Übertherapie vermeiden

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Für eine personalisierte Brustkrebstherapie
Impressum
Übertherapie vermeiden
EndoPredict ®
Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V.
Invalidenstraße 90 | 10115 Berlin
E-mail: [email protected]
www.dgp-berlin.de
Bundesverbandes Deutscher Pathologen e. V.
Invalidenstraße 90 | 10115 Berlin
E-mail: [email protected]
www.pathologie.de
Vorwort
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Bei der Behandlung von Tumorerkrankungen wurden in den letzten Jahren und Jahrzehnten unter anderem
durch eine verbesserte Diagnostik große Fortschritte erzielt. Essenziell war dabei der Beitrag der Pathologie: Neben der definitiven Tumordiagnose solider Tumore, die bis zum heutigen Tage unverändert fast
ausschließlich auf der histologischen Untersuchung der Pathologen beruht, haben moderne molekularbiologische Verfahren einen immer stärkeren Einzug in die Pathologie genommen. Sie sind oftmals die entscheidende Voraussetzung, um effektivere und gleichzeitig schonendere Therapeutika gezielt einsetzen zu können. Schon als klassisch zu bezeichnen ist bei Brustkrebs die routinemäßige Bestimmung des Hormonstatus
mittels Immunhistochemie und die Quantifizierung des HER2-Rezeptors mit verschiedenen Methoden der
in-situ Hybridisierung. Noch relativ jung hingegen ist die gewebebasierte Tumormutationsanalyse. Dabei
werden Genveränderungen analysiert, die für die Wirksamkeit zielgerichteter Medikamente von entscheidender Bedeutung sind, zum Beispiel bei Lungen- und Darmtumoren. Auch hier hat sich die Stärke des morphologiebasierten Ansatzes der Pathologie erneut manifestiert: Die genaue mikroskopische Begutachtung
der Tumore und präzise Auswahl des geeigneten relevanten Untersuchungsmaterials vor der molekularen
Analyse gehen Hand in Hand mit einer sorgfältigen Qualitätskontrolle der durchgeführten Tests.
Inhalt
Wissenschaftlicher Hintergrund des EndoPredict ® -Tests ........................................................................................... 4
EndoPredict ® für eine personalisierte Therapiestrategie .......................................................................................... 5
Entwicklung des EndoPredict ® -Tests und Findungsstudie ........................................................................................ 6
Was ist EndoPredict ®? ........................................................................................................................................................... 6
Wie wurde EndoPredict ® entwickelt? ............................................................................................................................... 7
Klinische Validierung des EP-Scores an mehr als 1.700 Patientinnen ................................................................... 8
EndoPredict ® in der klinischen Routine .......................................................................................................................... 9
Pathologie .............................................................................................................................................................................10
Die Einführung des EndoPredict ® -Tests in Deutschland stellt einen weiteren wichtigen Schritt in der Entwicklung der pathologischen Diagnostik zur Individualisierung der Tumortherapie des Mammakarzinoms
dar: Erstmals findet ein Multigen-Test basierend auf RNA-Analysen Einzug in die pathologische Routinediagnostik. Diese Neuerung baut konsequent auf den etablierten molekularpathologischen Methoden auf
und ist somit in der Lage, zusätzliche therapierelevante Daten zu Brusttumoren zu generieren.
Die Analysen geben eine rationale Entscheidungshilfe bei der Frage, ob eine Patientin mit ER+/HER2Mammakarzinom nur antihormonell oder antihormonell plus chemotherapeutisch behandelt werden soll.
Der EndoPredict® ist dabei der erste Test seiner Art, für den gezeigt werden konnte, dass er im Vergleich zu
allen normalerweise verwendeten Prognosefaktoren bei Brustkrebs statistisch signifikante Zusatzinformationen liefert. Die notwendige Expertise, den EndoPredict® qualitätskontrolliert und zeitnah durchzuführen,
ist in dafür ausgewiesenen Pathologie-Instituten vorhanden. Die kontinuierliche Überprüfung der Qualität
lässt sich in bewährten Ringversuchen transparent und nachvollziehbar darstellen. Die Kostenerstattung
des EndoPredict® als ärztliche Leistung des Pathologen und Teil der Routineversorgung durch die gesetzlichen Krankenkassen ist möglich. Die Sicherung der Qualität von Diagnostik und Therapie bleiben so
in der Zuständigkeit der Verantwortlichen in der Tumorkonferenz und ein Kernelement der bewährten
interdisziplinären Zusammenarbeit. So ist die Einführung des EndoPredict® -Tests ein neues Beispiel für
die Innovationsfreude und Zukunftsfähigkeit der Pathologie als Partner einer modernen Tumortherapie.
