exanthems [51].
Prinzipiell werden diese nichtkardialen Nebenwirkungen als dosisabhängig erachtet, die sich
nach Dosisreduktion rasch bessern. Eine Unterbrechung der Therapie auf Grund
nichtkardialer Begleiterscheinungen mußte, laut einer Literaturanalyse von Hernandez und
Mitarbeitern, bei 6,1% von insgsamt 684 Patienten durchgeführt werden [52]. Insgesamt liegt
die Inzidenz dieser Nebenwirkungen bei ca. 14% [111].
2.2.6 Kontraindikationen
Eine Therapie kardialer Rhythmusstörungen mit Propafenon ist kontraindiziert bei schwerer
Herzinsuffizienz und kardiogenem Schock, präexistenten, höhergradigen sinuatrialen, atrioventrikulären oder intraventrikulären Reizleitungsstörungen, Sick-Sinus-Syndrom, schweren
Sinusbradykardien in Abwesenheit eines Schrittmachers.
Propafenon sollte ebenfalls nicht verabreicht werden bei schwerer Hypotension und
Störungen des Elektrolythaushaltes. Vorsicht ist außerdem geboten bei obstruktiven Lungenerkrankungen und hepatischen Funktionsstörungen [14].
2.2.7 Interaktionen
Interaktionen von Propafenon mit anderen Medikamenten können häufig auf einen gemeinsamen hepatischen Abbauweg über das Isoenzym Cytochrom P450 db1, auf eine Induktion oder
Hemmung desselben, sowie auf die hohe Proteinbindung von Propafenon zurückgeführt werden.
Propafenon kann die Plasmaspiegel folgender Substanzen erhöhen:
- Digoxin: Der genaue Mechanismus dieser Interaktion ist unklar. Vermutet wird eine
Verminderung der renalen Digoxinclearance durch Propafenon. Salerno und Mitarbeiter
20
berichten über einen mittleren prozentualen Anstieg der Digoxinspiegel von 83% unter Propafenon (900mg/d). Dieser Anstieg wird bei allen Patienten beobachtet, die gleichzeitig Digoxin
erhalten, bei keinem jedoch treten Symptome einer Digitalisintoxikation auf [109]. Prinzipiell
ist eine Überwachung des Digitalisspiegels bei gleichzeitiger Propafenontherapie erforderlich.
- Warfarin: es wird angenommen, daß Propafenon den Abbau von Warfarin in der Leber
hemmt.
- Cyclosporin und Theophyllin: beide werden über das hepatische Cytochrom P450-System
abgebaut.
- Propanolol und Metoprolol: beide ß-Blocker mit hauptsächlich hepatischem Abbau.
Zu einem Anstieg der Steady-state-Plasmakonzentrationen von Propafenon können Cimetidin
durch eine Herabsetzung der hepatischen Clearance und Chinidin durch Hemmung der
Cytochrom P450 abhängigen Hydroxylierung von Propafenon führen.
Zu den Substanzen, die das hepatische Cytochrom P450- System induzieren und dadurch die
Propafenonkonzentration im Plasma senken können gehören Rifampicin und Phenobarbital.
[3,14]
3. Methode
Die vorliegende Studie wurde in der Zeit von Mai 1991 bis September 1992 bizentrisch an
der III. Medizinischen Abteilung der Universitätsklinik Freiburg und an der II. Medizinischen
Abteilung des St. Georg Krankenhauses in Hamburg im Sinne einer prospektiven, klinischen
Untersuchung durchgeführt. Das Studiendesign beinhaltete als Rahmenkriterien eine
doppelblinde, placebokontrollierte und randomisierte Vorgehensweise.
Um eine möglichst genaue Übereinstimmung beider Zentren in der Ausführung des
Studienplans zu gewährleisten und somit etwaige Unterschiede so gering wie möglich zu halten, wurden beide Untersuchungsorte von einem Studienmonitor der Fa. Janssen nach den allgemein gültigen Richtlinien der Good Clinical Practice (GCP) kontrolliert.
21
Insgesamt nahmen 150 Patienten mit koronarangiographisch gesicherter koronarer
Herzkrankheit und indizierter perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (PTCA) an
dieser Studie teil. Diese 150 Patienten wurden annähernd in einem Verhältnis 1:1:1 auf
Placebo und die Prüfsubstanzen Propafenon und R56865 (Fa. Janssen) randomisiert: 47
Patienten erhielten Placebo, 51 Patienten wurde Propafenon und 52 Patienten die Substanz
R56865 verabreicht.. In der vorliegenden Arbeit werden nur die Daten und Ergebnisse der
Propafenon- und der Placebobehandlungsgruppe dargestellt und erörtert.
Das Ziel der Studie war die Beeinflußbarkeit myokardialer Ischämie(toleranz) und sekundär
auftretender Arrhythmien durch Propafenon zu ermitteln. Es wurde realisiert durch iatrogen
induzierte Ischämie im Rahmen einer perkutanen transluminalen Angioplastie. Diese
Untersuchungsmethode erschien ideal, da mit ihr die abrupte Ballonokklusion und damit Provokation der gewünschten ischämischen Situation vom Untersucher abhängig gemacht wird
und direkt beeinflußbar ist. Dadurch wurde eine Standardisierung der Untersuchungs- und
Ischämiebedingungen ermöglicht, so daß eine angemessene Vergleichbarkeit der ermittelten
Werte zu erzielen war.
Mit dem Ausgangsoberflächen-EKG als Referenz waren die Bewertungskriterien für das
Auftreten einer Ischämie, Arrhythmie oder Erregungsleitungsstörung durch die nachfolgenden Parameter definiert:
• die Zeitspanne bis zum Auftreten einer ST-Senkung und / oder ST-Hebung > 0,1mV
• maximale Ausprägung einer vorhandenen ST-Senkung und / oder ST-Hebung
• die Zeitspanne bis zum Auftreten typischer Angina pectoris Beschwerden
• die Zeitspanne bis zum Auftreten einer QRS-Verbreiterung > 20% des
Ausgangswertes
• die Zeitspanne bis zum Auftreten einer QT-Verlängerung > 5% des Ausgangswertes
• maximale Ausprägung einer vorhandenen QRS-Verbreiterung > 20% und / oder QTVerlängerung >5%
• die Zeitspanne bis zum Auftreten ventrikulärer Arrhythmien, sowie deren Art und
Häufigkeit.
22
3.1 Patientenkollektiv
3.1.1 Einschlußkriterien:
Die Rekrutierung eines Patienten zur Teilnahme an der Studie setzte folgende definierte
Bedingungen voraus:
• das Vorhandensein einer koronarangiographisch gesicherten Gefäßstenose, wobei die
Lumeneinengung eine hämodynamisch relevante Stenose von ≥ 75% darstellen mußte, auf
Grund derer auch die Indikation zur PTCA gegeben war. Unberücksicht blieb bei der Aufnahme in die Untersuchung die Anzahl der koronaren Stenosen, sowie die Morphologie der einzelnen Stenose.
• das Vorhandensein eines möglichst objektiven Nachweises einer myokardialen Ischämie,
ermittelt durch ein Belastungs-EKG oder eine Myokardszintigraphie vor PTCA.
• Patienten, die zwischen 18 und 75 Jahre alt waren.
• das freiwillige Einverständnis des Patienten zur Teilnahme an der Untersuchung
• an der Studie konnten Frauen und Männer teilnehmen, die die o.g. Kriterien erfüllten und
keines der definierten Ausschlußkriterien aufwiesen.
3.1.2 Ausschlußkriterien:
Die Aufnahme eines Patienten zur Teilnahme an der Studie war nicht möglich, wenn eine der
folgenden definierten Bedingungen zutraf:
• Patienten, die älter als 75 Jahre oder jünger als 18 Jahre waren
• Patienten, die eine Teilnahme an der Studie ablehnten
• Frauen im konzeptionsfähigen Alter
• Patienten, die an einer schweren Leber- oder Nierenerkrankung litten oder bei welchen eine
schwere systemische oder onkologische Erkrankung bekannt war.
• Patienten mit schwerem Asthma bronchiale
• Patienten mit einer Herzinsuffizienz im Stadium NYHA IV
• Patienten mit einer globalen Ejektion Fraktion von < 20%
• Patienten, die weniger als vier Wochen vor der Durchführung der PTCA einen Myokard -
23
infarkt hatten
• Patienten mit vorbestehendem AV-Block 2. oder 3. Grades
• Patienten mit vorbestehendem Vorhofflimmern
• Patienten mit vorbestehenden intraventrikulären Erregungsleitungsstörungen im Sinne eines
inkompletten oder kompletten Linksschenkelblocks oder eines kompletten Rechtschenkelblocks, da die ST-Strecke bei diesen Veränderungen für eine Ischämiediagnostik nicht verwertbar ist.
• Patienten mit Herzschrittmacher
• Patienten mit antiarrhythmischer Vormedikation mit Antiarrhythmika der Klasse I und III.
• Patienten mit bestehender oder anamnestisch bekannter Amiodarontherapie bis weniger
als 3 Monate vor Durchführung der PTCA
• Patienten, die einer Notfall-PTCA zugeführt werden mußten
• Patienten mit bestehenden Elektrolytabnormalitäten
Patienten, bei welchen eine Kontraindikation zur Durchführung eines Belastungs-EKGs oder
einer Myokardszintigraphie vorlag und die gleichzeitig keinen eindeutigen Ischämienachweis
im durchgeführten Langzeit-EKG aufwiesen, sollten ebenfalls nicht in die Untersuchung
miteinbezogen werden.
3.2 Studienplan
Grundsätzlich läßt sich die vorliegende Studie in drei Abschnitte gliedern:
3.2.1 1. Abschnitt: vor PTCA
Dieser Teil der Untersuchung diente vornehmlich der Prüfung der festgelegten Einschlußund Ausschlußkriterien und dem Nachweis einer Myokardischämie.
Die Patienten kamen ein bis zwei Tage vor der geplanten PTCA zur stationären Aufnahme.
Nach sorgfältiger Anamneseerhebung, die insbesondere eine detaillierte Befragung bezüglich
der kardialen Vorgeschichte, einer Angina-pectoris-Symptomatik und eventuell vorhandener
kardialer Risikofaktoren, sowie eine Medikamentenanamnese einschloß, folgte die
eingehende körperliche Untersuchung, die Messung des arteriellen Blutdrucks nach Riva
24
Rocci und der Herzfrequenz, sowie eine Blutabnahme zur Bestimmung der Routinelaborparameter.
Anhand des Befundes einer stattgehabten diagnostischen Koronarangiographie wurde ersichtlich, ob der Gefäßstatus dem Einschlußkriterium der hämodynamisch relevanten Stenose von
>75% entsprach. Desweiteren wurde in dieser Vorbereitungsphase ein 12-Kanal-OberflächenEKG angefertigt. Konnten abschließend keine der o.g. Ausschlußkriterien festgestellt werden,
wurde jedem Patienten ein Langzeit-EKG angelegt. In der Phase der Langzeit-EKG-Registrierung wurde nun angestrebt einen eindeutigen Myokardischämienachweis zu erbringen, sei es
durch das in dieser Zeit durchzuführende Belastungs-EKG oder auch durch eindeutige STStreckensenkungen im Langzeit-EKG, optionell auch durch ein meist schon vor der stationären Aufnahme erfolgtes positives Myokardszintigramm. Während der Dauer des LangzeitEKG´s sollten die Patienten optimalerweise keine antianginösen Medikamente einnehmen;
war dies nicht praktikabel, sollte diese Forderung zumindest während der Durchführung des
BelastungsEKGs gewährleistet sein.
Vor der Ausführung des beschriebenen Procedere wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und der revidierten Fassung von Venedig (1983) "jede Versuchsperson
ausreichend über Absicht, Durchführung, erwarteten Nutzen und Risiken des Versuches sowie über möglicherweise damit verbundene Störungen des Wohlbefindens unterrichtet" [65].
Die Versuchsperson wurde weiterhin darauf hingewiesen, "daß es ihr freisteht, die Teilnahme
am Versuch zu verweigern und daß sie jederzeit eine einmal gegebene Zustimmung wiederrufen kann" [65]. Jeder Patient wurde darüber unterrichtet, daß er im Rahmen der Studie versichert ist und ihm bei einer Weigerung oder einem vorzeitigen Austritt keine Nachteile für die
weitere medizinische Versorgung entstehen. Die Aufklärung und Einwilligung der Patienten
erfolgte mündlich und in Gegenwart eines Zeugen ( § 40 Abs. 1 Nr.2 und Abs.2, § 41 Nr.6
und 7 AMG; Nr. 3.3 GCP; § 41 Strahlenschutzverordnung; Nr. 5 des AGLMB-Beschlusses).
Bei Erfüllung aller erforderlichen Kriterien wurde der Patient dem 2. Abschnitt der
Untersuchung zugeführt.
25
3.2.2 2. Abschnitt: PTCA - Phase
Der zweite Abschnitt der Studie umfaßte das gesamte Procedere kurz vor und während der
Ballondilatation und die damit verbundene Datenerhebung.
Am Tage der geplanten Intervention wurde dem Patienten neben der üblichen Begleitmedikation vor PTCA die Studienmedikation unter doppelblinder Randomisierung der
Probanden auf die Propafenon- oder die Placebobehandlungsgruppe verabreicht. Zuvor wurde
eine Blutentnahme durchgeführt, die dem Nullwert vor der Applikation der Prüfsubstanzen
entsprach und der Bestimmung und Verlaufskontrolle der Serumspiegel der jeweiligen
Prüfsubstanz diente. Insgesamt wurden im Verlauf noch drei weitere Blutproben entnommen,
die den gleichen Zweck erfüllten. Vor Beginn der Katheterisierung und nach der gesamten
invasiven Phase wurde ein 12-Kanal-Oberflächen EKG angefertigt, während der gesamten
Dauer der PTCA-Prozedur erfolgte die Anfertigung des Elektrokardiogramms fortlaufend
nach einem standardisierten Registriermodus (Abschnitt 3.4.4).
3.2.3 3. Abschnitt: nach PTCA
In dem Zeitraum nach dem invasiven Eingriff und vor der Entlassung aus der stationären
Behandlung wurden nochmals die Routinelaborparameter bestimmt, eventuell aufgetretene
Komplikationen nach Therapieabschluß erfaßt und eine abschließende körperliche Kontrolluntersuchung durchgeführt.
Alle während dieser drei Abschnitte erhobenen Daten und Befunde eines Patienten wurden in
einheitlichen Prüfbogen (Case Report Forms) dokumentiert.
3.3 Prüfparameter und Datenerhebung während des 1. Abschnitts
3.3.1 Diagnostische Koronarangiographie und koronarer Gefäßstatus
Die Sicherung der Diagnose einer koronaren Herzkrankheit erfolgte bei allen Patienten durch
eine diagnostische Koronarangiographie, durch die letztendlich die Indikation zur Durchführung einer Ballondilatation des stenosierten Gefäßes oder der stenosierten Koronarien gestellt
wurde. Der Befund dieser Koronarangiographie lag bei der stationären Aufnahme der Patien-
26
ten schon vor und wurde daraufhin geprüft, ob das zu dilatierende Gefäß den Einschlußkriterien unserer Studie entsprach und somit eine Lumeneinengung von mehr als 75% aufwies. Die Anzahl der betroffenen Gefäße, die Anzahl der Stenosen und deren Morphologie
und Lokalisation wurde bei der Patientenrekrutierung nicht berücksichtigt.
Im Rahmen der Koronarangiographie wurde meist auch eine Ventrikulographie der linken
Herzkammer durchgeführt, die globale Ejektionfraktion bestimmt und Ventrikelkontraktionsstörungen (wie Hypo-, Dys-, Akinesien) festgehalten.
Folgende Parameter wurden in den Prüfbögen der Studie dokumentiert:
• Datum der Coronarangiographie
• Anzahl der betroffenen Gefäße ( koronare 1-, 2-, oder 3-Gefäßerkrankung)
• Lokalisation (Gefäß: proximale, mittlere, distale Stenose) und Ausprägung der
einzelnen Stenosen in Prozent
• Lokalisation vorhandener Wandbewegungsstörungen
• Ejektionsfraktion in Prozent, wobei eine EF von weniger als 20% als
Ausschlußkriterium zu bewerten war.
3.3.2 Anamnese der Angina pectoris Symptomatik, kardiale Risikofaktoren
und
kardiale Vorgeschichte
Im Rahmen der Erstuntersuchung wurden die Patienten explizit über die Art und Dauer einer
vorhandenen Angina pectoris Symptomatik befragt. Von besonderem Interesse waren
außerdem die kardialen Risikofaktoren und die Myokardinfarktanamnese.
Folgende Daten wurden in den Prüfbögen der Studie festgehalten:
Tabelle 1:
1.Angina-pectoris-Symptomatik:
2.Kardiale Risikofaktoren:
3.Myokardinfarkt
- seit wann ?
- Nikotin
- Anzahl
- Häufigkeit / Woche ?
- Diabetes
- Zeitpunkt
- Ruhe-AP ?
- positive Familienanamnese
- Lokalisation
- Progredienz der Symptomatik ?
- Fettstoffwechselstörung
- Kälte-AP ?
- Extreme Adipositas (>20% Brocca)
- Nitropositive AP ?
- Hypertonie, behandelt ?
27
Außerdem wurde anhand der Anamnese, der Erstuntersuchung und eventuell vorliegender
Befunde (z.B. Röntgenbild des Thorax) der Grad einer Herzinsuffizienz bestimmt und es erfolgte die Einteilung nach NYHA. Andere bekannte kardiale Erkrankungen (wie z. B. Aortenstenose, Mitralklappenprolaps, etc) wurden ebenfalls dokumentiert.
3.3.3 Medikamentenanamnese
Die aktuelle kardiale und nichtkardiale Medikation jedes Patienten, der an der Studie
teilnahm, wurde ananmnestisch erhoben und in den Prüfbögen dokumentiert. Die Patienten
sollten während den Untersuchungen des 1. Abschnitts (Langzeit-EKG und Belastungs-EKG)
keine langwirksamen antianginösen Medikamente einnehmen, diese sollten im Falle einer
Notwendigkeit auf Grund der kardialen Symptomatik durch kurzwirksame Nitrolingualsprays
ersetzt werden, so daß langwirksame Substanzen nur in Ausnahmefällen zum Einsatz kamen.
Diese Voraussetzung mußte zumindest vor dem Belastungstest und vor PTCA gewährleistet
sein.
Eine anamnestisch eruierte Antiarrhythmikatherapie mit Substanzen der Klasse I und III und
eine Behandlung mit Amiodaron, die weniger als 3 Monaten vor der geplanten PTCA noch
bestand, führten zum Ausschluß der Patienten.
3.3.4 Bestimmung der Routinelaborparameter
Ein bis zwei Tage vor der geplanten Ballondilatation wurde bei jedem Patient eine Bestimmung der Routinelaborparameter durch eine venöse Blutentnahme durchgeführt.
Folgende Werte waren für unsere Studie zur Überprüfung und Dokumentation relevant:
28
Tabelle 2: Routinelaborparameter vor PTCA
- Hämoglobin
- SGOT
(Glutamat-OxalacetatTransaminase)
- Harnstoff
- Natrium
- Hämatokrit
- SGPT
(Glutamat-PyruvatTransaminase)
- Kreatinin
- Kalium
- Glucose
- Calcium
- Gesamteiweiß
- Magnesium
- Thrombozyten
- Bilirubin
- AP
(Alkalische Phophatase)
- CPK
(Creatininphosphokinase)
- Chlorid
Alle hier aufgeführten Parameter wurden nach Therapieabschluß zur Kontrolle nochmals
bestimmt und dokumentiert, um etwaige Veränderungen nach dem Eingriff festzuhalten und
wenn nötig zu therapieren.
Im Rahmen der PTCA mußten bei jedem Patienten vor dem Beginn der Untersuchung außerdem die Gerinnungswerte (Quick und PTT) vorliegen.
3.3.5 12-Kanal-Oberflächen-EKG
Das am Vortag abgeleitete Ruhe-EKG diente ebenfalls zur Überprüfung der in Abschnitt
3.1.1 und 3.1.2 genannten Ein- und Ausschlußkriterien unserer Studie. Weiterhin wurde es als
Referenz-EKG herangezogen, um Veränderungen des Stromkurvenverlaufs, die schon vor der
geplanten Therapie und vor der Applikation der Studienmedikation bestanden zu diagnostizieren und zu dokumentieren. Die Auswertung erfolgte nach den Grundsätzen des Minnesota Codes der EKG-Klassifikation [52]. Folgende Ableitungen wurden registriert und standen einer Diagnostik des Ausgangs-EKG´s zur Verfügung: die bipolaren Extremitätenableitungen I, II und III nach Einthoven, die unipolaren Extremitätenableitungen aVR, aVL
und aVF nach Goldberger sowie die unipolaren Brustwandableitungen V1-V6 nach Wilson.
Die Papiervorschubgeschwindigkeit betrug dabei 50 mm/sec.
29
Folgende Ausgangs- und Vergleichsparameter wurden in diesem Oberflächen-EKG bestimmt
und dokumentiert:
• Lagetyp
• Rhythmus
• supraventrikuläre, infranodale und ventrikuläre Leitungsstörungen
• Infarktzeichen
• Linkshypertrophie
• Erregungsrückbildungsstörungen
• Sonstige Auffälligkeiten
Laut Studienprotokoll mußten Patienten, die folgende Auffälligkeiten im Ruhe-EKG aufwiesen aus der Studie ausgeschlossen werden:
• Patienten mit AV-Block 2. und 3. Grades
• Patienten mit inkomplettem oder komplettem Linksschenkelblock und Patienten mit
einem kompletten Rechtschenkelblock
• Patienten mit vorbestehendem Vorhofflimmern
• Patienten mit kardialem Schrittmacher
3.3.6 Langzeit-EKG
Das Langzeit-EKG ist eine Methode, die in der Erfassung kardialer Rhythmusstörungen der
kardialen Standarddiagnostik angehört. Durch die Entwicklung der technischen Voraussetzungen hat es sich auch in der Beurteilung des ST-Streckenverhaltens bewährt und wurde
daher in der vorliegenden Studie zur Erfassung und Quantifizierung verschiedener
Arrhythmieformen und zum Nachweis sowie zur Quantifizierung symptomatischer und
asymptomatischer Myokardischämien eingesetzt.
Hierzu wurde bei allen Patienten am Vortag der geplanten PTCA mit der Aufzeichnung eines
Langzeit-EKG´s begonnen. Das Langzeit-EKG wurde immer vor der Durchführung des
Belastungs-EKG´s angelegt. Die Registrierdauer sollte mindestens 20 Stunden betragen,
wann immer möglich jedoch eine Gesamtzeit von 24 Stunden vor PTCA umfassen.
30
3.3.6.1 Aufzeichnung des Langzeit-EKG´s
Zur Aufzeichnung und Speicherung der EKG-Signale wurden in unserer Studie Aufnahmerecorder vom Typ Marquette und handelsübliche Normalkassetten Typ AR60 der
Marke TDK verwendet. Dieses System gehört zu den kontinuierlich speichernden Registriersystemen und arbeitet mittels amplitudenmodulierter Signalübertragung. Die Ableitung der
EKG-Signale erfolgt dabei in 2-Kanal-Technik mit Hilfe eines fünfadrigen Elektrodenkabels,
außerdem wird auf einer weiteren Bandspur die Zeit fortlaufend aufgezeichnet. Die Kalibrierung des Systems erfolgt jeweils automatisch zu Beginn der Bandaufzeichnung. Zur
Aufzeichnung des Stromkurvenverlaufs wurde die Plazierung der fünf Elektroden
folgendermaßen vorgenommen:
Abb 2: Ableitekombination der Elektroden zur Aufzeichnung des Langzeit-EKG`s
Kanal 1: Aufzeichnung der bipolaren Ableitung CM5
-1. Elektrode (negativer Pol, weiß): unmittelbar rechts des Manubrium sterni
-2. Elektrode (positiver Pol, rot): in der vorderen Axillarlinie des 5. Interkostalraumes links
Kanal 2: Aufzeichnung der bipolaren Ableitung CM2
-1. Elektrode (negativer Pol, braun): unmittelbar links des Manubrium sterni
-2. Elektrode (positiver Pol, schwarz): Corpus sterni auf der Höhe des 4. Interkostalraumes
indifferente Elektrode (grün): in der vorderen Axillarlinie rechts auf Höhe des unteren
Rippenbogens.
31
Beide Ableitungen stellen modifizierte unipolare Brustwandableitungen nach Wilson dar,
wobei die Ableitung CM5 der Ableitung V5 entspricht und die Ableitung CM2 die
Wilsonableitung V2 repräsentiert. Diese Art der Langzeit-EKG-Registrierung hat sich als geeignete Methode zur sensitiven Erfassung von Arrhythmien und Myokardischämien erwiesen
[51]. Die fünfte Elektrode dient als Erdung.
Da die Qualität der Aufzeichnung und damit auch die Auswertung des Langzeit-EKG´s ganz
wesentlich von einem optimalen Hautkontakt der Elektroden abhängig ist, wurde vor
Anbringen der verwendeten Ag/AgCl-Elektroden (Blue Sensor Typ L-00-S, Medicotest) die
Haut mit Alkohol entfettet und wenn nötig von Haaren befreit. Nach der Plazierung wurden
die Elektroden zusätzlich mit Klebestreifen befestigt, um einem Ablösen während der 24Stunden-Aufzeichnungsdauer vorzubeugen. Außerdem wurden die Elektroden an möglichst
muskelarmen Stellen des Thorax angebracht, um Störungen der Aufzeichnung durch Muskelpotentiale weitgehend zu vermeiden.
Um bei der Auswertung des Langzeit-EKG´s eine Differenzierung zwischen symptomatischen und asymptomatischen EKG-Veränderungen vornehmen zu können, wurde jeder
Patient dazu aufgefordert für die Dauer der Aufzeichnung ein Protokoll zu führen. In diesem
sollte der Patient seine Aktivitäten während dieser Zeit und auftretende symptomatische Episoden, versehen mit Uhrzeit und Dauer, vermerken. Zusätzlich erlaubt das verwendete
Marquette-Aufzeichnungssystem die Speicherung symptomatischer Episoden auf dem laufenden Band durch Betätigen eines Markierungsknopfes am Aufzeichnungsrekorder. Hierdurch
wird bei der Analyse des EKG´s ein Vergleich zwischen subjektiven Beschwerden des Patienten und objektiven Veränderungen im EKG ermöglicht.
3.3.6.2 Computerassistierte Auswertung des Langzeit-EKG´s
Die Auswertung des Langzeit-EKG´s erfolgte im jeweiligen Zentrum mit Hilfe des Marquette
Laser Holter XP Analysesystems durch die an der Studie beteiligten Prüfärzte.
Zunächst wurden die zu analysierenden Bänder mit dem 500fachen der Echtzeit im Kassettenwiedergabegerät abgespielt und die darauf enthaltenen EKG-Signale über das Aufnahmemodul eingelesen. Diese Daten werden vom Computer digitalisiert und auf der Festplatte gespei-
32
chert, so daß während der Auswertung ein schneller Zugriff möglich ist. Die Software des
Systems nimmt nun die simultane Analyse beider EKG-Kanäle vor: QRS-Komplexe werden
erkannt, ihre Morphologie wird verglichen, es erfolgt die Einteilung in verschiedene Morphologieklassen basierend auf einer Übereinstimmung oder Verschiedenheit des QRS-Musters
der Komplexe. QRS-Komplexe gleichen Musters werden in eine Klasse eingeteilt. Kann der
Komplex keiner der schon bestehenden Klassen zugeordnet werden, wird eine neue Klasse
erstellt. Klassen mit ähnlichen Charakteristika werden dann vom Computer in übergeordnete
Gruppen zusammengefaßt. Das Programm vergibt die Benennungen der Gruppen: Normal,
Ventrikulär, Artefakt, Unklassifiziert und Schrittmacher, wobei letztere durch die Ausschlußkriterien für unsere Studie nicht von Belang war. Die einzelnen Klassen einer Gruppe werden
von der Software fortlaufend numeriert, die Anzahl der QRS-Komplexe, die in einer Klasse
enthalten sind, wird ebenfalls angegeben. Diese vom Computer vorgenommene Einteilung
muß nun vom Untersucher verifiziert werden, indem er alle Klassen durchmustert, um die
Klassifikation zu bestätigen oder die Umbenennung einer Klasse, einer ganzen Gruppe, aber
auch einzelner Komplexe vorzunehmen. Die Verifizierung wird erleichtert durch die Möglichkeit Einsicht in eine Klasse zu erhalten. Dies geschieht in Form eines 6-sec-Streifens, der
die Komplexe dieser Klasse präsentiert.
3.3.6.2.1 Rhythmusanalyse
Im Episoden-Überblick-Programm des Marquette Laser Holter Systems werden Häufigkeit
und Vorkommen verschiedener Ereignisse berechnet und in Form von Histogrammen dargestellt.
Zu diesen Ereignissen gehören:
Die RR-Abstände und ihr Verhältnis, somit die Berechnung der minimalen und maximalen
Herzfrequenz, die Identifikation eines AV-Blockes und anderer Arrhythmien, die zu variablen RR-Abstände führen, die Bestimmung der Vorzeitigkeit eines QRS-Komplexes.
Ventrikuläre Rhythmen in Form von isolierten VES, ventrikulären Paaren und ventrikulären
Salven.
Supraventrikuläre Rhythmen ebenfalls in Form von isolierten SVES, Paaren und Salven
sowie Vorhofflattern und -flimmern.
Diese Ereignisse werden wiederum vom Bewerter visuell verifiziert, indem entsprechende
Episoden in Form eines 10- oder 45-sec-Streifens auf dem Bildschirm auf ihre Richtigkeit hin
33
überprüft und gegebenenfalls geändert werden können. An dieser Stelle kann auch noch eine
Umbenennung einzelner von der Software falsch kategorisierter Komplexe vorgenommen
werden.
3.3.6.2.2 ST-Strecken-Analyse
Zur Analyse der ST-Strecke mit dem Marquette Holter XP System werden vom Untersucher
zunächst drei Meßpunkte an einem normal konfigurierten QRS-Komplex bestimmt. Dabei
entspricht der erste Meßpunkt der isoelektrischen Linie (Nullinie) des Stromkurvenverlaufs
unmittelbar hinter der P-Welle. Dieser dient bei der Analyse der ST-Strecke als Referenzniveau. Der zweite Meßpunkt wird an die Stelle des sogenannten J-Punktes (Junction Point) gelegt. Dieser ist definiert als der Punkt, an dem der QRS-Komplex mit der S-Zacke endet und
die ST-Strecke beginnt. Der dritte festzulegende Meßpunkt wird 80ms hinter den J-Punkt gelegt und repräsentiert die Stelle, die eine eigentliche Aussage über den Verlauf der ST-Strecke
möglich macht.
