Unit 1/11

Spezielle Methoden der pharmazeutischen Chemie 1
Handhabung von Metallorganika
(für Diplomanden und Dissertanten im Fach Pharmazeutischen Chemie/Synthese)
Kapiteleinteilung:
1. Geräte und Arbeitstechniken
2. Lösungsmittel und Metallierungshilfsmittel
3. Lithiumorganische Verbindungen
4. Magnesiumorganische Verbindungen
5. Kupferorganische Verbindungen
6. Komplexe Hydride
7. Palladiumorganische Verbindungen
175
Palladiumkatalysierte C-C-Bindungsknüpfungsreaktionen:
Palladium (Pd) hat die Elektronenkonfiguration [Kr] 4d10
Gruppe VIIIc, spätes Übergangsmetall, Oxidationsstufen 0 und +2
typische Verwendung:
wegen des hohen Edelmetallpreises in „katalytische“ Mengen
typische Reaktionen:
oxidative Addition, reduktive Eliminierung
Anwendung:
C-C-Bindungsknüpfung (populär, vielseitig anwendbar)
chirale Liganden im Katalysator führen zur asymmetrischen Induktion
Vorteile:
mit wenig chiraler Information kann viel chirales Produkt erzeugt werden
Nachteile:
falls die asymmetrische Induktion mangelhaft ist, kann mit konventionellen Methoden keine
Nachreinigung der teilrazemischen Produkte zur Erhöhung
des ee-Wertes erfolgen !
176
Palladium (Pd): Elektronenkonfiguration [Kr] 4d10
177
Pd(0)-Komplexe: tetraedrisch, 18e-Komplexe, nukleophile
Ph
Ph
Ph
P
Pd
Ph
0
Pd (10e) + 4xL (8e) = PdL4 (18e)
Ph
P
P
Ph
Ph
P
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
Pd(II)-Komplexe: quadratisch planar, 16e-Komplexe, weiche elektrophile
Cl
2+
Cl
Pd
Et
N
Et
Pd (10e) + 2xL (4e) + 2xCl (2e) = PdL2Cl2 (16e)
N
Et
Et
Et
Et
178
Heck-Reaktion
1
R -X
+
R
2
+
NE t 3
Pd katalytisch
R1
R2
+
HN Et 3 + X-
1
R = Aryl, Alkenyl
X = Halogen, OTf
TfOH = CF 3 SO 3 H
Reaktionsgeschwindigkeit: X= OTf = I > Br >> Cl
Mechanismus:
Die Reaktion erfolgt via π-Komplexe von Olefinen mit Pd(II)-Verbindungen
Die Pd(II)- Komplexe werden aus Pd(0)-Komplexen durch oxidative Addition von R1-X
gebilden und sind die eigentlich katalytisch aktiven Verbindungen
Da Pd(II)-Verbindungen eine Elektronenlücke aufweisen, können Olefine mit ihren πElektronen durch Komplexbildung diese Lücke füllen.
Dabei werden werden Elektronen zu Palladium verschoben, sodaß die Olefine
elektronenarm werden und somit von Nukleophilen angegriffen werden können
Die Heck-Reaktion ist eine optimale C-C-Bindungsknüpfungsreaktion für späte Stufen
vielstufiger Synthesen, da nahezu alle funktionellen Gruppen toleriert werden
179
Katalysezyklus:
NE t 3
Reduktive Eliminierung
Pd(II )
R
H-Pd -X
HNEt3 + X R 1 -X
Pd(0)
Pd(0)
Oxidative Addition
Pd(0)
1
1
R
Pd(II )
R -Pd-X
2
PdX
R1
R
R 1 -Pd-X
2
Insertion
σ-Komplexbildung
R2
R2
π-Komplexbildung
180
1
R -X
+
R2
+
Pd katalytisch
Ph 3 P
R1
NE t 3
R2
+
HN Et 3 + X-
1
R = Aryl, Alkenyl
X = Halogen, OTf
TfOH = CF 3 SO 3 H
Pd(OAc) 2
H
R
Br
PPh 3 / E t3N
R
+
HN Et 3 + Br -
β-Eliminierung
