Psoriasisarthritis

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Psoriasis Arthritis
OA Dr. Edmund Cauza
Zusammenfassung:
In diesem Artikel wurde eine Zusammenfassung der Psoriasis Arthritis gemacht,
in der die Ätiologie, der genetische Einfluss aber auch die immunologisch
beeinflussenden Faktoren dieser Erkrankung beschrieben wurden. Sowohl
klinische Parameter als auch diagnostische Maßnahmen wurden in diesem Artikel
zusammengefasst. Es wurden aktuelle Therapien diskutiert, ebenso wurden neue
biologische Therapien zusammengefasst und ihr Einsatz in der täglichen Routine
beschrieben. Zusätzlich wurden die unterschiedlichen Effektivität der
verschiedenen krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Therapien und die
Wichtigkeit eines raschen Einsatzes, überprüft. Die publizierten Ergebnisse über
den Einsatz und Wirksamkeit von Antimalariamittel, Sulfosalazin, Methotrexat,
Azathioprin, und Cyclosporin ebenso wie Leflunomid und andere neuen
Wirkstoffe wurden beschrieben.
Summary:
This article presents an overview of psoriatic arthritis, including the origin,
genetic influence, and immunologic factors involved in its evolution. The clinical
features of psoriatic arthritis are also reviewed in this article, and a discussion of
the diagnosis and treatment is included. In this article we highlighted the current
psoriasis treatments, new biological therapies, and their use in practice. This
paper reviews the efficacy of these agents, and the importance of early treatment
with this disease modifying antirheumatic drug. The available published data on
efficacy of antimalarials, sulfasalazine, methotrexate, azathioprine, and
ciclosporin are detailed, as well as new data on leflunomide and other novel
agents.
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I: Einleitung :
Die Psoriasis Arthritis oder Psoriasis-Arthropathie (Psoriasis=Schuppenflechte;
Arthropathie von griech. arthron=Gelenk und -pathie = Erkrankung) ist eine
chronische Erkrankung, welche bei 6-39% der Psoriasis vulgaris Patienten auftritt
(1,2). Die neueren Studien beschreiben jedoch eine Prävalenz, die am oberen
Ende dieses Bereiches liegen dürfte (3). Etwa zwei Prozent der Bevölkerung in
Europa leiden an einer Psoriasis vulgaris. Die Hautveränderungen können den
Gelenksmanifestationen meist (bei ca. 70%) bis zehn Jahre vorausgehen, können
aber auch gleichzeitig (15%) oder später auftreten (10%). Das Verhältnis Männer:
Frauen beträgt in etwa 1:1,3, sodass es im Allgemeinen keinen
geschlechtsspezifischen Unterschied der Erkrankung gibt.
II: Pathogenese:
Die Psoriasis-Arthritis ist eine Autoimmunerkrankung, deren Ursachen noch
unbekannt sind. Wahrscheinlich entsteht sie - wie andere Rheumaerkrankungen
auch - bei genetischer Veranlagung.
Die Psoriasis Arthritis geht im Vergleich zur rheumatoiden Arthritis oft mit
weniger Gewebsschwellung und sehr häufig ohne einen Gelenkerguß einher,
zusätzlich werden weniger Makrophagen und eine größere Anzahl an Blutgefäßen
in der Synovialmembran gefunden (4,5). Weiters charakteristisch für die Psoriasis
Arthritis ist, dass 91-94% der Patienten seronegative sind (6). Bis vor kurzer Zeit
wurde die Psoriasis Arthritis noch als milde Erkrankung eingestuft. Dies hat sich
in letzter Zeit deutlich geändert und man nimmt an, dass das Ausmaß der
Gelenkschädigungen, und damit die Abnahme der Lebensqualität mit der der
Rheumatoiden Arthritis vergleichbar sind (6,7).