Prof. Dr. med. Manfred Dietel
Prof. Dr. med. Werner Schlake
Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Pathologie
Präsident des Bundesverband Deutscher Pathologen
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Cirka 72.000
Brustkrebsneuerkrankungen p.a.
ca. 20%
HER2/neu
Chemo/Herceptin
ca. 15%
ER(negativ)
Chemo
Stratifizierung nach Subtyp
durch Pathologie
EndoPredict
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Ca. 65%
ER +
(Positiv)
Wissenschaftlicher Hintergrund des EndoPredict ® -Tests
Unter den Tumorerkrankungen stellt Brustkrebs bei Frauen die bei weitem häufigste Erkrankung mit
der höchsten Todesrate dar. Durch die Entdeckung und Einführung neuer Therapiestrategien konnten
im Laufe der Jahre immer mehr Patientinnen erfolgreich behandelt werden. Allerdings konnte der
diagnostische nicht mit dem therapeutischen Fortschritt mithalten. Während es sich zeigte, dass die
neu etablierten Therapien eine deutliche Verlängerung der mittleren Überlebenszeit der Tumorpatientinnen zur Folge hatten, blieb weitgehend unklar, welche Patientinnen hiervon speziell profitieren.
Um den Erfolg einer Therapiestrategie möglichst frühzeitig voraussagen zu können, werden in der
klinischen Routine derzeit verschiedene klinische und pathologische Faktoren für die Bestimmung der
Prognose verwendet. Zusätzlich werden molekulare Marker wie Hormonrezeptoren und der Wachstumsfaktor (HER2/neu) in den Entscheidungsprozess mit einbezogen. So können die Tumoren in drei
für die Diagnose wichtige Tumorsubgruppen unterteilt werden (siehe Abbildung oben).
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Nach den aktuellen klinischen Leitlinien werden hormonrezeptornegative (HR-) oder HER2/neu-positive Tumoren mit einer systemischen Chemotherapie behandelt. Während diese beiden Tumorsubtypen
häufig von einer Chemotherapie profitieren, fällt der Nutzen bei der mit 65 % größten Subgruppe – den
hormonrezeptorpositiven (luminalen) Tumoren – oft geringer aus. Die große Mehrheit der Patientinnen
wäre mit einer nebenwirkungsarmen antihormonellen Therapie ausreichend behandelt, andere haben
hingegen einen Vorteil von einer zusätzlichen Chemotherapie. Da die vorhandenen klinischen Parameter keine eindeutige Identifizierung erlauben, wird ein großer Teil der Patientinnen mit Chemotherapie
behandelt, viele also übertherapiert.
EndoPredict® für eine personalisierte Therapiestrategie
Neben den zahlreichen etablierten pathologischen und klinischen Methoden zur Bestimmung der Prognose von Brustkrebs und der Auswahl der darauf aufbauenden Therapien, empfehlen seit kurzem die
international gültigen St. Gallen-Leitlinien die Verwendung von validierten Multigentests. Bei dieser
neuen Art von molekulardiagnostischen Tests wird die Aktivität von tumorrelevanten Genen in dem
jeweiligen Krebsgewebe bestimmt. Auf dem Wege liefern diese Tests wertvolle Zusatzinformationen,
um die jeweils geeignetste Therapie für eine Patientin auszuwählen.
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Der Einfluss der Genaktivität auf den EP-Score
wird hier stark vereinfacht dargestellt
Zellteilung assozierte Gene
Hormonrezeptor assozierte Gene
STC2
EP-Score
Low Risk
AZGP1
IL6ST
RBBP8
MGP
High Risk
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Für wen eignet sich EndoPredict®?