Abb 3: Vermessung der ST-Strecke, Festlegung der Meßpunkte
Nachdem die Meßpunkte bestimmt sind, wird mit der Analyse des ST-Streckenverlaufs
während der 24-Stunden-Aufzeichnung begonnen. Der Auswertecomputer vermisst die STStrecke aller normal konfigurierten QRS-Komplexe. Diese ST-Strecken-Trend-Analyse kann
vom Bewerter auf dem Bildschirm verfolgt werden, so daß eine Korrektur der zu Anfang bestimmten Meßpunkte möglich ist. Dies kann z.B. bei einer Veränderung der QRS-Morphologie, die eine Verschiebung der Meßpunkte hervorruft, notwendig werden. Während der Analyse bildet die Software einen hochaufgelösten ST-Trend (5-Minuten-Trend-Darstellung), der
anschließend vom Untersucher visuell überprüft wird. Anhand der vom Patienten markierten
34
symptomatischen Episoden kann durch zeitliche Zuordnung zu bestehenden ST-Streckensenkungen im dargestellten Trend eine Differenzierung zwischen symptomatischen und asymptomatischen Ischämieepisoden vorgenommen werden. Eine ST-Streckenalteration wurde als ein
ischämisches Ereignis gewertet, wenn sie definitionsgemäß folgende Kriterien erfüllte:
 eine ST-Streckensenkung, die 80 ms nach dem J-Punkt ≥ 0,1 mV von der isoelektrischen
Linie abweicht und dabei länger als eine Minute anhält
 eine Rückkehr zur Grundlinie von mindestens einminütiger Dauer gilt als Maßstab für die
Quantifizierung der Episoden.
Abb 4: ST-Streckentrend über die Dauer des Langzeit-EKG`s
35
Die Zuverlässigkeit der ST-Strecken-Analyse im Sinne einer korrekten Wiedergabe von STStrecken-Senkungen durch das eingesetzte Marquette-Holter-Analysesystems wurde in verschiedenen Untersuchungen bestätigt [13,39]. Große Bedeutung liegt hierbei auch in der
Wahl des Ableitungsmodus. In einer von Eggeling und Mitarbeitern durchgeführten Untersuchung, die belastungsinduzierte Ischämien simultan im Standard-EKG und im LangzeitEKG aufzeichnete, wurde für die maximale ST-Streckensenkung in der Brustwandableitung
V5 und in der Ableitung CM5 ein Korrelationskoeffizient von r =0,93 für das von uns
verwendete Marquettematerial errechnet [37]. Folglich ist es möglich anhand dieser Methode
eine belastungsinduzierte ST-Strecken-Senkung mit einer dem konventionellen EKG vergleichbaren Genauigkeit darzustellen. Als sensitivste Ableitung zur Erfassung myokardialer
Ischämien im Langzeit-EKG hat sich die V5-ähnliche Ableitung CM5 erwiesen. Dies gilt
uneingeschränkt für Ischämien im Bereich der Vorder- und Seitenwand des Herzens [39,59].
Die Sensitivität des Langzeit-EKG´s in der Diagnostik myokardialer Minderperfusion ließe
sich jedoch vor allem im Bereich der Hinterwand durch die Anwendung eines Ableitungsmodus in Form der 3-Kanal-Technik erhöhen [54,53,93]. Die bipolare Ableitung CM2 dagegen eignet sich weniger für eine Beurteilung von Repolarisationsstörungen, da sie sehr
stark lageabhängig ist, häufig Schwankungen des Hauptvektors aufweist und somit eher zu
falsch-positiven als falsch-negativen ST-Streckenalterationen neigt [39,129].
3.3.6.2.3 Langzeit-EKG-Report
Nach Beendigung der Analyse des aufgezeichneten Langzeit-EKG´s und visueller Kontrolle
und Verifizierung durch den Untersucher wurden die Ergebnisse mittels eines Laserdruckers
(TypCanon LBP-8IIV) in Form eines Langzeit-EKG-Reports erstellt. Dieser beinhaltete die
Patientendaten, die Aufzeichnungs- und tatsächliche Analysezeit, das Herzfrequenzverhalten,
das Vorkommen und die Häufigkeit verschiedener Rhythmusstörungen (supraventrikulärer
und ventrikulärer Art) und das Verhalten der ST-Strecke in Form des ST-Streckentrends
während der 24 Stunden Registrierzeit. Dargestellt werden diese Parameter in einstündigen
Intervallen, in Form von Trends und Histogrammen. Ausdrucke während der Analyse
gespeicherter EKG-Beispiele dokumentierten wichtige Ereignisse während der Aufzeichnung
und dienten als anschauliches Beispiel der Trendkurven und Histogramme.
36
Im Rahmen unserer Studie waren folgende Ergebnisse der Rhythmusanalyse relevant und
wurden in den Prüfbögen der Patienten dokumentiert:
 minimale, maximale und mittlere Herzfrequenz
 die absolute Häufigkeit singulärer ventrikulärer Extrasystolen, die Häufigkeit ventrikulärer
Paare und ventrikulärer Tachykardien über 24 Stunden und nachfolgende Klassifikation der
Rhythmusstörungen nach Lown.
 Bestimmung der maximalen Lown-Klasse während auftretender Episoden von ST-Senkungen und differenzierte Darstellung der Häufigkeit von VES/min, VP/min und VT/min
während der ischämischen Ereignisse.
Die Klassifikation nach Lown erfolgte nach dem im Jahre 1971 modifizierten Schema [75]:
Klasse 0
keine ventrikulären Extrasystolen (VES)
Klasse I
singuläre, monomorphe VES < 30/h
Klasse II
singuläre, monomorphe VES > 30/h
Klasse III
polymorphe VES
Klasse IVA
ventrikuläre Paare
Klasse IVB
ventrikuläre Salven und Tachykardien (> 3 aufeinanderfolgende ventrikuläre
Schläge)
Grundsätzlich muß bei dieser Art der Einteilung einer Arrhythmie beachtet werden, daß damit
ein wesentlicher Informationsverlust verbunden ist, da die Zuordnung zu einer Lown-Klasse
immer nur nach dem maximalen Ausprägungsgrad der nachgewiesenen Arrhythmieform
erfolgt. Dies macht eine Aussage über bestehende Rhythmusstörungen, die einer untergeordneten Klasse angehören, unmöglich. Zudem beinhaltet eine Einteilung in die Klasse III
oder IV lediglich eine qualitative Information über die bestehende Rhythmusstörung ohne
Angaben zur Häufigkeit derselben [9].
Im Rahmen unserer Studie waren neben der Rhythmusanalyse folgende Ergebnisse der STStrecken-Analyse von Bedeutung und wurden ebenfalls, unter Berücksichtigung der
definierten Ischämiekriterien, in den Case-Report-Forms dokumentiert:
• Anzahl der Episoden einer ST-Senkung
• Anzahl der davon symptomatischen und asymptomatischen Episoden
• Dauer der jeweiligen Episode in Minuten unter Berücksichtigung der Einteilung in stumme
oder symptomatische Ereignisse
37
• Gesamtdauer registrierter ST-Streckensenkungen ebenfalls unter Berücksichtigung der
Symptomatik
• maximale ST-Streckensenkung in mV
• Häufigkeit der ST-Streckensenkungen bei einer Herzfrequenz >85/min.
Letztendlich sollte der Nachweis einer Myokardischämie in unserer Studie jedoch durch das
Belastung-EKG erfolgen, dessen Stellenwert in der Ischämiediagnostik trotz der oben angesprochenen Zuverlässigkeit der ST-Strecken-Analyse im Langzeit-EKG, nach wie unumstritten hoch ist. Außerdem können sich beide Methoden hinsichtlich dieser Zielsetzung
ergänzen [94].
3.3.7 Belastungs-EKG
Nach Ausschluß von Kontraindikationen durch die vorangegangene Anamnese und
Untersuchung, wurde jeder Patient vor PTCA einem Belastungs-EKG zum Nachweis einer
bestehenden Myokardischämie zugeführt. Dieses erfolgte stets parallel zur Aufzeichnung des
Langzeit-EKG´s und möglichst ohne antianginöse Medikation.
Vor Beginn der Belastung wurde mit Hilfe eines 6-Kanal-Schreibers vom Typ Mingograf 7
(Siemens) ein konventionelles Ruhe-EKG angefertigt. Registriert wurden dabei die
Ableitungen I, II und III nach Einthoven, die Ableitungen avR, avL und avF nach Goldberger
und die Brustwandableitungen V1-V6 nach Wilson mit einer Papiervorschubgeschwindigkeit
von 50mm/sec. Um eine optimale Bewegungsfreiheit des Patienten während der Belastung zu
garantieren und bewegungsbedingte Artefakte zu minimieren, wurden anschließend die
Beinelektroden umpositioniert. Die Erdungselektrode rechts wurde im proximalen Drittel des
rechten Oberarms angebracht, die positive Elektrode des linken Beines wurde auf Höhe des
unteren linken Rippenbogens in der linken Medioklavikularlinie plaziert. Die Aufzeichnung
des oben beschriebenen Ruhe-EKG´s wurde wiederholt. Ausgangsblutdruck und Ausgangsherzfrequenz wurden ebenfalls regelmäßig bestimmt. Die kardiale und nichtkardiale Medikation des Probanden wurde auf dem Belastungsprotokoll dokumentiert und war jeweils mit einem Vermerk versehen, ob eine Einnahme der Präparate vor der Untersuchung stattgefunden
hatte und wenn ja, welche Präparate.
38
Die Belastungsprüfung erfolgte auf einem Fahrradergometer Typ Jaeger ER 900 L in halbsitzender Position. Begonnen wurde mit der Belastung auf einer Belastungsstufe von 25 oder
50 Watt, abhängig vom körperlichen Trainingszustand des Patienten und von der anamnestisch bekannten Schwere der kardialen Symptomatik. Eine Belastungsstufe wurde stets für
eine Dauer von drei Minuten beibehalten und anschließend um jeweils 25 Watt erhöht. Während der Belastungsphase wurden die Brustwandableitungen V1-V6 kontinuierlich mit einem
Papiervorschub von 10 mm/sec aufgezeichnet, um eventuell auftretende Ektopien quantitativ
zu erfassen. Nach jeder vollen Minute wurden sowohl die Extremitäten- als auch die Brustwandableitungen mit einem Papiervorschub von 50 mm/sec ausgeschrieben, so daß eine genaue Beurteilung der ST-Strecke und auftretende Veränderungen in ihrem Verlauf in allen 12
Ableitungen möglich war. Der Blutdruck und die Herzfrequenz wurden durch Messungen am
Ende jeder Belastungsstufe verfolgt. Eine zusätzliche Monitorüberwachung erlaubte die ständige Beobachtung des Stromkurvenverlaufs in Form der Ableitung V5 und gab gleichzeitig
Auskunft über die aktuelle Herzfrequenz über die gesamte Dauer der Ergometrie.
Um den Nachweis einer Myokardminderperfusion als Ziel der Belastungsuntersuchung erbringen zu können, wurde stets eine symptomlimitierte oder submaximale Ausbelastung des
Patienten angestrebt. Eine submaximale Belastung beinhaltet das Erreichen einer submaximalen Ausbelastungsfrequenz (definiert als 80-85% von 220/min minus dem Lebensalter des Patienten) während der Untersuchung und gilt als Voraussetzung für eine zuverlässige Aussage
über die Koronarreserve.
Folgende Kriterien machten einen Abbruch der Ergometrie erforderlich:
• zunehmende Angina pectoris Beschwerden (auch ohne EKG-Veränderungen)
• horizontale oder descendierende ST-Streckensenkungen von >0,2mV
• ST-Streckenhebungen >0,1mV
• neu aufgetretene Erregungsleitungsstörungen (bifaszikulärer Block, Linksschenkelblock,
AV-Block II. und III. Grades)
• unter Belastung auftretendes Vorhofflattern, -flimmern
• gehäuftes Auftreten ventrikulärer Extrasystolen und ventrikulärer Paare
• Auftreten ventrikulärer Salven und ventrikulärer Tachykardien
• Blutdruckanstieg über 250mmHg systolisch und 120mmHg diastolisch
• inadaequater oder fehlender Anstieg des Blutdrucks, systolischer Blutdruckabfall
39
• extremer Anstieg oder Abfall der Herzfrequenz
• schwere Dyspnoe, Zyanose
• muskuläre Erschöpfung, Schwindel
• Claudicatio
Während der anschließenden Erholungsphase wurde der Patient noch für mindestens sechs
weitere Minuten überwacht. Dies erfolgte wiederum unter kontinuierlicher EKG-Registrierung in Form eines Rhythmusstreifens (Ableitungen V1-V6) und minütlicher Ausschreibung
aller Ableitungen mit 50 mm/sec. Alle 3 Minuten wurden wieder Blutdruck und Herzfrequenz
gemessen. War nach dem Ablauf der Standarderholungsphase die Ausgangssituation noch
nicht wieder erreicht, sei es durch anhaltende subjektive Beschwerden oder durch andauernde
objektive, pathologische Veränderungen der o. g. Parameter, wurde diese Form des Monitorings beibehalten bis die Veränderungen vollständig reversibel waren.
Folgende Parameter waren für unsere Studie von Bedeutung und wurden in den Prüfbögen
dokumentiert:
• Angabe der geleisteten Belastungsstufen und jeweilige Dauer
• maximale ST-Senkung während der einzelnen Belastungsstufen
• Zeitpunkt des Auftretens einer Angina pectoris
• Zeitpunkt des Auftretens einer ST-Senkung und ihr Verlauf (ascendierend, descendierend
oder horizontal)
• Zeitpunkt des Auftretens einer ST-Hebung
• Ausgangsherzfrequenz und maximale Herzfrequenz
• Dauer bis zur Normalisierung einer vorhandenen ST-Senkung
• Sonstige Veränderungen des Stromkurvenverlaufs
• Differenzierte Angaben zum Auftreten und zur Häufigkeit ventrikulärer Arrhythmien
während der einzelnen Belastungsstufen und in der Erholungsphase
Die Forderung nach einem Ischämienachweis im Belastungs-EKG galt als erfüllt, wenn eine
ST-Senkung mit horizontalem oder descendierendem Verlauf 80 ms nach dem J-Punkt >0,1
mV in den Extremitätenableitungen bzw. > 0,2 mV in den Brustwandableitungen aufgetreten
war. ST-Strecken-Hebungen von mehr als 0,1 mV wurden ebenfalls als pathologisch respective als Ischämienachweis gewertet. Das Belastungs-EKG wurde außerdem hinsichtlich einer
40
bestehenden Korrelation ischämischer ST-Strecken-Reaktionen und auftretender Arrhythmien
ausgewertet.
Eine Übereinstimmung der nachgewiesenen Ischämie mit den Versorgungsgebiet des zu dilatierenden Gefäßes war wünschenswert, konnte aber nicht generell erwartet oder gefordert
werden. Diesbezüglich weisen lediglich belastungsinduzierte ST-Hebungen eine relative Spezifität auf, während belastungsinduzierte ST-Senkungen nicht unbedingt eine Aussage über
die Lokalisation der myokardialen Ischämie oder einen Rückschluß auf die betroffene Koronararterie zulassen [64].
3.3.8 Myokardszintigrafie
Die Myokardszintigrafie wurde in unserer Studie als alternative Untersuchungsmethode eingesetzt, um die zum Einschluß notwendige Voraussetzung eines Ischämienachweises zu erbringen. Sie sollte dann durchgeführt werden, wenn durch das Belastungs-EKG noch keine
eindeutige myokardiale Minderdurchblutung diagnostiziert werden konnte. Zusätzlich konnte
der ischämische Befund einer Myokardszintigrafie, die höchstens 30 Tage vor der geplanten
PTCA durchgeführt worden war, als Nachweis herangezogen werden, wenn bei dem Patienten eine neu aufgetretene Kontraindikation zur Durchführung einer Belastungsuntersuchung
(z.B. instabile Angina pectoris) vorlag.
Die Patienten wurden zunächst entsprechend dem unter Abschnitt 3.3.7 beschriebenen Schema fahrradergometrisch belastet. Auch bei der Durchführung der Myokardszintigraphie war
das angestrebte Ziel eine symptomlimitierte bzw. submaximale ergometrische Ausbelastung
des Patienten. Bei Erreichen der Zielfrequenz bzw. eine Minute vor Belastungsende wurde
dem Probanden 1,7 bis 2,1 mCi radioaktiv markiertes 201-Thallium intravenös appliziert.
Dieses kaliumähnliche Isotop reichert sich nur in vitalen Myokardzellen an. Gleich nach der
Belastungsphase wurden Szintigramme in drei Ebenen (LAO-, anteriorposteriore und linkslaterale Projektion) erstellt, um Speicherdefekte bzw. eine Minderbelegung kardialer Areale zu
lokalisieren. Vier Stunden später wurden die Aufnahmen wiederholt, um das Ausmaß der Redistribution (komplett, inkomplett, keine) des Radionuklids in der Ruhephase zu beurteilen.
Diese Prüfung der Reversibilität zuvor vorhandener Speicherdefekte ermöglicht die Differenzierung zwischen ischämischen und narbigen Arealen: in vernarbten Myokardbezirken bleibt
41
auch nach 4 Stunden ein kompletter Speicherdefekt bestehen, während in poststenotischen
Arealen im Gegensatz zu normal durchbluteten Myokardgewebe die Nuklidanreicherung verzögert erfolgt.
Ein positiver Ischämienachweis lag folglich vor, wenn nach 4 Stunden eine komplette oder inkomplette Redistribution in zuvor minderperfundierten Myokardbezirken zu verzeichnen war.
3.4. Prüfparameter und Datenerhebung während des 2. Abschnitts
3.4.1 Begleitmedikation
Jeder Patient erhielt am Vorabend und/oder am Morgen des PTCA-Tages bei Bedarf 5-10mg
Valium per os. Vor Beginn des invasiven Eingriffs wurde ein venöser Zugang gelegt. Über
diesen wurden zunächst 10 ml Promit® (=1,5 g Dextran 1) intravenös appliziert um einer anaphylaktischen Unverträglichkeitsreaktion auf die darauffolgende Infusion von 500ml Rheomacrodex 10% vorzubeugen. Diese Infusion sollte über die gesamte Zeitspanne der PTCA
und während der nachfolgenden 24 Stunden andauern.
Bei bekannter Kontrastmittelallergie wurde dem Patienten vor PTCA prophylaktisch Fortecortin, Clemastin 2mg und Ranitidin 50mg intravenös verabreicht.
Im Rahmen der Studie sollte die Einnahme von β-Blockern am Tage der PTCA grundsätzlich
vermieden werden.
3.4.2 Applikation der Studienmedikation
Die Applikation der Studienmedikation sollte frühestens 90min und spätestens 30min vor
dem Beginn der Intervention durchgeführt werden. Den Patienten wurde, gemäß dem Studienprotokoll randomisiert und doppelblind, entweder 20 ml Propafenon (70mg) oder 20ml
0,9%ige NaCl-Lösung intravenös als Bolusinjektion verabreicht. Dies erfolgte über einen
Zeitraum von 10 min. Unmittelbar im Anschluß folgte die kontinuierliche i.v. Gabe von 70mg
Propafenon ad 50ml mit 17,5mg/h oder 50ml 0,9%ige NaCl-Lösung über Perfusor während
der folgenden vier Stunden. Die kontinuierliche Verabreichung der Substanz wurde üblicherweise mit dem Abschluß der PTCA unterbrochen, wobei Zeitpunkt und verbliebene Restmenge der Infusionslösung (in ml) jeweils im Prüfbogen des Patienten dokumentiert wurden.
42
3.4.3 Standardisierte perkutane transluminale Koronarangioplastie
Es erfolgte zunächst nach Hautinzision unter Lokalanästhesie die Punktion der A. femoralis
nach Seldinger. Über die intraluminal liegende Seldingernadel wurde ein Führungsdraht in die
A.femoralis vorgeschoben, über welchen wiederum nach Entfernen der Punktionskanüle das
Einlegen einer 8F- oder 9F-Instrumentenschleuse in die Femoralarterie möglich wurde. Nach
Plazierung der Instrumentenschleuse wurden 10 000 I.E. Heparin i.v. verabreicht. Anschließend wurde über die Schleuse ein Führungskatheter in entsprechender Größe (8F/9F) unter
röntgenologischer Kontrolle bis zum Koronarostium des zu dilatierenden Gefäßes geführt und
durch Einbringen von Kontrastmittel in die rechte oder linke Koronararterie eine angiographische Darstellung des Gefäßes und der Stenose/n ermöglicht. Nach Angiographie wurden
2mg Glyceroltrinitrat intracoronar appliziert. Darauf erfolgte die Passage des Führungsdrahtes
über die zu dilatierende Stenose, wobei dieser möglichst weit nach distal vorgeschoben wurde. Im folgenden wurde ein Ballonkatheter über den als Leitschiene dienenden Führungsdraht
vorgeschoben und in der Form plaziert, daß der mit strahlendichten Markierungen versehene
Ballon in der Stenose zu liegen kam. Die Größe des Ballons richtete sich dabei nach dem
angiographisch dargestellten Durchmesser der angrenzenden nicht stenosierten Areale der
Koronararterie. Der Ballondruck während der Dilatationsversuche lag zwischen 4 und 12 bar.
Die Dauer der ersten drei Dilatationsversuche war durch das Studienprotokoll zeitlich
festgelegt. Der 1. PTCA-Versuch erfolgte über einen Zeitraum von 60s, jeder 2. PTCAVersuch über 90s, der 3. PTCA-Versuch schließlich über 120s. Jeder weitere Dilatationsvorgang wurde zeitlich durch den Untersucher selbst bestimmt. Durch diese standardisierte
Vorgehensweise konnten annähernd gleiche Ischämiebedingungen erzielt werden und somit
eine Erhebung vergleichbarer Daten gewährleistet werden. Nach jedem einzelnen PTCA-Versuch sollte sofort nach Ablassen des Ballondrucks und nach 5 Minuten eine angiographische
Darstellung des Gefäßes und der Reststenose bzw. des Dilatationsergebnisses durchgeführt
werden. Die PTCA als therapeutische Intervention galt dann als erfolgreich und abgeschlossen, wenn das angiographische Bild eine Erweiterung des stenosierten Gefäßabschnittes ohne
hämodynamisch relevante Reststenose zeigte und das Ergebnis 5 Minuten nach dem letzten
PTCA-Versuch stabil blieb.
Während der gesamten Untersuchung wurde das EKG in standardisiertem Modus (Abschnitt
3.4.5) aufgezeichnet.
43
Die Durchführung der PTCA erfolgte an einer BICOR-Röntgenanlage von Siemens.
3.4.4 Standardisierte EKG-Registrierung während PTCA
Zur Erfassung einer Myokardischämie diente während der gesamten Dauer der PTCAProzedur eine kontinuierliche EKG-Registrierung nach standardisiertem Modus. Die
Aufzeichnung erfolgte an einem Siemens MICOR Kathetermeßplatz und durch eine EKGRegistriereinheit vom Typ Siemens MINGOGRAPH 7. Abgeleitet wurde ein 12-KanalOberflächen-EKG mit den Ableitungen I, II, III, aVR, aVL, aVF und V1-V6 mit einem
Papiervorschub von 50mm/sec, im Wechsel mit den Ableitungen I, II, III in Form eines
Rhythmusstreifens und gleichzeitiger invasiv gemessener arterieller Blutdruckkurve mit einer
Papiergeschwindigkeit von 10mm/sec, so daß eine permanente EKG-Aufzeichnung stattfand.
Die arterielle Blutdruckmessung diente der Kreislaufüberwachung während PTCA-Intervention, wurde jedoch nicht als Prüfparameter mit in die vorliegende Studie einbezogen. Sofern
alle 12 Ableitungen geschrieben wurden, wurden diese mit Hilfe von röntgendurchlässigen
Kohlenstoffelektroden abgeleitet.
Die Aufzeichnung des Elektrokardiogramms während PTCA wurde jeweils in chronologischer Abfolge nach folgendem Registriermodus gehandhabt:
¾ vor Bolusgabe der Prüfsubstanz Ableitung eines 12-Kanal-Oberflächen-EKG`s mit 50mm/s
Papiervorschub.
Dessen Stromkurvenverlauf diente als Referenz-EKG für die nachfolgende Aufzeichnung nach Bolusgabe,
während
und
nach
PTCA.
Vorbestehende
Abweichungen
von
der
Norm
wie
Rhythmusstörungen, Leitungsstörungen, Infarktzeichen, Linksherzhypertrophie und Erregungsrückbildungsstörungen wurden dokumentiert.
Ø
¾ nach Bolusgabe der Prüfsubstanz Ableitung eines 12-Kanal-Oberflächen-EKG`s mit 50mm/s
Papiervorschub
Ø
¾ während Kathetermanipulation permanente Aufzeichnung eines Rhythmusstreifens der Ableitungen
I, II und III, sowie der arteriellen Druckkurve mit 10mm/s Papiervorschub
Ø
44
¾ unmittelbar nach intracoronarer (i.c.) Applikation von 2mg Glyceroltrinitrat Ableitung eines 12Kanal-Oberflächen-EKG`s mit 50mm/s Papiervorschub
Ø
¾ permanente Aufzeichnung eines Rhythmusstreifens der Ableitungen I, II und III, sowie der
arteriellen Druckkurve mit 10mm/s Papiervorschub bis 2 Minuten nach Nitrogabe
Ø
¾ 2 Minuten nach i.c. Nitroapplikation Ableitung eines 12-Kanal-Oberflächen-EKG`s mit 50mm/s
Papiervorschub
Ø
¾ kontinuierliche Aufzeichung eines Rhythmusstreifens der Ableitungen I, II und III, sowie der
arteriellen Druckkurve mit 10mm/s Papiervorschub bis direkt vor PTCA
Ø
¾ direkt vor Ballonokklusion Ableitung eines 12-Kanal-Oberflächen-EKG`s mit 50mm/s
Papiervorschub
Ø
¾ über die gesamte Dauer der Ballonokklusion permanente Ableitung eines 12-Kanal-OberflächenEKG`s mit 50mm/s Papiervorschub
Ø
¾ 0 bis 30 Sekunden nach PTCA-Versuch Aufzeichnung eines Rhythmusstreifens der Ableitungen I,
II und III, sowie der arteriellen Druckkurve mit 10mm/s Papiervorschub
Ø
¾ 30 Sekunden nach dem PTCA-Versuch Ableitung eines 12-Kanal-Oberflächen-EKG`s mit 50mm/s
Papiervorschub
Ø
¾ Aufzeichnung eines Rhythmusstreifens der Ableitungen I, II und III, sowie der arteriellen
Druckkurve mit 10mm/s Papiervorschub
Ø
¾ zu jeder vollen Minute (1-5) nach dem PTCA-Versuch Ableitung eines 12-Kanal-OberflächenEKG`s mit 50mm/s Papiervorschub, danach jeweils Aufzeichnung eines Rhythmusstreifens der
Ableitungen I, II und III, sowie der arteriellen Druckkurve mit 10mm/s Papiervorschub
Ø
¾ nach Abschluß der gesamten PTCA-Prozedur Aufzeichnung eines 12-Kanal-Oberflächen-EKG`s.
Der beschriebene Registriermodus wurde für alle nachfolgenden PTCA-Versuche bis zum
Abschluß der Intervention angewandt.
45
3.4.5
Zielvariablen zur Erfassung einer Myokardischämie
Eine mögliche protektive Wirkung hinsichtlich dem Auftreten einer Myokardischämie, ein
antiarrhythmischer Effekt, sowie das Auftreten einer Proarrhythmie nach Verabreichung von
Propafenon wurde während Ballonokklusion und in der Reperfusionsphase nach PTCA anhand definierter EKG-Veränderungen und klinischer Symptomatik in Form typischer Angina
pectoris Beschwerden untersucht.
3.4.5.1 Definierte EKG-Veränderungen während und nach PTCA
Zielvariablen zur Erfassung der unter 3.4.5 genannten Kriterien waren im Rahmen der EKGAnalyse folgende definierten EKG-Veränderungen:
Das Verhalten der ST-Strecke, wobei die Zeit bis zum Auftreten einer ST-Streckensenkung
bzw. -hebung von mehr als 0,1 mV nach Ballonokklusion als Ausdruck beginnender ischämischer Aktivität gemessen wurde sowie die Zeit bis zur Rückbildung der ST-Streckensenkung oder -hebung unter 0,1 mV in der Reperfusionsphase und somit die Erholungsphase
der ischämischen Myokardareale. Außerdem wurde bei jedem PTCA-Versuch die maximale
Ausprägung der ST-Streckenalteration bestimmt und die entsprechende Ableitung des 12-Kanal-Oberflächen-EKG`s dokumentiert.
Als Zielvariablen erfaßt wurde außerdem eine QRS-Verbreiterung über 20%, eine QT-Verlängerung von mehr als 5%, das Auftreten von Rhythmusstörungen in Form von Vorhoflimmern
und ventrikulären Arrhythmien in Form ihrer Häufigkeit und Ausprägung (singuläre VES,
ventrikuläre Paare und ventrikuläre Tachykardien) jeweils in zeitlicher Relation zum PTCAVersuch. Das Auftreten der genannten Arrhythmien wurde auch im Hinblick auf eine gleichzeitig bestehende, korrelierende ST-Streckensenkung untersucht.
3.4.5.2
Angina pectoris während PTCA
Auch das Auftreten typischer Angina pectoris Beschwerden als klinisches Symptom einer
ischämischen Antwort unter PTCA wurde erfaßt. Als Maßstab galt auch hier wiederum die
Zeit von Beginn der Ballonokklusion bis zum Einsetzen derartiger Beschwerden.
46
3.4.6
Erfassung von Komplikationen
Komplikationen während oder durch PTCA wurden erfaßt und ebenso wie eventuell
darauffolgende notwendige Interventionen dokumentiert. Als eine häufiger auftretende
Komplikation einer PTCA, die je nach Größe eine Intervention erforderlich machen kann, ist
die Dissektion der Gefäßwand zu nennen. Diese entsteht durch Intimaruptur und kann bis zum
vollständigen Verschluß des Gefäßlumens führen. Ist bei kleinem Dissekat eine hämodynamisch wirksame Verlegung des Lumens unwahrscheinlich, ist eine Intervention nicht
zwingend erforderlich. Andernfalls bei hämodynamischer Wirksamkeit, hervorgerufen durch
die Dissektion, sind unterschiedliche Maßnahmen möglich bzw. nötig. Diese reichen von einer nochmaligen Dilatation, unter Umständen mit Hilfe eines Autoperfusionskatheters (StackKatheter), über Implantation eines Koronararterienstents bis zur Notfall-ACVB-Operation.
Beide erstgenannten Maßnahmen führen bei Erfolg zum Wiederanlegen des Dissekats an die
Gefäßwand. Dilatationsversuche mit einem Autoperfusionskatheter gingen nicht in die Auswertung unserer Studie ein.
3.5
Prüfparameter und Datenerhebung nach PTCA
Nach Abschluß der PTCA wurde bei jedem Patienten ein 12-Kanal-Oberflächen-EKG
(Ableitungen nach Einthoven, Goldberger und Wilson) mit einer Papiervorschubgeschwindigkeit von 50mm/s abgeleitet. Dieses wurde mit dem vor PTCA geschriebenen Referenz-EKG
verglichen. Etwaige Abweichungen gegenüber dem Ausgangs-EKG oder Abweichungen von
der Norm wurden in den Case Report Forms dokumentiert.