Eine erbliche Veranlagung gilt als sehr wahrscheinlich, aber es ist bis zum
jetzigen Zeitpunkt noch nicht eindeutig klar, welche Rolle genetische Marker in
der Entwicklung der Psoriasis Arthritis haben (8). Das Risiko an einer Psoriasis
Arthritis zu erkranken ist bei Nachkommen der 1. Generation auf jeden Fall
-3deutlich erhöht (9,10). Es gibt mehrere Berichte, bei denen der Nachweis typischer
Gewebsantigene des HLA-Systems, Aufschluss über die Erkrankung geben
können. Für diese Annahme sprechen immungenetische Studien, die
Assoziationen der Psoriasis Arthritis mit MHC Klasse I Genen zeigen (HLA-B13,
HLA-B16, HLA-B17, HLA-B38, HLA-B39, HLA-DR4, HLA-DR7 und CW6) (11). Eine
spezifischere Bedeutung für die Assoziation mit der Gelenkerkrankung kommt
dem HLA-B27 im Hinblick auf die Wirbelsäulenbeteiligung und dem HLA-B39 für
polyarthritische Manifestationen zu, Patienten mit HLA-DR7 zeigen häufig einen
peripheren Gelenksbefall und sind mit einer schwereren Verlaufsform assoziiert
(11,12,13). Bei HLA-DR4 positiven Befunden kommen häufig Erosionen zur
Ansicht. Eine mögliche Bedeutung eines exogenen infektiösen Agens bzw. eines
endogenen Antigens scheint für die Pathogenese der Psoriasis Arthritis noch
sehr umstritten zu sein. Die Tatsache, dass in Synovialflüssigkeiten von Psoriasis
Arthritis Patienten eine oligoklonale Vermehrungen CD8+ zytotoxischer T Zellen
gefunden wird (14,15), könnte als Hinweis für eine virale Pathogenese gedeutet
werden. Eine mögliche pathogenetische Bedeutung einer zytotoxischen
Autoimmunreaktion gegen ein spezifisches, möglicherweise sowohl in der Haut
als auch im Gelenk exprimiertes Antigen ist mit einer lokalen Expansion CD8+ TZellen jedoch auch gut verträglich. Ebenso kann auch der Nachweis klonaler
Verwandschaften zwischen T-Zellrezeptoren in Lymphozyteninfiltraten der Hautbzw. der Synovialmembran gedeutet werden (16).
Der Pathogenetische Prozess der Psoriasis Arthritis im Synovialgewebe dürfte
durch eine erhöhte Konzentration von T Zellen und Makrophagen verursacht
werden, die eine Vielzahl an Zytokinen, inklusive den Tumor Nekrose Faktor-α
(TNFα) freisetzt (17). In mehreren Studien wurden erhöhte Spiegel von
proinflammatorischen Faktoren (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-15 und TNFα) sowohl in
der Synovialflüssigkeit als auch in der Synovialmembran der befallenen Gelenke
gefunden (18-22). Dabei spielt der TNF eine Schlüsselrolle. Dieser verursacht die
Synthese von anderen Entzündungsmediatoren (IL-1, IL-6, IL-8, TGFα), eine
Stimulierung von PGE2, eine Leukotrien B4 Synthese, eine Aktivierung von
Leukozyten und deren Assistenz in Extravasation durch Upregulation der
Adhäsionsmoleküle (E-Selektin), sowie die Stimulierung von Kollagenase und
-4Metalloproteinasen. Dadurch kommt es zur Produktion von Fibroblasten und
Neutrophilen, dann zur Apoptose und schlussendlich zur Produktion von AkutPhase Proteinen. Diese Vorgänge führen zur Gelenksentzündung und langsamen
Gelenksdestruktion (23-26).
III: Klassifikation und Diagnose:
A: Klassifikation und klinische Veränderungen:
B: Radiologische Veränderungen:
A: Klassifikation und klinische Veränderungen:
Eindeutige und international anerkannte Diagnosekriterien für Psoriasis-Arthritis
gibt es derzeit noch nicht. Von den englischen Autoren Moll und Wright
vorgeschlagene Kriterien unterscheiden 5 Erscheinungsformen (27). Der klinische
Verlauf ist sehr variabel, so dass auch Mischformen zwischen peripherer Gelenkund Wirbelsäulenbeteiligung vorkommen
•
distale Fingergelenksarthritis (siehe Abbildung 1)
•
Arthritis mutilans (siehe Abbildung 2) mit Sakroiliitis
•
symmetrische Polyarthritis (siehe Abbildung 3+4)
•
asymmetrische Oligoarthritis und (siehe Abbildung 5)
•
ankylosierende Spondylitis mit/ohne peripherer Arthritis.
Der schubweise Verlauf zeigt auch immer wieder Phasen relativer
Beschwerdefreiheit. Der Großteil der Betroffenen einer Psoriasis Arthritis leidet an
einer asymmetrischen, schmerzhaften Schwellung von ein bis vier Gelenken
(Oligoarthritis). Bevorzugt erkranken einzelne Finger- oder Zehengelenke. Eine
typische Manifestation dieser Verlaufsform ist die Daktylitis (siehe Abbildung 5)
d.h. eine Schwellung nicht nur einzelner Gelenke, sondern eines ganzen Fingers
(„Wurstfinger“) oder einer ganzen Zehe („Wurstzehe“) (siehe Abbildung 6).