EndoPredict® kann für Patientinnen mit einem hormonrezeptorpositiven Tumor zuverlässig die Wahrscheinlichkeit von Metastasen nach der operativen Entfernung des Tumors voraussagen und somit aus
kundiger Hand des Molekularpathologen ein valides zusätzliches Entscheidungskriterium für eine geeignete Therapiestrategie liefern. Der Test kann sowohl direkt an per Stanzbiopsie gewonnenem Material als auch nach einer Brustoperation vorgenommen werden (Mueller et al., J Clin Pathol. 2012). Das
Ergebnis liegt im Idealfall innerhalb von acht Stunden vor, 48 Stunden sind die Regel. EndoPredict®
kann in den örtlichen Pathologien durchgeführt und so als medizinische notwendige ärztliche Leistung
mit den Kostenträgern abgerechnet werden.
Was ist EndoPredict®?
EndoPredict ® ist ein dezentral durchführbarer, RNA-basierter Multigen-Test für die Indikation Brustkrebs (Denkert et al., Virchows Arch. 2012). Der Test ermöglicht eine eindeutige Einordnung von
Brustkrebspatientinnen in eine Niedrig- oder Hochrisikogruppe. Ziel dieser Risikoabschätzung ist es,
Übertherapien zu vermeiden. Mit dem Test kann eine Niedrigrisikogruppe identifiziert werden, die
unter alleiniger antihormoneller Behandlung eine mehr als 95-prozentige Wahrscheinlichkeit für ein
metastasefreies Überleben von mindestens zehn Jahren erwarten kann (Filipits et al., Clinical Cancer
Research, 2011). Mit dem EndoPredict ® -Test konnte erstmals gezeigt werden, dass er gegenüber den
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etablierten Verfahren in signifikantem Maß zusätzliche Informationen bei der Fragestellung bietet, ob
eine endokrine Therapie für eine Patientin ausreichend ist.
Wie wurde EndoPredict® entwickelt?
Um herauszufinden, welche Gene für einen molekulardiagnostischen Test am besten geeignet sind, wurde
an Datensätzen aus sechs verschiedenen Instituten die Aktivität von über 22.000 Genen in insgesamt
964 Tumorproben bestimmt. Schon in dieser Phase wurden nur hormonrezeptorpositive, Her2/neu-negative Tumoren eingeschlossen. Es wurden insgesamt acht Gene als für den Krankheitsverlauf relevant
identifiziert: BIRC5, UBE2C, DHCR7, RBBP8, IL6ST, AZGP1, MGP, STC2. Diese acht Gene werden mit drei
RNA Normalisierungsgenen (CALM2, OAZ1, RPL37A) und einem DNA Referenzgen (HBB) verrechnet.
Basierend auf dem Aktivitätslevel der Gene wird mit Hilfe eines validierten mathematischen Algorithmus
der EndoPredict ® -Score (EP-Score) berechnet und auf einer Skala von 0 bis 15 angegeben. Werte bis einschließlich fünf entsprechen dabei der Niedrigrisikogruppe, Werte über fünf sind der Hochrisikogruppe
zuzuordnen. Basierend auf diesem EP-Score wurde unter Berücksichtigung der klassischen klinischpathologischen Prognosefaktoren Tumorgröße und Lymphknotenstatus der EPclin-Score entwickelt. Für den
EPclin-Score konnte gezeigt werden, dass er alleine mehr Aussagekraft bezüglich der Prognose hat als die
Kombinationen aller gängigen Prognosefaktoren.
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1.702 PatientInnen in ABCSG 6+8
Arzt
Entnahme einer
Gewebeprobe (Biopsie)
vor oder während
der OP
248 PatientInnen
„low risk“
1.371 PatientInnen
„intermediate risk“
83 PatientInnen
„high risk“
44,5 % Metastasen
5,3 % Metastasen
840 EPclin
„low risk“
Pathologisches Labor
Analyse der
Gewebeprobe
mittels RT-qPCR und
EndoPredict®
Evidenzbasierte
Therapieentscheidung
EndoPredict® in der klinischen Routine
Die fixierten Gewebeproben benötigen keine besonderen Vorbereitungen oder Lagerungsbedingungen. Weiterhin sind ca. 5–10 µm
dicke fixierte Tumorschnitte in 99 Prozent aller Fälle ausreichend,
um den EP-Score zu berechnen. Da für alle Gene eine Dreifachbestimmung durchgeführt wird, kann die Aktivität der acht EP Gene
sicher bestimmt werden.