Abschließend wurden nochmals die unter Abschnitt 3.3.4 genannten Laborparameter
bestimmt. Vor Entlassung erfolgte die körperliche Untersuchung nach PTCA. Veränderungen
im Vergleich zum Ausgangsbefund wurden ebenfalls in den Case Report Forms festgehalten.
3.6
Nebenwirkungen
Während jeder Phase der Studie, vor, während und nach PTCA wurden unerwünschte
Wirkungen dokumentiert und deren Intensität in "schwach", "mittel" und "stark" eingeteilt
[44]. Das Auftreten der Nebenwirkung wurde außerdem während und nach PTCA in zeitliche
Relation zur Bolusgabe und zum Infusionsbeginn der Prüfsubstanz gesetzt. Blutentnahmen
47
zur Bestimmung der Plasmaspiegel der Prüfsubstanz wurden umittelbar vor und nach PTCA
durchgeführt. Dokumentiert wurden subjektive Befindlichkeitsstörungen durch Befragen der
Studienpatienten während der Applikation der Prüfsubstanz, unmittelbar während und nach
PTCA, sowie am Tag nach Intervention u.a. hinsichtlich dem Auftreten von Nausea,
Erbrechen, Kopfschmerz, Schwindel, Diarrhoe, Obstipation, Urtikaria. Objektiv zu erfassende
unerwünschte Wirkungen wurden erhoben mittels Bestimmung der Routinelaborparameter (s.
Abschnitt 3.3.4) am Tag vor und nach PTCA, körperlicher Untersuchung am Tag vor und
nach PTCA, kardialem Monitoring (EKG, Herzfrequenz, nicht invasiv/ivasiv gemessenem
Blutdruck) vor, während und nach Applikation der Prüfsubstanz. Als Referenzwerte wurden
dabei jeweils die am Tag vor PTCA erstellten Befunde (körperliche Untersuchung, Routinelaborparameter, nicht invasiv gemessener Blutdruck, EKG, Herzfrequenz) herangezogen.
3.7
Sicherheitskriterien
Zum vorzeitigen Abbruch der Studie bzw. zum Ausschluß eines Patienten während der
Durchführung der Studie führten folgende im Protokoll definierte Begleiterscheinungen:
• therapielimitierende subjektive Nebenwirkungen
• QRS-Verbreiterung > 25%, QT-Verlängerung > 550ms
• Kammerflimmern, hämodynamische Verschlechterung des Patienten mit möglichem Bezug
zur Studienmedikation
• bei Wunsch des Patienten.
3.8
Statistische Methoden
Die statistische Auswertung der Daten erfolgte im Institut für Medizinische Biometrie,
Epidemiologie und Informatik der Universität Mainz auf einem PC unter Verwendung des
Programmsystems SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA; Release 6.12).
Für die deskriptive Darstellung der Ergebnisse wurden für kategoriale Variablen absolute und
prozentuale Häufigkeiten, für quantitative und ordinale Variablen Median, Minimum und
Maximum bestimmt. Zusammenhänge zwischen kategorialen Variablen wurden mit Hilfe von
Kontingenztafeln und Fishers exaktem Test (zweiseitig) untersucht. Bei quantitativen
Variablen wurde zur Prüfung der zeitlichen Veränderung der Werte der Vorzeichentest
48
herangezogen. Der Gruppenvergleich quantitativer und ordinaler Variablen wurde mit dem
Wilcoxon-Test für unverbundene Stichproben durchgeführt.
Alle statistischen Tests wurden im Sinne einer deskriptiven Datenanalyse verwendet. Eine
Korrektur der p-Werte wurde nicht durchgeführt. P-Werte ≤ 0.05 wurden als statistisch
auffällig angesehen.
49
4. Ergebnisse
Von insgesamt 98 in beiden Zentren in die Studie aufgenommenen Patienten wurden 51
Patienten in den Behandlungsarm Propafenon und 47 Patienten in den Behandlungsarm
Placebo randomisiert. In die Auswertung wurden trotz teilweiser Verletzung der Ein- und
Ausschlusskriterien nach dem "intention-to-treat" Prinzip die Daten aller Patienten mit einbezogen. Im folgenden werden die Daten der randomisierten Gruppen Placebo/Propafenon
getrennt aufgeführt.
4.1. Ergebnisse des 1. Abschnitts: vor PTCA
4.1.1 Basisdaten der Behandlungsgruppen
Tabelle 3
Placebo
Gesamt (n)
weiblich:
männlich:
Alter in Jahren
Größe in cm
Gewicht in kg
47
5 (10,6)
42 (89.4)
57 [41 / 72]
172 [154 / 192; 175]
75 [ 53 / 102; 82]
Propafenon
51
9 (17,6)
42 (82,4)
59 [44 / 75]
173 [155 / 186; 178]*
80 [60 / 106; 88]**
Zahlen ohne Klammern geben die absolute Häufigkeit, Zahlen in runden Klammern die relative Häufigkeit in %
an; die angegebenen Maßzahlen repräsentieren den Mittelwert, Zahlen in eckigen Klammern Minimum und
Maximum und optional das 3. Quartil (n mit 25% über dem angegebenen Wert). *: Trend (p=0.08), **:
statistisch auffälliger Gruppenunterschied (p=0.02).
Zwischen beiden Behandlungsgruppen gab es keine signifikanten Unterschiede bezüglich der
Basisdaten Geschlechtsverteilung und Alter. Die Körpergröße weist in der Propafenongruppe
einen Trend zu größeren Patienten auf (p=0.08), das Körpergewicht ist in der Propafenongruppe statistisch auffällig höher als in der Behandlungsgruppe Placebo (p=0.02).
4.1.1.1 Nicht-kardiale Begleiterkrankungen
Bei Aufnahme in die Studie bekannte Vor- und Begleiterkrankungen der Patienten wurden in
der Anamnese erhoben und als pulmonale, gastrointestinale, urogenitale, dermatologische,
neurologische, hämotologische, angiologische oder andere diese Bereiche nicht betreffende
Erkrankungen dokumentiert.
50
Tabelle 4: Nicht-kardiale Begleiterkrankungen
Pulmonal
Gastrointestinal
Urogenital
Haut
Neurologisch
Blut- /Gefäßsystem
Andere
Placebo (n=47)
3 (6,4)
13 (27,7)
9 (19,2)
12 (25,5)
1 (2,1)
23 (48,9)
11 (23,4)
Propafenon (n=51)
4 (7,8)
11 (21,6)
16 (31,4)
9 (17,7)
7 (13,7)*
24 (47,1)
9 (17,7)
Zahlen ohne Klammern entsprechen der absoluten Häufigkeit, Zahlen in runden Klammern geben die relative
Häufigkeit an. *: statistischer Trend (p=0,06).
Der Vergleich beider Behandlungsgruppen weist einen Trend zu einer größeren Zahl an
Patienten mit neurologischen Vorerkrankungen in der Propafenongruppe auf (p=0,06).
Im übrigen existieren keine statistisch auffälligen Unterschiede zwischen beiden Behandlungsgruppen in der Häufigkeit der jeweiligen Organmanifestation von Vorerkrankungen.
4.1.1.2 Koronare Herzkrankheit und Herzinsuffizienz
Die Anamnese der koronaren Herzkrankheit konzentrierte sich insbesondere auf ein differenziertes Bild der Angina pectoris Symptomatik (Tabelle 5), auf das kardiale Risikoprofil
(Tabelle 6) sowie stattgehabte Myokardinfarkte (Tabelle 7).
Tabelle 5: Anamnese der Angina pectoris Symptomatik
Placebo (n=47)
Angina pectoris (AP) in Ruhe
Kälte-AP
Nitrosensible AP
Zunahme der AP-Beschwerden in den letzten 4
Wochen vor PTCA
Jahre seit Erstmanifestation einer AP
AP-Episoden/Woche
Propafenon (n=51)
15 (31,9)
11 (23,4)
32 (76,2; n=42)
18 (39,1; n=46)
17 (34; n=50)
16 (32,7; n=49)
37 (78,7; n=47)
22 (44; n=50)
1 [0 / 21; n=45]
3,5 [0 / 30; n=29]
1 [0 / 26; n=46]
3,5 [0,5 / 70; n=32]
Zahlen ohne Klammern sind absolute Häufigkeiten, Zahlen in runden Klammern entsprechen relativen
Häufigkeiten in %, die angegebenen Maßzahlen repräsentieren den Median, Zahlen in eckigen Klammern
Minimum und Maximum. Bei fehlenden Angaben zu den einzelnen Charakteristika wird die Gesamtzahl (n) der
Patienten entsprechend nochmals gesondert angeführt. p jeweils ohne statistisch auffälligen Gruppenunterschied.
Charakter, Ausprägung und Intensität der Angina pectoris Beschwerden zeigten keine
statistisch auffälligen Gruppenunterschiede.
51
Kardiale Risikofaktoren und deren Häufigkeit in den zu vergleichenden Gruppen zeigt
Tabelle 6, sinngemäß waren Mehrfachnennungen möglich.
Tabelle 6: Kardiale Risikofaktoren
Placebo (n=47)
Diabetes mellitus
positive Familienanamnese
Rauchen
Hyperlipoproteinämie
Adipositas
arterieller Hypertonus
behandelter arterieller Hypertonus
6 (12,8)
23 (50; n=46)
25 (53,2)
28 (62,2; n=45)
7 (15,2; n=46)
23 (48,9)
20 (42,6)
Propafenon (n=51)
7 (13,7)
21 (41,2)
32 (62,8)
38 (74,5)
16 (32,0; n=50)*
26 (51,0)
22 (43,1)
Zahlen ohne Klammern sind absolute Häufigkeiten, Zahlen in runden Klammern entsprechen relativen
Häufigkeiten in %. Bei fehlenden Angaben zu den einzelnen Risikofaktoren wird die Gesamtzahl (n) der
berücksichtigten Patienten in der jeweiligen Zeile nochmals gesondert angeführt. *: Trend zur Häufung adipöser
Patienten (p=0.06).
Hinsichtlich des kardialen Risikoprofils beider Behandlungsgruppen lassen sich abgesehen
von einem Trend zur Häufung adipöser Patienten in der Propafenongruppe (p=0,06) keine
statistisch auffälligen Unterschiede feststellen. Auch bezüglich der Anzahl und Lokalisation
bereits stattgehabter Myokardinfarkte unterscheiden sich die Placebo- und Propafenongruppe
statistisch nicht auffällig.
Tabelle 7: Anamnese der Myokardinfarkte – Anzahl und Lokalisation
Placebo(n=47)
Anzahl
Kein Myokardinfarkt
ein Myokardinfarkt
zwei Myokardinfarkte
Propafenon (n=51)
19 (40,4)
28 (59,6)
2 (4,3)
21 (41,2)
30 (58,8)
2 (3,9)
Lokalisation des 1. Myokardinfarktes
posterior
10 (35,7)
anterior
12 (42,9)
anteroseptal
3 (10,7)
posterolateral
2 (7,1)
nicht bekannt
1 (3,5)
9 (30,0)
15 (50,0)
3 (10,0)
1 (3,3)
2 (6,7)
Lokalisation des 2. Myokardinfarktes
posterior
1 (50,0)
unbekannt
1 (50,0)
1 (50,0)
1 (50,0)
Zahlen ohne Klammern sind absolute Häufigkeiten, Zahlen in runden Klammern entsprechen relativen
Häufigkeiten in %, wobei sich die relative Häufigkeit der Lokalisation auf die absolute Zahl der durchgemachten
Myokardinfarkte bezieht. p-Werte ohne statistisch jeweils ohne statistisch auffälligen Gruppenunterschied.
52
Bei 35 Patienten (74,5%) der Placebogruppe und bei 40 Patienten (78,4%) der Propafenongruppe war bislang anamnestisch und anhand klinischer Symptomatik keine Herzinsuffizienz
bekannt oder diagnostiziert worden. Ein statistisch auffälliger Gruppenunterschied bezüglich
einer vorbestehenden Herzinsuffizienz besteht nicht.
Bei Patienten mit bekannter Herzinsuffizienz erfolgte eine Einteilung entsprechend der klinischen Ausprägung nach NYHA-Kriterien. Eine Herzinsuffizienz im Stadium NYHA I wurde
bei 5 Patienten (41,7% von 12) der Placebogruppe und bei einem Patient der Propafenongruppe (10% von 10) festgestellt. Eine Einteilung in die NYHA-Klasse II erfolgte bei 6 Patienten
(50% von 12) der Placebo- und bei 8 Patienten (80% von 10) der Propafenongruppe, währenddessen eine Herzinsuffizienz im Stadium NYHA III bei jeweils einem Patienten der
Placebo- (8,3% von 12) und der Propafenongruppe (10% von 10) vorlag. Angaben zum
NYHA-Stadium fehlen für einen Patienten der Propafenongruppe mit anamnestisch bekannter
Herzinsuffizienz.
.4.1.1.3 Koronarstatus
In Abhängigkeit der Lokalisation und Anzahl hämodynamisch wirksamer Stenosen (≥ 50%)
in den Koronararterien Ramus interventrikularis anterior (RIVA) / Ramus diagonalis (RD),
Ramus circumflexus (RCX) / Ramus marginalis, Arteria coronaria dextra (RCA) erfolgte die
morphologische Einteilung in eine koronare 1-, 2- oder 3-Gefäßerkrankung.
Tabelle 8 gibt die Häufigkeit der koronaren 1-, 2- oder 3-Gefäßerkrankung getrennt für beide
Behandlungsgruppen wieder:
Tabelle 8: Koronarmorphologie bei diagnostischer Koronarangiographie
koronare-1-Gefäßerkrankung
koronare-2-Gefäßerkrankung
koronare-3-Gefäßerkrankung
Placebo (n=47)
Propafenon (n=50)
27 (57,5)
15 (31,9)
5 (10,6)
14 (28,0)*
29 (58,0)*
7 (14,0)
Zahlen ohne Klammern sind absolute Häufigkeiten, Zahlen in runden Klammern geben die relative Häufigkeit in
% an. *: berechnet nach dem Fishers exaktem Test (zweiseitig) statistisch auffällige Häufung von koronarer
Eingefäßerkrankung in der Placebogruppe und von koronarer Zweigefäßerkrankung in der Propafenongruppe
(p=0.012).
Desweiteren wurde, wiedergegeben in Tabelle 9, der koronare Gefäßstatus im Hinblick auf
hämodynamisch kritische Stenosen (> 75%) und deren Lokalisation analysiert.
53
Tabelle 9: Stenosierter Gefäßabschnitt > 75%: Lokalisation bei diagnostischer Koronarangiographie
Placebo
Propafenon
(n=69 Stenosen)
(n=85 Stenosen)
HST (Hauptstamm)
RIVA (Ramus interventrikularis anterior)
RD1 u. 2 (Ramus diagonalis)
RCX (Ramus circumflexus)
RM1 (Ramus marginalis)
RCA (Arteria coronaria dextra)
RPL (Ramus posterolateralis)
0
25 (36,2)
8 (11,6)
14 (20,3)
4 (5,8)
17 (24,6)
1 (1,4)
1 (1,2)
33 (38,8)
11 (12,9)
13 (15,3)
7 (8,2)
18 (21,2)
2 (2,4)
Zahlen ohne Klammern sind absolute Häufigkeiten, Zahlen in runden Klammern geben die relative Häufigkeit in
% an. Signifikante Unterschiede zwischen beiden Behandlungsgruppen ergaben sich nicht. Mehrfachnennungen
waren möglich.
Wie bereits der Vergleich der Morphologie des Koronarstatus beider Gruppen einen höheren
Anteil an koronaren Zwei-Gefäßerkrankungen in der Propafenongruppe aufweist, existiert in
dieser Behandlungsgruppe auch eine höhere Gesamtanzahl hämodynamisch kritischer Stenosen. Die relative Häufigkeit der höhergradigen Stenosierungen in den jeweiligen Koronararterien unterscheidet die beiden Patientengruppen jedoch nicht wesentlich voneinander.
Die durch die Ventrikulografie ermittelte Ejektion fraction als Maß für die linksventrikuläre
Pumpfunktion wurde in der Placebogruppe mit im Median 65% [Minimum 40%; Maximum
93%] bestimmt, in der Propafenongruppe lag sie im Median ebenfalls bei 65% [Minimum
35%; Maximum 90%]. Eine statistisch auffällige Unterscheidung beider Gruppen bezüglich
der linksventrikulären Pumpfunktion läßt sich nicht feststellen.
4.1.1.4 kardiale Begleitmedikation
Die folgende tabellarische Aufstellung betrifft die medikamentöse kardiale Vorbehandlung
der Patienten beider Behandlungsgruppen. Die Aufschlüsselung erfolgt nach Substanzklassen
in Betablocker, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer), Calciumantagonisten, Acetylsalicylsäure und Nitrate. Mehrfachnennungen sind bei jedem Patienten möglich.
Nahm ein Patient mehr als ein Präparat derselben Substanzgruppe ein, wurde die
entsprechende Substanzklasse nur einmal gezählt.
54
Tabelle 10: Kardiale Begleitmedikation
ß-Adrenorezeptor-Blocker
ACE-Inhibitoren
Nitrate
Acetylsalicylsäure
Calciumantagonisten
- Dihydropiridintyp
- Verapamiltyp
- Diltiazemtyp
Andere (Diuretika, CSE – Hemmer, Heparin)
Gesamtscore kardiale Medikation
Placebo (n=47)
Propafenon (n=51)
26 (55,3)
9 (19,2)
40 (85,1)
43 (91,5)
22 (46,8)
15 (31,9)
0 (0)
7 (14,9)
14 (29,8)
154
22 (43,1)
4 (7,8)
46 (90,2)
44 (86,3)
34 (66,7)*
17 (33,3)
3 (5,9)
14 (27,5)
14 (27,5)
164
Zahlen ohne Klammern sind absolute Häufigkeiten, Zahlen in runden Klammern geben die relative Häufigkeit in
% an. *: Trend zu häufigerer Einnahme von Calciumantagonisten in der Propafenongruppe (p=0.07).
Beim Vergleich beider Gruppen im Hinblick auf die bereits bestehende Einnahme kardial
wirksamer Medikamente ist statistisch ein Trend zur häufigeren Einnahme von Calciumantagonisten in der Patientengruppe Propafenon feststellbar (p=0,07). Im übrigen bestehen zwischen beiden Gruppen statistisch keine auffälligen Unterschiede ihrer häuslichen kardialen
Therapie.
Aus dem Gesamtscore der kardialen Begleitmedikation ergibt sich für die in der Placebogruppe randomisierten Patienten die Einnahme von im Mittel 3,28 kardial wirksamer Substanzgruppen, für die in die Propafenongruppe randomisierten Patienten liegt die durchschnittliche
Häufigkeit bei 3,21 kardial wirksamer Substanzgruppen.
4.1.2 Langzeit-EKG
Die nachfolgenden Daten wurden ermittelt aus 47 Langzeit-EKG-Aufzeichnungen der Patienten, die in den Behandlungsarm Placebo randomisiert waren und aus 48 Langzeit-EKG-Aufzeichnungen der Patienten, die in den Behandlungsarm Propafenon randomisiert waren. Bei
drei Patienten der Propafenongruppe (5,88%) konnten die Aufzeichnungen des LangzeitEKG´s auf Grund technischer Unzulänglichkeiten nicht in die Auswertung mit einbezogen
werden.
Wie bereits in Abschnitt 3.3.6.2.2 beschrieben, wurde neben dem ST-Streckenverhalten das
Auftreten ventrikulärer Arrhythmien analysiert, um somit eine Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen bezüglich dem Auftreten dieser Korrelate einer myokardialen Ischämie vor der
geplanten PTCA-Prozedur unter Propafenon oder Placebo zu demonstrieren.
55
Technische Daten beider Gruppen weisen keine statistisch auffälligen Unterschiede auf. So
beträgt im Behandlungsarm Placebo die Anzahl der ausgewerteten Langzeit-EKG`s 47
(100%) mit einer Gesamtaufzeichnungsdauer von im Median 23,2 Stunden [mit im Minimum
17,1 und maximal 25,6 Stunden] und einer Analysedauer von im Median 22,2 Stunden
[minimal 15,8, maximal 25,8 Stunden]. Im Behandlungsarm Propafenon gingen 48 LangzeitEKG`s in die Analyse ein (94,12%). Die Gesamtaufzeichnungsdauer dieser Langzeit-EKG`s
betrug median 22,1 Stunden [minimal 11,4, maximal 26 Stunden] mit einer Analysedauer von
im Median 21,6 Stunden [Minimum 11,4; Maximum 25,2 Stunden].
Das Herzfrequenzverhalten beider Behandlungsarme unterscheidet sich statistisch nicht auffällig: (Tabelle 11):
Tabelle 11: Herzfrequenzverhalten im Langzeit-EKG
minimale Herzfrequenz (1/min)
mittlere Herzfrequenz (1/min)
maximale Herzfrequenz (1/min)
vor Behandlung mit
Placebo
vor Behandlung mit
Propafenon
47,0 [30,0 / 69,0]
67,0 [48,0 / 95,0]
128,0 [97,0 / 232,0]
48,0 [25,0 / 76,0]
68,5 [42,0 / 90,0]
121,0 [96,0 / 153,0]
Die angegebenen Maßzahlen repräsentieren den Median; in eckigen Klammern angegeben sind Minimum und
Maximum [±]. p-Werte jeweils ohne statistisch aufffällige Gruppenunterschiede.
Die Analyse des ST-Streckenverhaltens umfaßt die Anzahl der Patienten mit STStreckensenkung >0,1 mV über eine Episodendauer von mindestens einer Minute und länger,
die absolute Häufigkeit der Episoden in 24 Stunden und die Gesamtdauer der STStreckensenkung in 24 Stunden. Gleichzeitig werden diese Parameter auch differenziert unter
dem Gesichtspunkt der asymptomatischen und symptomatischen ST-Episoden betrachtet.
Beim einzelnen Patienten ist dabei selbstverständlich das Auftreten symptomatischer als auch
asymptomatischer Episoden möglich. Betrachtet wird außerdem das Auftreten und die
Häufigkeit von ST-Streckensenkungen in oben genannter Ausprägung in Korrelation zur
Herzfrequenz, nämlich während tachykarder Phasen über 85 Schlägen pro Minute.
Schließlich werden beide Gruppen hinsichtlich der maximalen Ausprägung der ST-Streckensenkung in mV miteinander verglichen.
Beide Behandlungsgruppen weisen unter Berücksichtigung der in Tabelle 12 genannten
Parameter keine statistisch auffälligen Unterschiede hinsichtlich ihres ST-Streckenverhaltens
über die Dauer des Langzeit-EKG`s auf:
56
Tabelle 12:
ST-Streckensenkung im Langzeit-EKG (> 0,1mV und Episodendauer > 1min)
Patienten ohne ST-Senkung
Patienten mit ST-Senkung
asymptomatische Episoden
symptomatische Episoden
absolute Häufigkeit von ST-Episoden in 24 h [1/24h]:
asymptomatische Episoden in 24 h [1/24h]
symptomatische Episoden in 24 h [1/24h]
Gesamtdauer von ST-Episoden in 24 h [min]:
asymptomatische ST-Episoden [min]
symptomatische ST-Episoden [min]
Anzahl der ST-Episoden bei HF > 85/min [1/24h]
maximale ST-Senkung [mV]
Placebo (n=47)
Propafenon (n=48)
12 (25,5)
35 (74,5)
20 (48,8; n=41)
18 (43,9; n=41)
1,0 [0 / 24]
0 [0 / 23,0]
0 [0 / 2,0]
13,7 [0 / 345]
5,0 [0 / 330]
0 [0 / 72]
1,0 [0 /11,0]
-0,2 [0,0 / -0,8]
10 (20,9)
38 (79,2)
21 (46,7; n=45)
23 (51,1; n=45)
1,0 [0 / 6]
0,0 [0 / 6,0]
1,0 [0 / 3,0]
7,7 [0 / 76]
0 [0 / 75]
1,0 [0 / 30]
1,0 [0 / 5,0]
-0,15 [0 / -0,5]
Zahlen ohne Klammern geben absolute Häufigkeiten an, Zahlen in runden Klammern geben relative Häufigkeiten in % an; Maßzahlen geben Mediane mit in eckigen Klammern [±] Minimum und Maximum an. Angaben
einer Differenzierung der Episoden in asymptomatisch oder symptomatisch fehlen bei 6 Patienten der Placebound bei 3 Patienten der Propafenongruppe. Keine statistisch auffälligen Gruppenunterschiede (p-Werte).
Die Klassifikation der während des Langzeit-EKG`s auftretenden Arryhthmien erfolgte wie
bereits unter Abschnitt 3.3.6.2.2 erläutert nach LOWN.
Tabelle 13 gibt einen Überblick über das Auftreten ventrikulärer Arrhythmien während der
Langzeit-EKG-Aufzeichnung. Neben dem Vergleich der Patientenanzahl in der jeweiligen
LOWN-Klasse und der absoluten Häufigkeit singulärer VES, ventrikulärer Paare und ventrikulärer Tachykardien wird das Auftreten und die Ausprägung einer ventrikulären Arrhythmie
nochmals speziell während Phasen der ST-Streckensenkung analysiert.
Tabelle 13: ventrikuläre Arrhythmien im Langzeit-EKG
Patienten ohne ventrikuläre Arrhthymien (LOWN 0)
Patienten mit ventrikulären Arrhythmien
LOWN I
LOWN II
LOWN III
LOWN IVA
LOWN IVB
ventrikuläre Arrhythmie während 24 Stunden:
absolute Häufigkeit singulärer VES [1/24h]
absolute Häufigkeit ventrikulärer Paare (VP) [1/24h]
absolute Häufigkeit ventrikulärer Tachykardien (VT)
[1/24h]
ventrikuläre Arrhythmie während ST-Senkung:
Patienten [n] mit VES
Patienten [n] mit VP
Patienten [n] mit VT
Placebo (n=47)
Propafenon (n=48)
7 (14,9)
8 (16,7)
18 (38,3)
1 (2,1)
17 (36,2)
3 (6,4)
1 (2,1)
19 ( 39,6)
1 (2,1)
12 (25,0)
3 (6,3)
5 (10,4)
9,0 [0/7601,0]
0 [0/26,0]
0 [0/1]
19,4 [0/2297,7]
0
[0/5,0]
0
[0/2,46]
20 (42,6)
4 (8,5)
0
18 (37,5)
3 (6,3)
0
57
ventrikuläre Arrhythmie während ST-Senkung:
absolute Häufigkeit von VES [1/min]
absolute Häufigkeit von VP [1/min]
absolute Häufigkeit von VT [1/min]
Placebo (n=47)
Propafenon (n=48)
3,5 [1,0/412,0]
1,5 [1,0/2,0]
0
4,0 [1/26]
1,0 [1,0/1,0]
0
Zahlen ohne Klammern sind absolute Häufigkeiten, Zahlen in runden Klammern relative Häufigkeiten in %.
Maßzahlen geben Mediane an, in eckigen Klammern ergänzt durch Minimum und Maximum [].
Mehrfachnennungen sind möglich für die Anzahl der Patienten mit ventrikulärer Arrhyhtmie während STSenkung. Keine statistisch auffälligen Gruppenunterschiede für VES, VP, VT über 24 Stunden und während STSenkung (p-Werte).
Die Häufigkeitsverteilung der LOWN-Klassen weist keine wesentlichen Unterschiede auf.
Eine statistisch auffällige Häufung singulärer VES, ventrikulärer Paare oder ventrikulärer
Tachykardien findet sich ebenfalls weder über die gesamte Dauer des Langzeit-EKG`s noch
während Phasen einer ST-Streckensenkung.
4.1.3 Ergometrie
Bei zwei Patienten der Placebogruppe und bei einem Patienten der Propafenongruppe liegt
kein Belastungs-EKG als diagnostisches Mittel zum Ischämienachweis vor Durchführung der
PTCA-Prozedur vor.
4.1.3.1 Belastbarkeit und Herzfrequenzverhalten während Belastung
Da die Steigerung der Belastungsstufe nicht bei jedem Patienten identisch durchgeführt
wurde, insbesondere eine unterschiedlich standardisierte Zeitdauer auf einer Belastungsstufe
in beiden Untersuchungszentren gewählt wurde, läßt sich die Gesamtarbeit der Patienten
während der Ergometrie am sinnvollsten über die Summe der erbrachten Wattminuten (= die
Summe aus den geleisteten Watt x Dauer der Belastungsstufe in Minuten) beschreiben und erlaubt somit einen Gruppenvergleich. Während in der Placebogruppe im Median 462 Wattminuten [Minimum 50,0/Maximum 1050,0] getreten wurde, lag die Belastbarkeit in der Propafenongruppe im Median bei 375 Wattminuten [Minumum 50,0/Maximum 1250,0]. Der Gruppenvergleich zeigt keinen statistisch auffälligen Unterschied hinsichtlich ihrer Leistungsfähigkeit während der Ergometrie.
Auch das Herzfrequenzverhalten unter Belastung bleibt ohne Hinweise auf statistisch auffällige Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen. In der Placebogruppe war ein Anstieg der
58
Herzfrequenz während der Ergometrie von im Median 68 Schlägen/min [Minimum 51/Maximum 103] auf im Median maximal 120 Schläge/min [Minimum 82/Maximum 250] zu beobachten. In der Propafenongruppe trat in ähnlicher Weise ein Herzfrequenzanstieg von im Median 67,5 Schlägen/min [Minimum 44/ Maximum 101] auf im Median maximal 119 Schläge/min [Minimum 80/Maximum 161] auf.
4.1.3.2 Angina pectoris und ST-Streckenverhalten unter Belastung
Von 44 Patienten der Behandlungsgruppe Placebo blieben 16 (36,4%) ohne Angina pectoris
typische Beschwerden. Bei 18 (36,0)%) der 50 Patienten in der Propafenongruppe trat während der Belastungsuntersuchung keine Angina pectoris auf. Demgegenüber stehen 28
(63,6%) zur Placebogruppe gehörige Patienten und 32 (64,0%) in die Propafenongruppe randomisierte Patienten, die über Angina pectoris unter Belastung klagten. Angaben zum Auftreten von Angina pectoris typischen Beschwerden fehlen bei einem Patienten der Placebogruppe.
Angina pectoris trat bei Patienten der Placebogruppe im Median bei 75 Watt [Minimum 25
Watt / Maximum 125 Watt] auf, bei Patienten der Propafenongruppe war Angina pectoris im
Median ebenfalls bei 75 Watt [Minimum 25 Watt / Maximum 100 Watt] geklagt worden.
Statistisch auffällige Gruppenunterschiede in Bezug auf die Häufigkeit und den Zeitpunkt
bzw. die Wattstufe des Auftretens einer Angina pectoris typischen Symptomatik während
Ergometrie bestehen nicht.