Hierbei ist neben dem Endgelenk auch Mittel und Grundgelenk eines Strahls
betroffen, sowie gleichzeitig eine Tenosynovialitis der Flexorensehnenscheiden.
-5Seltener wird eine Form beobachtet, bei der die Gelenke symmetrisch betroffen
sind (symmetrische psoriatische Polyarthritis). Das klinische Bild kann oft kaum
von einer rheumatoiden Arthritis unterschieden werden.
In bis zu einem Drittel aller Fälle sind auch die Gelenke der Wirbelsäule oder die
Kreuzbein-Darmbeingelenke betroffen (axialer Typ). Diese Form tritt bei Männern
etwas häufiger als bei Frauen auf. Oft wird diese Form der psoriatischen
Gelenksentzündung mit einer Spondylitis ankylosans verwechselt.
Selten kommt es zu einem schweren Verlauf mit einer starken Schädigung der
Gelenke, die infolge zu einer Zerstörung der betroffenen Gelenke führt (Arthritis
mutilans). Hier kann es zu einer Verkürzung und einem "Einschrumpfen" der
Finger kommen ("Teleskop-Finger"). Schwere Verkrüppelung und Behinderung
sind die Folge.
Die Erkrankung ist allerdings nicht nur auf Knochen, Gelenke und Wirbelsäule
beschränkt, sondern kann auch die Weichteile befallen, z.B. die Sehnen und
Sehnenansätze (Enthesitis), Bursitis, oder Bandveränderungen. Die Manifestation
an Sehnenansätzen, Bandansätzen und Kapselansätzen ist typisch für die
Psoriasis Arthritis und wird als Enthesiopathie bezeichnet (von gr. Enthesis =
Ansatzpunkt) (siehe Abbildung 7). Neben den typischen Veränderungen am
Bewegungsapparat können auch extraartikuläre Manifestationen bestehen (28).
Es werden verschiedene Psoriasisformen (Psoriasis vulgaris, Psoriasis inversa,
Psoriasis palmaris pustulosa oder palmoplantaris unterschieden, wobei
besonders auf eine „verstecke Psoriasis“ mit nur geringem Hautbefall (Nabel,
Rima ani, retroauriculär) zwecks Diagnosestellung zu achten ist. Neben
Nagelveränderungen (siehe Abbildung 8+9) (so genannte Ölnägel) die im Sinne
einer Verhornungsstörung zu interpretieren sind oder Tüpfelnägel
(grübchenförmige Einsenkung der Nägel) oder Onycholysen, können
Augenveränderungen aber auch viszerale Manifestationen (selten Amyloidosen
oder Myositis) auftreten.
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Abbildung 1:
Abbildung 2:
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Abbildung 3:
Abbildung 4:
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Abbildung 5:
Abbildung 6:
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Abbildung 7:
:
Abbildung 8:
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Abbildung 9:
B: Radiologische Veränderungen:
Das Besondere an der Psoriasis-Arthritis ist auch die ungewöhnliche
Kombination verschiedener Gelenks- und Knochenveränderungen:
Gelenkhautentzündung, die Produktion knochenabbauender Zellen und
Knochenneubildung können gleichzeitig auftreten. Es kommt somit zu einem
Nebeneinader von reparativen und destruktiven Veränderungen im Bereich der
Gelenke. Der Knochen kann sich bei der Psoriasis Arthritis so weit auflösen, dass
Gelenke so aussehen, als ob ein Bleistift in einer Schale stehen würde (Pencil-incup) (siehe Abbildung 10+11) (27,28). Typische Lokalisationen, bzw.
Veränderungen können in der Röntgendiagnostik erfasst werden:
1:Periphere Gelenke:
Asymmetrische Veränderungen
Osteolysen mit Pencil-in-cup-Phänomen (siehe Abbildung 10+11), abgelutschte
Phalangenenden, Ankylosen
- 11 Proliferative Veränderungen an den Basen der Endphalangen, der Nagelplatte und
den Metacarpalköpfchen (sogen. Protuberanzen, Wollkragen)
Diaphysäre Periostossifikationen an den Phalangen
Fehlende gelenknahe Osteoporose
(Sub)Luxationen, groteske Mutilationen
Entzündliche Enthesopathien mit kapsulärer Fibroostitis (z.B. Trochanter, Patella,
Calcaneus)
2:Achsenskelett:
Sakroiliitis (häufiger auch einseitig)
Spondylitis: im Gegensatz zur klassischen ankylosierenden Spondylitis
überwiegen segmentale und asymmetrische Veränderungen,
selteneres Auftreten marginaler Syndesmophyten
Paravertebrale Ossifikationen
Hyperostosen an der Vorderseite der Wirbelkörper (insbesondere bei schwerem
HWS-Befall).