531 EPclin
„high risk“
Weniger als 48h bis zur Diagnose!
4,5 % Metastasen
Tumorkonferenz
gute Prognose
schlechte Prognose
Antihormontherapie
Chemotherapie
19,7 % Metastasen
Klinische Validierung des EP-Scores an mehr als 1.700 Patientinnen
Die in der Findungsstudie festgelegten Gene und Auswertealgorithmen für den EndoPredict ® -Test wurden in zwei unabhängigen Studien der Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG)
klinisch validiert. EndoPredict ® identifizierte aus mehr als 1.700 Tumorproben eine Gruppe von 840
Patientinnen mit einer exzellenten Prognose bei einer alleinigen antihormonellen Therapie (siehe Abbildung oben).
Die nachfolgenden Überlebenskurven verdeutlichen weiterhin, dass in den großen klinischen Studien
ABCSG 6+8 mit dem EP-Score insbesondere bei Grade-2-Tumoren eine Niedrigrisikogruppe (grün ,„EPclin low“) identifziert werden konnte, die durch ein deutlich niedrigeres Metastaserisiko nach der Operation gekennzeichnet ist. Bemerkenswert ist auch, dass selbst bei Grade 3-Tumoren eine statistisch
signifikante Differenzierung in Niedrig- beziehungsweise Hochrisiko möglich ist:
Die Vorstratifizierung der Patientinnen in eine Low- und eine High-Risk-Gruppe erfolgte nach den aktuell gültigen S3-Leitlinien. Von der immer noch verbleibenden Intermediate-Risk-Gruppe (1.371) konnten 840 Patientinnen mit Hilfe des EP/EPclin-Scores als Niedrigrisikopatientinnen eingestuft werden,
von denen nur 4,5 Prozent ein Fortschreiten der Krankheit erlitten. Bei diesen Patientinnen könnte
guten Gewissens auf die Anwendung einer Chemotherapie verzichtet werden!
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Pathologie
Der Pathologe ist der Arzt in der Krebsdiagnostik. Neue molekulare Methoden machen individuelle Therapien möglich und bezahlbar. Der Pathologe untersucht und beurteilt Gewebe oder Zellen auf Krebsverdacht.
Seine Diagnose beruht auf der Erfahrung in der Erkennung von Gewebs- und Zellmustern. Bestimmte Zellmerkmale werden mit immunhistologischen Methoden nachgewiesen. Sie spielen heute nicht nur in der
biologisch-medizinischen Forschung, sondern vor allem in der täglichen Diagnostik eine wesentliche Rolle:
Krankes Gewebe und kranke Zellen können auf diese Weise identifizierbar und sichtbar gemacht werden.
Der Pathologe charakterisiert und differenziert die Tumoren. Er beantwortet nicht nur die Frage, ob es
sich um Krebs handelt, sondern er beurteilt auch das biologische Verhalten des Tumors in der Zukunft
und das Ansprechen des Patienten auf die Therapie. Dies kann heute zu einem relativ frühen Zeitpunkt
geschehen, um möglichst zeitnah effektive Maßnahmen einleiten zu können. Nur der Pathologe kann
die molekularpathologischen Befunde mit der morphologischen Beurteilung korrelieren.
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Die Vorteile von Multigentests wie EndoPredict® auf einen Blick:
Übertherapie kann vermieden werden
die Testergebnisse liegen rasch vor, gegebenenfalls schon an der Stanzbiopsie
der Test erweitert die Stufendiagnostik der Pathologie
eine dezentrale Leistungserbringung vor Ort verbessert und beschleunigt die Entscheidungen
der Tumorkonferenz
der Test ist Bestandteil der Krankenversorgung