Die Analyse des ST-Streckenverhaltens während der Belastungsuntersuchung und in der Erholungsphase ergab keine statistisch auffälligen Gruppenunterschiede hinsichtlich der Häufigkeit von ST-Streckensenkung ≥ 0,1 mV, dem Zeitpunkt bzw. der Wattstufe mit Beginn einer
ST-Streckensenkung und deren maximale Ausprägung in mV. Auch die Dauer bis zur Normalisierung ST-Strecke in der Erholungsphase und das Auftreten abnormer T-Wellenveränderungen wie z.B. eine T-Inversion unterscheidet beide Gruppen statistisch nicht auffällig voneinander. Eine ST-Streckenhebung jedoch war statistisch auffällig häufiger in der Placebogruppe zu beobachten (p=0.02).
Die nachfolgende Tabelle 14 veranschaulicht das ST-Streckenverhalten unter Belastung und
während der Erholungsphase nochmals im Detail:
59
Tabelle 14: ST-Streckenverhalten während Belastung und in der Erholungsphase
Häufigkeit einer ST-Senkung ≥ 0,1mV
Beginn einer ST-Senkung ≥ 0,1mV [Watt]
maximale Ausprägung der ST-Senkung [mV]
Häufigkeit abnormer T-Wellenveränderung
Häufigkeit einer ST-Hebung ≥ 0,1mV
Beginn einer ST-Hebung ≥ 0,1mV [Watt]
Dauer bis zur ST-Normalisierung (Erholung) [min]
Placebo (n= 45)
Propafenon (n=50)
36 (80,0)
75 [25 / 125]
0,2 [0,0 / 0,4]
12 (26,7)
5 (11,4; n=44)*
50 [50 / 100]
5,0 [0,0 / 25,0;]
44 (88,0)
67,5 [25 / 150]
0,2 [0,0 / 0,5]
13 (28,3; n=46)
0 (0)
0
4,0 [0,0 / 20,0]
Zahlen ohne Klammern geben absolute Häufigkeiten (n) an, Zahlen in runden Klammern repräsentieren die
relativen Häufigkeit in %. Maßzahlen entsprechen dem Median mit in eckigen Klammern dem zugehörigen
Minimum und Maximum. Abweichungen der Gesamtanzahl bei fehlenden Angaben sind nochmals gesondert in
der jeweiligen Zeile wiedergegeben. *: statistisch auffällig häufigeres Auftreten von ST-Hebung in der
Placebogruppe (p=0.02).
4.1.3.3 Ventrikuläre Arrhythmien unter Belastung
Ventrikuläre Arrhythmien unter Belastung und in der Erholungsphase nach Belastung wurden
dokumentiert als Auftreten von singulären ventrikulären Extrasystolen (VES), ventrikulären
Paaren (VP) und ventrikulären Tachykardien (VT).
Tabelle 15 gibt die Anzahl der Patienten mit Auftreten ventrikulärer Arrhythmien >0 in eben
genannter Weise wieder.
Tabelle 15:
Auftreten singulärer VES, ventrikulärer Paare (VP) und ventrikulärer
Tachykardien (VT) während Belastung und in der Erholungsphase
Belastungsphase
- Patienten mit VES
- Patienten mit VP
- Patienten mit VT
Erholungsphase
- Patienten mit VES
- Patienten mit VP
- Patienten mit VT
Placebo (n=45)
Propafenon (n=50)
14 (31,1)
4 (8,9)
1 (2,2)
9 (18,0)
2 (4,0)
0 (0)
16 (35,6)*
4 (8,9)
0
9 (18,0)
2 (4,0)
0
Zahlen ohne Klammern entspricht der absoluten Anzahl der Patienten, Zahlen in runden Klammern geben die
relative Häufigkeit in % an. *: Trend zu häufigerem Auftreten von VES in der Placebogruppe (p=0,065).
Bei den meisten Patienten beider Gruppen trat im Rahmen der Belastungsuntersuchung - die
Erholungsphase eingeschlossen – keine ventrikuläre Arrhythmie in jeglicher Form auf. Werden lediglich die Patienten mit ventrikulären Arrhythmien betrachtet, fällt auf, daß in der Placebogruppe bei deutlich mehr Patienten sowohl unter der eigentlichen Belastungsphase als
auch in der Erholung VES und ventrikuläre Paare auftraten als dies in der Propafenongruppe
60
der Fall war. Eine einzige nicht-anhaltende ventrikuläre Tachykardie trat ebenfalls bei einem
Patienten der Placebogruppe während der 100 Watt Belastungsstufe auf. Eine statistisch auffällige Unterscheidung beider Gruppen in der Patientenanzahl mit ventrikulären Paaren ergibt
sich daraus jedoch nicht. Lediglich in der Erholungsphase liegt ein Trend häufigeren Auftretens singulärer ventrikulärer Extrasystolen in der Placebogruppe vor (p=0,065).
4.1.4 12-Kanal-Oberflächen-EKG vor Bolusgabe Propafenon/Placebo und PTCA
Weitere Parameter zur Darstellung der Vergleichbarkeit beider Behandlungsgruppen wurden
anhand des 12-Kanal-Oberflächen-EKG`s vor Bolusgabe des Medikaments und Beginn der
PTCA erhoben. Tabelle 16 stellt Herzrhythmus, Lagetyp, Infarktzeichen, Überleitungs- und
Erregungsrückbildungsstörungen, Linksherzhypertrophiezeichen, Herzfrequenz und die EKGIntervalle: PQ-Zeit, Dauer des QRS-Komplex und QT-Zeit beider Gruppen gegenüber.
Tabelle 16: 12-Kanal-Oberflächen-EKG vor Bolusgabe
Lagetyp:
- Indifferenztyp
- Linkstyp
- überdrehter Linkstyp
- Steiltyp
- Rechtstyp
Herzfrequenz
EKG-Kriterien:
- Sinusrhythmus
- Infarktzeichen
- Überleitungsstörungen
- Erregungsrückbildungsstörungen
- Linksherzhypertrophie
EKG-Intervalle:
- PQ-Zeit [ms]
- QRS-Komplex [ms]
- QT-Zeit [ms]
vor Behandlung
mit Placebo (n=47)
vor Behandlung
mit Propafenon (n=51)
21 (44,7)
19 (40,4)
3 (6,4)
3 (6,4)
1 (2,1)
67 [43 / 112]
26 (51,0)
17 (33,3)
2 (3,9)
6 (11,8)
0
71 [31 / 103]
47 (100)
22 (46,8)
9 (19,2)
21 (44,7)
2 (4,3)
51 (100)
19 (37,3)
11 (21,6)
24 (47,1)
1 (2,0)
170 [140 / 220]
90 [40 / 120]
400 [320 / 500]
180 [120 / 260]*
90 [70 / 130]
400 [320 / 480]
Zahlen ohne Klammern geben absolute Häufigkeiten an, Zahlen in runden Klammern repräsentieren relative
Häufigkeiten. Angaben von Maßzahlen als Mediane mit Minimum und Maximum in eckigen Klammern [±].
Mehrfachnennungen der EKG-Kriterien waren möglich. *: Trend zu häufigerem Auftreten einer längeren PQZeit in der Propafenongruppe (p=0.09).
Bis auf einen Trend einer längeren PQ-Zeit in der Propafenongruppe (p=0.09) fand sich für
die außerdem angeführten Parameter kein weiterer statistisch auffälliger Unterschied zwischen beiden Gruppen.
61
4.2 Ergebnisse des 2. Abschnitts: PTCA-Phase
4.2.1 Basisdaten aller PTCA-Versuche
Im folgenden wird tabellarisch ein Überblick der dilatierten Koronargefäße in der jeweiligen
Behandlungsgruppe wiedergegeben. Da einzelne Patienten an unterschiedlichen Gefäßen dilatiert wurden, unterscheidet sich die totale Summe der dilatierten Gefäße in beiden Behandlungsarmen von der Gesamtzahl der Patienten einer Gruppe.
Tabelle 17: Überblick der dilatierten Gefäße
Dilatierte Koronararterie
Placebo
Propafenon
HST
RIVA
RCA
RCX
RD1
RD2
RM1
unbekannt
Score
1 (1,9)
25 (46,3)
10 (18,5)
11 (20,3)
6 (11,1)
0 (0)
1 (1,9)
0 (0)
54 (100)
0 (0)
25 (45,5)
13 (23,6)
10 (18,2)
4 (7,3)
0 (0)
2 (3,6)
1 (1,8)
55 (100)
Zahlen ohne Klammern geben absolute Häufigkeiten an, Zahlen in runden Klammern repräsentieren relative
Häufigkeiten. HST = Hauptstamm der linken Kranzarterie; RIVA= Ramus interventrikularis anterior; RCA:
Right coronary artery; RCX = Ramus circumflexus; RD1 und 2 = Ramus diagonalis 1 und 2; RM1 = Ramus
marginalis 1
Die Gesamtanzahl aller Dilatationsversuche in einer Behandlungsgruppe ist vergleichbar,
auch wenn einzelne Patienten an unterschiedlichen Koronararterien bzw. zum Teil an unterschiedlich lokalisierten Stenosen einer Koronararterie dilatiert wurden. An mehr als einem
Ast der Koronargefäße wurden in der Placebogruppe 5 Patienten (10,6%) dilatiert, in der Propafenongruppe waren dies ebenfalls 5 Patienten (9,8%). An verschiedenen, von proximal bis
distal gelegenen Stenosen eines Koronargefäßes dilatiert, wurden 5 von 47 Patienten im Placeboarm (10,6%) und 4 von 51 Patienten der Propafenongruppe (7,8%).
Letztendlich wurden für die weitere Auswertung nur die ersten drei PTCA-Versuche der jeweils zuerst dilatierten Koronarstenose berücksichtigt, um möglichst gleiche Ausgangsbedingungen und damit die Vergleichbarkeit der Patientengruppen zu gewährleisten.
62
4.2.2 ST-Streckenveränderungen während PTCA
Beide Gruppen werden zunächst hinsichtlich ihrer Basisdaten untersucht. Betrachtet wird
neben der Ausprägung der koronaren Herzerkrankung, dem dilatierten Gefäß und dessen relativer Gefäßstenosierung, der Druck der Ballonokklusion. Die im Studienprotokoll definierte
Standardisierung des Zeitfensters für jeden PTCA-Versuch wurde von mehreren Untersuchern nicht strikt eingehalten, so dass die Vergleichbarkeit beider Gruppen bezüglich der
PTCA-Dauer ebenfalls überprüft wird.
4.2.2.1 Erster PTCA-Versuch
Nicht berücksichtigt in der Analyse der 1. PTCA wurde ein erster Dilatationsversuch in der
Propafenongruppe mit nur 10 Sekunden Dauer bei fehlendem Ballondruck, sowie ein erster
Dilatationsversuch in der Placebogruppe von 20 sec Dauer. In beiden Fällen wurde vor effizienter Balloninsufflation abgebrochen, um die intrakoronare Lage des Ballonkatheters zu
korrigieren. Die nachfolgenden PTCA-Versuche dieser Stenose erfolgten dann nach dem vorgeschriebenen Zeitfenster - 60, 90 und 120sec bzw. 65 und 90 sec -, so dass diese drei, respective 2 nachfolgenden Ballondilatationen zur Auswertung herangezogen werden konnten.
Tabelle 18: Basisdaten des ersten PTCA-Versuches
Anzahl der Patienten
Koronarmorphologie:
1-Gefäßerkrankung
2-Gefäßerkrankung
3-Gefäßerkrankung
Lokalisation der dilatierten Stenosen
HST
RIVA
RCX
Ramus intermedius
RCA
RD1/RD2
RM1
unbekannt
Gefäßstenose (%)
Dauer der PTCA (sec)
Ballondruck während PTCA (mbar)
Placebo
Propafenon
47
51
27 (57,5)
15 (31,9)
5 (10,6)
14 (28,0)
29 (58,0)
7 (14)
1 (2,1)
23 (48,9)
11 (23,4)
0 (0)
9 (19,2)
2 (4,3)
1 (2,1)
0 (0)
90,0 [65 / 100]
60 [14 / 170]
6
[2 / 12]
0 (0)
22 (43,1)
9 (17,7)
2 (3,9)
13 (25,5)
2 (3,9)
2 (3,9)
1 (2,0)
90 [80 / 100]
60 [17 / 120]
6 [2 / 13]
Zahlen ohne Klammern geben absolute Häufigkeiten an, Zahlen in runden Klammern repräsentieren relative
Häufigkeiten. Angaben von Maßzahlen als Mittelwerte mit Minimum und Maximum in eckigen Klammern. Bei
einem Patienten der Propafenongruppe fehlen die Angaben über die Koronarmorphologie, daher hier n=50. HST
63
= Hauptstamm der linken Kranzarterie; RIVA= Ramus interventrikularis anterior; RCA: Right coronary artery;
RCX = Ramus circumflexus; RD1 und 2 = Ramus diagonalis 1 und 2; RM1 = Ramus marginalis 1. P-Werte
ohne statistisch auffällige Gruppenunterschiede.
Statistisch auffällige Unterschiede zwischen beiden Patientengruppen der ersten PTCA hinsichtlich der Lokalisation der dilatierten Stenose, der Ausprägung der Gefäßstenose, der
Dauer der PTCA und dem maximalen Ballondruck während PTCA wurden nicht festgestellt.
Die folgende Grafik vergleicht die relative Häufigkeit der Patienten in der jeweiligen
Behandlungsgruppe für das Auftreten einer ST-Streckensenkung bzw. ohne Auftreten einer
ST-Streckensenkung miteinander:
1.PTCA und ST-Senkung (Grafik 1)
relative Anzahl der Patienten in %
70%
60%
57,8%
54,2%
45,8%
50%
42,2%
40%
Placebo
30%
Propafenon
)
20%
10%
0%
ohne ST-Senkung
mit ST-Senkung
Die absolute Häufigkeit für das Auftreten einer ST-Streckensenkung liegt in der Placebogruppe bei 19 von
insgesamt 45 Patienten, in der Propafenongruppe bei 22 von insgesamt 48 Patienten. Bei 3 Patienten der
Propafenongruppe und bei 2 Patienten der Placebogruppe fehlen Angaben über ein Auftreten einer ST-Senkung.
Es ergeben sich keine statistisch auffälligen Gruppenunterschiede (p-Werte).
Die folgende Grafik vergleicht beide Behandlungsgruppen hinsichtlich dem Auftreten
dokumentierter ST-Streckenhebungen während des ersten PTCA-Versuches miteinander.
64
1.PTCA und ST-Hebung (Grafik 2)
70%
relative Anzahl der Patienten in %
59,6%
60%
54,9%
50%
45,1%
40,4%
40%
Placebo
Propafenon
30%
20%
10%
0%
ohne ST-Hebung
mit ST-Hebung
Eine ST-Streckenhebung tritt bei insgesamt 28 der 47 Patienten, die Placebo erhielten, und bei 23 der 51 mit
Propafenon behandelten Patienten auf. Es ergeben sich keine statistisch auffälligen Gruppenunterschiede (PWerte).
Werden beide Behandlungsarme miteinander verglichen, so läßt sich keine statistische Auffälligkeit hinsichtlich der Häufigkeit für ein Auftreten von ST-Streckensenkungen und STStreckenhebungen als Ausdruck einer myokardialen Ischämie während der ersten PTCA feststellen.
In Tabelle 19 werden weitere Parameter zur Beurteilung des ST-Streckenverhaltens beider
Behandlungsgruppen miteinander verglichen.
Tabelle 19a: ST-Streckenverhalten während des 1. PTCA-Versuchs
Beginn einer
ST-Senkung nach (sec)
ST-Hebung nach (sec)
maximale ST-Streckensenkung (mV)
maximale ST-Streckenhebung (mV)
Placebo
Propafenon
12,0 [0 / 42,0]
17,5 [0 / 53,0]
0 [0/-0,3; -0,1]
0,1 [0/1,1 ; 0,2]
9,0 [0 / 38,0]
13,0 [0 / 45,0]
0 [0/-0,4 ; -0,15]
0 [0/0,6 ; 0,25]
Zahlen ohne Klammern repräsentieren den Median mit Minimum und Maximum und optional dem 3. Quartil
(bei 25% der Patienten lag die maximale ST-Hebung bzw. –Senkung über dem angegebenen Wert) in eckigen
Klammern [±]. P-Werte ohne statistisch auffällige Gruppenunterschiede für die genannten Parameter.
Sowohl die Zeit bis zum Auftreten einer ST-Streckensenkung als auch die Zeit bis zum Auftreten einer ST-Streckenhebung ist im Vergleich beider Behandlungsgruppen statistisch nicht
auffällig. Auch die maximale Ausprägung der ST-Streckensenkung und ST-Streckenhebung
zeigt zwischen den mit Propafenon behandelten Patienten und denjenigen die Placebo erhielten keinen statistisch auffälligen Unterschied.
65
Unter dem Gesichtspunkt, daß bei mehreren Patienten sowohl ST-Senkungen als auch STHebungen gleichzeitig auftraten, während andere wiederum nur ST-Senkungen oder STHebungen aufwiesen, ergibt sich hinsichtlich der Häufigkeit von Endstreckenveränderungen
und ihrer maximalen Ausprägung (unabhängig ob ST-Hebung oder ST-Senkung) während der
ersten PTCA folgendes, differenziertes Bild:
Tabelle 19b: ST-Streckenverhalten während des 1. PTCA-Versuchs
ST-Senkung u. ST-Hebung
nur ST-Senkung
nur ST-Hebung
keine ST-Senkung oder ST-Hebung
maximale ST-Hebung u. ST-Senkung (mV)
Placebo (n=45)
Propafenon (n=48)
15 (33,3)
4 (8,9)
12 (26,7)
14 (31,1)
0,15 [0/1,1; 0,3]
13 (27,1)
9 (18,7)
7 (14,6)
19 (39,6)
0,15 [0/0,6; 0,3]
Zahlen ohne Klammern geben absolute Häufigkeiten, Zahlen in runden Klammern relative Häufigkeiten in % an.
Für Maßzahlen (mV) geben Zahlen ohne Klammer den Median wieder, Zahlen in eckigen Klammern
entsprechen dem Minimum, Maximum und dem 3. Quartil. P-Werte ohne statistisch auffälligen
Gruppenunterschied für maximale ST-Hebung oder ST-Senkung.
Eine deutliche Unterscheidung beider Behandlungsgruppen ist nicht erkennbar. Vielmehr ist
die absolute bzw. relative Häufigkeit der Patienten, bei denen keine ischämietypischen
Erregungsrückbildungsstörungen jeglicher Form auftreten in der Propafenongruppe nur
unwesentlich höher als in der Placebogruppe. Ein statistisch auffälliger Gruppenunterschied
hinsichtlich der maximalen Ausprägung der Endstreckenveränderung, unabhängig davon ob
nun ST-Senkung oder ST-Hebung, konnte ebenfalls nicht festgestellt werden.
4.2.2.2 Zweiter PTCA-Versuch
Nicht miteinbezogen in die Analyse des 2. PTCA-Versuches wurde die zweite Dilatation
einer Koronarstenose der Placebogruppe, da die intrakoronare Lage des Ballonkatheters korrigiert werden musste und der Dilatationsversuch daher bereits nach 10 Sekunden mit fehlendem Ballondruck abgebrochen wurde. In der Auswertung berücksichtigt wurde erst der nächste suffiziente Dilatationsversuch dieser Koronarstenose.
Tabelle 20 stellt die Basisdaten des 2. PTCA-Versuches dar:
66
Tabelle 20: Basisdaten des 2. PTCA-Versuches
Anzahl der Patienten
Koronarmorphologie:
1-Gefäßerkrankung
2-Gefäßerkrankung
3-Gefäßerkrankung
Lokalisation der dilatierten Stenosen
HST
RIVA
RCX
Ramus intermedius
RCA
RD1 u. 2
RM1
unbekannt
Gefäßstenose (%)
Dauer der PTCA (sec)
Ballondruck während PTCA (mbar)
Placebo
Propafenon
42
44
26 (61,9)
12 (26,6)
4 (9,5)
10 (22,7)
26 (59,1)
7 (15,9)
1 (2,4)
22 (52,4)
8 (19,1)
0 (0)
8 (19,1)
2 (4,8)
1 (2,4)
0
90 [65 / 100]
90 [15 / 120]
8 [2 / 12]
0 (0)
19 (43,2)
9 (20,5)
1 (2,3)
13 (29,6)
1 (2,3)
0 (0)
1 (2,3)
90 [80 / 100]
90 [40 / 120]
8 [4 / 14]
Zahlen ohne Klammern geben absolute Häufigkeiten an, Zahlen in runden Klammern repräsentieren relative
Häufigkeiten. Angaben von Maßzahlen als Mediane mit Minimum und Maximum in eckigen Klammern [].
Angaben über die Koronarmorphologie fehlen bei einem Patienten der Propafenongruppe, daher hier n=43. HST
= Hauptstamm der linken Kranzarterie; RIVA= Ramus interventrikularis anterior; RCA: Right coronary artery;
RCX = Ramus circumflexus; RD1 und 2 = Ramus diagonalis 1 und 2; RM1 = Ramus marginalis 1. P-Werte
bleiben ohne statistisch auffällige Gruppenunterschiede.
Eine statistisch auffällige Unterscheidung beider Behandlungsarme unter Berücksichtigung
der Lokalisation der Koronarstenose, des Stenosegrades, der Dauer der PTCA sowie des Ballondruckes während der PTCA fand sich nicht.
Die nachfolgende Grafik verdeutlicht im Vergleich beider Behandlungsgruppen das ST-Strekkenverhalten mit Auftreten bzw. ohne Ausbildung einer ST-Senkung während der 2. PTCA:
2. PTCA und ST-Senkung (Grafik 3)
relative Anzahl der Patienten in %
70%
60%
50%
55,8%
54,8%
44,2%
45,2%
40%
Placebo
Propafenon
30%
20%
10%
0%
ohne ST-Senkung
mit ST-Senkung
67
Bei 19 von insgesamt 42 Patienten der Placebogruppe tritt eine ST-Senkung auf, in der Propafenongruppe trifft
dies für 24 der insgesamt 43 Patienten zu. Bei einem Patienten der Propafenogruppe fehlen die Angaben über
das Auftreten einer ST-Senkung. P-Werte bleiben ohne statistisch auffällige Gruppenunterschiede.
Die nachfolgende Grafik gibt im Vergleich beider Behandlungsarme die Häufigkeit einer STHebung während des zweiten PTCA-Versuches wieder:
2. PTCA und ST-Hebung (Grafik 4)
relative Anzahl der Patienten in %
80%
66,7%
70%
60%
54,5%
45,5%
50%
40%
Placebo
33,3%
Propafenon
30%
20%
10%
0%
ohne ST-Hebung
mit ST-Hebung
Bei 28 von insgesamt 42 Patienten der Placebogruppe tritt eine ST-Hebung auf, in der Propafenongruppe trifft
dies für 24 der insgesamt 44 Patienten zu. P-Werte bleiben ohne statistisch auffällige Gruppenunterschiede.
Die Häufigkeit für das Auftreten von ST-Streckenveränderungen weist während der 2. Ballondilatation im Vergleich beider Behandlungsgruppe keine statistischen Auffälligkeiten auf.
Dies gilt sowohl für das Auftreten von ST-Streckensenkungen als auch für das Auftreten von
ST-Streckenhebungen.
In Tabelle 21 werden weitere Parameter zur Beurteilung des ST-Streckenverhaltens beider
Behandlungsgruppen gegenüber gestellt:
Tabelle 21a: ST-Streckenverhalten während des 2. PTCA-Versuchs
Beginn einer
ST-Senkung nach (sec)
ST-Hebung nach (sec)
maximale ST-Streckensenkung (mV)
maximale ST-Streckenhebung (mV)
Placebo
Propafenon
16,0 [0 / 44]
16,0 [0 / 66]
0 [0/-0,4 ;-0,15]
0,15 [0/1,0 ; 0,3]
14,0 [0 / 30]
17,0 [0 / 54]
-0,1 [0/-0,4 ; -0,15]
0,08 [0/1,2 ;0,25]
Zahlen ohne Klammern repräsentieren Mediane mit Minimum und Maximum sowie 3. Quartil (bei 25% der
Patienten liegen maximale ST-Senkung bzw. –Hebung über dem angegebenen Wert) in eckigen Klammern [±].
Statistisch finden sich für die einzelnen Parameter im Gruppenvergleich keine auffälligen Unterschiede.
68
Der Zeitpunkt des Auftretens einer ST-Senkung oder ST-Hebung ausgehend vom Beginn des
2. PTCA-Versuches zeigt im Vergleich keine statistisch auffälligen Unterschiede zwischen
beiden Behandlungsarmen. Ebenso wird für die maximale ST-Streckensenkung und –Hebung
statistisch kein auffälliger Gruppenunterschied festgestellt.
Auch für den zweiten PTCA-Versuch muß berücksichtigt werden, daß bei einigen Patienten
während der Ballondilatation sowohl eine ST-Streckenhebung als auch eine ST-Streckensenkung auftrat. Endstreckenveränderungen und die Häufigkeit ihres Auftretens in Kombination
oder ausschließlich als ST-Streckensenkung oder –Hebung sowie die maximale Ausprägung
der ST-Alteration in der jeweiligen Behandlungsgruppe wird in Tabelle 21b wiedergegeben.
Tabelle 21b: ST-Streckenverhalten während des 2. PTCA-Versuchs
ST-Senkung u. ST-Hebung
Nur ST-Senkung
Nur ST-Hebung
keine ST-Senkung oder ST-Hebung
maximale ST-Hebung u. ST-Senkung (mV)
Placebo (n=42)
Propafenon (n=43)
13 (31,0)
6 (14,3)
15 (35,7)
8 (19,0)
0,2 [0/1,0; 0,3]
16 (37,2)
8 (18,6)
7 (16,3)
12 (27,9)
0,15 [0/1,2; 0,3]
Zahlen ohne Klammern geben absolute Häufigkeiten, Zahlen in runden Klammern relative Häufigkeiten in % an.
Für Maßzahlen (mV) geben Zahlen ohne Klammer den Median wieder, Zahlen in eckigen Klammern
entsprechen dem Minimum, Maximum und dem 3. Quartil. P-Werte ohne statistisch auffälligen
Gruppenunterschied für maximale ST-Hebung oder ST-Senkung.
Vergleichbar viele Patienten beider Behandlungsgruppen entwickelten während dem zweiten
PTCA-Versuch sowohl eine ST-Streckensenkung als auch –Hebung. Ohne ischämietypische
Endstreckenverläufe während der zweiten Ballondilatation blieb die EKG-Aufzeichnung von
12 Patienten der Propafenongruppe (27,9%) gegenüber 8 Patienten der Placebogruppe (19%).
Ein entscheidender Gruppenunterschied kann auch während dieser Ballondilatation nicht
festgestellt werden.
4.2.2.3 Dritter PTCA-Versuch
Zunächst werden in Tabelle 22 wiederum die Basisdaten des 3. PTCA-Versuchs beider
Behandlungsgruppen einander gegenüber gestellt.
69
Tabelle 22: Basisdaten des 3. PTCA-Versuches
Anzahl der Patienten
Koronarmorphologie:
1-Gefäßerkrankung
2-Gefäßerkrankung
3-Gefäßerkrankung
Lokalisation der dilatierten Stenosen
HST
RIVA
RCX
Ramus intermedius
RCA
RD1 u. RD2
RM1
Gefäßstenose (%)
Dauer der PTCA (sec)
Ballondruck während PTCA (mbar)
Placebo
Propafenon
22
21
15 (68,2)
6 (27,3)
1 (4,5)
7 (33,3)
8 (38,1)
6 (28,6)
1 (4,6)
14 (63,6)
2 (9,1)
0
3 (13,6)
1 (4,6)
1 (4,6)
90 [75 / 100]
Placebo
105 [25 / 120]
9,5 [5 / 14]
0
10 (47,6)
5 (23,8)
1 (4,8)
5 (23,8)
0 (0)
0 (0)
90 [80 / 97]
Propafenon
120 [40 / 120]
8 [2 /12]
Zahlen ohne Klammern geben absolute Häufigkeiten an, Zahlen in runden Klammern repräsentieren relative
Häufigkeiten. Angaben von Maßzahlen als Median mit Minimum und Maximum in eckigen Klammern []. HST
= Hauptstamm der linken Kranzarterie; RIVA= Ramus interventrikularis anterior; RCA: Right coronary artery;
RCX = Ramus circumflexus; RD1 und 2 = Ramus diagonalis 1 und 2; RM1 = Ramus marginalis 1. P-Werte
bleiben ohne statistisch auffällige Unterschiede im Gruppenvergleich.
Wie bei den ersten beiden PTCA-Prozeduren lassen sich auch für den 3. PTCA-Versuch keine
statistisch auffälligen Unterschiede hinsichtlich der Lokalisation der dilatierten Stenose, der
Ausprägung der Gefäßstenose, der Dauer der PTCA und dem maximalen Ballondruck während PTCA zwischen den Patientengruppen feststellen.
Die folgende Grafik 5 und 6 verdeutlicht wiederum die relative Häufigkeit, mit welcher STStreckensenkungen bzw. ST-Streckenhebungen in beiden Behandlungsgruppen auftreten bzw.
nicht beobachtet werden:
3. PTCA und ST-Senkung (Grafik 5)
90%
78,9%
relative Anzahl der Patienten in %
80%
70%
60%
52,4%
47,6%
50%
Propafenon
40%
30%
Placebo
21,1%
20%
10%
0%
ohne ST-Senkung
mit ST-Senkung
70
Während bei insgesamt 21 Patienten der Placebogruppe eine absolute Häufigkeit für das Auftreten von STSenkungen für 10 Patienten dokumentiert ist, wird dies bei 15 Patienten von insgesamt 19 der mit Propafenon
behandelten Patienten beobachtet. Trend zu häufigerem Auftreten einer ST-Senkung in der Propafenongruppe
(p=0,055).
3. PTCA und ST-Hebung (Grafik 6)
relative Anzahl der Patienten in %
80,0%
72,6%
70,0%
60,0%
60,0%
50,0%
40,0%
Placebo
40,0%
30,0%
Propafenon
27,3%
20,0%
10,0%
0,0%
ohne ST-Hebung
mit ST-Hebung
Eine ST-Streckenhebung wird bei 16 Patienten von insgesamt 22 der Placebogruppe und bei 12 Patienten von
insgesamt 20 der Propafenongruppe dokumentiert. P-Werte ohne statistisch auffälligen Gruppenunterschied.
Wie bei den vorausgegangenen PTCA-Versuchen unterscheidet sich das Auftreten einer STStreckenhebung während der dritten Ballondilatation für beide Behandlungsgruppen statistisch nicht auffällig.
Im Gegensatz hierzu spiegelt die statistische Auswertung einen Trend zu einem gehäuften
Auftreten einer ST-Streckensenkung unter Propafenongabe mit 78,9% versus einer relativen
Häufigkeit von 47,6% unter Placebo wider (p=0,055).