Abbildung 10:
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Abbildung 11:
IV: Therapeutische Möglichkeiten:
Die medikamentösen Behandlungsstrategien der Psoriasis Arthritis orientieren
sich grundsätzlich an den der rheumatoiden Arthritis bzw. der Spondylitis
ankylosans etablierten. Neben nicht steroidaler Antirheumatika und/oder
Kortikosteroiden ist eine systemische Therapie mit sog. „ disease modifying
antirheumatic drugs (DMARD`s)“ zur Standardtherapie geworden. Systemisch
verabreichte Glukokortikoide können zwar die Hautsymptomatik bessern, jedoch
um den Preis einer nach Dosisreduktion bzw. Absetzen heftigen Reexazerbation,
so dass eine kritische Indikationsstellung erfolgen sollte. Bei rasch progredienten
Verläufen stellen sie jedoch als ultima Ratio und in der Überbrückung der
Latenzphase bis zum Wirkungseintritt einer in Schubphasen neu initiierten
DMARD-Behandlung eine wertvolle Säule der Therapie dar.
A: Disease modifying antirheumatic drugs (DMARD)
B: Biologika
A: Die angewendeten DMARD`s in der Behandlung der Psoriasis Arthritis sind
neben Methotrexat, Sulfasalazin, Cyclosporin, Azathioprin und Leflunomid.
- 13 Methotrexat:
Am häufigsten eingesetzt wird Methotrextat (Methotrexat®, Ebetrexat®) in einer
Dosierung von 5-25mg als Einmaldosis pro Woche. Der Wirkeintritt ist meist nach
vier bis zwölf Wochen erreicht. Zusätzlich zur Methotrextat (MTX) Therapie
empfiehlt sich eine begleitende Folsäuresubstitution. Als Nebenwirkungen
werden Übelkeit und Brechreiz oft nur am Einnahmetag beobachtet. Ein Anstieg
der Leberenzyme – bis zum Zweifachen (Dreifachen) des oberen Grenzwertes, die
nach Absetzen wieder reversibel sind, werden toleriert. Weiteres können eine
Stomatitis und Mundulzera auftreten. Als gefährliche Nebenwirkung kann eine
„Methotrexat-Lunge“ auftreten. Diese zwingt zu einem sofortigem Absetzen von
MTX. Leuko- und/oder Thrombopenie, megaloblastäre Anämie, Nodulose
(Auftreten multipler subkutaner Knoten) sowie Haarausfall (reversibel) werden
selten beobachtet. Aufgrund der Nebenwirkungen ist eine engmaschige Laborund klinische Kontrolle unerlässlich. Aufgrund der belegten teratogenen Wirkung
von MTX ist eine strikte Kontrazeption bis 6 Monate nach Therapieende (für
Frauen und Männer!) wichtig.
MTX wurde bereits 1960 in der Behandlung der Psoriasis erfolgreich eingesetzt,
einige wenige kontrollierte Studien konnten die Effektivität dieser Therapie auch
bei Psoriasis Arthritis belegen. Die Wirksamkeit von MTX ist jedoch bei Psoriasis
Arthritis im Gegensatz zur Rheumatoiden Arthritis Studien mäßig nur sehr
schwach dokumentiert. Einige Placebo- kontrollierte Studien bewiesen eine
Verbesserung der Krankheitsaktivität bei Hochdosis MTX-Therapien (29,30) ganz
im Gegensatz zum Niedrig Dosis Regime (31).
