PDF - B. Braun

126/12260995/1215
NL: SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
HEPARINE NATRIUM B. BRAUN 25 000 I.E./5 ml
(5 000 I.E./1 ml), oplossing voor injectie.
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Natriumheparine (mucosa van varkens) 25 000 I.E./5 ml
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
4. KLINISCHE GEGEVENS
919
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling (I.V.)
- van acute longembolie
- van acute diepe veneuze trombose
Anticoagulans bij
- hemodialyse
- extracorporele circulatie bij cardiale chirurgie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De oplossing van Heparine Natrium B. Braun 25 000 I.E./5 ml wordt toegediend via
intraveneuze weg:
• in bolusinjectie
• of bij voorkeur continu met behulp van een injectiepomp
• of met een infuus (NaCl 0,9 % of glucose 5 %), de oplossing ex tempore bereiden.
- I.V. bolusinjectie :
Een aanvangdosis van 5 000 I.E. toedienen, vervolgens om de 4 uren 5 000 I.E. of om
de 6 uren 10 000 I.E.
- Continue I.V. toediening :
Een aanvangdosis van 5 000 I.E. toedienen, vervolgens 30 000 I.E. per 24 uren (continue injectiepomp of heparine onmiddellijk toevoegen aan het infuus).
De hoge plasmaspiegels onmiddellijk na een bolusinjectie verhogen het risico op een
hemorragie.
- In geval van hemodialyse of van extracorporele circulatie bij hartchirurgie moet de
dosis en de toedieningswijze aangepast worden aan de patiënt volgens de resultaten
van de vooraf uitgevoerde coagulatietesten, de duur van de ingreep en de gebruikte
machine.
Controle van de behandeling
Alle stollingstesten worden beïnvloed door heparine, maar de meest gebruikte is het
meten van de geactiveerde tromboplastinetijd (Activated Partial Tromboplastin Time
APTT), ook partieel geactiveerde tromboplastinetijd genoemd. Men tracht de controletijden (voor de behandeling) te verdubbelen bij I.V. toediening van heparine en de
posologie wordt aldus aangepast.
De eerste controles dienen 2 uur voor de eerste injectie uitgevoerd te worden. In geval van discontinue I.V. injecties wordt 2 uren voor elke injectie een nieuwe controle
uitgevoerd.
4.3 Contra-indicaties
De geneesmiddelen mogen niet worden gebruikt in de volgende omstandigheden:
• Overgevoeligheid voor heparine;
• Overgevoeligheid voor benzylalcohol;
• Voorgeschiedenis of acute toestand van trombocytopenie (type II) veroorzaakt door
een allergische reactie op heparine;
• Aandoeningen geassocieerd met hemorragische diathese, zoals:
– c oagulopathieën;
– e rnstige aandoeningen aan de lever, nieren en pancreas;
• Aandoeningen waarbij een vermoeden van vasculaire beschadiging bestaat, bv.
– u lcera in het maag-darmkanaal;
– h ypertensie met een diastolische bloeddruk van meer dan 150 mm Hg;
– (recente) hersenbloeding;
– letsels of een chirurgische ingreep aan het centrale zenuwstelsel;
– c erebraal arterieel aneurysma;
–R
etinopathieën bij diabetes patiënten of van hemorrargische oorsprong, bloeding
in het corpus vitreum;
– o ogheelkundige ingrepen;
– infectieuze endocarditis;
• Dreigende miskraam;
• Spinale of epidurale anesthesie, lumbaalpunctie;
• Orgaanletsels geassocieerd met hemorragische diathese;
• Maligne tumoren;
• Icterus bij prematuren en pasgeborenen;
• Acute tuberculose.
Omdat Heparine-Natrium injectie 25000 I.U./5 ml benzylalcohol bevat, is gebruik bij
pasgeborenen en onvolgroeide premature pasgeborenen gecontra-indiceerd.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Toediening van de geneesmiddelen dient ook te worden vermeden in de volgende omstandigheden, tenzij het verwachte voordeel duidelijk zwaarder doorweegt dan de
mogelijke risico’s:
• Vermoede kwaadaardige tumor met risico op bloeding;
• Nefro- en ureterolithiase;
• Chronisch alcoholmisbruik.