Triphenylphosphin (PPh3) stabilisiert die katalytisch aktiven Pd(II)-Komplexe
R1-X darf keinen β-Wasserstoff enthalten, da sonst bevorzugt β-Eliminierung auftritt
Regioselektivität:
die Substitution erfolgt bevorzugt am unsubstituierten oder sterisch weniger gehinderten
Kohlenstoff des Olefins
Stereoselektivität:
es werden bevorzugt E-konfigurierte Olefine gebildet
181
Beispiele:
Pd(OA c) 2
PPh 3 / E t3 N
O
Br
OM e
+
OM e
O
OM e
89%
+
HN Et 3 + Br -
OM e
O
O
O
OT f
+
Ph
+
OM e
Br
O
Pd(OA c) 2
PPh 3 / E t3 N
OM e
O
O
OM e
+
HN Et 3 + TfO -
92%
Pd(OA c) 2
PPh 3 / E t3 N
61%
Ph
OM e
O
+
HN Et 3 + Br -
O
182
Heck-Reaktion: Stereochemie 1
H
H
Me
Ph -Pd Br
Ph
H
H
Me
Ph
Me
H
H
Ph
Me
Ph
Ph
PdBr
Konformation
ohne syn-ständigem H
Ph
PdBr
H
Konformation
m it syn-ständigem H
Ph
H-Pd Br
- Insertion des Olefins in Ph-PdBr liefert Additionsprodukt mit syn-Geometrie
- Drehung um die Einfachbindung bringt H und PdBr in coplanare Anordnung
- reduktive Eliminierung erfolgt aus der syn-Konformation heraus
183
Heck-Reaktion: Stereochemie 2
H
H
H
R
R-PdB r
PdBr
H
OM e
H
O
OM e
O
H
H
H
R
PdBr
H
H
OM e
R
O
OM e
Konformation
ohne syn-ständigem H
H
O
H-Pd Br
sterisch gehinderte
Konformation
Z
R
H
H
H
PdBr
R
H
O
OM e
H-Pd Br
sterisch bevorzugte
Konformation
H
OM e
O
E
184
Intramolekulare Heck-Reaktion: zur Synthese 5- und 6-gliedriger Carbocyclen
Br
O
Pd(PP h 3 )4
KHCO 3
O
O
O
74%
EtO
EtO
OEt
Br
OEt
Pd(OA c) 2
PP h 3 /KHCO 3
84%
N
Pd(OA c) 2
PP h 3/KHCO 3
C
N
N
C
C
Ag 2CO 3
I
77%
PdOAc
H
185
Intramolekulare Heck-Reaktion: Naturstoffsynthese
O
Pd(0)/PPh 3
KHCO 3
I
O
CH 3 CN/H 2 O
N H
Ph
O
O
N
O
O
H
Ph
O
H
O
N
(R,R)-Crinan
O
Aus natürlichen Quellen isolierte und halbsynthetische „Crinanderivate“
haben Apoptose-induzierender Wirkung (z.B.Crinamin)
OM e
OH
O
H
O
N
Crinam in
186
Heck-Reaktion: Sonderfall cyclische Olefine
H
H
R
R-Pd X
R
PdX
H
H
H-Pd X
- Insertion des Olefins in R-PdBr liefert Additionsprodukt mit syn-Geometrie,
sodaß das ehemals olefinische H in die anti-Stellung gedrängt wird
- Drehung um die Einfachbindung ist wegen der Ringstruktur nicht möglich !
- reduktive Eliminierung kann nur dann erfolgen, wenn ein anderes Proton
in syn-Stellung vorhanden ist
- letztendlich resultiert eine Wanderung der Doppelbindung
- das bei der Insertion gebildete Chiralitätszentrum bleibt erhalten
187
Heck-Reaktion: Sonderfall Allylalkohole
Br
Pd (OA c) 2 / PP h 3
NaHCO 3
Br
+
Pd
H
Ph
OH
Me
H
H
Me
H
OH
H-Pd Br
H
Ph
H
O
Me
OH
Ph
Me
- Insertion des Olefins in Ph-PdBr liefert Additionsprodukt mit syn-Geometrie
- Drehung um die Einfachbindung nicht nötig; Carbinol-H und PdBr sind
- reduktive Eliminierung erfolgt aus der syn-Konformation heraus
188
Beispiel:
OH
Br
OH
Pd(OA c) 2
PPh 3 / NaHCO
+
3
95%
N
N
OH
O
H
N
N
Generierung des Katalysators aus Pd(II)-Acetat:
Pd (OAc) 2 +
Pd0)
+
OAc
+
AcOH
189