Sulfasalazin :
Die ersten Studien zum Einsatz von Sulfasalazin (Salazopyrin®) zur Behandlung
der Psoriasisarthritis datieren auf die späten 80er Jahre (32). Mittlerweile liegen
eine Anzahl von randomisierten, kontrollierten klinischen Studien vor, die ebenso
wie bei der chronischen Polyarthritis eine gute Wirksamkeit und gleichzeitig gute
Verträglichkeit von Sulfasalazin auch für die Psoriasisarthritis belegen. Laut einer
Vergleichsstudie (33) mit Cyclosporin und Placebo verbesserte sich unter
Sulfasalazin nicht nur der Spondylitis functional index (Index für die
- 14 Funktionskapazität im Hinblick auf die Wirbelsäule), sondern auch die
Blutsenkung. Allerdings war erwartungsgemäß die Wirkung auf die Psoriasis
vulgaris nicht so ausgeprägt wie unter Cyclosporin. Sulfasalazin wirkt bei der
Psoriasis-Arthritis offensichtlich recht schnell. In der Studie (34) wird über einen
Wirkungseintritt bereits nach 4 Wochen berichtet. Trotz Verbesserung des
funktionellen Index ist jedoch, wie auch bei allen anderen klassischen
Basistherapeutika, bei Patienten mit seroneg. Spondylarthropathie mit keiner
positiven Beeinflussung der strukturellen Veränderungen im WS- Bereich zu
rechnen.
Cyclosporin:
Cyclosporin (Sandimmun®) ist das erste wirkungsspezifische
Immuntherapeutikum, das nicht über Zellteilungsmechanismen wirkt und seinen
Effekt über die Hemmung der IL-2-Synthese ausübt. Cyclosporin kann bei
therapierefraktären Formen einer Psoriasisarthritis erwogen werden. Es führt in
initialen Dosierungen zwischen 2,5 - 5 mg/kg/Tag zu einer raschen Besserung der
Hautsymptomatik und einer Attenuierung des Gelenkbefalls (35). Cyclosporin ist
effektiver als Sulfasalazin, führt allerdings zu toxischen Nebenwirkungen, die
dessen Anwendung limitieren (Niereninsuffizienz) (33).
Azathioprin:
Für Azathioprin (Imurek®) sind ebenfalls Wirksamkeiten in der Therapie der
Arthritis psoriatica beschrieben, jedoch ist die publizierte Datenlage dazu relativ
spärlich.
Resochin:
Antimalariamittel sollten nur äußerst zurückhaltend eingesetzt werden, da
Induktionen von Hautexazerbationen auch in Form akuter Erythrodermien bis hin
zur Dermatitis exfoliativa beschrieben wurden.
Leflunomide:
- 15 Eines der neueren Basistherapeutika ist Leflunomid (Arava®). Der aktive Metabolit
A771726 von Leflunomid hemmt das Enzym Dihydroorotatdehydrogenase
(DHODH) und zeigt eine antiproliferative Wirkung. Begonnen wird die Behandlung
mit 100 mg einmal täglich über 3 Tage, danach beträgt die Erhaltungsdosis 10 bis
20 mg einmal täglich. Die therapeutische Wirkung ist nach 4-6 Wochen zu
erwarten. Aufgrund der hepatotoxischen und hämatotoxischen Nebenwirkung
sind engmaschigee klinische und laborchemische Kontrollen nötig
Die Effektivität von Leflunomide in der Therapie der Psoriasis Arthritis wurde
bereits in einigen Studien mit kleiner Fallzahl bestätigt (36,37).
Grundlage für die Zulassung dieser Substanz war eine Studie mit 190 Patienten,
die an einer aktiven Gelenksentzündung im Rahmen ihrer Psoriasis litten. Die
Haut der Studienteilnehmer war ebenfalls erheblich betroffen (mindestens 3% der
Oberfläche). Die eine Hälfte der Patienten wurde mit Leflunomid behandelt, die
andere Hälfte erhielt ein Placebo. Nach 24 Behandlungswochen waren in der
Leflunomid-Gruppe sowohl die Haut als auch die Gelenke deutlich besser, als in
der Placebo-Gruppe. 59% der mit Arava behandelten Patienten zeigte nach
Abschluss der 24-wöchigen Therapiephase ein Ansprechen im PsARC, dagegen
nur 29,7% in der Placebo-Gruppe (p < 0.0001). Bei 36% der Patienten kam es
unter Leflunomid zu einer ACR-20-Response gegenüber 20% unter Placebo
(p<0.02). Die Hautmanifestationen verbesserten sich im Median unter Arava um
24%, hingegen war der Befund nach 24 Wochen unter Placebo unverändert
(p<0.003).