Een uiterst zorgvuldige medische opvolging is ook aanbevolen:
– t ijdens de zwangerschap, vooral als heparine gedurende een langere periode moet
worden toegediend;
– b ij oudere patiënten, vooral bij oudere vrouwen;
– t ijdens behandeling met fibrinolytica, orale anticoagulantia, geneesmiddelen die
de bloedplaatjesaggregatie afremmen, zoals acetylsalicylzuur, ticlopidine, clopidogrel en/of glycoproteïne IIb/IIIa receptorblokkers;
– b ij patiënten die geneesmiddelen krijgen die het kaliumgehalte in het serum verhogen. Over het algemeen dienen kaliumgehalten in het serum te worden opgevolgd
bij patiënten die risico lopen op hyperkaliëmie (bv. als gevolg van diabetes mellitus,
verminderde nierfunctie of geneesmiddelen die het kaliumgehalte in het serum
verhogen.)
Tijdens behandeling met heparine dienen intramusculaire en subcutane injecties te
worden vermeden door het risico op hematoom.
Indien er trombo-embolische complicaties optreden tijdens de behandeling met heparine, dient heparine-geïnduceerde type II trombocytopenie te worden overwogen en
moet een bloedplaatjestelling worden uitgevoerd.
Ingeval van trombocytopenie kan er zich een accumulatie voordoen.
Als heparine wordt toegediend aan baby’s, kinderen en patiënten met lever- of nierfalen, is een nauwkeurige opvolging, inclusief controle van de stollingsstatus, verplicht.
Dit geldt ook voor het gebruik van heparine voor profylaxe van trombo-embolie (“lagedosis” therapie).
Orgaanbiopsieën en angiografie mogen niet worden uitgevoerd tijdens behandeling
met heparine.
Patiënten die een behandeling met heparine ondergaan (meer dan 22 500 I.U./dag),
mogen niet worden blootgesteld aan een risico op letsel.
Heparine kan leiden tot een toename en verlenging van menorragie. In geval van abnormaal hevige of acyclische uteriene bloeding, dient elke organische aandoening
waarvoor een specifieke behandeling is vereist te worden uitgesloten door een bijkomend gynaecologisch onderzoek.
Een heparinebehandeling dient steeds samen te gaan met regelmatige controles van
APTT en bloedplaatjestelling.
Vóór de toediening van heparine dienen de partiële tromboplastinetijd en trombinetijd
te worden bepaald. Hun waarden dienen in het normale traject te liggen.
Er dient een bloedplaatjestelling te worden uitgevoerd:
– v oor de aanvang van de behandeling met heparine,
– o p de 1ste dag van de behandeling,
– elke 3de of 4 de dag tijdens de eerste drie weken van de behandeling, en
– aan het einde van de behandeling.
Heparine kan invloed uitoefenen op de protrombinetijd; hiermee dient rekening te worden gehouden bij het bepalen van de dosis coumarinederivaten.
Heparine Natrium B. Braun 25 000 I.E./5 ml bevat benzylacohol; dit bestanddeel kan
toxische en anaphylactoide (allergische) reacties veroorzaken bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar oud.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er dient rekening te worden gehouden met de volgende interacties:
Klinisch significante versterking van het heparine-effect en toename van de neiging tot
bloeding door:
bloedplaatjesaggregatie-inhibitoren (acetylsalicylzuur, ticlopidine, clopidogrel, hogedosis dipyridamol), fibrinolytica, andere anticoagulantia (coumarinederivaten), nietsteroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (fenylbutazone, indometacine, sulfinpyrazone), glycoproteïne-IIb/IIIa receptorblokkers, hoge-dosis penicilline, dextranen,
probenicid, ethacrynezuur.
Cytostatische geneesmiddelen
kunnen het effect van heparine versterken; doxorubicine verzwakt waarschijnlijk het
heparine-effect.
Glyceryltrinitraat (nitroglycerine), toegediend door intraveneuze infusie,
verzwakt het effect van heparine. Na stopzetting van de toediening glyceryltrinitraat
kan de APTT plots stijgen. Als heparine wordt toegediend tijdens infusie met nitroglycerine, is een nauwkeurige opvolging van de APTT en aanpassing van de dosis heparine
noodzakelijk.
Ascorbinezuur, antihistaminica, digitalis, tetracyclines en misbruik van nicotine:
Inhibitie van het heparine-effect is mogelijk.
Andere geneesmiddelen die zijn gebonden aan plasma-eiwitten (bv. propranolol)
Heparine kan de eiwitbinding verbreken, wat resulteert in een versterking van het effect.
Geneesmiddelen die leiden tot verhoging van het kaliumgehalte in het serum
mogen alleen onder nauwkeurige opvolging worden toegediend in combinatie met
heparine.