Tabelle 23a zeigt die mittlere maximale ST-Streckensenkung respective ST-Streckenhebung
und den Zeitpunkt der ST-Streckenveränderung ausgehend vom Beginn der Dilatation in beiden Behandlungsarmen auf.
71
Tabelle 23a: ST-Streckenverhalten während des 3. PTCA-Versuchs
Beginn einer
ST-Senkung nach (sec)
ST-Hebung nach (sec)
maximale ST-Streckensenkung (mV)
maximale ST-Streckenhebung (mV)
Placebo
Propafenon
29,5 [12 / 96]
24,0 [0 / 96]
0 [0/-0,3 ; -0,15]
0,1 [0/0,6 ; 0,2]
20,0 [0 / 80,0]
18,0 [0 / 80,0]
-0,15 [0/-0,3 ; -0,2]*
0,15 [0/0,5 ;0,3]
Zahlen ohne Klammern repräsentieren Mediane mit Minimum und Maximum sowie 3. Quartil (bei 25% der
Patienten liegen maximale ST-Senkung bzw. –Hebung über dem angegebenen Wert) in eckigen Klammern [±].
*: Trend zu stärker ausgeprägter ST-Senkung (mV) in der Propafenongruppe (p=0,052).
Die Zeitspanne bis zum Auftreten einer ST-Streckenhebung oder ST-Streckensenkung gemessen ab dem Beginn der dritten Dilatation ist im Vergleich beider Behandlungsgruppen weder
statistisch auffällig kürzer noch auffällig länger. Patienten der Propafenongruppe entwickeln
während der 3. PTCA eine ausgeprägtere maximale ST-Senkung – im Median 0,15mV - als
unter Placebo. In dieser Gruppe tritt bei mehr als 50% der Patienten keine ST-Senkung auf.
Stastistisch wird dies durch einen Trend zu stärker ausgeprägten ST-Senkungen unter Propafenon repräsentiert (p=0,052).
Patienten, die gleichzeitig eine ST-Streckensenkung und eine ST-Streckenhebung während
Dilatation aufwiesen, fanden sich auch im Rahmen des dritten PTCA-Versuchs. Tabelle 23b
gibt die Häufigkeit und Art des Auftretens von ST-Streckenveränderungen während der
dritten PTCA wieder.
Tabelle 23b: ST-Streckenverhalten während des 3. PTCA-Versuchs
ST-Senkung u. ST-Hebung
nur ST-Senkung
nur ST-Hebung
keine ST-Senkung oder ST-Hebung
maximale ST-Hebung u. ST-Senkung (mV)
Placebo (n=21)
Propafenon (n=19)
8 (38,1)
2 (9,5)
7 (33,3)
4 (19,1)
0,175 [0/0,6; 0,3]
9 (47,4)
6 (31,6)
2 (10,5)
2 (10,5)
0,2 [0/0,5; 0,3]
Zahlen ohne Klammern geben absolute Häufigkeiten, Zahlen in runden Klammern relative Häufigkeiten in % an.
Für Maßzahlen (mV) geben Zahlen ohne Klammer den Median wieder, Zahlen in eckigen Klammern entsprechen dem Minimum, Maximum und dem 3. Quartil. P-Werte ohne statistisch auffälligen Gruppenunterschied für maximale ST-Hebung oder ST-Senkung.
In der Häufigkeit des gleichzeitigen Auftretens der genannten ST-Streckenveränderungen
unterscheiden sich die beiden Behandlungsgruppen nicht wesentlich. Während bei 4 Patienten
der Placebogruppe (19,1%) keine ischämietypischen ST-Streckenveränderungen auftraten,
war dies bei 2 Patienten der Propafenongruppe (10,5%) der Fall. Auch dies stellt keinen ent-
72
scheidenden Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen dar. Unverändert zu den weiter
oben geschilderten Ergebnissen, die das Auftreten von ST-Hebungen oder ST-Senkungen
isoliert betrachten, bleibt das auffällig häufigere Auftreten von ST-Streckensenkungen unter
Propafenon während der 3. PTCA (p=0,055).
Eine statistisch auffällige Unterscheidung in der maximalen Ausprägung der Endstreckenveränderung, unabhängig davon ob ST-Senkung oder –Hebung, wurde dagegen ebenfalls nicht
gefunden.
4.2.2.4 Endstreckenveränderungen im Vergleich 1.-3. PTCA
Während der relative Anteil der Patienten mit ST-Streckenhebung unabhängig von ihrer Behandlung mit Placebo oder Propafenon, von der ersten bis zur dritten PTCA kontinuierlich zunimmt, tritt eine ST-Streckensenkung mit zunehmender relativer Häufigkeit von der ersten bis
zur dritten PTCA lediglich in der Propafenongruppe auf. Bei Patienten der Placebogruppe
bleibt der relative Anteil mit einer ST-Senkung von der ersten bis zur dritten PTCA annähernd gleich.
Stellt man außerdem die Zeit bis zum Auftreten einer ST-Senkung respective ST-Hebung
während der ersten bis zur dritten PTCA gegenüber, kann in beiden Behandlungsgruppen ein
zunehmend ereignisfreies Zeitintervall beobachtet werden, wobei das Ausmaß der Zeitdifferenz in der Placebogruppe jeweils größer ist:
Diese Gegenüberstellung findet sich in Tabelle 24a und 24b wieder:
Tabelle 24a: Häufigkeit der ST-Senkung und ST-Hebung von der 1.-3. PTCA:
ST-Senkung
Placebo
Propafenon
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
42,2 (19)
45,2 (19)
47,6 (10)
45,8 (22)
55,8 (24)
78,9 (15) *
ST-Hebung
Placebo
Propafenon
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
59,6 (28)
66,7 (28)
72,7 (16)
45,1 (23)
54,5 (24)
60,0 (12)
Zahlen ohne Klammern stellen die relative Häufigkeit in % dar, Zahlen in runden Klammern repräsentieren die
absolute Anzahl der Patienten mit ST-Hebung bzw. ST-Senkung. *: Trend zu häufigerem Auftreten von STSenkung in der Propafenongruppe während der 3. PTCA (p=0,055).
73
Tabelle 24b: Zeit (sec) bis zum Auftreten einer ST-Senkung und ST-Hebung von der 1.-3.
PTCA:
ST-Senkung
Placebo
Propafenon
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
12,0 [0/42]
16,0 [0/44]
29,5 [12/96]
9,0 [0/38]
14,0 [0/30]
20,0 [0/80]
ST-Hebung
Placebo
Propafenon
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
17,5 [0/53]
16,0 [0/66]
24,0 [0/96]
13,0 [0/45]
17,0 [0/54]
18,0 [0/80]
Zahlen ohne Klammern stellen Maßzahlen als Mediane dar, Zahlen in eckigen Klammern das entsprechende
Minimum und Maximum. P-Werte ohne statistisch auffällige Gruppenunterschiede
Tabelle 24c: PTCA ohne Auftreten einer ST-Hebung oder ST-Senkung (1.-3. PTCAVersuch)
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Placebo
Propafenon
14 (31,1)
8 (19,0)
4 (19,0)
19 (39,6)
12 (27,9)
2 (10,5)
Zahlen ohne Klammern stellen die absolute Häufigkeit/die absolute Anzahl der Patienten dar, Zahlen in runden
Klammern die relative Häufigkeit der Patienten (%).
Während bei beiden ersten PTCA-Versuchen eine geringfügig größere Patientenzahl in der
Propafenongruppe ohne ischämietypische Veränderungen d.h. ohne Auftreten einer STSenkung oder ST-Hebung, blieb, ist dies Verhältnis bei Betrachtung der 3. PTCA umgekehrt.
Während aller PTCA-Versuche bleibt die Differenz zwischen beiden Gruppen jedoch so gering, daß ein annähernd gleiche, relative Anzahl an Patienten ohne Auftreten einer ischämietypischen ST-Streckenveränderung konstatiert werden muß.
4.2.3 ST-Streckenverhalten in der Reperfusionsphase nach der 1. – 3. PTCA
Die folgende Tabelle 25 stellt die Häufigkeitsverteilung der ST-Streckenveränderungen,
respective die Anzahl der Patienten mit Auftreten einer ST-Streckensenkung und/oder einer
ST-Streckenhebung in der Propafenon bzw. Placebogruppe während der Phase nach der
ersten, zweiten und dritten intrakoronaren Ballonokklusion dar:
74
Tabelle 25: absolute und relative Anzahl der Patienten mit Auftreten einer STStreckensenkung bzw. –hebung während der Reperfusionsphase nach 1.-3. PTCA
post 1. PTCA
Placebo (n=47)
Propafenon (n=51)
post 2. PTCA
Placebo (n=42)
Propafenon (n=44)
post 3. PTCA
Placebo (n=22)
Propafenon (n=21)
post 1. PTCA
Placebo (n=47)
Propafenon (n=51)
post 2. PTCA
Placebo (n=42)
Propafenon (n=44)
post 3. PTCA
Placebo (n=22)
Propafenon (n=21)
30 sec
5 (10,6)
12 (23,5)
30 sec
7 (16,7)
10 (22,7)
30 sec
2 (9,1)
5 (23,8)
ST-Senkung
1min
2min
4 (8,5)
3 (6,4)
7 (13,7)
5 (9,8)
1min
2min
6 (14,3)
4 (9,5)
9 (20,5)
6 (13,6)
1min
2min
4 (18,2)
1 (4,6)
4 (19,1)
5 (23,8)*
3min
2 (4,3)
3 (5,8)
3min
6 (14,3)
4 (9,1)
3min
1 (4,6)
5 (23,8)*
4min
1 (2,1)
1 (2,0)
4min
4 (9,5)
3 (6,8)
4min
1 (4,6)
3 (14,3)
5min
1 (2,1)
1 (2,0)
5min
3 (7,1)
2 (4,6)
5min
2 (9,1)
2 (9,5)
30sec
9 (19,2)
6 (11,8)
30sec
11 (26,2)
8 (18,2)
30sec
5 (22,7)
3 (14,3)
ST-Hebung
1min
2min
6 (12,8)
1 (2,1)
8 (15,7)
3 (5,9)
1min
2min
10 (23,8)
8 (19,1)
7 (15,9)
8 (18,2)
1min
2min
4 (18,2)
3 (13,6)
4 (19,1)
4 (19,1)
3min
0 (0)
1 (2,0)
3min
6 (14,3)
8 (18,2)
3min
4 (18,2)
3 (14,3)
4min
0 (0)
0 (0)
4min
4 (9,5)
7 (15,9)
4min
4 (18,2)
1 (4,8)
5min
0 (0)
0 (0)
5min
3 (7,1)
4 (9,1)
5min
2 (9,1)
1 (4,8)
n gibt die Gesamtanzahl der Patienten an. Zahlen ohne Klammer repräsentieren die absolute Anzahl Patienten
mit ST-Senkung oder –hebung nach dem jeweiligen PTCA-Versuch an, die dazugehörigen Zahlen in runden
Klammern entsprechen dem prozentualen Anteil.*: Trend zu häufigerem Auftreten von ST-Senkung in der
Propafenongruppe (p=0.095).
Während der über 5 Minuten andauernden Reperfusionsphasen nach der ersten, zweiten und
dritten PTCA unterscheiden sich beide Behandlungsgruppen in der Häufigkeit des Auftretens
von ST-Streckensenkungen bzw. ST-Streckenhebungen statistisch nicht auffällig. Lediglich in
der zweiten und dritten Minute nach der 3. PTCA besteht ein Trend zu gehäufterem Auftreten
von ST-Streckensenkungen im Behandlungsarm Propafenon (p=0.095).
Im Ausmaß der ST-Senkungen oder ST-Hebungen während der Reperfusionsphasen nach der
ersten bis dritten PTCA (jeweils 30 Sekunden und zu jeder vollen Minute bis 5 Minuten nach
jeder PTCA gemessen) ergeben sich keine statistisch auffälligen Gruppenunterschiede. Ein
Trend zu ausgeprägteren maximalen ST-Senkungen zeichnet sich hier ebenfalls während der
zweiten und dritten Minute nach dem 3. PTCA-Versuch für die Propafenongruppe (jeweils
p=0,09) sowie dreißig Sekunden nach der ersten PTCA in der Propafenongruppe (p=0,098)
ab.
75
Tabelle 26: maximale ST-Streckensenkung in der Reperfusionsphase nach PTCA
30 Sekunden post 1. PTCA [mV]
2 Minuten post 3. PTCA [mV]
3 Minuten post 3. PTCA [mV]
Placebo
Propafenon
post 1. PTCA n=47
post 2./3. PTCA n=22
post 1. PTCA n=51
post 2./3.PTCA n=21
0 [0/-0,25]
0 [0/-0,2]
0 [0/-0,25]
0 [0/-0,3]*
0 [0/-0,5]*
0 [0/-0,4]*
Zahlen ohne Klammern repräsentieren Maßzahlen in Form des Median, Zahlen in eckigen Klammern sind
Minimum und Maximum. *: Trend zu ausgeprägteren ST-Senkungen (30 sec nach PTCA: p=0.098; 2 und 3 min
nach PTCA jeweils p=0.09).
4.2.4 Angina pectoris während der 1. - 3. PTCA
Werden die drei PTCA-Versuche hinsichtlich der Häufigkeit für ein Auftreten und der Zeitspanne bis zum Beginn einer Angina pectoris typischen Symptomatik während der Ballonokklusion analysiert, so lassen sich für die beiden Patientengruppen folgende Ergebnisse erheben:
Tabelle 27 legt für beide Behandlungsgruppen die Häufigkeit und die Zeit bis zum Auftreten
einer Angina pectoris dar.
Tabelle 27: Häufigkeit und Zeit bis zum Auftreten von Angina pectoris während der ersten
drei PTCA-Versuche:
Dilatationen ohne Auftreten einer Angina pectoris (AP)
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Dilatationen mit Auftreten einer Angina pectoris ( AP)
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Zeit bis zum Auftreten einer Angina pectoris (AP) [sec]
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Placebo
Propafenon
1.PTCA n=47
2. PTCA n=42
3. PTCA n=22
1. PTCA n=51
2. PTCA n=44
3. PTCA n=19
31 (66,0)
23 (54,8)
8 (36,4)
24 (47,1)
19 (43,2)
7 (36,8)
16 (34,0)
19 (45,2)
14 (64,6)
27 (52,9)*
25 (56,8)
12 (63,2)
40,0 [0 / 52]
50,0 [0 / 80]
60,0 [30/113]
23,0 [0 / 70]
39,0 [0 / 75]
35,0 [2 / 90]
n ist die Anzahl der Patientengruppe für die jeweilige PTCA. Zahlen ohne Klammern geben die absolute
Häufigkeit an, Zahlen in runden Klammern geben den prozentualen Anteil wieder. Maßzahlen repräsentieren
Mediane mit Minimum und Maximum in eckigen Klammern. *: statistischer Trend: häufiger AP-Symptomatik
in der Propafenongruppe während der 1. PTCA (p=0.069).
Pectanginöse Beschwerden treten prozentual häufiger, nämlich zwischen 50 und 60 %, in der
Propafenongruppe auf, in der Placebogruppe liegt dieser prozentuale Anteil während der 1.
76
und 2. PTCA dagegen unter 50%. Nur während des dritten PTCA-Versuches läßt sich kein
prozentualer Unterschied zwischen beiden Gruppen feststellen. Die Zeit bis zum Auftreten
der Angina pectoris wird in der Propafenongruppe für alle drei Dilatationsversuche vergleichbar lang gemessen, währenddessen die Dauer des symptomfreien Intervalls im placebobehandelten Arm von der 1. bis zur 3. PTCA kontinuierlich zunimmt und bei allen PTCA-Versuchen vergleichsweise länger ist als bei den propafenonbehandelten Patienten.
Im Vergleich der Behandlungsgruppen errechnet sich statistisch ein Trend zu gehäuftem Auftreten einer Angina pectoris Symptomatik während der ersten PTCA in der Propafenongruppe
(p=0,069).
Sowohl die Häufigkeit des Auftretens pectanginöser Beschwerden während der zweiten und
dritten PTCA wie auch die Zeitspanne bis zum Auftreten der Symptomatik während der ersten bis dritten PTCA bleiben im Gruppenvergleich ohne statistisch relevante Unterschiede.
4.2.5 Auftreten ventrikulärer Arrhythmien während und nach der 1.-3. PTCA
Höhergradige ventrikuläre Rhythmusstörungen in Form ventrikulärer Paare (VP) und ventrikulärer Tachykardien (VT) wurden während der ersten drei PTCA-Versuche bei der Durchführung der 2. PTCA einmalig bei einem Patienten der Placebogruppe in Form eines
ventrikulären Paares und einer selbstlimitierenden ventrikulären Tachykardie beobachtet.
Während und nach allen anderen Dilatationsversuchen trat diese Art der ventrikulären Rhythmusstörung in beiden Behandlungsgruppen nicht wieder auf.
Tabelle 28 gibt die Häufigkeit, den Zeitpunkt (gemessen ab dem Beginn der Ballonokklusion)
und die Frequenz singulärer ventrikulärer Extrasystolen (VES) während der Ballondilatation
einer Koronarstenose in der Placebo- und Propafenongruppe wieder.
77
Tabelle 28: Auftreten singulärer ventrikulärer Extrasystolen in Häufigkeit, Zeitpunkt und
Frequenz während der ersten bis dritten PTCA:
Dilatationen ohne VES
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Dilatationen mit VES
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Frequenz der VES (absolut) während der
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Zeitpunkt bis zum Auftreten von VES (sec) während der
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Placebo
Propafenon
1. PTCA n=47
2. PTCA n=42
3. PTCA n=22
1. PTCA n=51
2. PTCA n=44
3. PTCA n=21
41 (87,2)
34 (82,9)
21 (95,5)
48 (94,1)
42 (95,5)
17 (89,5)
6 (12,8)
7 (17,1)*
1 (4,5)
3 (5,9)
2 (4,5)
2 (10,5)
0 [0 / 7]*
0 [0 / 10]**
0 [0 / 9]
0 [0 / 1]
0 [0 / 1]
0 [0 / 14]
27,0 [1 / 55]
54,0 [4 / 87]
2,0 [2 / 2]
34 [20 / 48]
31 [26 / 36]
57,5 [15/100]
Zahlen ohne Klammern geben absolute Häufigkeiten an, Zahlen in runden Klammern repräsentieren relative
Häufigkeiten. Angaben von Maßzahlen als Median mit Minimum und Maximum in eckigen Klammern [±]. *
repräsentiert jeweils einen statistischen Trend zu gehäufterem Auftreten von VES und zu einer höheren Frequenz
singulärer VES während PTCA.**repräsentiert einen statistisch auffälligen Gruppenunterschied.
Insgesamt traten in beiden Gruppen nur bei einer geringen Anzahl der Patienten singuläre
ventrikuläre Extrasystolen (VES) während PTCA auf. Betroffen sind davon mehr Patienten
der Placebogruppe. Statistisch ergibt sich ein Trend zu häufigerem Auftreten von VES unter
PTCA während dem 2. Versuch (p=0,08) in der Placebogruppe (7 Patienten mit VES) gegenüber der Propafenongruppe (2 Patienten mit VES).
Die absolute Frequenz der ventrikulären Extrasystolen bleibt ebenfalls moderat. Auch hier
zeichnet sich statistisch gesehen während der 1. PTCA zunächst ein Trend zu einer höheren
Frequenz von VES in der Placebogruppe ab (p=0,098). Während der 2. PTCA treten
statistisch auffällig mehr VES in der Placebogruppe als in der Propafenongruppe auf
(p=0,04). Insgesamt finden sich hier maximal 10 singuläre ventrikuläre Extrasystolen bei einem Patienten der Placebogruppe gegenüber maximal einer singulären VES bei einem einzigen Patienten aus der Propafenongruppe.
Der Zeitpunkt bis zum Auftreten der ventrikulären Extrasystolen unterscheidet sich vor allem
während der 3. PTCA ohne dabei einen statistisch bedeutenden Unterschied zu repräsentieren.
In Bezug auf die statistische Beurteilung zu berücksichtigen ist, daß in der Placebogruppe
während der 3. PTCA nur ein einzelner Patient VES aufweist.
78
Auch während der Reperfusionsphasen bis 5 Minuten nach dem jeweiligen PTCA-Versuch ist
die Anzahl der Patienten mit ventrikulären Arrhythmien in Form singulärer VES ebenso wie
die Frequenz derselben in beiden Behandlungsarmen nur gering. Statistisch auffällig mehr
VES treten für die Phase der ersten dreißig Sekunden nach der ersten PTCA in der mit Placebo behandelten Patientengruppe (p=0,018) auf. Auch die ersten 30 Sekunden nach der 2.
PTCA zeigen statistisch einen auffälligen Gruppenunterschied mit einem häufigeren Auftreten von VES in der Placebogruppe als unter Propafenon (p=0,038). In dieser Phase treten
nach beiden PTCA-Versuchen bei keinem der mit Propafenon behandelten Patienten singuläre VES auf. Unter Placebo kommen in den ersten dreißig Sekunden nach der ersten PTCA bei
insgesamt 5 Patienten bis maximal 4 VES vor, dreißig Sekunden nach der zweiten PTCA sind
dies 4 Patienten mit jeweils einer singulären VES.
4.2.6 QRS – und QT - Intervall während PTCA
Bei keiner der drei PTCA-Proceduren wird ein statistisch auffällig häufigeres Auftreten einer
Verbreiterung des QRS-Komplexes um mehr als 20% oder einer Verlängerung des QT-Intervalls um mehr als 5% in einer der beiden Behandlungsgruppen beobachtet. Bei jeder PTCA
ist in beiden Behandlungsgruppen jeweils nur eine vergleichbare Minderheit der Patienten
von einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls oder intraventrikulären Erregungsausbreitungsstörungen betroffen. Keine Veränderung des QRS-Komplexes in genannter Form
tritt bei allen Patienten der Placebogruppe während dem 2. und 3. PTCA-Versuch auf. Dies
trifft für die 3. PTCA auch für die Propafenongruppe zu.
Die absolute und relative Häufigkeit einer Verbreiterung des QRS-Komplexes oder einer Verlängerung des QT-Intervalls wird in der folgenden Tabelle Nr. 29 wiedergegeben.
79
Tabelle 29: QRS-Verbreiterung (>20%) und QT-Verlängerung (>5%) während der 1.-3.
PTCA
QRS-Komplex
1. PTCA
- ohne QRS-Verbreiterung
- mit QRS-Verbreiterung
- maximale QRS-Dauer (msec)
2. PTCA
- ohne QRS-Verbreiterung
- mit QRS-Verbreiterung
- maximale QRS-Dauer
3. PTCA
- ohne QRS-Verbreiterung
- mit QRS-Verbreiterung
QT-Dauer
1. PTCA
- ohne QT-Verlängerung
- mit QT-Verlängerung
- maximale QT-Zeit
2. PTCA
- ohne QT-Verlängerung
- mit QT-Verlängerung
- maximale QT-Zeit
3. PTCA
- ohne QT-Verlängerung
- mit QT-Verlängerung
- maximale QT-Zeit
Placebo
Propafenon
44 (97,8)
1 (2,2)
140 [140 / 140]
44 (91,7)
4 ( 8,3)
115 [100 / 140 ;135]
39 (100)
0
-
42 (95,5)
2 (4,5)
125 [120 / 130 ;130]
21 (100)
0
Placebo
22 (100)
0
Propafenon
41 (91,1)
4 (8,9)
430 [380 / 460 ;450]
44 (91,7)
4 (8,3)
410 [400 /560 ;490]
38 (95,0)
2 (5,0)
460 [420 / 500 ; 500]
43 (97,7)
1 (2,3)
440 [440 / 440]
19 (90,5)
2 (9,5)
410 [380 / 440 ; 440]
19 (95,0)
1 (48,8)
450 [450 / 450]
Zahlen ohne Klammern repräsentieren die absolute Anzahl der betroffenen Patienten (n); Zahlen in runden
Klammern geben die relative Häufigkeit des Merkmals wieder. Maßzahlen sind Mediane mit Minimum und
Maximum, sowie 3. Quartil (bei 25% der Patienten liegen maximale QRS-Verbreiterung bzw. QT-Verlängerung
über dem angegebenen Wert).
Bei allen Patienten mit einer Verlängerung der QRS-Dauer um mehr als 20%, ausgenommen
einem Patienten der Propafenongruppe, ist anamnestisch ein Myokardinfarkt bekannt.
Wird die zeitliche Veränderung der EKG-Intervalle, errechnet aus der Differenz der QRSDauer und QT-Zeit zu Beginn des PTCA-Versuches und zum Ende des gleichen PTCA-Versuches, bestimmt, so ergibt sich statistisch ein auffälliger Gruppenunterschied bezüglich der
Veränderung der QRS-Dauer (p=0.04) und QT-Zeit (p=0,046) während der 1. PTCA, insofern
als daß die Länge beider Parameter in der Propafenongruppe stärker zunimmt, in der Placebogruppe dagegen eher eine Abnahme der Zeitdauer beider Parameter vorherrscht. Sowohl von
Anfang bis Ende des zweiten als auch des dritten PTCA-Versuchs läßt sich kein Unterschied
zwischen beiden Behandlungsgruppen in der zeitlichen Veränderung der QRS- und QT-Dauer
feststellen.
80
Tabelle 30: zeitliche Veränderung der QRS-Dauer und QT-Dauer von Anfang bis Ende des
ersten bis dritten PTCA-Versuches
1.PTCA
Veränderung der QRS-Dauer [ms]
Veränderung der QT-Dauer [ms]
2.PTCA
Veränderung der QRS-Dauer [ms]
Veränderung der QT-Dauer [ms]
3.PTCA
Veränderung der QRS-Dauer [ms]
Veränderung der QT-Dauer [ms]
Placebo
Propafenon
0,0 [-20,0 / 10,0]
0,0 [-60,0 / 60,0]
0,0 [-10,0 / 40,0]*
0,0 [-40,0 / 80,0]*
0,0 [-15 / 20,0]
0,0 [-100,0 / 70,0]
0,0 [-20,0 / 60,0]
0,0 [-80,0 / 40,0]
0,0 [-10,0 / 20,0]
0,0 [-40,0 / 20,0]
0,0 [-20,0 / 20,0]
0,0 [-100,0 / 30,0]
Zahlen ohne Klammern sind Maßzahlen als Median angegeben. Zahlen in eckigen Klammern mit negativem
Vorzeichen repräsentieren das Minimum, d.h. die maximale Abnahme der Zeitdauer in ms, Zahlen ohne
Vorzeichen repräsentieren das Maximum, d.h. die maximale Zunahme der Zeitdauer des EKG-Intervalls in ms.
*: statistisch auffälliger Gruppenunterschied QRS-Dauer p=0.04; QT-Dauer p=0.046 während der 1. PTCA.
4.2.7 Subgruppenanalyse
4.2.7.1 ST-Streckenverhalten bei Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte
Analysiert wird das Verhalten der ST-Strecke bei Patienten beider Behandlungsgruppen, die
einen (oder mehrere) Myokardinfarkt(e) in der Anamnese erlitten hatten und bei Patienten
ohne Myokardinfarkt in der Vorgeschichte.
Die Daten in Tabelle 31 zeigen die Basisdaten der PTCA-Prozedur des 1. bis 3. Versuches
mit der relativen Gefäßeinengung der dilatierten Koronarstenose, der Dauer der Dilatation
und dem applizierten Ballondruck bei Patienten mit vorausgegangenem Myokardinfarkt.
Tabelle 31: Basisdaten des 1.-3. PTCA-Versuches bei Patienten mit abgelaufenem Myokardinfarkt
Anzahl der Patienten
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Relative Gefäßstenosierung (%)
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
PTCA-Dauer [sec]
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Placebo
Propafenon
28 von 47 (59,6)
24 von 42 (57,1)
13 von 22 (59,1)
30 von 51 (58,8)
28 von 44 (63,6)
14 von 21 (66,7)
90 [65 / 100]
90 [70 / 99]
95 [75 / 100]
90 [80 / 95]
90 [80 / 95]
90 [80 / 95]
60 [14 / 120]
90 [15 / 120]
120 [50 / 120]
60 [17 / 120]
90 [40 / 120]
120 [40 / 120]
81
PTCA-Druck [bar]
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
6 [2 / 12]
8 [4 / 12]
9 [5 / 14]
6 [2 / 10]
8 [4 / 12]
10 [4 / 12]
Zahlen ohne Klammern geben absolute Häufigkeiten an, Zahlen in runden Klammern repräsentieren relative
Häufigkeiten. Angaben von Maßzahlen als Mediane mit Minimum und Maximum in eckigen Klammern [±]. PWerte ohne statistisch auffällige Gruppenunterschiede.
Tabelle 32: Häufigkeit, Ausprägung und Zeitpunkt des Auftretens einer ST-Streckensenkung
während der ersten drei PTCA-Versuche bei Zustand nach Myokardinfarkt
Dilatationen ohne ST-Streckensenkung
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Dilatationen mit ST-Streckensenkung
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Zeit bis zum Auftreten einer ST-Senkung [sec]
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
maximale ST-Streckensenkung [mV]
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Placebo
Propafenon
1. PTCA n=28
2. PTCA n=24
3. PTCA n=13
1. PTCA n=30
2. PTCA n=28
3. PTCA n=14
17 (63)
14 (58,3)
6 (46,2)
15 (51,7)
11 (40,7)
2 (15,4)
10 (37)
10 (41,7)
7 (53,8)
14 (48,3)
16 (59,3)
11 (84,6)
12,5 [0 / 42,0]
21,0 [6,0 / 40,0]
24,0 [12,0 / 96,0]
8,0 [0 / 38,0]
22,0 [0 / 30,0]
24,0 [0 / 80,0]
0,0 [0,0 / -0,3]
0,0 [0,0 / -0,3]
-0,1 [0,0 / -0,3]
0,0 [0,0 / -0,4]
-0,1 [0,0 / -0,4]
-0,15 [0,0 / -0,3]
Zahlen ohne Klammern geben absolute Häufigkeiten an, Zahlen in runden Klammern repräsentieren relative
Häufigkeiten. Angaben von Maßzahlen als Median mit Minimum und Maximum in eckigen Klammern [±].
Während der ersten PTCA fehlt in der Gruppe Propafenon und Placebo jeweils bei einem Patienten die Angabe
über das Auftreten einer ST-Senkung. Dies trifft für die zweite PTCA für 3 Patienten und für die dritte PTCA für
einen Patienten der Propafenongruppe zu, jedoch für keinen Patienten der Placebogruppe. P-Werte ohne
statistisch auffällige Gruppenunterschiede.
Bei Patienten mit einem oder mehreren Myokardinfarkten in der Vorgeschichte ergeben sich
statistisch keine auffälligen Gruppenunterschiede bezogen auf die Häufigkeit des Auftretens
einer ST-Streckensenkung und die Zeitspanne bis zum Auftreten einer ST-Streckensenkung
ab Beginn der Ballondilatation. Auch die Ausprägung der maximalen ST-Streckensenkung
unterscheidet sich zwischen beiden Gruppen während aller drei PTCA-Versuche nicht.