B: Neue biologische Therapieformen (sog. Biologicals):
Eine neue Ära in der Therapie der Psoriasis Arthritis hat mit der Entwicklung von
TNF blockierenden Substanzen begonnen. Diese Medikamentenklasse der
Biologicals unterscheidet sich vollkommen von allen bislang in der
Rheumatologie zum Einsatz kommenden Therapieformen.
Infliximab:
Remicade® ist ein chimerischer monoklonaler IgG1 Antikörper, der spezifisch
und irreversibel das gelöste als auch membrangebundene TNF-α bindet, welches
eine entscheidende Rolle bei rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, Spondylitis
- 16 ankylosans, Psoriasis vulgaris und Psoriasis Arthritis spielt.
Die Therapie mit Infliximab in Kombination mit Methotrexat zeigte in einigen
Studien eine signifikante Verbesserung der Gelenkschmerzen, Schwellung und
Morgensteifigkeit (39-41).
Außerdem führte Infliximabtherapie zu einer signifikanten Reduktion der
psoriatischen Plaques, gemessen durch den PASI Score (Psoriasis area and
severity index) (41-43).
Es kam sowohl zum Abfall der Entzündungparameter (43), als auch zur Abnahme
der intraartikulären Entzündungsaktivität gemessen durch MRT Aufnahme (44).
Die entscheidende Studie für die Zulassung war die Studie namens IMPACT. In
der IMPACT-Studie (Infliximab in Patients with Active Psoriatic Arthritis) (45),
einer placebokontrollierten Multicenterstudie, erhielten 102 Patienten mit aktiver
Psoriasis Arthritis randomisiert entweder eine Infliximab-Infusion von 5 mg/kg
Körpergewicht oder Placebo – zum Studienbeginn sowie nach 2, 6 und 14
Wochen. Nach 16 Wochen erreichten 65 Prozent der Patienten unter TNF-αBlockade eine Besserung gemäß den ACR-20-Kriterien. Dies bedeutet eine 20prozentige Abnahme klinischer Symptome, nur 8 Prozent in der Placebogruppe
erfüllten diesen primären Studienendpunkt. Bei etwa der Hälfte der mit Infliximab
behandelten Patienten verbesserte sich die Gelenksymptomatik um 50 Prozent,
bei knapp einem Drittel um 70 Prozent. Unter Placebo erreichte kein Patient die
ACR-50- oder ACR-70-Zielmarke.
78 Studienteilnehmer litten überdies an Psoriasis der Haut. Die InfliximabTherapie verbesserte den Hautbefund um durchschnittlich 81 Prozent, während er
sich unter Placebo weiter verschlechterte.
Nach Beendigung der placebokontrollierten Phase wurden die Patienten 2 Jahre
offen weiter behandelt, wobei sie alle acht Wochen eine Infusion erhielten. Bis zur
50. Woche traten keine opportunistischen Infektionen oder Tuberkulosefälle auf.
Abbildung 12: aus Ref.45
- 17 -
Die Ergebnisse dieser offenen, zweijährigen Verlängerung
zur Gabe von Infliximab bei Psoriasis Arthritis (IMPACT) ergaben, dass beinahe
62% der mit Infliximab (REMICADE®) behandelten Patienten (n=78) eine
anhaltende, mindestens 20 %ige Verbesserung der Arthritis-Symptome zeigten.
Auch im 2. Studienjahr wurde bei den Patienten unter Infliximab -Therapie eine
anhaltende Verbesserung der Psoriasis-Symptomatik festgestellt.
Nach 98-wöchiger Behandlungsdauer erzielten 64 % der Patienten (n=25) mit
einem Ausgangswert von mindestens 2,5 im PASI eine signifikante und
anhaltende Verbesserung der Hauterscheinungen um 75 % (PASI-75) (44). 200
Patienten nahmen an der Studie IMPACT II teil. Sie hatten seit mindestens sechs
Monaten eine Psoriasis Arthritis und sprachen ungenügend auf NSAR oder
Basistherapeutika an.
In dieser Studie sorgte Infliximab in einem Beobachtungszeitraum von 24 Wochen
bei fast einem Drittel der Patienten für eine 70prozentige Verbesserung von
Arthritis-Symptomen (gemäß den ACR 70-Kriterien des American College of
Rheumatology), verglichen mit nur 2 Prozent der Plazebo-Patienten (46).
Die Halbwertszeit des Medikamentes beträgt etwa 7-10 Tage. Die Verabreichung
erfolgt intravenös über eine Dauer von ca. 2 Stunden in einer Dosierung von
5mg/kg Körpergewicht. Die Behandlung wird nach 2und 6 Wochen und danach
- 18 alle 6 - 8 Wochen durchgeführt. Je nach klinischem Befund und Beschwerdebild
kann das Zeitintervall verkürzt oder die Dosierung auf 5-10mg/kg Körpergewicht
gesteigert werden.