Alkalische geneesmiddelsubstanties (tricyclische psychotrope middelen, antihistaminica of kinine):
Heparine vormt zouten met deze substanties, wat leidt tot wederzijdse verzwakking
van hun effecten.
Invloed van heparine op laboratoriumtests:
Heparine kan leiden tot foutieve resultaten bij diverse laboratoriumtests, zoals de sedimentatiesnelheid van erytrocyten, resistentie van erytrocyten en complementbindingstests.
Tijdens een behandeling met heparine kunnen schildklierfunctietests foutieve resultaten geven, bv. valse hoge waarden van T3- en T4 -gehalten.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Heparine dringt niet door in de placenta. Tot op heden zijn er geen gevallen gemeld
van foetale misvormingen die konden zijn veroorzaakt door de toediening van heparine
tijdens de zwangerschap, noch zijn er bevindingen bij dierexperimenten die wijzen op
embryotoxische of foetotoxische effecten van heparine.
Er werd echter wel melding gemaakt van een verhoogd risico op miskramen en doodgeboorten.
Tijdens zwangerschap kunnen complicaties die het gevolg zijn van onderliggende ziektes en/of behandeling niet worden uitgesloten.
Dagelijkse toediening van hoge doses heparine gedurende meer dan 3 maanden kan
het risico op osteoporose bij zwangere vrouwen verhogen. Continue toediening van
hoge doses heparine mag daarom niet langer duren dan 3 maanden.
Een uiterst zorgvuldige medische opvolging is aanbevolen, vooral als heparine wordt
gebruikt in het begin van de zwangerschap en in de periode dicht bij de bevalling.
Een uiterst zorgvuldige medische opvolging is aanbevolen, vooral als heparine gedurende een langere periode wordt gebruikt.
In de afdeling verloskunde mag geen epidurale anesthesie worden uitgevoerd bij zwangere vrouwen die anticoagulantia krijgen.
Een antistollingsbehandeling is gecontra-indiceerd bij aandoeningen die worden gekenmerkt door een verhoogde neiging tot bloeding, zoals een dreigende miskraam (zie
ook 4.3).
Borstvoeding
Heparine wordt niet uitgescheiden in de moedermelk. Dagelijkse toediening van hoge
doses heparine gedurende meer dan 3 maanden kan het risico op osteoporose bij vrouwen die borstvoeding geven verhogen. Continue toediening van hoge doses heparine
mag daarom niet langer duren dan 3 maanden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing
4.8 Bijwerkingen
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak (≥ 1 : 10 behandelde patiënten)
Afhankelijk van de dosis: verhoogde incidenties van bloeding, vooral bloeding van de
huid, slijmvliezen, wonden, bloeding in het maagdarmkanaal, de urinewegen en de
genitale wegen.
Vaak (< 1 : 10, ≥ 1 : 100 behandelde patiënten)
Aan het begin van de heparinebehandeling: lichte heparine-geïnduceerde trombocytopenie die niet wordt overgebracht door antilichamen (bloedplaatjestelling 100 000
– 150 000 per microliter), zonder trombose.
Zelden (< 1:1 000, ≥ 1:10 000 behandelde patiënten)
Ernstige heparine-geïnduceerde, door antilichamen overgebrachte trombocytopenie
(type II trombocytopenie), gekenmerkt door een bloedplaatjestelling die significant
lager is dan 100 000 per microliter of een snelle afname tot minder dan 50 percent
van de initiële waarde en vergezeld door arteriële of veneuze trombosen of embolieën,
consumptiecoagulopathie, huidnecrose op de plaats van de injectie, speldenprikbloeding (petechie) en teerachtige stoelgang (melaena). Het anticoagulerend effect van
heparine kan worden verminderd.
Bij patiënten zonder reeds bestaande overgevoeligheid voor heparine begint de afname
in bloedplaatjestelling gewoonlijk tussen 6 tot 14 dagen na aanvang van de heparinebehandeling. Bij patiënten met een reeds bestaande overgevoeligheid voor heparine
kan een dergelijke afname reeds na enkele uren beginnen.
Zeer zelden (bij minder dan 1 op 10 000 behandelde patiënten)
treedt type II trombocytopenie op met een vertraging tot enkele weken na het einde
van de toediening van heparine.