82
Tabelle 33: Häufigkeit, Ausprägung und Zeitpunkt des Auftretens einer ST-Streckenhebung
während der ersten drei PTCA-Versuche bei Zustand nach Myokardinfarkt
Dilatationen ohne ST-Streckenhebung
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Dilatationen mit ST-Streckenhebung
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Zeitpunkt bis zum Auftreten einer ST-Hebung [sec]
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Maximale ST-Streckenhebung [mV]
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Placebo
Propafenon
1. PTCA n=28
2. PTCA n=24
3. PTCA n=13
1. PTCA n=30
2. PTCA n=28
3. PTCA n=14
12 (42,9)
9 (37,5)
4 (30,8)
17 (56,7)
13 (46,4)
6 (42,9)
16 (57,1)
15 (62,5)
9 (69,2)
13 (43,3)
15 (53,6)
8 (57,1)
16,0 [0 / 40,0]
18,0 [0 / 66,0]
30,0 [0 / 96,0]
13,0 [0 / 40,0]
18,0 [0 / 30,0]
18,0 [12,0 /80,0]
0,1 [0,0 / 0,5]
0,15 [0,0 / 1,0]
0,1 [0,0 / 0,6]
0,0 [0,0 / 0,6]
0,075 [0,0 / 0,5]
0,125 [0,0 / 0,5]
Zahlen ohne Klammern geben absolute Häufigkeiten an, Zahlen in runden Klammern repräsentieren relative
Häufigkeiten. Angaben von Maßzahlen als Mediane mit Minimum und Maximum in eckigen Klammern [±]. PWerte ohne statistisch auffällige Gruppenunterschiede.
Auch ST-Streckenhebungen treten bei Patienten mit Myokardinfarkt in der Anamnese in beiden Gruppen vergleichbar häufig auf. Ebenso ohne statistische Auffälligkeiten zwischen beiden Behandlungsarmen bleibt der Zeitpunkt des Auftretens der ST-Streckenhebung nach Beginn der PTCA und die maximale Ausprägung der ST-Streckenhebung.
4.2.7.2 ST-Streckenverhalten bei Patienten ohne Myokardinfarkt in der Vorgeschichte
Nachfolgend wird das ST-Streckenverhalten unter PTCA bei Patienten beider Behandlungsgruppen ohne einen vorausgegangenen Myokardinfarkt untersucht.
Bezüglich ihrer Basisdaten Ausprägung der relativen Gefäßstenosierung, Ballondruck und
Dauer des PTCA-Versuches unterscheiden sich die zu vergleichenden Gruppen statistisch
nicht auffällig. Eine detaillierte Aufstellung der Daten gibt Tabelle 34 wieder:
83
Tabelle 34: Basisdaten des 1.-3. PTCA-Versuches bei Patienten ohne früheren Myokardinfarkt
Anzahl der Patienten
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Relative Gefäßstenosierung (%)
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
PTCA-Dauer [sec]
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
PTCA-Druck [bar]
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Placebo
Propafenon
19 von 47 (40,4)
18 von 42 (42,8)
9 von 22 (40,9)
21 von 51 (41,2)
16 von 44 (36,4)
7 von 21 (33,3)
90 [70 / 99]
90 [70 / 99]
90 [75 / 95]
90 [80 / 100]
90 [80 / 100]
90 [80 / 97]
60 [15 / 170]
90 [15 / 93]
90 [25 / 120]
60 [20 / 70]
90 [40 / 120]
120 [50 / 120]
6 [3 / 10]
7,5 [2 / 12]
10 [6 / 12]
6 [2 / 13]
8 [4 / 14]
8 [4 / 12]
Zahlen ohne Klammern geben absolute Häufigkeiten an, Zahlen in runden Klammern repräsentieren relative
Häufigkeiten. Angaben von Maßzahlen als Mediane mit Minimum und Maximum in eckigen Klammern [±]. PWerte ohne statistisch auffällige Gruppenunterschiede.
Die nächsten beiden Tabellen beinhalten die Daten der ST-Streckenanalysen während der ersten bis dritten PTCA bei Patienten ohne einen akuten Myokardinfarkt in der Vorgeschichte.
Tabelle 35: Häufigkeit, Ausprägung und Zeitpunkt des Auftretens einer ST-Streckensenkung
während der ersten drei PTCA-Versuche ohne früheren Myokardinfarkt
Dilatationen ohne ST-Streckensenkung
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Dilatationen mit ST-Streckensenkung
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Zeitpunkt bis zum Auftreten einer ST-Senkung [sec]
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
maximale ST-Streckensenkung [mV]
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Placebo
Propafenon
1. PTCA n=19
2. PTCA n=18
3. PTCA n=9
1. PTCA n=21
2. PTCA n=16
3. PTCA n=7
9 (50)
9 (50)
5 (62,5)
11 (57,9)
8 (50)
2 (33,3)
9 (50)
9 (50)
3 (37,5)
8 (42,1)
8 (50)
4 (66,7)
8,0 [0,0 / 42,0]
6,5 [0,0 / 44,0]
35,0 [20,0 / 48,0]
9,0 [0,0 / 30,0]
6,0 [0,0 / 24,0]
10,0 [0 / 20,0]*
0,0 [0,0 / -0,3]
-0,05 [0,0 / -0,4]
0,0 [0,0 / -0,3]
0,0 [0,0 / -0,3]
-0,05 [0,0 / -0,4]
-0,15 [0,0 / -0,3]
84
Zahlen ohne Klammern geben absolute Häufigkeiten an, Zahlen in runden Klammern repräsentieren relative
Häufigkeiten. Angaben von Maßzahlen als Mediane mit Minimum und Maximum in eckigen Klammern [±].
Angaben über eine ST-Senkung fehlen bei der 1. PTCA bei einem Patienten der Placebogruppe und 2 Patienten
der Propafenongruppe, sowie bei der 3. PTCA bei einem Patienten der Propafenongruppe. *: Trend zu früherem
Auftreten der ST-Senkung in der Propafenongruppe (p=0.075).
Ein statistisch auffälliger Gruppenunterschied bei Patienten ohne einen früheren Myokardinfarkt läßt sich für die Häufigkeit des Auftretens und die maximale Ausprägung einer STStreckensenkung während aller drei PTCA-Versuchen nicht nachweisen. Auch der Zeitpunkt
des Auftretens einer ST-Streckensenkung von Beginn der ersten und zweiten PTCA an ist für
beide Behandlungsarme vergleichbar. Ein Trend zu früherem Auftreten dieser ST-Streckensenkung spiegelt sich jedoch während der 3. PTCA in der Propafenongruppe gegenüber Placebo wider (p=0.075).
Tabelle 36: Häufigkeit, Ausprägung und Zeitpunkt des Auftretens einer ST-Streckenhebung
während der ersten drei PTCA-Versuche ohne früheren Myokardinfarkt
Dilatationen ohne ST-Streckenhebung
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Dilatationen mit ST-Streckenhebung
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Zeitpunkt bis zum Auftreten einer ST-Hebung [sec]
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Maximale ST-Streckenhebung [mV]
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Placebo
Propafenon
1.PTCA n=19
2.PTCA n=18
3. PTCA n=9
1. PTCA n=21
2. PTCA n=16
3. PTCA n=7
7 (36,8)
5 (27,8)
2 (22,2)
11 (52,4)
7 (43,8)
2 (33,3)
12 (63,2)
13 (72,2)
7 (77,8)
10 (47,6)
9 (56,3)
4 (66,7)
19,0 [0,0 / 53,0]
15,5 [0,0, / 42,0]
18,0 [0,0 / 60,0]
12,0 [0,0 / 45,0]
12,5 [0,0 / 54,0]
20,0 [0,0 / 48,0]
0,1 [0,0 /1,1]
0,125 [0,0 / 0,6]
0,1 [0,0 / 0,45]
0,0 [0,0 / 0,4]
0,075 [0,0 / 1,2]
0,25 [0,0 / 0,35]
Zahlen ohne Klammern geben absolute Häufigkeiten an, Zahlen in runden Klammern repräsentieren relative
Häufigkeiten. Angaben von Maßzahlen als Mediane mit Minimum und Maximum in eckigen Klammern [±].
Angaben über eine ST-Hebung fehlen bei einem Patienten der Propafenongruppe für die 3. PTCA. P-Werte ohne
statistisch auffällige Gruppenunterschiede.
Im Vergleich beider Behandlungsarme bezüglich dem Auftreten einer ST-Streckenhebung bei
Patienten ohne vorausgegangenen Myokardinfarkt trat diese Veränderung prozentual häufiger
in der Placebo- als in der Propafenongruppe auf ohne dabei eine statistisch auffällige Unter-
85
scheidung beider Gruppen zu repräsentieren. Der Zeitpunkt des Auftretens der ST-Streckenhebung und die maximale Ausprägung der ST-Streckenhebung birgt keine statistisch auffälligen Gruppenunterschiede.
4.2.7.3 Angina pectoris bei Z.n. Myokardinfarkt und ohne Myokardinfarkt in der
Anamnese
Die Basisdaten der 1.-3. PTCA sind für Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt Tabelle 28 zu entnehmen, für Patienten ohne früheren Myokardinfarkt repräsentiert Tabelle 31 die entsprechenden Basisdaten des Placebo- bzw. Propafenonkollektivs.
Tabelle 37 gibt die Häufigkeit von Angina pectoris bei Patienten mit früherem Myokardinfarkt einschließlich dem Zeitpunkt des Auftretens nach Beginn der Ballondilatation für die ersten drei PTCA-Versuche einer Koronarstenose getrennt wieder:
Tabelle 37: Häufigkeit und Zeitpunkt von Angina pectoris während der 1.-3. PTCA und
anamnestisch bekannter Myokardinfarkt
ohne Auftreten von Angina pectoris
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
mit Auftreten von Angina pectoris
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Zeit bis zum Auftreten von Angina pectoris [sec]
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Placebo
Propafenon
1. PTCA n=28
2. PTCA n=24
3. PTCA n=13
1. PTCA n=30
2. PTCA n=28
3. PTCA n=14
19 (67,9)
11 (45,8)
4 (30,8)
15 (50)
11 (39,3)
3 (23,1)
9 (32,1)
13 (54,2)
9 (69,2)
15 (50)
17 (60,7)
10 (76,9)
42,5 [0 / 52,0]
50,0 [0 / 80,0]
62,5 [40,0 / 113,0]
15,0 [0,0 / 70,0]
36,0 [0 / 75,0]
35,0 [2,0 / 90,0]*
Zahlen ohne Klammern geben absolute Häufigkeiten an, Zahlen in runden Klammern relative Häufigkeiten in %.
Maßzahlen sind Mediane mit Minimum und Maximum in eckigen Klammern. Angaben zum Auftreten einer
Angina pectoris fehlt bei einem Patienten der Propafenongruppe bei der 3. PTCA.*: statistisch auffällig früheres
Auftreten von Angina pectoris in der Propafenongruppe (p=0,025).
Bei Patienten mit früherem Myokardinfarkt tritt Angina pectoris häufiger in der Propafenongruppe als in der Placebogruppe auf ohne statistische Relevanz zu erlangen. Die Zeit bis zum
Auftreten der Angina pectoris ist bereits bei der ersten und zweiten PTCA für die Propafenon-
86
gruppe kürzer als in der Placebogruppe, allerdings ohne hier ein statistisch auffälliges Niveau
zu erreichen. Bei der dritten PTCA schließlich tritt die Beschwerdesymptomatik statistisch
auffällig früher in der Propafenongruppe als unter Placebo auf (p=0,025).
Die nächste Tabelle 38 gibt nun die Häufigkeit von Angina pectoris bei Patienten ohne früheren Myokardinfarkt einschließlich dem Zeitpunkt des Auftretens nach Beginn der Ballondilatation für die ersten drei PTCA-Versuche wieder:
Tabelle 38: Häufigkeit und Zeitpunkt von Angina pectoris während der 1.-3. PTCA ohne
anamnestisch bekannten Myokardinfarkt
ohne Auftreten von Angina pectoris
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
mit Auftreten von Angina pectoris
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Zeit bis zum Auftreten von Angina pectoris [sec]
1. PTCA
2. PTCA
3. PTCA
Placebo
Propafenon
1. PTCA n=19
2. PTCA n=18
3. PTCA n=9
1. PTCA n=21
2. PTCA n=16
3. PTCA n=7
12 (63,2)
12 (66,7)
4 (44,4)
9 (42,9)
8 (50)
4 (66,7)
7 (36,8)
6 (33,3)
5 (55,6)
12 (57,1)
8 (50)
2 (33,3)
40,0 [20,0 / 50,0]
45,5 [30,0 / 70,0]
36,0 [30,0 / 40,0]
25,0 [2,0 / 50,0]
39,5 [20,0 / 70,0]
42,5 [30,0 / 55,0]
Zahlen ohne Klammern geben absolute Häufigkeiten an, Zahlen in runden Klammern relative Häufigkeiten in %.
Maßzahlen sind Mediane mit Minimum und Maximum in eckigen Klammern. Angaben über das Auftreten von
AP-Symptomatik fehlen für einen Patienten der Propafenongruppe für die 3. PTCA. P-Werte bleiben ohne
statistisch auffälligen Gruppenunterschied.
Bei Patienten ohne vorausgegangenen Myokardinfarkt lässt sich keine statistisch auffällige
Häufung von Patienten mit Angina pectoris Symptomatik in einer der beiden Behandlungsgruppen nachweisen. Auch für die Zeit bis zum Auftreten der Angina pectoris Symptomatik
ergibt sich für alle drei PTCA-Versuche kein statistisch auffälliger Gruppenunterschied.
87
4.2.7.4 QRS- und QT-Intervall bei Z.n. Myokardinfarkt und ohne Myokardinfarkt in
der Anamnese
Wie bereits aus Tabelle 29 hervorgeht, sind bei jeder PTCA in beiden Behandlungsgruppen
insgesamt nur eine Minderheit der Patienten von einer deutlichen Verbreiterung des QRSKomplexes > 20% bzw. von einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls > 5% betroffen.
In diesem Zusammenhang wurde bereits erwähnt, daß allen Patienten mit einer Verlängerung
der QRS-Dauer um mehr als 20% während der ersten und zweiten PTCA, ausgenommen einem Patienten in der Propafenongruppe, ein Myokardinfarkt in der Vorgeschichte gemeinsam
ist.
Eine Verlängerung der QT-Dauer > 5% trat während der ersten PTCA bei jeweils 4 Patienten
jeder Behandlungsgruppe auf. Keinen Myokardinfarkt in der Vorgeschichte weist jeweils nur
ein Patient einer Behandlungsgruppe auf, während jeweils 3 Patienten jeder Behandlungsgruppe einen Myokardinfarkt in der Vorgeschichte hatten. Während der zweiten und dritten
PTCA wurde eine signifikante Verlängerung der QT-Dauer bei einem Patienten der Propafenongruppe und der Placebogruppe mit vorausgegangenem Infarkt und für einen Patienten der
Placebogruppe ohne früheren Myokardinfarkt dokumentiert. Nur bei einem Patienten der
Propafenongruppe trat während jedem PTCA-Versuch eine um mehr als 5%ige Verlängerung
der QT-Dauer auf, bei allen anderen Patienten wurde diese EKG-Veränderung nur während
eines einzigen PTCA-Versuches festgestellt.
Eine Unterscheidung beider Behandlungsgruppen hinsichtlich einer Verbreiterung des QRSKomplexes >20% und einer Verlängerung des QT-Intervalles >5% in Abhängigkeit eines
früheren Myokardinfarktes besteht nicht.
In Bezug auf die zeitliche Veränderung der EKG-Intervalle, berechnet aus der Differenz der
QRS-Dauer und QT-Zeit zu Beginn und zum Ende des jeweiligen PTCA-Versuches, ergibt
sich für Patienten mit vorausgegangenem Myokardinfarkt ein statistisch auffälliger Gruppenunterschied hinsichtlich einer Verbreiterung des QRS-Komplexes (p=0,049) und ein statistisch auffälliger Trend zu einer Verlängerung der QT-Dauer (p=0,09) in der Propafenongruppe während der ersten PTCA. Von Anfang bis Ende sowohl des zweiten wie auch des dritten
PTCA-Versuches läßt sich kein Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen in der
zeitlichen Veränderung der QRS- und QT-Dauer bei anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt feststellen:
88
Tabelle 39: zeitliche Veränderung der QRS-Dauer und QT-Dauer von Anfang bis Ende des
ersten bis dritten PTCA-Versuches bei anamestisch bekanntem Myokardinfarkt
1. PTCA
Veränderung der QRS-Dauer [ms]
Veränderung der QT-Dauer [ms]
2. PTCA
Veränderung der QRS-Dauer [ms]
Veränderung der QT-Dauer [ms]
3. PTCA
Veränderung der QRS-Dauer [ms]
Veränderung der QT-Dauer [ms]
Placebo
Propafenon
0 [-20 / 10]
0 [-60 / 20]
0 [-10 / 40]**
0 [-20 / 80]*
0 [-15 / 20]
0 [-40 / 70]
0 [-20 / 60]
0 [-80 / 40]
0 [-10 / 20]
0 [-40 / 20]
0 [-20 / 20]
0 [-100/30]
Zahlen ohne Klammern sind Maßzahlen als Median angegeben. Zahlen in eckigen Klammern mit negativem
Vorzeichen repräsentieren das Minimum, d.h. die maximale Abnahme der Zeitdauer in ms, Zahlen ohne
Vorzeichen repräsentieren das Maximum, d.h. die maximale Zunahme der Zeitdauer des EKG-Intervalls in ms.
*: Trend zu stärkerer Zunahme des QT-Intervalls in ms während der ersten PTCA (p=0,09); **: statistisch
auffällige Zunahme der QRS-Dauer während der ersten PTCA in der Propafenongruppe (p=0,049).
Patienten ohne Myokardinfarkt in der Anamnese weisen eine statistisch auffällig größere
Differenz zwischen QRS-Dauer am Anfang der 3. PTCA im Vergleich zur QRS-Dauer am
Ende der dritten PTCA und somit eine ausgeprägtere QRS-Verbreiterung in der Placebogruppe gegenüber der Propafenongruppe auf (p=0,034). Über die Zeit der zweiten PTCA tritt eine
stärkere Zunahme der QT-Dauer in der Propafenongruppe auf, währenddessen dieses EKGIntervall in der Placebogruppe eher eine Abnahme erfährt. Dieser Gruppenunterschied
spiegelt sich in einem statistisch auffälligen Trend wider (p=0,052):
Tabelle 40: zeitliche Veränderung der QRS-Dauer und QT-Dauer von Anfang bis Ende des
ersten bis dritten PTCA-Versuches ohne Myokardinfarkt in der Vorgeschichte
1. PTCA
Veränderung der QRS-Dauer [ms]
Veränderung der QT-Dauer [ms]
2. PTCA
Veränderung der QRS-Dauer [ms]
Veränderung der QT-Dauer [ms]
3. PTCA
Veränderung der QRS-Dauer [ms]
Veränderung der QT-Dauer [ms]
Placebo
Propafenon
0 [-20 / 10]
0 [-60 / 60]
0 [-10 / 20]
0 [-40 / 70]
0 [-10 / 10]
0 [-100 / 20]
0 [ 0 / 20]
0 [-30 / 30]*
0 [-10 / 10]**
0 [-40 / 0]
0 [-10 / 0]
0 [-20 / 30]
Zahlen ohne Klammern sind Maßzahlen als Median angegeben. Zahlen in eckigen Klammern mit negativem
Vorzeichen repräsentieren das Minimum, d.h. die maximale Abnahme der Zeitdauer in ms, Zahlen ohne
Vorzeichen repräsentieren das Maximum, d.h. die maximale Zunahme der Zeitdauer des EKG-Intervalls in ms.
**: statistisch auffällige Zunahme der QRS-Dauer während der dritten PTCA in der Placebogruppe (p=0,034), *:
Trend zu statistisch auffälliger Zunahme des QT-Intervalls in der Propafenongruppe (p=0,052).
89
4.3 Ergebnisse des 3. Abschnitts: nach PTCA
4.3.1 Unerwünschte Begleiterscheinungen
Insgesamt traten bei 9 von 47 Patienten der Placebogruppe Nebenwirkungen auf und bei 10
der 51 mit Propafenon behandelten Patienten. Dies entspricht einer relativen Häufigkeit von
19,2% für die Placebogruppe verglichen mit einer relativen Häufigkeit von 19,6 % für die
Propafenongruppe. Beide Gruppen unterscheiden sich somit nicht in der Häufigkeit unerwünschter Begleiterscheinungen. Werden diese Nebenwirkungen differenziert betrachtet, so
interessieren neben allgemeinen Befindlichkeitsstörungen insbesondere auch Nebenwirkungen kardialer Art.
Die nachfolgende Auflistung gibt neben der Art und Klassifikation der Nebenwirkung auch
den Grad der Ausprägung an, wobei hier zwischen schwach, mittel und stark unterschieden
wird:
Tabelle 41: Art und Intensität unerwünschter Begleiterscheinungen
Patienten mit Nebenwirkungen
kardiale Nebenwirkungen:
- Blutdruckschwankungen
- Blutdruckabfall
- Blutdruckanstieg
nicht kardiale Nebenwirkungen:
- Schwindel
- Rückenschmerzen
- Übelkeit/Erbrechen
- Kopfschmerz
- Fieber und Schüttelfrost/Sedation
- Flatulenz
- Hitzegefühl
- allergische Reaktion (Kontrastmittel)
- akuter Harnverhalt mit starker Schmerzsymptomatik
- Augendruck
- Hustenreiz nach Bolus
- belegte Stimme
Placebo (n=47)
Propafenon (n=51)
9 (19,2)
m
s
0
0
0
0
0
0
s
m
0
2
0
1
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
1
0
1
0
0
10 (19,6)
m
s
0
0
0
0
0
0
s
m
0
0
0
2
0
0
0
3
0
0
0
1
0
1
0
0
0
0
0
1
0
0
0
1
st
0
0
0
st
0
1
0
0
1
0
0
0
1
0
0
0
oA
0
0
0
oA
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
st
0
1
1
st
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
oA
1
0
0
oA
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
s=schwach; m=mittel; st=stark; oA= ohne Angabe. Zahlen ohne Klammern geben die absolute Häufigkeit
wieder, Zahlen mit runden Klammern die relative Häufigkeit in %. Für die Placebogruppe bedeutet eine absolute
Häufigkeit von 1 ein relative von 1,1%, für die Propafenongruppe bedeutet eine absolute Häufigkeit von 1 eine
relative von 1,3%. Mehrfachnennungen von Nebenwirkungen für den einzelnen Patienten sind möglich.
Während in der Placebogruppe keine unerwünschten kardialen Nebenwirkungen dokumentiert wurden, fällt auf, dass in der Propafenongruppe dreimal eine abnorme Blutdruckreaktion,
90
sowohl hypertensiver als auch hypotensiver Form, beobachtet wurde. Ein Zusammenhang mit
der verabreichten Medikation wird vom Untersucher in den Fällen der vagalen Reaktion als
wahrscheinlich beurteilt, im Falle des Blutdruckanstieges wurde keine Beziehung zur Medikation dokumentiert. Möglicher bzw. wahrscheinlicher Zusammenhang zur Studienmedikation wird vom Untersucher außerdem in der Placebogruppe bei Auftreten von Schwindel in 2
Fällen und Übelkeit in einem Fall gesehen. In der Propafenongruppe trifft dies für keine
nicht-kardiale Nebenwirkung zu.
4.3.2 Laborparameter vor und nach PTCA
Die folgende Tabelle 42 stellt die einzelnen Laborparameter der Behandlungsgruppe Placebo
und Propafenon vor und nach PTCA gegenüber:
Tabelle 42: Laborparameter vor und nach PTCA
Hämoglobin (g/dl)
- vor PTCA
- nach PTCA
Hämatokrit (%)
- vor PTCA
- nach PTCA
Thrombozyten
- vor PTCA
- nach PTCA
Bilirubin (mg/dl)
- vor PTCA
- nach PTCA
Gesamteiweiß (g/l)
- vor PTCA
- nach PTCA
SGOT
- vor PTCA
- nach PTCA
SGPT
- vor PTCA
- nach PTCA
Creatinkinase
- vor PTCA
- nach PTCA
Alkalische Phosphatase
- vor PTCA
- nach PTCA
Placebo
Propafenon
14,9 (11,8 / 16,9)
13,9 (9,9 / 16,9) *
14,6 (12,7 /18,0)
13,35 (10,6 / 16,2) ***
43,3 (35,0 / 50,0)
41,05 (30,4 / 50,0) ***
42,85 (35,4 / 51,4)
39,75 (30,7 / 49,1) ***
217 (72 / 385)
205 (82 / 494) *
216 (133 / 303)
193 (90 / 295) ***
0,6 (0,27 / 1,7)
0,72 (0,35 / 2,6) *
0,65 (0,3 / 1,38)
0,68 (0,3 / 2,2)
74,0 (65,0 / 98,0)
69,0 (54,3 / 78,3) ***
75,0 (61,2 / 87,1)
68,3 (43,0 / 87,0) ***
9,0 (6,0 / 24,0)
11,0 (5,0 / 125,0)
10,0 (6,0 / 29,0)
12,0 (6,0 / 75,0) *
11,0 (5,0 / 46,0)
11,0 (5,0 / 40,0) *
13,0 (5,0 / 45,0)
12,0 (5,0 / 68,0) *
32,0 (11,0 / 138,0)
28,0 (11,0 / 1070,0) *
33,0 (12,0 /99,0)
29,0 (5,0 / 580,0) *
106 (28,0 /196,0)
109 (24,0 / 151,0)
102,0 (45,0 /193,0)
99,0 ( 48,0 / 195,0)
91
Harnstoff (mg/dl)
- vor PTCA
- nach PTCA
Creatinin (mg/dl)
- vor PTCA
- nach PTCA
Natrium (mmol/l)
- vor PTCA
- nach PTCA
Kalium (mmol/l)
- vor PTCA
- nach PTCA
Magnesium
- vor PTCA
- nach PTCA
Calcium (mmol/l)
- vor PTCA
- nach PTCA
Chlorid
- vor PTCA
- nach PTCA
Glucose (mg/dl)
- vor PTCA
- nach PTCA
37,5 (21,0 / 58,0)
34,0 (17,0 / 57,0)
36,0 (18,0 / 62,0)
32,0 (18,0 / 60,0)
0,9 (0,6 / 1,2)
0,94 (0,7 / 1,2)
0,9 (0,6 / 1,42)
0,94 (0,41 / 1,65)
142,0 (135,0 / 148,0)
140,0 (134,0 / 147,0)
140,0 (132,0 / 147,0)
142,0 (133,0 / 145,0)
4,3 (3,4 / 5,4)
4,1 (3,5 / 5,2)
4,2 (3,2 / 5,3)
4,1 (3,1 / 5,4)
0,89 (0,74 / 2,3)
0,88 (0,7 / 2,8)
0,9 (0,72 / 2,5)
0,84 (0,65 / 2,5) *
2,41 (2,17 / 2,62)
2.28 (2,1 / 2,5) *
2,41 (2,05 / 2,74)
2,31 (1,93 / 2,61) ***
105,0 (98,0 / 111,0)
105,0 (98,0 / 114,0)
109,0 (98,0 / 111,0)
106,0 (94,0 / 111,0)
101,0 (46,0 / 268,0)
103,0 (69,0 / 241,0)
99,0 (82,0 / 235,0)
106,5 (78,0 / 201,0)
Zahlen ohne Klammern repräsentieren den Median, Zahlen in Klammern stehen für Minimum / Maximum der
gemessenen Werte. Eine statistisch auffällige zeitliche Veränderung der Laborparameter im Vergleich vor und
nach PTCA ergibt sich bei p < 0,05. Die mit * gekennzeichneten Werte behandeln den Vergleich vor / nach
PTCA in der jeweiligen Behandlungsgruppe. Dabei entspricht * p < 0,05, ** p < 0,001 und *** p < 0,0005
(Vorzeichentest).
Die Gegenüberstellung der einzelnen Laboruntersuchungen vor und nach PTCA ergibt in
beiden Behandlungsgruppen Placebo und Propafenon keine statistische Auffälligkeit für die
Alkalische Phosphatase, Harnstoff, Creatinin, Natrium, Kalium, Chlorid und Glucose und in
der Placebogruppe allein für SGOT und Magnesium.
Eine statistisch auffällige Differenz ergibt sich für beide Behandlungsgruppen im Vergleich
vor und nach PTCA für einen Abfall des Hämoglobins, des Hämatokrits, der Thrombozyten,
des Gesamteiweiß, der SGPT, der Creatinkinase und für das Calcium. Ein statistisch
auffälliger Anstieg läßt sich in der Placebogruppe allein für das Bilirubin verzeichnen,
während dies in der Behandlungsgruppe Propafenon für SGOT und Magnesium zutrifft.
Der Vergleich aller Laborparameter zwischen den beiden Gruppen – Placebo und Propafenon
– bezogen auf zeitliche Veränderungen, also vor und nach PTCA, weist jeweils keine
statistisch auffälligen Unterschiede auf.
92
4.3.3 Körperliche Untersuchung
Änderungen des körperlichen Untersuchungsbefundes nach PTCA waren bei 44 Patienten
(93,6% von n=47) der Placebo behandelten Gruppe nicht nachweisbar, währenddessen in dem
mit Propafenon therapierten Arm bei insgesamt 40 Patienten (80,0% von n=50) keine Änderung zum Ausgangsbefund festgestellt wurde. Bei einem Patienten der Propafenongruppe
wurde keine Dokumentation des körperlichen Untersuchungsbefundes nach PTCA vorgenommen. Die statistische Berechnung spiegelt einen Trend zur Häufung von Änderungen des körperlichen Untersuchungsbefundes bei 10 Patienten der Propafenongruppe gegenüber 3 Patienten der Placebogruppe (p=0,07) wider.
Kardiale Ereignisse wurden in der Propafenongruppe insgesamt fünf dokumentiert. Bei einem
Patienten trat 12 Stunden nach PTCA Vorhofflimmern auf, welches erfolgreich durch
antiarrhythmische Medikation (Flecainid) konvertiert wurde, bei zwei weiteren Patienten kam
es während PTCA zu einer großen Dissekatbildung mit akuter Ischämie. Eine Dissektion bei
Dilatation des RIVA konnte durch einen Stent erfolgreich überbrückt werden. Eine ACVBOperation wurde bei einem weiteren Patienten nach Implantation zweier Stents notwendig. In
der Placebogruppe trat bei einem Patienten während PTCA eine große Dissektion des RIVA
mit akuter Myokardischämie und Indikation zur sofortigen aortokoronaren Bypass-Operation
auf, bei einem weiteren Patienten erbrachte die Auskultation des Herzens bei der abschließenden Untersuchung einen zuvor nicht dokumentierten gespaltenen zweiten Herzton.