Bei einer Monotherapie wurde nach einigen Infusionen eine Antikörperbildung
gegen den murinen Eiweißanteil beobachtet, die zu einem Wirkungsverlust führen
kann. Eine gleichzeitige Gabe von Methotrexat ist daher günstig.
Etanercept:
Etanercept (Enbrel®) ist ein löslicher TNF Rezeptor, der kompetitiv TNF bindet.
Etanercept in Kombination mit Methotrexat führt ebenso zu einer klinisch
signifikanten Verbesserung der Gelenkschmerzen, Schwellungen und
Morgensteifigkeit wie auch zu einer signifikanten Reduktion der serologischen
Entzündungsparameter.
In einer Placebo kontrollierten, randomisierten Studie von Mease zeigten 73 %
Patienten nach einer 3 monatigen Therapie eine Verbesserung der ACR 20
Kriterien, verglichen mit nur 13% in der Placebo behandelten Gruppe. Die mittlere
Verbesserung des PASI-Scores war 46 % in der Etanercept versus 9 % in der
Placebo Gruppe. Im einem weiteren Gelenkscore, den Psoriasis Arthritis
Response Criteria (PsARC) wurde in >80% in der Behandlungsgruppe und 22%
der Plazebogruppe nach 12 Wochen erreicht. Eine Verbesserungen der Psoriasis
Aktivität Pasi 75 wurde in 23% der Etanerceptgruppe gemessen, in der
Placebogruppe konnte kein Patient diese Verbesserung erreichen (47).
- 19 Abbildung 13: aus Ref. 47
Eine rezente Studie zeigte eine signifikante Verbesserung der
Entzündungsaktivität in therapieresistenten Formen der Psoriasis Arthritis, wenn
die bereits bestehende Therapieform (Methotrexat, Acitretin, UVB, PUVA) mit
Etanercept kombiniert wurde (48).
Etanercept wird als subkutane Injektion 25mg 2x/Wo verabreicht.
C: Adalimumab:
Adalimumab (Humira®) ist der erste vollständig humane monoklonale Antikörper
gegen TNF-α, der zur Behandlung der Psoriasis Arthritis in Österreich zugelassen
ist. Humira wird vom Patienten alle zwei Wochen mit einer fertig vorgefüllten
Spritze selbst unter die Haut gespritzt.
- 20 ADEPT (Adalimumab Effectiveness in Psoriastic Arthritis Trial) die
Zulassungsstudie wurde placebokontrolliert, doppelblind durchgeführt und die
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Humira® bei 313 Erwachsenen mit mäßiger
bis schwerer, aktiver Psoriasis Arthritis untersucht. Alle Studienteilnehmer
erhielten für sechs Monate jede zweite Woche eine subkutane Injektion mit
Adalimumab- in der bei rheumatoider Arthritis üblichen Dosierung von 40 mg. Die
Hälfte der Patienten bekamen zusätzlich Methotrexat. Nach 12 Wochen
verringerten sich die Gelenkbeschwerden in 58 Prozent der Patienten (ACR20). Mit
Placebo war dies nur bei 14 Prozent der Patienten der Fall. Nach 24 Wochen
erfüllte fast ein Viertel die ACR 70-Kriterien. 69 der Patienten in der Studie hatten
eine Psoriasis, die mehr als drei Prozent der Körperoberfläche befallen hatte. 42
Prozent von ihnen wiesen nach 24 Wochen eine Verbesserung der Psoriasis
vulgaris um 90 Prozent (49).
Nebenwirkung und Risken der TNF-Therapien:
TNF- α -Blocker sind bei Patienten mit Tuberkulose oder anderen schweren
Infektionen kontraindiziert. Eine Tuberkulose muss vor der Therapie
ausgeschlossen werden. Dabei handelt es sich in der Regel um eine
Reaktivierung einer bereits vorhandenen, latenten Tuberkulose. Deshalb muss vor
Beginn der TNF- α -Blocker Therapie ein Haut-Test auf Tuberkulose durchgeführt
werden.