Als er een type II trombocytopenie optreedt, dient de toediening van heparine onmiddellijk te worden stopgezet. Het al dan niet toedienen van een spoedbehandeling is
afhankelijk van het type en de ernst van de symptomen. Hernieuwde blootstelling van
de patiënt aan parenteraal heparine is absoluut gecontra-indiceerd.
Immuunsysteemaandoeningen
Soms (< 1:100, ≥ 1:1000 behandelde patiënten)
Systemische allergische reacties waaronder misselijkheid, hoofdpijn, verhoogde temperatuur, pijn aan de ledematen, urticaria, braken, pruritus, dyspnoe, bronchospasme,
plotse bloeddrukdaling, locale en algemene overgevoeligheidsreacties zoals angiooedeem, tijdelijke alopecie, huidnecrose.
Zelden (< 1:1 000, ≥ 1:10 000 behandelde patiënten)
Overgevoeligheid voor benzylalcohol.
Zeer zelden (< 1:10 000 behandelde patiënten, inclusief geïsoleerde gevallen)
Anafylactische shock, vooral bij gesensitiseerde patiënten die reeds eerder heparine
hebben gekregen.
Endocriene aandoeningen
Zelden (< 1 : 1 000, ≥ 1:10 000 behandelde patiënten)
Heparine kan hypoaldosteronisme veroorzaken, wat leidt tot hyperkaliëmie en metabolische acidose, vooral bij patiënten met een verminderde nierfunctie en diabetes
mellitus.
Bloedvataandoeningen
Zeer zelden (< 1:10 000 behandelde patiënten, inclusief geïsoleerde gevallen)
Vasospasme.
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak (≥ 1:10 behandelde patiënten)
Verhoogde serumconcentraties van transaminasen (GOT, GPT), gamma-glutamyl
transpeptidase, lactaatdehydrogenase en lipase; deze zijn echter omkeerbaar en zijn
klinisch niet significant.
Skeletspierstelsel-, bindweefsel- en botaandoeningen
Na langdurige toediening (gedurende maanden) kan er zich osteoporose ontwikkelen,
vooral na hoge doses en bij patiënten die vatbaar zijn. Dergelijke patiënten dienen ook
onder profylactische behandeling te worden opgevolgd.
Voortplantingsstelselaandoeningen
Zeer zelden (< 1:10 000 behandelde patiënten, inclusief geïsoleerde gevallen)
Priapisme.
Toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (< 1:10, ≥ 1:100 behandelde patiënten)
Locale weefselreacties op de injectieplaats, zoals induratie, roodheid, verkleuring en
kleine hematomen.
Zeer zelden (< 1:10 000 behandelde patiënten, inclusief geïsoleerde gevallen)
Calcinosis op de injectieplaats, vooral bij patiënten met ernstig nierfalen.
4.9 Overdosering
Symptomen
Bloedingen, in de meeste gevallen van de huid, slijmvliezen, wonden, in het maagdarmkanaal, de urinewegen en de genitale wegen (bv. epistaxis, hematurie, melaena, hematomen, speldenprikbloeding). Plotse bloeddrukdaling, verminderde hematocrietwaarde
of andere symptomen kunnen wijzen op een verborgen bloeding.
Noodbehandeling, tegengif
Lichte bloeding kan eenvoudigweg worden gestopt door de dosis te verminderen.
In geval van matige, niet-levensbedreigende bloeding dient de toediening van heparine
te worden stopgezet.
Ernstige, levensbedreigende bloeding die duidelijk het gevolg is van heparine (na uitsluiting van andere oorzaken zoals tekort aan coagulatiefactoren of consumptiecoagulopathie) vereist een intensieve medische behandeling en toediening van protamine.
Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij het toedienen van protamine en
toediening ervan mag alleen gebeuren bij levensbedreigende bloeding, omdat volledige
neutralisatie van heparine het risico op trombosen vergroot. Tegelijk moeten, op de
afdeling intensieve zorgen, de vitale parameters van de patiënt, indien nodig, worden
opgevolgd en gecorrigeerd, d.w.z. dat bloedtransfusies, volumesubstitutie en correctie
van hemodynamische parameters, bv. door toediening van catecholaminen, moeten
worden uitgevoerd.