Nichtkardiale Ereignisse nach PTCA werden in der nachfolgenden Tabelle 43 für beide Behandlungsgruppen getrennt aufgeführt und zusammengefasst:
Tabelle 43: Nichtkardiale Veränderungen nach PTCA
Placebo
Punktionsstelle
Leiste /Gefäße
Muskulatur
Haut
Pulmo
Herzinsuffizienzzeichen
Propafenon
-AV-Fistel im Bereich der Punktionsstelle
-Wundheilungsstörungen
-Fußpulse /Poplitealpuls bds schlecht
pabel
pal-
Klonus der rechten Wadenmuskulatur
Petechien beide Handrücken
verschärftes Atemgeräusch bds. basal
Unterschenkelödeme bds.
Jede der Veränderungen trat nur einmal bei jeweils einem Patienten der angegebenen Behandlungsgruppe auf.
93
5. Diskussion
5.1 Klinische Charakteristika der Behandlungsgruppen
Zunächst werden statistisch auffällige Gruppenunterschiede im Hinblick auf die Vergleichbarkeit ihrer Basisdaten und damit deren Bedeutung und mögliche Einflußnahme auf die Intention und Aussagekraft der Studie, nämlich die Entwicklung einer Myokardischämie und
das Auftreten ventrikulärer Arrhythmien unter Propafenon im Vergleich zu Placebo, diskutiert und kritisch hinterfragt.
Trotz statistisch auffälliger Unterscheidung des Körpergewichtes (p=0.02) läßt sich hiervon
keine entscheidende Auswirkung auf eine unterschiedliche Verteilung der kardialen Risikofaktoren zwischen beiden Behandlungsarmen ableiten. Bezogen auf eine manifeste Adipositas, definiert als ein Körpergewicht größer 20% nach Brocca, stellt sich statistisch schließlich
lediglich ein Trend zur Häufung in der Propafenongruppe dar (p=0.08).
Größere Bedeutung kommt hier der statistisch auffällig unterschiedlichen Koronarmorphologie zu. Während in die Placebogruppe mit 57,5% vor allem Patienten mit koronarer Eingefäßerkrankung randomisiert wurden, finden sich in der Propafenongruppe mit 58% hauptsächlich
Patienten mit koronarer Zweigefäßerkrankung (p=0,012). Auch die absolute Anzahl hämodynamisch kritischer Stenosen (>75%) ist in der Propafenongruppe im Vergleich höher
(insgesamt 85 vs 69 Stenosen). Die Lokalisation der hochgradigen Koronarstenosen (>75%)
stellt sich dagegen in der relativen Häufigkeit des betroffenen Koronarastes in beiden Gruppen vergleichbar dar.
Angesichts des deutlich höheren Prozentsatzes koronarer Mehrgefäßerkrankungen in der Propafenongruppe, nämlich 72% Zwei- und Dreigefäßerkrankungen gegenüber 42,5% in der Placebogruppe, wäre es durchaus denkbar, daß die Ischämietoleranz des Myokardgewebes der
mit Propafenon behandelten Patienten während PTCA - ausgehend von einem prozentual geringeren Anteil unbeeinträchtigt perfundierter Myokardareale - per se geringer ist als in der
mit Placebo behandelten Gruppe.
Das Auftreten von Endstreckenveränderungen, insbesondere reziproke ST-Streckensenkungen, als ischämischer Parameter im Oberflächen-EKG in Ableitungen, die während PTCA
nicht das Versorgungsgebiet des zu dilatierenden Gefäßes repräsentieren, wurde in Studien
94
mit der Frage nach ihrer Ursache untersucht. Dabei wurde von Tabbalat und Mitarbeitern
1993 ein Auftreten reziproker ST-Streckensenkungen bei der Mehrheit der Patienten berichtet, unabhängig davon, welche Koronararterie dilatiert wurde und insbesondere auch unabhängig von der Schwere der koronaren Herzerkrankung, also unabhängig vom Vorliegen
einer koronaren Ein- oder Mehrgefäßerkrankung [123]. Auch andere Studien mit dieser
Fragestellung kamen zu dem Schluß, daß ein Auftreten von ST-Streckenveränderungen in
Ableitungen ohne direkte Beziehung zum dilatierten Gefäß unter Umständen die einzige
Manifestation einer akuten myokardialen Ischämie sein können [67] und kein Indiz für das
Vorliegen einer koronaren Mehrgefäßerkrankung darstellen. Interpretiert wird dies von den
Untersuchern vielmehr häufig als ein "elektrisches Phänomen" [67, 102]. Insofern kann nicht
davon ausgegangen werden, daß Patienten mit einer koronaren Mehrgefäßerkrankung in jedem Falle auch eine höhere Inzidenz von ST-Streckenveränderungen während PTCA aufwiesen. Zweifelsohne geht die PTCA bei Patienten mit einer koronaren Mehrgefäßerkrankung
aber mit einem höheren periinterventionellen Risiko einher [138, 137, 64].
Entscheidenden Einfluß auf die myokardiale Ischämiereaktion während PTCA hat sicherlich
auch die Präsenz von Kollateralgefäßen und die Versorgung des Myokards über diese. Das
Ausmaß der myokardialen Ischämie fanden Cohen und Mitarbeiter durch das Vorhandensein
von Kollateralgefäßen gemessen an EKG-Veränderungen und ventrikulären Wandbewegungsstörungen während PTCA begrenzt. Dabei bestand eine signifikante Korrelation zwischen dem Füllungsgrad der Kollateralgefäße und der Summe der ST-Hebungen bzw. einer
verminderten myokardialen Kontraktilität [26]. Miwa und Mitarbeiter zeigten auf, daß das
Ausbleiben einer Myokardischämie - gemessen an ST-Streckenveränderungen und dem Auftreten von Angina pectoris - unter Ballonokklusion mit einem gut entwickelten Kollateralkreislauf assoziiert war und führen darauf ein geringeres Risiko für einen akuten Myokardinfarkt oder eine hämodynamische Instabilität im Rahmen der Intervention zurück [81]. Da die
Ausbildung und Ausprägung eines koronaren Kollateralkreislaufes in der vorliegenden Studie
jedoch nicht erfaßt wurde, kann eine Beeinflussung der Ischämieentwicklung während der
PTCA-Prozedur durch etwaige Kollateralgefäße nicht zusätzlich untersucht und abschließend
beurteilt werden.
Der sich beim Vergleich der bestehenden kardialen Medikation abzeichnende Trend zu einer
häufigeren Einnahme von Calciumantagonisten (p=0.07) in der Propafenongruppe, ohne statistisch auffällige Präferenz ob vom Dihydropiridin-, Verapamil- oder Diltiazemtyp, bleibt
95
unter dem Gesichtspunkt einer zusätzlichen Beeinflussung der Ischämietoleranz der Myokardzellen während Ballonokklusion zu beachten. Nämlich gerade im Sinne eines kardioprotektiven Effektes über eine Verbesserung der ischämieinduzierten Leitungsverzögerung, einer
Zunahme des Kollateralflusses und einer hämodynamischen Unterstützung bei Patienten ohne
kardiale Insuffizienz [130, 24, 126]. Auch die gleichzeitige Einnahme von Beta-Adrenorezeptor-Blockern ist unter dem Aspekt des antiischämischen Effektes und damit Beeinflussung der Ischämiereaktion unter PTCA insbesondere bei Einnahme von langwirksamen
hydrophilen Substanzen kritisch zu beurteilen. Da sich beide Gruppen jedoch in der Einnahme ihrer kardialen Medikation bis auf den oben genannten Trend bezüglich der Calciumantagonisten statistisch nicht auffällig unterscheiden, relativiert sich dieser zusätzliche, antiischämische Effekt während PTCA. Zusammenfassend kann daher davon ausgegangen werden,
daß keine unterschiedliche Beeinflussung des Myokardgewebes hinsichtlich der ischämischen
Reaktionen während der Ballonokklusionen durch eine bestehende kardiale Begleitmedikation zu erwarten ist und von einer Vergleichbarkeit beider Behandlungsarme ausgegangen
werden kann.
5.2 Ischämisches Potential der Behandlungsgruppen vor PTCA
Die Vergleichbarkeit beider Gruppen im Hinblick auf die ischämische Aktivität des Myokards wurde zum einen anhand der ST-Streckenanalyse und subjektiven Beschwerden, zum
anderen anhand der Rhythmusanalyse jeweils über die vor PTCA durchgeführte Belastungsuntersuchung in Form der Fahrradergometrie und über 24 Stunden im Langzeit-EKG geführt.
Auf die Zuverlässigkeit der ST-Strecken-Analyse im Langzeit-EKG im Sinne einer korrekten
Wiedergabe von ST-Streckenveränderungen durch das eingesetzte Marquette-Holter-Analysesystem wurde bereits in Abschnitt 3.3.6.2.1 (ST-Strecken-Analyse) eingegangen. Da eine geringere Sensitivität der ST-Strecken-Analyse in der Erfassung myokardialer Ischämien im Bereich der Hinterwand [54,93,143] durch die bipolare Langzeit-EKG-Aufzeichnung für beide
Gruppen gleichermaßen zutrifft, ist hierdurch keine Einschränkung ihrer Vergleichbarkeit zu
erwarten, zumal sie sich auch hinsichtlich der absoluten und relativen Häufigkeit ihrer Stenosen, der für die Perfusion dieses Areals verantwortlichen Koronararterien – im wesentlichen
Ramus circumflexus und RCA – statistisch nicht auffällig unterscheiden. Beide Behandlungsgruppen waren in der Analyse des ST-Streckenverlaufes im Langzeit-EKG gut vergleichbar.
96
Sie unterscheiden sich u.a. statistisch nicht auffällig in der Häufigkeit asymptomatischer und
symptomatischer ST-Streckensenkungen, ihrer Dauer und maximalen Ausprägung.
Die ST-Streckenanalyse des Belastungs-EKG`s spiegelt dagegen einen statistisch auffälligen
Gruppenunterschied in der Häufigkeit der ST-Streckenhebung während Belastung wider.
Während in der Gruppe Propafenon keiner der Patienten eine signifikante ST-Streckenhebung
entwickelte, trat dies bei 5 Patienten der Placebogruppe auf (p=0.02). Vier dieser fünf Patienten mit ST-Streckenhebung unter Belastung hatten einen Myokardinfarkt in der Anamnese.
Eine Arbeit von Kang und Mitarbeitern, die 552 Patienten ohne vorausgegangenen Myokardinfarkt mittels Belastungs-EKG und single-Photonenemissionstomografie (SPECT) unter der
Fragestellung der Vergleichbarkeit der Lokalisation einer auftretenden Myokardischämie untersuchten, stellte bei nur 5% der Patienten eine ST-Streckenhebung unter Belastung fest. STStreckenhebungen repräsentierten dabei im Vergleich zu ST-Streckensenkungen mit deutlich
höherer Sensitivität die Lokalisation des myokardialen Perfusionsdefektes. Im Falle von STHebungen über der Vorderwand wurden bei 96% der Patienten im RIVA-Versorgungsgebiet
Perfusionsdefekte nachgewiesen, bei posterioren ST-Hebungen bei 100% der Patienten im
Versorgungsareal des RCA [60]. Während bei nur 1% der Patienten mit klinisch signifikanter
koronarer Herzkrankheit und ohne früheren Myokardinfarkt ST-Hebungen unter Belastung
auftraten, wurden bei 52% von 284 Patienten mit früherem Myokardinfarkt in einer Studie
von de Feyter und Mitarbeitern eine ST-Hebung während Belastung festgestellt. Dabei bestand eine ausgeprägt positive Korrelation zwischen dem Auftreten der ST-Streckenhebung
und der Existenz einer linksventrikulären Dysfunktion, die entweder einer Akinesie, Dyskinesie oder einem Aneurysma entsprach. Maximale ST-Streckenhebungen wurden dabei bei Patienten mit Dyskinesie oder Aneurysma beobachtet. Die Inzidenz der ST-Streckenhebung
stand in Beziehung zur Lokalisation des vorausgegangenen Infarktes mit einem Nachweis der
ST-Hebung bei 85% der Patienten mit vorausgegangenem Vorderwandinfarkt und bei 33%
der Patienten mit inferiorem Myokardinfarkt [42]. In unserer Studie hatten 2 der Patienten mit
ST-Hebung einen anterioren Infarkt und jeweils ein Patient einen anteroseptalen bzw. posterioren Infarkt, so daß die Inzidenz der ST-Streckenhebung ein ähnliches Verteilungsmuster
der Infarktlokalisation aufweist. Da eine Korrelation zu Wandbewegungsstörungen im früheren Infarktareal nicht möglich ist, kann ein Zusammenhang mit der statistisch auffällig häufigeren ST-Hebung in der Placebogruppe nur als mögliche, plausible Erklärung angenommen
werden. ST-Hebungen aber, die durch Dyskinesien und Aneurysmen in infarktbedingt veränderten Myokardgebieten entstehen, lassen sich nicht auf eine akut-ischämische Reaktion des
97
Myokards zurückführen, so daß sich konsekutiv aus diesen ST-Hebungen auch kein Unterschied im ischämischen Potential beider Behandlungsgruppen vor PTCA ableiten ließe.
Ohne einen statistisch relevanten Unterschied bleiben beide Gruppen bei vergleichbarer Leistung während Ergometrie sowohl in der Häufigkeit einer ST-Streckensenkung und Angina
pectoris Symptomatik als auch in der maximalen Ausprägung der ST-Streckenalteration als
weitere Ischämieparameter.
Vergleichbar sind beide Behandlungsgruppen auch mit Blick auf die Anzahl der Patienten,
die während des Belastungs-EKG`s und in der nachfolgenden Erholungsphase komplexe ventrikuläre Arrhythmien wie ventrikuläre Paare und ventrikuläre Tachykardien entwickeln. Singuläre ventrikuläre Extrasystolen treten in ähnlichem Ausmaß während Belastung und in der
Erholung häufiger in der Placebogruppe als in der Propafenongruppe auf. In diesem Zusammenhang muß jedoch auch berücksichtigt werden, daß die Reproduzierbarkeit unter Belastung auftretender, ventrikulärer Arrhythmieformen nicht gewährleistet ist, sondern einer
nicht unerheblichen Variabilität unterliegt [117]. Spontaner Variabilität unterliegt auch die
Erfassung der Häufigkeit einfacher und komplexer ventrikulärer Rhythmusstörungen eines
Patienten im Langzeit-EKG [84, 80, 99]. Im Gegensatz zu singulären VES, deren Spontanvariabilität mit zunehmender Häufigkeit abzunehmen scheint [84], wurde mit zunehmendem
Auftreten auch eine höhere Spontanvariabilität nicht-anhaltender ventrikulärer Tachykardien
berichtet [99]. Unabhängig davon stellt das Langzeit-EKG über eine Analysezeit von 24
Stunden eine etablierte Methode zur Erfassung ventrikulärer Arrhythmien dar. Zudem sind
wiederum beide Gruppen in gleicher Weise von der genannten Spontanvariabilität ventrikulärer Arrhythmieformen betroffen, so daß der Vergleich der Rhythmusanalysen über die genannte Dauer von 24 Stunden ein repräsentatives Ergebnis erlaubt. Insofern stellt sich das
Auftreten ventrikulärer Arrhythmien, klassifiziert nach LOWN, in beiden Gruppen ähnlich
dar, insbesondere auch im Hinblick auf komplexe Rhythmusstörungen der Klasse LOWN
IVA und IV B. Die absolute Häufigkeit singulärer VES, ventrikulärer Paare (VP) und ventrikulärer Tachykardien (VT) über 24 Stunden bleibt ohne statistisch auffälligen Unterschied
zwischen beiden Gruppen.
Hinsichtlich der weiteren Basisdaten und klinischen Charakteristika, insbesondere der kardialen Vorgeschichte wie Angina pectoris Anamnese, frühere Myokardinfarkte, Herzinsuffizienz
98
nach NYHA und kardiale Auswurfleistung wird die Vergleichbarkeit beider Patientengruppen
statistisch bestätigt.
5.3 Beeinflußbarkeit myokardialer Ischämie durch Propafenon anhand elektrokardiografischer Veränderungen und Angina pectoris Symptomatik während PTCA im
Vergleich zu Placebo
Die regelmäßige Einnahme von Klasse IC Antiarrhythmika bei koronarer Herzkrankheit und
Z.n. Myokardinfarkt ist mit einem höheren Risiko des plötzlichen Herztodes verbunden [22,
125]. Dabei wird der Interaktion zwischen akuter myokardialer Ischämie und der medikamentösen Therapie mit Klasse IC Antiarrhythmika eine zentrale Rolle zugesprochen. Subgruppenanalysen der CAST-Population sprechen dafür, daß diese Interaktion für die erhöhte
Mortalität in der mit Klasse IC Antiarrhythmika behandelten Patientengruppe verantwortlich
ist [6,5,35]. Akiyama und Mitarbeiter zeigten, dass die 1-Jahresmortalität unter Therapie mit
Encainid und Flecainid bei Patienten mit Non-Q-Wave Infarkt im Vergleich zu Patienten mit
Q-Wave Infarkt mit einem um den Faktor 5 höheren relativen Risiko einherging; im Vergleich mit Patienten und Non-Q-Wave Infarkt in der Placebogruppe sogar mit einem um den
Faktor 8 höheren relativen Risiko [5]. Daten von Echt und Mitarbeiter weisen neben einer
höheren Mortalität in der Verumgruppe einen gleichzeitigen Anstieg der Inzidenz von Angina
pectoris und Reinfarkt in der Placebogruppe auf [35]. Greenberg und Mitarbeiter stellten in
diesen Zusammenhang fest, daß die 1-Jahresrate ischämischer Ereignisse in beiden Behandlungsgruppen zwar vergleichbar hoch war, dabei jedoch die Rate fataler ischämischer Ereignisse in der mit Flecainid/Encainid behandelten Patientengruppe statistisch auffällig höher lag
(p<0.0001). Dies führt zu der Annahme, daß die deutlich höhere Mortalität in der Behandlungsgruppe die Konversion eines nicht tödlichen ischämischen Ereignisses zu einem medikamentös induzierten tödlichen Ereignis reflektiert [46].
Unter Berücksichtigung dieser Zusammenhänge stellt sich die Frage inwieweit sich unter der
Gabe von Propafenon als Klasse IC-Antiarrhythmikum eine direkte Beeinflussung des Myokards unter ischämischen Bedingungen abzeichnet und inwieweit sich dieser Effekt anhand
einem Auftreten typischer Angina pectoris Beschwerden, ST-Streckenveränderungen sowie
signifikanter QRS-Verbreiterung objektivieren läßt.
Ein statistisch auffälliger Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen läßt sich lediglich für ein früheres Auftreten von Angina pectoris Symptomatik während der 3. PTCA bei
99
mit Propafenon behandelten Patienten mit vorausgegangenem Myokardinfarkt feststellen
(p=0.025). Die darüberhinaus erfolgte Evaluierung der Subgruppen läßt keine zusätzliche Beeinflußung des Myokards durch Propafenon auf die Entwicklung einer Ischämie in Form einer
ST-Streckenalteration erkennen, sei es in Form einer Zunahme oder einer Suppression entsprechender Veränderungen. Dies gilt sowohl für Patienten mit, als auch für Patienten ohne
Myokardinfarkt in der Vorgeschichte.
Auch im Gesamtkollektiv ergaben sich für alle drei PTCA-Versuche keine weiteren statistisch
auffälligen Unterschiede hinsichtlich ST-Streckenverhalten und Auftreten Angina pectoris typischer Symptome.
Bemerkenswert ist dennoch ein sich bei der dritten PTCA abzeichnender, statistischer Trend
zu häufigerem Auftreten einer ST-Streckensenkung (p=0,055) verbunden mit einer stärkeren
Ausprägung der maximalen ST-Streckensenkung (p=0,052) in der Propafenongruppe. Auch
die Reperfusionsphase im Anschluß an die 3. PTCA zeichnet sich in dieser Behandlungsgruppe durch einen statistischen Trend zu häufigeren ST-Streckensenkung (p=0.095) in der zweiten und dritten Minute nach PTCA mit stärkerer maximalen Ausprägung der ST-Senkung
dreißig Sekunden (p=0.098), in der zweiten und in der dritten Minute nach PTCA (p=0.09)
aus.
Betrachtet man nun die Entwicklung der relativen Häufigkeit einer ST-Streckensenkung in
beiden Behandlungsgruppen von der ersten bis zur dritten PTCA, so fällt auf, daß diese in der
Placebogruppe annähernd unverändert bleibt (42,2% bis 47,6%), während sie in der mit Propafenon behandelten Patientengruppe doch deutlich zunimmt (45,8% bis 78,9%), so daß sich
für die dritte PTCA schließlich der oben geschilderte statistische Trend zwischen beiden Behandlungsgruppen herauskristallisiert. Die Zeit bis zum Einsetzen dieser ST-Streckensenkung
verlängert sich sowohl unter Placebo als auch unter Propafenon von der ersten über die zweite
bis zur dritten Ballondilatation kontinuierlich, wobei sich im Vergleich der einzelnen PTCAVersuche keine statistisch auffälligen Unterschiede oder Trends zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellen lassen. Das geschilderte Endstreckenverhalten gilt ebenso für die
Zeit bis zum Einsetzen einer ST-Streckenhebung und in der Placebogruppe auch den Symptombeginn einer Angina pectoris.
Diese Ergebnisse können auch ohne statistisch auffälligen Unterschied zwischen beiden
Gruppen als Hinweis auf eine mögliche Beeinflussung des Myokards durch Propafenon unter
ischämischen Bedingungen interpretiert werden. Die in beiden Behandlungsgruppen beobachtete Zunahme des Zeitintervalls im Laufe der einzelnen PTCA-Versuche bis zum Beginn
100
einer myokardialen Ischämie – gemessen am Auftreten einer ST-Streckensenkung bzw. –Hebung – läßt sich durch das Phänomen des "ischämischen Präkonditionerens" erklären. Demzufolge führen repetitive myokardiale Ischämiephasen, wie sie durch aufeinanderfolgende Ballonokklusionen während PTCA induziert werden, zu einer gewissen Zunahme der ischämischen Toleranz des Myokards. Dieser protektive Effekt auf das Myokardgewebe bewirkt neben einer Reduktion von ST-Streckenveränderungen und deren Ausprägung, ein vermindertes
Auftreten von Angina pectoris und ventrikulären Arrhythmien [107, 41, 36].
Infolgedessen wäre das statistisch auffällig frühere Auftreten einer Angina pectoris Symptomatik bei Patienten mit früherem Myokardinfarkt während dem letzten PTCA-Versuch durchaus durch einen geminderten präkonditionierenden Effekt unter Propafenon erklärbar. Und
schließlich kann auch der Trend zu häufigerem Auftreten und maximalerer Ausprägung der
ST-Streckensenkung während dem dritten PTCA-Versuch unter diesem Gesichtspunkt als
Konsequenz einer geringeren ischämischen Toleranzentwicklung des Myokards unter Propafenon angenommen werden.
In der Literatur werden verschiedene, mögliche Mechanismen für eine Präkonditionierung des
Myokards nach wiederholter Ballonokklusion beschrieben. Experimentelle und klinische
Untersuchungen sprechen dafür, daß neben einer Aktivierung ATPsensitiver Kaliumkanäle
und einer Aktivierung von Adenosinrezeptoren, eine noradrenerge Stimulation von alphaAdrenorezeptoren bei der Ausbildung einer myokardialen Adaptation an Ischämie eine ursächliche Rolle spielen [127]. Eine Interaktion von Propafenon mit Adenosinrezeptoren oder
alpha-adrenergen Rezeptoren ist nicht beschrieben, so dass sich ein unter Umständen
blockierender Einfluss der Substanz auf ein ischämisches Präkonditionieren nicht über einen
solchen Wirkmechanismus ableiten und verifizieren läßt. In vitro Untersuchungen mit Propafenon sprechen jedoch für eine ihm eigene kaliumkanalblockierende Eigenschaft [34]. Eine
Arbeit von Cogolludo und Mitarbeiter untersuchte diese Wirkung unter differenzierter Betrachtung der verschiedenen Kaliumkanäle und zeigt u.a. auch einen blockierenden Effekt der
Substanz auf ATPsensitive Kaliumkanäle [25]. Über eine Blockade ATP-sensitiver Kaliumkanäle durch Propafenon wäre somit eine gewisse Abschwächung des "ischemic preconditioning" im Verlauf sukzessiver Koronardilatationen denkbar.
Diskutiert wird andererseits auch, daß die Entwicklung einer ischämischen Toleranz während
aufeinander folgender PTCA-Versuche nicht nur Resultat der o.g. Mechanismen ist, sondern
auch über eine progressive Rekrutierung von Kollateralen verursacht wird. Zahlreiche klinische Studien untersuchten die Rolle eines koronaren Kollateralkreislaufes während PTCA im
101
Hinblick auf eine Adaptation an ischämische Bedingungen und ein Anheben der Ischämieschwelle im Laufe aufeinander folgender Ballonokklusionen. Norell und Mitarbeiter fanden
1989 eine inverse Korrelation zwischen dem Ausmaß einer ST-Streckenhebung bzw. der Abnahme der linksventrikulären Auswurfleistung und der Präsenz koronarer Kollateralversorgung [91]. Ein protektiver Effekt auf das Myokard gegenüber Ischämie durch Rekrutierung
von Kollateralen während repetitiver PTCA-Versuche wird auch von Cribier et al. 1992 beschrieben. Dieser Effekt äußerte sich über eine signifikante Reduktion Angina pectoris typischer Symptome, ischämietypischer EKG-Veränderungen und in einer geringeren Beeinträchtigung der linksventrikulären Auswurfleistung. Die Untersucher kommen zu dem Schluß, daß
aufeinanderfolgende Episoden myokardialer Ischämie einen stimulierenden Faktor auf die Rekrutierung von Kollateralgefäßen darstellen [31]. Auch Tomai und Mitarbeiter fanden 1994
unabhängig vom Stenosegrad des Gefäßes vor PTCA im Mittel eine weniger ausgeprägte STStreckenveränderung bei Patienten mit Kollateralversorgung gegenüber Patienten ohne eine
solche [128]. Ergebnisse anderer Studien repräsentieren diese Zusammenhänge in gleicher
Weise und kommen ebenfalls zu dem Schluß, daß die Schwere regionaler Minderperfusion
respective myokardialer Ischämie während temporärem, repetitiven Koronararterienverschluß
durch die Existenz rekrutierbarer Kollateralgefäße reduziert wird [73, 110, 26, 81].
Insofern ließe sich das häufigere Auftreten von ST-Streckensenkungen und das frühere Einsetzen einer Angina pectoris während dem dritten PTCA-Versuch in der mit Propafenon behandelten Gruppe über eine im Vergleich zu Placebo geringere Rekrutierung von Kollateralgefäßen plausibel erklären, muss aber rein spekulativ bleiben, da die koronare Kollateralversorgung nicht Gegenstand der Untersuchung dieser Studie war.
Keinen entscheidenden Einfluß auf eine unterschiedliche Ischämieantwort der beiden Behandlungsgruppen scheint das während aller drei PTCA-Versuche Überwiegen koronarer Mehrgefäßerkrankungen (2- und 3-Gefäß-KHK) in der Propafenongruppe zu haben. Würde diesem
Aspekt eine bedeutende Rolle in der Häufigkeit von ST-Streckenveränderungen und Angina
pectoris während und nach Ballondilatation zukommen, so wäre eine frühere oder gravierendere ischämische Reaktion nicht nur bei einem PTCA-Versuch, sondern bei allen gleichermaßen zu erwarten.
Zusammenfassend lassen sich die geringen Gruppenunterschiede im Endstreckenverhalten
und im Auftreten thorakaler Schmerzen als Ischämieparameter, insofern auch als Maßstab für
die Entwicklung einer Ischämietoleranz, nicht mit letzter Sicherheit auf einen Einfluss von
Propafenon zurückführen, ausgeschlossen werden kann ein solcher jedoch auch nicht.
102
5.4
Beeinflußung der QRS-Dauer und QT-Zeit während PTCA durch Propafenon im
Vergleich zu Placebo
Eine über 20%ige Verlängerung der QRS-Dauer wurde während der ersten und zweiten
PTCA bei mehr Patienten in der mit Propafenon behandelten Gruppe beobachtet, ohne dabei
jedoch gegenüber der Placebogruppe statistisch auffällig häufiger aufzutreten. Dennoch ist zu
bemerken, daß vier Patienten der Propafenongruppe gegenüber nur einem Patienten der Placebogruppe dieses Kriterium erfüllten. Allen Betroffenen – abgesehen von einem mit Propafenon behandelten Patienten - ist zudem ein Myokardinfarkt in der Vorgeschichte gemeinsam.
Eine statistisch auffällige Verlängerung der absoluten QRS-Dauer in der mit Propafenon behandelten Gruppe wurde schließlich über die Dauer der ersten PTCA bestimmt (p=0,04) und
findet sich auch bei der Subgruppenanalyse über die Dauer der ersten PTCA bei Patienten mit
vorausgegangenem Myokardinfarkt unter Propafenongabe wieder (p=0,049). Dies trifft auch
auf das Verhalten der absoluten QT-Dauer während der ersten PTCA zu (p=0,046) und auch
Patienten der Propafenongruppe mit früherem Myokardinfarkt weisen einen statistisch auffälligen Trend einer verlängerten absoluten QT-Dauer auf (p=0,09). Währenddessen tritt eine
definierte Verlängerung der QT-Zeit von über 5% unabhängig und bezogen auf einen Myokardinfarkt in der Vorgeschichte während aller drei PTCA-Versuche in beiden Behandlungsgruppen gleich häufig auf.
Patienten ohne Myokardinfarkt in der Anamnese boten dagegen während der dritten PTCA
statistisch auffällig häufiger eine Verlängerung der absoluten QRS-Dauer in der Placebogruppe (p=0,034) und während der zweiten PTCA einen statistisch auffälligen Trend zur Häufung
einer Verlängerung der absoluten QT-Dauer unter Propafenongabe (p=0,052).
Die Verlängerung der QRS-Dauer unter Therapie mit Propafenon ist auf seine elektrophysiologischen Eigenschaften als Klasse IC-Antiarrhythmikum mit einer Blockade des schnellen
Natriumeinstromes zurückzuführen und wurde vielfach auch unter nicht ischämischen Bedingungen beschrieben [55,28,116,119,146,30,68]. Ein wesentlicher Effekt der Natriumkanalblockade ist die Verzögerung der Erregungsleitung, die im Oberflächen-EKG als Verlängerung des QRS-Komplexes reflektiert wird und für gewöhnlich in vorgeschädigtem Gewebe
ausgeprägter ist als in gesundem Gewebe. Über diese Verlängerung der Erregungsleitung des
Myokards ist einerseits die antiarrhythmische Wirkung der Klasse IC-Antiarrhythmika in Abhängigkeit von der Herzfrequenz, der elektrischen Spannung und dem Zeitraum der Dissozia-
103
tion vom Rezeptor begründet, andererseits ist diesen Substanzen auf Grund dessen auch ein
proarrhythmisches Potential immanent [106].