Sollten schwere Infektionen oder eine Sepsis auftreten muss die Therapie
abgesetzt werden. Ein regelmäßiges Therapie- und Sicherheits- Monitoring sollte
durch einen Facharzt für Rheumatologie, der eine entsprechende Erfahrung bei
der Behandlung der Psoriasis Arthritis und bei der Anwendung von biologischen
Medikamenten besitzt, durchgeführt werden.
Weiters sollen TNF- α -Blocker bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA Grad
III/IV nicht angewendet werden. Eine bestehende Herzinsuffizienz NYHA Grad I/II
kann sich unter Therapie verschlechtern. Ebenso wurden unter TNF- α -Blocker
Therapien Anämie-Panzytopenien, demyelinisierende Erkrankungen und ein
Transaminasenanstieg beschrieben. Ebenso wird ein Auftreten von Malignomen
- 21 (meist lympho-proliferative Erkrankungen, davon vor allem Non-HodgkinLymphome) diskutiert, Unter Etanercept und Adalimumab kann es an der
Einstichstelle zu Injektionsreaktionen kommen, die aber in der Praxis nur kurz
und ohne Folgen sind.
Weitere Kontraindikation ist eine manifeste Tumorerkrankung, eine relative
Kontraindikation stellt eine positive Tumoranamnese dar.
Onercept:
Onercept ist ein rekombinanter, nicht modifizierter, voll humanisierter, löslicher
TNF-Rezeptor des Typs I (p55), dessen Wirkungsweise auf einer Blockade von
TNF beruht. In einer Phase II Doppelblindstudie (multizentrisch, plazebokontrolliert) zur Behandlung der Psoriasis Arthritis wurde Onercept zwölf Wochen
lang in Dosierungen von 50mg bzw. 100mg dreimal wöchentlich bei 126 Patienten
subkutan verabreicht. Der ACR-20-Endpunkt wurde von 67% der Patienten unter
Onercept erreicht, gegenüber 31% der Patienten unter Plazebo (p=0,001). In
beiden Gruppen wurden ähnliche Nebenwirkungen verzeichnet. In den OnerceptGruppen traten vermehrt Irritationen an der Einstichstelle auf (50).
Neue Therapieansätze:
A:Anakinra:
Der Interleukin 1 Rezeptorantagonist Anakinra (Kineret ®) ist im Moment für die
Therapie der Psoariasis Arthritis nicht zugelassen.
B:Efalizumab:
Efalizumab (Raptiva®) ist ein T-Zellmodulator und hemmt die Aktivierung der TZellen, die für die Entzündungsreaktion eine wichtige Rolle spielen und
möglicherweise für Psoriasis mitverantwortlich sind.
Eine 12 Wochen dauernde Phase II Studie an 107 Patienten mit Psoriasis Arthritis
zeigte keine statistisch signifikante Unterschiede zwischen Behandlungs- und
Plazebogruppe (51).
- 22 C:Alefacept:
Alefacept (Amevive®) verhindert wie Efalizumab dieT-Zellaktivierung durch
die Blockierung der Interaktion mit der T-Zelle mit der antigenpräsentierenden
Zelle. Das Fusionsprotein aus IgG1 führt zur NK-zellvermittelten Apoptose
von CD45RO+ Memoryzellen (52,53). Somit wird nicht nur eine Verringerung
der T Zellaktivierung, sondern auch eine Toleranz-induktion diskutiert. Bei der
Psoriasis vulgaris konnte in Doppelblindstudien wie für Efalizumab eine
Effektivität nachgewiesen werden (54).
D: Abatacept:
Abatacept, ist ein rekombinantes Molekül, das mit der Aktivierung von T-Zellen
interferiert und so die destruktive Immunreaktion in den Gelenken bremsen soll.
In einer Phase-III-Studie erhielten 652 Patienten mit aktiver RA zusätzlich zu MTX
10 mg/kg Abatacept oder Placebo. Die radiologischen Zeichen einer
Rheumatoiden Arthritis entwickelten sich unter Abatacept langsamer als unter
Placebo. Studien für Psoriasis Arthriits werden erwartet (55).
IL 15:
Anti-IL15 ist ein vollständig humaner Antikörper der in einem frühem Stadium
einer Ablaufkette erscheint, die letztlich zur Entzündungskrankheit führt. IL-15
induziert sowohl die Produktion des TNF-α, der sich als entscheidender Faktor bei
Entzündungsreaktionen erwiesen hat, als auch die Aktivierung von
entzündungsfördernden T-Zellen.
In einer kleinen Phase II Studie konnten bereits erste positive Ergebnisse gezeigt
werden (56).
V: Referenzen:
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