Protamine is een eiwit dat rijk is aan arginine, dat gewoonlijk wordt gebruikt in de vorm
van zijn chloride of sulfaat. In regel neutraliseert 1 mg protamine 100 I.U. heparine. Er
dient rekening te worden gehouden met de halfwaardetijd in het serum en de toedieningswijze van heparine; d.w.z. dat 90 min na intraveneuze toediening van heparine
slechts de helft van de berekende hoeveelheid protamine dient te worden toegediend
en dat 3 uur na de toediening van heparine slechts 25 % van de berekende dosis dient
te worden toegediend. Overtitrering met protamine kan fibrinolyse activeren en kan
dus een verhoogde neiging tot bloeding veroorzaken. Te snelle i.v.-injectie van protamine kan een plotse bloeddrukdaling, bradycardie, dyspnoe en gevoel van ongemak
veroorzaken. Protamine wordt sneller uit de bloedcirculatie geëlimineerd dan heparine.
De efficiëntie van de neutralisering dient te worden gecontroleerd door het bepalen
van de trombinetijd en APTT.
Heparine is niet dialyseerbaar.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Antithrombotica - heparinegroep
ATC-code: B01AB01
Heparine is een gesulfateerd polysaccharide zuur, normaal aanwezig in de weefsels
van zoogdieren.
Heparine Natrium B. Braun 25 000 I.E./5 ml wordt geëxtraheerd uit de intestinale
mucosa van varkens.
Heparine bezit in vivo en in vitro anticoagulerende eigenschappen. Heparine verhoogt
de activiteit van antitrombine III. Aldus is er een inhibitie van alle serineproteasen,
maar vooral van de factor Xa en het trombine.
Heparine is dus een direct anticoagulans en werkt onmiddellijk, in tegenstelling tot de
coumarine anticoagulantia.
Heparine is enkel werkzaam na parenterale toediening. Intramusculaire toediening is
niet aangewezen, wegens de onregelmatige resorptie en het risico op hematomen.
De acute toxiciteit van heparine is vrij laag. De LD50 bij dieren is gemiddeld 200 000
I.E./kg lichaamsgewicht.
Bij overdosering kan de behandeling met heparine bloedingen veroorzaken op verschillende plaatsen in het lichaam.
Tijdens de klinische proeven heeft men aangetoond dat Heparine Natrium B. Braun
25 000 I.E./5 ml een actief anticoagulans is, na I.V. toediening efficiënt bij de behandeling van acute longembolie en acute diepe veneuze trombose. In dit geval treedt de
werking onmiddellijk in maar gaat ze vlug over.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na injectie gaat heparine zich binden aan de plasma eiwitten. Het gaat niet door de
placentabarrière en wordt niet uitgescheiden in de melk.
Heparine wordt vlug afgebroken door de lever en de degradatieproducten worden uitgescheiden door de nieren (T 1/2 = 1 tot 2 uren bij de mens).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Geen gegevens bezorgd.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Benzylalcohol
50 mg
Natriumchloride
15 mg
HCl of NaOH pro adj. pH 5.5-8.0
q.s.
Water voor injectie tot
5 ml
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bestanddelen die niet compatibel zijn met natrium heparine tijdens infusie. De meeste
antibiotica, anileridine, atropine, chloordiazepoxide, chloorpromazine, codeïne, dimenhydrazine, dimenhydrinaat, diphenhydramine, dipyridamole, hyaluronidase, hydrocortisone, hydroxyzine, levorphanol, meperidine, methadone, morfine, noradrenaline,
papaverine, barbituraten, pethidine, phenothiazine, phenylbutazone, procaïnamide,
prochloorperazine, promazine, promethazine, protamine, succinylcholine, sulfadiazine,
vitamines B (complex).
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren bij kamertemperatuur (15°C - 25°C) ), in de oorspronkelijke verpakking. Niet
in de vriezer bewaren
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 injectieflacons (type II glas Ph. Eur.) van 5 ml
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Een injectieflacon kan na opening maximaal 14 dagen bewaard worden indien gebruikt
onder strikte aseptische voorwaarden. De datum van het eerste gebruikt moet vermeld
worden op het etiket.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
B. Braun Melsungen AG
Carl-Braun-Strasse 1, 34212 Melsungen, Duitsland
Tel.: +49-5661-71-0
Fax:+49-5661-71-4567
8. N
UMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BE134312
Afleveringswijze
Op medisch voorschrift.
9. D
ATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
A. Datum van eerste verlening van de vergunning : 30/05/1986
B. Datum van hernieuwing van de vergunning : 03/11/2009
10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
08/2015
Datum van laatste goedkeuring van de SKP: 11/2015
FR : RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
HEPARINE NATRIUM B. BRAUN 25.000 U.I./5 ml
(5.000 U.I./1 ml), solution injectable.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Héparine sodium (muqueuse de porc) 25.000 U.I./5 ml
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Traitement (I.V.)