Experimentelle Daten von Starmer et al. sprechen dafür, daß antiarrhythmische und proarrhythmische Eigenschaften natriumkanalblockierender Substanzen von der Verfügbarkeit der Natriumkanäle abhängig sind: Durch die Bindung zu Natriumkanälen und ihrer nachfolgend
langsamen Dissoziation vom Natriumkanal bewirken Klasse IC-Antiarrhythmika eine zeitliche Verzögerung des Stadiums der Wiedererregbarkeit (antiarrhythmischer Effekt), allerdings
unter zunehmend inhomogener Erholung der myokardialen Zellen von ihrer Refraktärität und
gleichzeitiger Verlängerung des vulnerablen Fensters (proarrhythmischer Effekt). Vorzeitig in
diese vulnerable Phase einfallende Stimuli sind dann in der Lage eine unidirektionale Blokkierung der Erregungsleitung und somit kreisende Erregungen ("reentry activity") auszulösen
[122]. In ähnlicher Weise kommt Tamargo 1993, ebenfalls in einer experimentellen Arbeit,
zu dem Schluß, daß über eine durch Propafenon hervorgerufene frequenzabhängige Leitungsverzögerung und inhomogene Restitution der Erregbarkeit von Zellen des Purkinje Systems
und der ventrikulären Muskulatur die Wahrscheinlichkeit kreisender Erregung erhöht wird,
somit anhaltende ventrikuläre Tachyarrhythmien unterhalten bzw. induziert werden können
[124]. Kirchhof et al schließen aus den Ergebnissen ihrer experimentellen Untersuchung, daß
die Entwicklung einer frequenzabhängigen "postrepolarization refractoriness" – definiert als
eine zeitliche Ausdehnung der Refraktärperiode über die bereits abgeschlosssene Repolarisationsphase hinaus - ein wichtiger Mechanismus natriumkanalblockierender Antiarrhythmika zur Suppression ventrikulärer Arrhythmien ist. Darüber hinaus führten die Ergebnisse im
Falle von Propafenon zu der Annahme, daß dieser wünschenswerte antiarrhythmische Effekt
teils wettgemacht wurde durch eine über eine Leitungverlangsamung hervorgerufene
proarrhythmische Wirkung mit Induktion langsamer, monomorpher ventrikulärer Tachykardien. Zu den Risikofaktoren, die diese medikamentös verursachte Verzögerung der Erregungsleitung und damit die proarrhythmische Potenz verstärken können, werden unter anderem anamnestisch bekannte Myokardinfarkte und ischämische Bedingungen gezählt [62].
Auch akute myokardiale Ischämie an sich kann zu einer Zunahme der QRS-Dauer führen [72,
136, 20], so daß mit der gleichzeitigen Gabe von Propafenon eine Potenzierung dieser Leitungsverzögerung und damit auch des proarrhythmischen Potentials bzw. Risikos denkbar ist.
Insofern kann zusammenfassend die oben geschilderte, überwiegende Zunahme der absoluten
QRS-Dauer im Propafenonkollektiv gerade während der Phase akuter myokardialer Ischämie
als Interaktion und gegenseitige Beeinflußung zwischen dem Wirkmechanismus des Klasse
104
IC-Antiarrhythmikums und akuter Myokardischämie verstanden werden. Parallel dazu sind in
unserem Behandlungskollektiv fast ausschließlich Patienten mit einem vorausgegangenen
Myokardinfarkt und Propafenontherapie von einer definierten QRS-Verlängerung von über
20% betroffen. Hier begünstigt vermutlich neben den oben genannten Kriterien auch das narbige Infarktareal, als Ort verminderter elektrischer Leitung die Entwicklung der QRS-Verlängerung.
Erhebliche Unterschiede im Verlauf der QT-Dauer während akuter myokardialer Ischämie
zwischen beiden Gruppen ergeben sich aus der Messung der absoluten QT-Zeit nicht. Nur
während der zweiten PTCA läßt sich bei Patienten ohne früheren Myokardinfarkt unabhängig
von der QRS-Dauer ein Trend zur Verlängerung der absoluten QT-Dauer unter Propafenon
erkennen. Allein hierdurch läßt sich kein sicherer, direkter Einfluß von Propafenon auf die
durch das QT-Intervall vor allem repräsentierte Repolarisationsphase während akuter Myokardischämie ableiten. Propafenon hat in Kenntnis vorausgegangener Studien – jeweils ohne
zeitgleiche kardiale Ischämie - in der Regel keinen entscheidenden Einfluß auf die Dauer des
QT-Intervalls (einschließlich QTc- und JTc-Intervall) [90,55,28,116,119,146].
Die statistisch auffällig häufigere Verlängerung der absoluten QT-Zeit von Anfang bis Ende
der ersten PTCA im Propafenonkollektiv – auch in Abhängigkeit von einem früheren
Myokardinfarkt - geht einher mit einer statistisch auffällig häufigeren QRS-Verbreiterung.
Unter Berücksichtigung der Wirkungsweise von Propafenon ist es daher wahrscheinlicher die
tatsächliche Verzögerung in der intraventrikulären Erregungsausbreitung als während der
Repolarisationsphase zu suchen.
5.5 Beeinflußbarkeit der Inzidenz und Schwere ventrikulärer Arrhythmien während
akuter myokardialer Ischämie und nachfolgender Reperfusion durch Propafenon im
Vergleich zu Placebo
In beiden Behandlungsgruppen ist nur ein geringer Prozentsatz der Patienten vom Auftreten
ventrikulärer Rhythmusstörungen sowohl während der Ballondilationen als auch in den fünfminütigen Phasen der Reperfusion betroffen. Komplexe ventrikuläre Rhythmusstörungen in
Form eines ventrikulären Paares und einer selbstlimitierenden ventrikulären Tachykardie wurden ausschließlich für einen Patienten der Placebogruppe während der zweiten PTCA dokumentiert. Statistisch gesehen ergaben sich aufffällige Unterschiede in der absoluten Frequenz
singulärer, ventrikulärer Extrasystolen (VES) im Verlauf der zweiten PTCA sowie während
105
der ersten dreißig Sekunden nach der ersten und zweiten PTCA. Ein Trend war diesbezüglich
auch während der ersten PTCA zu erkennen. VES waren dabei jeweils mit höherer absoluter
Zahl in der Placebogruppe als unter Propafenon anzutreffen. Die Anzahl der Patienten mit
VES blieb, bis auf einen Trend mit Häufung unter Placebo im Laufe der zweiten PTCA, für
beide Kollektive vergleichbar.
Die Wirksamkeit von Propafenon im Hinblick auf eine Suppression ventrikulärer Arrhythmien ist unbestritten und durch viele vorausgegangene Untersuchungen belegt [55,109,121,28,87,45,96]. Konsequenterweise können die geringen, aber bestehenden Unterschiede zwischen
unseren beiden Behandlungsgruppen bei per se schon seltenem Auftreten ventrikulärer Arrhythmien im Gesamtkollektiv durchaus auf die antiarrhythmische Aktivität von Propafenon zurückgeführt werden.
Trotz dieses antiarrhythmischen Effektes besitzen alle Klasse IC Antiarrhythmika aber auch
ein proarrhythmisches Potential, welches in der CAST-Studie für die erhöhte kardiale Mortalität unter einer Behandlung mit den Klasse IC Antiarrhythmika Encainid und Flecainid im
Vergleich zu Placebo verantwortlich gemacht wird [22]. Wie weiter oben bereits beschrieben
(Abschnitt 5.2), wird in diesem Zusammenhang der Interaktion von myokardialer Ischämie
und gleichzeitiger Therapie mit den genannten Klasse IC Antiarrhythmika mit konsekutiv
vermehrtem Auftreten letaler kardialer Ereignisse eine mit ursächliche Rolle zugeschrieben.
Verschiedene experimentelle Daten stützen diese Feststellung und sprechen dafür, daß die
Gabe der Klasse I Antiarrhythmika Aprindin [89] sowie Flecainid und Propafenon [8] die
Wahrscheinlichkeit maligner, ventrikulärer Arrhythmien und die Wahrscheinlichkeit von
Kammerflimmern unter zugleich bestehenden, ischämischen Gegebenheiten erhöht. Auch in
klinischen Arbeiten wie z.B. der CASH-Studie ("The Cardiac Arrest Study Hamburg") wurde
unter Behandlung mit Propafenon (als bei CAST nicht eingesetztes Klasse-Ic-Antiarrhythmikum) eine im Vergleich zu den weiteren Randomisationsgruppen höhere Mortalität festgestellt. In dieser Studie wurde eine medikamentös, antiarrhythmische Therapie (Propafenon,
Metoprolol und Amiodaron) mit der Effektivität eines implantierbaren Cardioverters (ICD)
bei Überlebenden eines Herzstillstandes infolge maligner ventrikulärer Arrhythmien vergleichend untersucht. Der Therapiearm mit Propafenon mußte infolge einer deutlich höheren Gesamtmortalität (61%) gegenüber den mit einem ICD behandelten Patienten vorzeitig abgebrochen werden [70]. Propafenon führte im gesamten Behandlungsarm zwar zu einer deutlichen
Abnahme ventrikulärer Extrasystolen, gleichzeitig bestand in diesem Kollektiv die höchste
Gesamtmortalität und Inzidenz von Kammerflimmern. Kuck kommt daher zu dem Schluß,
106
"daß das Klasse-Ic-Medikament Propafenon, wie auch in der CAST-Studie, ventrikuläre Extrasystolie wirksam unterdrücken kann, ohne dabei jedoch das Auftreten von malignen Rhythmusstörungen wie Kammertachykardien oder Kammerflimmern zu verhindern" [69] Da die
Daten der mit Propafenon behandelten Patienten in die abschließende Ergebnisanalyse bei
vorzeitigem Abbruch nicht eingingen und nicht im Detail veröffentlicht wurden, läßt sich ein
Rückschluß auf eine gleichzeitig zugrundeliegende ischämische Erkrankung des Herzens jedoch nicht sicher ziehen.
Eine Analyse des "Multicenter UnSustained Tachycardia Trial – MUSTT", durchgeführt von
Wyse und Mitarbeitern, kommt 2001 zu einem ähnlichen Ergebnis. MUSTT untersuchte die
Wirksamkeit einer mittels programmierter, ventrikulärer Elektrostimulation kontrollierten,
antiarrhythmischen Therapie bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung, beeinträchtigter
linksventrikulärer Funktion und asymptomatischer, nicht anhaltender ventrikulärer Tachykardie. Auch hier ging eine effektive Therapie mit Propafenon, die an sich schon im Vergleich
mit den übrigen Behandlungsarmen bei nur wenigen Patienten zu erzielen war, gleichzeitig
mit der höchsten Mortalität und mit einer höheren Wahrscheinlichkeit klinisch bedeutsamer
Arrhythmien einher [141].
Deshalb ist unter Berücksichtigung der geschilderten Studienergebnisse sicherlich von grösserem Interesse als die bloße Suppression ventrikulärer Arrhythmien, daß sich aus den Daten
der vorliegenden Studie keine Anhaltspunkte für eine direkte proarrhythmische Wirkung von
Propafenon in Form neu oder gehäuft auftretender, vor allem auch komplexer, ventrikulärer
Arrhythmieformen während und in der Reperfusionsphase nach iatrogen induzierter, dadurch
natürlich auch kontrollierter Myokardischämie ergeben.
Einschränkend muß beachtet werden, dass die Substanz in unserer Arbeit nur über einen sehr
begrenzten Zeitraum, nämlich allein während der Intervention verabreicht wurde. Proarrhythmische Effekte traten jedoch in den o.g. Studien nicht nur unmittelbar nach Einleitung der
Therapie, sondern gerade auch erst Wochen oder Monate nach Beginn einer antiarrhythmischen Dauermedikation auf. Auch die gegenüber experimentellen Untersuchungen vergleichsweise kurz anhaltende Ischämiedauer ist aller Wahrscheinlichkeit nach mit verantwortlich für
die geringe Anzahl und Inzidenz ventrikulärer Rhythmusstörungen in beiden Behandlungsgruppen. Ein Gruppenunterschied könnte sich durchaus auch erst mit längerer Ischämiedauer
manifestiert haben. Darüber hinaus ist vorstellbar, dass die Basischarakteristika unseres Patientenkollektivs Mitursache der geringen Inzidenz ventrikulärer Arrhythmien unter Propafenon sind. In der Literatur werden verschiedene Risikofaktoren für die Entstehung eines proar-
107
rhythmischen Effektes unter Therapie mit Klasse I Antiarrhythmika genannt. Neben der Existenz einer organischen Herzerkrankung werden insbesondere eine Anamnese anhaltender
ventrikulärer Arrhythmien und eine reduzierte linksventrikuläre Aufwurfleistung (unter 40%,
deutlicher noch unter 35%) als Prädiktoren für die Entwicklung eines proarrhyhtmischen Effektes verantwortlich gemacht [97, 95, 83]. Ohne Risiko blieben in einer Untersuchung von
Podrid und Mitarbeitern das Alter der Patienten, das Geschlecht, die Art der kardialen Grunderkrankung, Zeitintervalle im EKG, die Blutspiegel der Antiarrhythmika, die Häufigkeit von
VES, ventrikulären Paaren und Salven sowie eine Myokardischämie im Belastungs-EKG
[97]. Die Vorgeschichte unserer Patienten bietet - einschließlich der im Rahmen der Studien
veranlaßten Ischämienachweise Langzeit-EKG und Belastungs-EKG - keine anhaltend ventrikulären Tachykardien. Auch die linksventrikuläre Funktion liegt in beiden Kollektiven mit
65% im Median deutlich über dem als für ein proarrhythmisches Ereignis prädiktiv beschriebenes Maß von < 40%. In dem mit Propafenon behandelten Kollektiv war mittels Ventrikulografie lediglich für einen Patienten eine Ejectionsfraktion (EF) von 35%, für 2 Patienten eine
EF von 40% bestimmt worden.
Abschließend erlaubt daher der fehlende Hinweis auf eine Aggravation ventrikulärer Rhythmusstörungen durch Propafenon während PTCA lediglich die Feststellung, dass im vorliegenden Studienmodell keine Interaktion zwischen Propafenon und Ischämie mit der Folge
häufigerer ventrikulärer Arrhythmien für die Dauer der Untersuchung offensichtlich wurde.
Eine verallgemeinernde, repräsentative Aussage über die proarrhythmische Potenz von Propafenon lässt sich daraus sicherlich nicht ableiten.
5.6 Nebenwirkungsprofil der Behandlung mit Propafenon im Vergleich zu Placebo
Keine der unerwünschten Begleiterscheinungen tritt im Vergleich der Behandlungsgruppen
statistisch auffällig häufiger auf. Die Ereignisse betreffen sowohl in der Propafenon- als auch
in der Placebogruppe nur einzelne Patienten.
Allgemeine Befindlichkeitsstörungen wie das Auftreten von Kopfschmerzen, Übelkeit und
Erbrechen wurden auch in früheren Untersuchungen unter der Einnahme von Propafenon berichtet [28,116,87,45,30]. Ein Zusammenhang zur Studienmedikation wäre also möglich,
bleibt jedoch unspezifisch und ist prinzipiell auch auf andere Umstände während der PTCAProzedur wie z.B. die Gabe von Kontrastmittel zurückzuführen. Auch andere dokumentierte
Beschwerden wie Rückenschmerzen (bei einem der betroffenen Patienten bei vorbestehender
108
Skoliose) und Hitzegefühl lassen sich wahrscheinlicher im Zusammenhang mit den Umständen der Untersuchung selbst und wiederum mit der Verabreichung von Kontrastmittel erklären, als auf die Applikation von Propafenon zurückführen.
Alle drei mit Propafenon behandelten Patienten, bei denen während PTCA auffällige Veränderungen des Blutdrucks beobachtet wurden, waren gleichzeitig Hypertoniker unter antihypertensiver Therapie. "Blutdruckschwankungen" und eine hypertensive Entgleisung während
PTCA können daher am ehesten ursächlich mit der Begleiterkrankung arterielle Hypertonie in
Verbindung gebracht werden. Ein Zusammenhang zwischen der Studienmedikation Propafenon und den bei einem Patienten aufgetretenen Blutdruckabfällen während PTCA ist durchaus denkbar, da Blutdruckabfälle unter Propafenon in der Literatur als gelegentlich auftretende Nebenwirkung beschrieben werden [61, 87, 111]. Eine mögliche Erklärung einer Hypotonie wäre der negativ inotrope Effekt [116, 98, 111], den Propafenon insbesondere bei eingeschränkter myokardialer Pumpleistung ausüben kann, und die der Substanz außerdem eigene,
gering ß-blockierende Wirkung. Bei dem betroffenen Patienten ist klinisch eine Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II vorbeschrieben bei allerdings guter linksventrikulärer Funktion
mit einer EF von 60%. Eine Verschlechterung oder Exazerbation einer Herzinsuffizienz, wie
sie in der Literatur unter Propafenon berichtet wird [109,55,111,96,98,52] und dabei häufiger
bei Patienten mit bekannter myokardialer Insuffizienz als bei uneingeschränkter kardialer
Funktion beobachtet wird [103], wurde bei unserem Patienten weder während noch nach
PTCA klinisch manifest.
In Frage gestellt werden sollte im gleichen Kontext außerdem, ob die bei einem weiteren Patienten neu aufgetretenen Unterschenkelödeme am Tag nach PTCA im Sinne einer rechtsführend dekompensierten Herzinsuffizienz unter Propafenontherapie gewertet werden müssen.
Dieser Zusammenhang erscheint allerdings angesichts fehlender Kriterien für eine Herzinsuffizienz in der Anamnese und einer laevokardiografisch bestimmten linksventrikulären Auswurfleistung von 85% sehr unwahrscheinlich.
Eine kausale Verbindung der Therapie mit Propafenon und der aufgetretenen kardialen Komplikationen während bzw. nach PTCA läßt sich nicht herstellen. Während bei einem Patienten
zwölf Stunden nach der Intervention eine absolute Arrhythmie bei Vorhofflimmern auftrat,
entwickelten 2 weitere eine akute Myokardischämie infolge einer Gefäßdissektion. Ein vierter
Patient mußte trotz Stentimplantation bei Dissektion nachfolgend operativ mit einem aortokoronaren Bypass versorgt werden. Das Auftreten einer Dissektion stellt eine mögliche Kompli-
109
kation im Rahmen des mechanischen Prozesses einer Ballondilatation dar und wird sicherlich
nicht durch die Gabe von Propafenon in irgendeiner Form zusätzlich beeinflußt. Nicht bei allen der genannten, betroffenen Patienten liegt gleichzeitig eine koronare Mehrgefäßerkrankung vor, was unter Umständen mit einem höheren periinterventionellen Risiko für das Auftreten von Komplikationen verbunden sein kann als dies bei einer koronaren Eingefäßerkrankung der Fall ist [137, 138, 64]. Beide Patienten mit einer akuten Myokardischämie infolge
der Gefäßdissektion leiden zwar an einer koronaren Zwei- bzw. Dreigefäßerkrankung, der
dritte Patient jedoch, bei welchem eine aortokoronare Bypass-Operation nach Stentimplantation notwendig wurde, hat eine koronare Eingefäßerkrankung. In Anbetracht des geringen
Auftretens derartiger Komplikationen im untersuchten Patientenkollektiv kann darüber kein
höheres periinterventionelles Risiko für Patienten mit koronarer Mehrgefäßerkrankung abgeleitet werden.
Auch ein direkter Zusammenhang zwischen der Gabe von Propafenon und dem Auftreten von
Vorhofflimmern erscheint in Anbetracht der Latenz von 12 Stunden nach Ende der PTCA bei
einer Halbwertszeit von 3 bis 5 Stunden nach intravenöser Gabe von Propafenon nicht wahrscheinlich [29,135]. Zudem ist Propafenon vor allem auch als Medikament zur erfolgreichen
Behandlung und Konversion von Vorhofflimmern und als effektive Rezidivprophylaxe von
Vorhofflimmern bekannt [100, 25, 32, 21] wohingegen ein Auftreten dieser Rhythmusstörung
unter Behandlung mit der Substanz nicht beschrieben ist. Darüberhinaus spricht gegen eine
kausale Verbindung, daß bei dem betroffenen Patienten durch Flecainid, damit also mit der
Gabe eines weiteren Klasse Ic-Antiarrhythmikums, eine erfolgreiche Konversion von Vorhofflimmern zu Sinusrhythmus erzielt werden konnte.
Werden alle Laborparameter zwischen den beiden Behandlungsgruppen im zeitlichen Verlauf
also jeweils vor und nach der PTCA miteinander verglichen, so besteht statistisch kein auffälliger Gruppenunterschied.
In beiden Patientenkollektiven aber stellte sich nach PTCA im Vergleich zu den Ausgangswerten ein statistisch auffälliger Abfall des Hämoglobins, des Hämatokrits, der Thrombozyten, des Gesamteiweißes und des Calciums ein. Als auslösende Ursache hierfür ist am ehesten
die Intervention als solche mit möglichem Blutverlust über die arterielle Punktion und im
Rahmen der Instrumentenwechsel während der Prozedur sowie ein gewisser Verdünnungseffekt über die intravenöse Zufuhr von Flüssigkeit verantwortlich zu machen.
110
Auch ein statistisch auffälliger Anstieg der Creatinkinase (CK) am Tag nach PTCA im Vergleich zum Ausgangswert vor Durchführung der invasiven Untersuchung tritt in beiden Patientengruppen ohne statistisch auffällige Unterscheidung auf.
Während sich die Erhöhung der Creatinkinase (CK) nach PTCA bei einem Teil der Patienten
durch die o.g. Komplikationen wie Dissektion mit Gefäßverschluß und akuter myokardialer
Ischämie mit unter Umständen notfallmäßiger Bypass-Operation erklärt, ist auch nach primär
erfolgreicher und komplikationslos verlaufender, elektiver PTCA ein Anstieg der kardialen
Enzyme Troponin I und T, CK-MB und der Gesamt-Creatinkinase (CK) nicht ungewöhnlich
[105, 63, 112]. Dabei sind kardiales Troponin T und Troponin I im Vergleich zu den beiden
anderen Parametern CK-MB und CK sicherlich sensitivere Marker für eine Detektion myokardialer Ischämie und Nekrosen, steigen sie im Vergleich zur CK-MB und CK eben bereits
bei "kleineren" Myokardschäden an [1, 105]. Im Vergleich zu Patienten ohne postinterventionellen Anstieg der Troponin T Level fanden Abbas und Mitarbeiter bei Patienten mit einem
Enzymanstieg statistisch auffällig häufiger eine komplexe Morphologie der koronaren Stenosen, intrakoronare Thromben bereits vor Durchführung der Angioplastie sowie eine höhere
Inzidenz koronarer Dissektionen der Intima, akute Koronarverschlüsse oder den Verschluß eines Seitenastes während bzw. durch die Ballondilatation. Die Untersucher kommen ferner zu
dem Schluß, daß die Ergebnisse ihrer Studie darauf hindeuten, daß bei mehr als 40% der Patienten, die sich einer PTCA unterziehen, myokardiale Schäden kleineren Ausmaßes auftreten, die durch einen isolierten Anstieg des Troponin T gekennzeichnet sind [1].
Im Rahmen unserer Studie wurde weder die CK-MB noch die zum Zeitpunkt der Durchführung der Studie noch nicht routinemäßig eingesetzte Bestimmung von Troponin I oder T bei
kardialer Ischämie erfaßt, so daß mit der Gesamtcreatinkinase allein ein deutlich weniger sensitiver Parameter zur Detektion einer Myokardischämie vorliegt.
Ein Anstieg des Isoenzyms CK-MB und insbesondere der Creatinkinase ist im Vergleich zu
Troponin I und T sicherlich mit einem ausgedehnteren myokardialen Schaden vergesellschaftet. Die Faktoren, welche zu einem Ansteigen dieser Enzyme prädisponieren sind mit den o.g.
jedoch durchaus vergleichbar. So fand eine weitere Studie eine Erhöhung der kardialen Enzyme CK und CK-MB ebenfalls assoziiert mit großen Intimadissektionen, vorübergehendem
komplettem Koronararterienverschluß und koronarer Embolie. Darüberhinaus wurde ein
Myokardinfarkt in der Anamnese, Interventionen an venösen Bypässen und hämodynamische
Instabilität in diesem Zusammenhang genannt [2].
111
Eine Erhöhung der Herzenzyme Troponin I und T, CK-MB und schließlich der Gesamt-CK
im Rahmen einer PTCA, unabhängig davon ob auf Komplikationen während der Untersuchung zurückzuführen oder nach erfolgreicher, komplikationsloser PTCA entstanden, wird
als prognostisch ungünstiger Umstand gewertet. So fanden Ricciardi und Mitarbeiter eine
dreifache Erhöhung des Troponin I nach erfolgreicher PTCA prädiktiv für ein zukünftig häufigeres Auftreten kardialer Ereignisse, vor allem für die Notwendigkeit einer Re-PTCA [105].
Patienten mit einem fünffach über der Norm liegenden CK-MB-Anstieg wiesen ein höheres
Mortalitätsrisiko (8,9% versus 1,2%) innerhalb der ersten 4 Monate nach PTCA auf [40].
Ebenso ist die Höhe der Creatinkinase nach PTCA in Abhängigkeit von ihrem Maximalwert
mit einer Zunahme der späteren, kardialen Mortalität assoziiert [66]. Prognostische Relevanz
hinsichtlich eines ungünstigen Langzeitverlaufes nach PTCA wurde in einer weiteren Untersuchung einer über dem zweifachen der Norm liegenden Erhöhung der Creatinkinase zugesprochen [2].
Zusammenfassend läßt sich für unsere Studie feststellen, daß gemessen an der Erhöhung der
diesbezüglich wenig sensitiven Creatinkinase (da sie eben erst bei ausgedehntem Myokardschaden ansteigt) die Gabe von Propafenon während PTCA im Vergleich zu Placebo weder
einen hemmenden noch einen fördernden Einfluß auf den Verlauf einen Myokardischämie zu
haben scheint.
Ein medikamentös induzierter Abfall bzw. Anstieg aller genannten hämatologisch-serologischen Untersuchungen ist schon insofern unwahrscheinlich, da beide Kollektive in gleicher
Weise davon betroffen sind. Anders äußert sich dies für die Transaminasen GOT und GPT.
Diese steigen in der Propafenongruppe nach PTCA im Vergleich zu ihren Ausgangswerten
statistisch auffällig an, während sich in der Placebogruppe für die GOT keine Veränderung
durch die Intervention einstellte und für die GPT sogar ein statistisch auffälliger Abfall der
Werte nach PTCA festgestellt wurde. Ein Zusammenhang des Transaminasenanstiegs mit der
Gabe von Propafenon ist möglich. Transaminasen oberhalb der Norm unter Therapie mit Propafenon wurden bei Patienten mit chronisch persistierender Hepatitis berichtet, auch die Entwicklung einer cholestatischen Hepatitis ist als unerwünschte Begleiterscheinung bekannt [28,
111]. Eine sichere Einordnung dieser Nebenwirkung als substanzinduzierte Erscheinung ist
nach nur passagerer einmaliger, also kurzzeitiger Gabe nicht möglich.
Weitere unerwünschte Nebenwirkungen oder auffällige Veränderungen bei der abschließenden Untersuchung nach PTCA, die auf das Antiarrhythmikum Propafenon zurückzuführen
112
sind und beide Behandlungsgruppen statistisch auffällig voneinander unterscheiden, traten
nicht auf.
113
6. Zusammenfassung
In Zusammenschau der Ergebnisse lassen sich nur geringfügige Unterschiede zwischen
beiden Gruppen in ihrem Ischämieverhalten während PTCA feststellen. In Anbetracht dieser
Unterschiede kann jedoch ein additiver Einfluss von Propafenon auf die ischämische Reaktion des Myokards während PTCA gemessen am Endstreckenverhalten, Angina pectoris
Symptomatik und Auftreten einer QRS-Verbreiterung, nicht sicher ausgeschlossen werden.
Ein möglicher Erklärungsversuch für die Gruppenunterschiede wäre ein hemmender Einfluß
von Propafenon auf das myokardprotektive Phänomen des ischämischen Präkonditionierens
im Laufe repetitiver Ballondilatationen. Andererseits ist auch eine progressive Rekrutierung
koronarer Kollateralen denkbare Ursache für ein Anheben der Ischämieschwelle im Laufe
aufeinander folgender Ballonokklusionen – insofern ließen sich die Unterschiede nicht auf die
Wirkung von Propafenon zurückführen.
Ebenfalls ohne statistisch auffällige Relevanz, aber dennoch bemerkenswert als Ausdruck einer Interaktion zwischen den elektrophysiologischen Eigenschaften des Klasse Ic Antiarrhythmikums und einer Zunahme der QRS-Dauer allein unter ischämischen Bedingungen ist die
signifikante Verlängerung des QRS-Komplexes über 20% bei wenigen Patienten der Propafenongruppe zu verstehen, die auch in dieser Studie fast ausschließlich bei Patienten mit vorgeschädigtem Myokard nach anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt auftritt.
Eine Aggravation ventrikulärer Rhythmusstörungen unter Ischämie und gleichzeitiger Wirkung von Propafenon trat in der vorliegenden Untersuchung zu keinem Zeitpunkt der PTCA
auf. Vielmehr bestätigen die Untersuchungsergebnisse die antiarrhythmische Wirksamkeit der
Substanz in Form einer Suppression ventrikulärer Arrhythmien im Vergleich zur Placebogruppe. Ein repräsentativer Rückschluß auf die proarrhythmische Potenz der Substanz
kann daraus sicher nicht gezogen werden, da eine weitreichende Beurteilung derselben über
das hier zugrundeliegende Studienmodell mit nur kurzfristiger, passagerer Gabe des Medikamentes sowie iatrogen beeinflußbarer und festgelegter Dauer der Ischämie nicht möglich ist.
Insgesamt bleibt die Möglichkeit einer Beeinflußung der Ischämietoleranz des Myokards
durch Propafenon mehr spekulativ, so daß ein entscheidender Einfluß von Propafenon auf die
ischämische Reaktion des Myokards nicht mit Sicherheit festgestellt werden kann.
Statistisch gesehen bleibt der einzig sicher nachgewiesene Effekt von Propafenon in der vorliegenden Studie, bezogen auf die in diesem Rahmen erhobenen (Ischämie-)Parameter, seine
Wirksamkeit in der Suppression ventrikulärer Extrasystolen.
114
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Mein Dank gilt Herrn Professor Dr. Zehender für seine Unterstützung und sein Verständnis
bis zur Vollendung der Arbeit.
Herrn R. Lippold, Diplom-Physiker am Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie
und Informatik der Universität Mainz, danke ich für die fachliche Kompetenz, die vorzügliche
Beratung und seine Geduld, die wesentlich zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben.
Ein besonderes Dankeschön richtet sich an meine Eltern, die mich in meinen Entscheidungen
immer rückhaltlos unterstützen, und an meinen Ehemann Torsten, für seine unermüdliche
Motivation, Geduld und seinen festen Glauben in das Gelingen dieser Arbeit.