- de l’embolie pulmonaire aiguë
- de la thrombose veineuse profonde aiguë
Anticoagulant en cas - d’hémodialyse
- de circulation extracorporelle lors d’une intervention cardiaque.
4.2 Posologie et mode d’administration
La solution Heparine Natrium B. Braun 25.000 U.I./5 ml (5.000 U.I./1 ml) est administrée par voie intraveineuse :
• sous la forme d’une injection rapide
• ou, de préférence, en continu au moyen d’une pompe à injection
• ou par perfusion (NaCl 0,9% ou glucose 5%) ; préparer la solution ex tempore.
- Injection rapide I.V. :
Administrer une dose initiale de 5.000 U.I., puis 5.000 U.I. toutes les 4 heures ou
10.000 U.I. toutes les 6 heures.
- Administration I.V. continue :
Administrer une dose initiale de 5.000 U.I., puis 30.000 U.I. par 24 heures (pompe à
injection continue ou ajouter immédiatement l’héparine à la perfusion).
Un taux plasmatique élevé immédiatement après une injection rapide accroît le risque d’hémorragie.
- En cas d’hémodialyse ou de circulation extracorporelle pendant une intervention
cardiaque, la dose et le mode d’administration doivent être adaptés au patient, en
fonction des résultats des tests de coagulation effectués au préalable, de la durée
de l’intervention et de la machine employée.
Contrôle du traitement
Tous les tests de coagulation sont influencés par l’héparine mais le plus utilisé est la
mesure du temps de céphaline activée (TCA), également appelé temps de thromboplastine partielle (Activated Partial Tromboplastin Time - APTT). Le but est de doubler les
intervalles de contrôle (avant le traitement) pendant l’administration d’héparine en I.V.,
de sorte que la posologie est adaptée.
Les premiers contrôles doivent avoir lieu 2 heures avant la première injection. En cas
d’injections I.V. discontinues, un nouveau contrôle est effectué 2 heures avant chaque
injection.
4.3 Contre-indications
Le médicament ne peut pas être utilisé dans les cas suivants :
• Hypersensibilité à l’héparine ;
• Hypersensibilité à l’alcool benzylique ;
• En cas d’antécédents de thrombocytopénie aiguë (type II) due à une réaction allergique à l’héparine ;
• Pathologies associées à une diathèse hémorragique, telles que :
– c oagulopathies ;
– a tteintes hépatiques, rénales et pancréatiques sévères ;
• Pathologies avec suspicion de lésion vasculaire, par exemple :
– u lcère du tractus gastro-intestinal ;
– h ypertension avec tension diastolique supérieure à 150 mm Hg ;
– h émorragie cérébrale (récente) ;
– lésions ou intervention chirurgicale au niveau du système nerveux central ;
– a névrisme artériel cérébral ;
– r étinopathies diabétiques ou d’origine hémorragique, saignement dans le corps
vitré ;
– interventions ophtalmologiques ;
– e ndocardite infectieuse ;
• Risque de fausse couche ;
• Anesthésie spinale ou péridurale, ponction lombaire ;
• Lésions organiques associées à une diathèse hémorragique ;
• Tumeurs malignes ;
• Ictère chez les prématurés et les nouveau-nés ;
• Tuberculose aiguë.
Étant donné que Heparine Natrium 25.000 U.I./5 ml contient de l’alcool benzylique,
son usage chez les nouveau-nés et les prématurés insuffisamment développés est
contre-indiqué.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
L’administration du médicament doit être évitée dans les cas suivants, à moins que
l’avantage attendu soit nettement supérieur aux risques possibles :
• Suspicion de tumeur maligne avec risque d’hémorragie ;
• Néphrolithiase et urétérolithiase ;
• Alcoolisme chronique.
Un suivi médical extrêmement vigilant est également recommandé :
– p endant la grossesse, surtout si l’héparine doit être administrée durant une longue
période ;
– c hez les patients âgés, surtout les femmes ;
– p endant un traitement par fibrinolytiques, anticoagulants oraux, médicaments qui
inhibent l’agrégation plaquettaire tels que l’acide acétylsalicylique, la ticlopidine,
le clopidogrel et/ou les inhibiteurs des récepteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa ;
– c hez les patients qui prennent des médicaments qui entraînent une élévation du
taux de potassium dans le sérum. De manière générale, le taux de potassium sérique doit être surveillé chez les patients qui courent un risque d’hyperkaliémie
(par exemple, à cause d’un diabète, d’une insuffisance rénale ou de médicaments
qui entraînent une élévation du taux de potassium dans le sérum).
Pendant le traitement par héparine, les injections intramusculaires et sous-cutanées
doivent être évitées en raison du risque d’hématome.
Si des complications thrombo-emboliques surviennent pendant le traitement par héparine, une thrombocytopénie de type II induite par l’héparine doit être envisagée et
une numération des plaquettes doit être effectuée.
En cas de thrombocytopénie, une accumulation est possible.
Lorsque de l’héparine est administrée à des bébés, des enfants ou des patients en
insuffisance hépatique ou rénale, un suivi attentif s’impose, en ce compris un contrôle
de l’état de la coagulation. Cette mesure vaut également en cas d’emploi de l’héparine
pour la prophylaxie d’une thrombo-embolie (traitement « à faible dose »).
On ne peut effectuer des biopsies d’organes ou des angiographies pendant un traitement par héparine.
Les patients traités par héparine (plus de 22.500 U.I./jour) ne doivent être exposés à
aucun risque de lésion.
L’héparine peut augmenter et prolonger les ménorragies. En cas de saignements utérins
anormalement abondants ou acycliques, toute pathologie organique nécessitant un
traitement spécifique doit être exclue grâce à un examen gynécologique supplémentaire.
Un traitement par héparine doit toujours s’accompagner de contrôles réguliers du TCA
et d’une numération des plaquettes.
Avant l’administration d’héparine, le temps de thromboplastine partielle et le temps
de thrombine doivent être mesurés. Leurs valeurs doivent se situer dans la normale.
Une numération plaquettaire doit être effectuée :
– avant le début du traitement par héparine,
– le 1er jour du traitement,
– tous les 3 ou 4 jours pendant les trois premières semaines du traitement, et
– à la fin du traitement.
L’héparine peut influencer le temps de prothrombine ; il convient d’en tenir compte lors
de la détermination de la dose de dérivés de la coumarine.
Heparine Natrium B. Braun 25.000 U.I./5 ml contient de l’alcool benzylique ; ce composant peut provoquer des réactions toxiques et anaphylactoïdes (allergiques) chez les
nourrissons et les enfants de moins de 3 ans.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Il convient de tenir compte des interactions suivantes :
Renforcement cliniquement significatif de l’effet de l’héparine et augmentation de la
tendance aux hémorragies avec les médicaments suivants :
inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire (acide acétylsalicylique, ticlopidine, clopidogrel, haute dose de dipyridamol), fibrinolytiques, autres anticoagulants (dérivés de la
coumarine), anti-inflammatoires non stéroïdiens (phénylbutazone, indométacine, sulfinpyrazone), inhibiteurs des récepteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa, pénicilline à haute
dose, dextranes, probénécide, acide éthacrynique.
Médicaments cytostatiques
peuvent renforcer l’effet de l’héparine ; la doxorubicine semble affaiblir l’effet de l’héparine.
Le trinitrate de glycéryle (nitroglycérine), administré par perfusion intraveineuse
affaiblit l’effet de l’héparine. Après l’arrêt de l’administration de trinitrate de glycéryle,
le TCA peut augmenter brusquement. Lorsque l’héparine est administrée pendant une
perfusion de nitroglycérine, une surveillance attentive du TCA est requise ainsi qu’une
adaptation de la dose d’héparine.
Acide ascorbique, antihistaminiques, digitaline, tétracyclines et abus de nicotine
Une inhibition de l’effet de l’héparine est possible.
Autres médicaments liés aux protéines plasmatiques (propranolol, par exemple)
L’héparine peut briser la liaison aux protéines, ce qui renforce l’effet.
Les médicaments qui entraînent une élévation du taux de potassium dans le sérum
ne peuvent être administrés en combinaison avec de l’héparine que sous étroite surveillance.
Substances médicamenteuses alcalines (psychotropes tricycliques, antihistaminiques
ou quinine)
L’héparine forme des sels avec ces substances, ce qui a pour résultat d’affaiblir réciproquement leurs effets.
Influence de l’héparine sur les tests de laboratoire :
L’héparine peut fausser les résultats de différents tests de laboratoire tels que la vitesse de sédimentation des érythrocytes, la résistance des érythrocytes et les tests de
liaison complémentaire.
Pendant un traitement par héparine, les tests de la fonction thyroïdienne peuvent être
faussés, avec par exemple des valeurs erronées pour les taux de T3 et T4.
4.6 Fécondité, grossesse et allaitement
Grossesse
L’héparine ne traverse pas le placenta. À ce jour, aucun cas de malformations fœtales
pouvant être dues à l’administration d’héparine durant la grossesse n’a été signalé. En
outre, les expérimentations animales n’ont pas donné de résultats indiquant des effets
embryotoxiques ou fœtotoxiques de l’héparine.
Un risque accru de fausse couche et de mortinaissance a cependant été signalé.
Pendant la grossesse, des complications résultant de maladies sous-jacentes et/ou du
traitement ne peuvent pas être exclues.
L’administration quotidienne de doses élevées d’héparine pendant plus de 3 mois peut
accroître le risque d’ostéoporose chez les femmes enceintes. L’administration continue
de hautes doses d’héparine ne peut donc pas durer plus de 3 mois.
Un suivi médical extrêmement vigilant est recommandé, surtout si l’héparine est utilisée au début de la grossesse ou peu avant l’accouchement.
Un suivi médical extrêmement vigilant est recommandé, surtout si l’héparine est utilisée durant une longue période.
Dans le service d’obstétrique, aucune anesthésie péridurale ne peut être réalisée chez
une femme enceinte sous anticoagulants.
Un traitement anticoagulant est contre-indiqué en cas de pathologies caractérisées
par une tendance accrue aux saignements, par exemple un risque de fausse couche
(voir aussi 4.3).
Allaitement
L’héparine n’est pas excrétée dans le lait maternel. L’administration quotidienne de
doses élevées d’héparine pendant plus de 3 mois peut accroître le risque d’ostéoporose
chez les femmes qui allaitent. L’administration continue de hautes doses d’héparine ne
peut donc pas durer plus de 3 mois.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet
B|BRAUN
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Heparin Natirum B. Braun
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Standort Jaen
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4.8 Effets indésirables
Affections du système lymphatique et sanguin
Très fréquent (≥ 1 : 10 patients traités)
En fonction de la dose : incidence accrue des saignements, surtout de la peau, des
muqueuses, et des plaies ainsi que dans le tractus gastro-intestinal, les voies urinaires
et les voies génitales.
Fréquent (≤ 1 : 10, ≥ 1 : 100 patients traités)
Au début du traitement par héparine : légère thrombocytopénie induite par l’héparine
qui n’est pas relayée par les anticorps (numération plaquettaire 100.000 à 150.000 par
microlitre), sans thrombose.
Rare (< 1 : 1000, ≥ 1 : 10.000 patients traités)
Thrombocytopénie sévère induite par l’héparine, relayée par les anticorps (thrombocytopénie de type II), caractérisée par une numération plaquettaire significativement
inférieure à 100.000 par microlitre ou par une diminution rapide jusqu’à moins de
50% de la valeur initiale et accompagnée de thromboses ou d’embolies artérielles ou
veineuses, d’une coagulopathie de consommation, d’une nécrose cutanée à l’endroit de
l’injection, de taches de sang de la taille d’une tête d’épingle sur la peau (pétéchies)
et de selles goudronneuses (méléna). L’effet anticoagulant de l’héparine risque d’être
réduit.
Chez les patients qui ne présentaient pas déjà une hypersensibilité à l’héparine, la
diminution de la numération plaquettaire débute généralement entre 6 et 14 jours
après le début du traitement par héparine. Chez les patients qui présentaient déjà une
hypersensibilité à l’héparine, cette diminution peut apparaître après quelques heures.
Très rarement (chez moins de 1 patient traité sur 10.000), une thrombocytopénie de
type II apparaît de manière tardive, jusqu’à quelques semaines après la fin du traitement par héparine. Si une thrombocytopénie de type II survient, l’administration
d’héparine doit être arrêtée immédiatement. L’administration ou non d’un traitement
d’urgence dépend du type et de la gravité des symptômes. Il est absolument contreindiqué d’exposer à nouveau le patient à une administration parentérale d’héparine.
Affections du système immunitaire
Peu fréquent (< 1 : 100, ≥ 1 : 1000 patients traités)
Réactions allergiques systémiques parmi lesquelles des nausées, des maux de tête, une
élévation de la température, une douleur dans les membres, de l’urticaire, des vomissements, un prurit, une dyspnée, un bronchospasme, une baisse brutale de la tension,
des réactions d’hypersensibilité locales et générales telles qu’un angio-œdème, une
alopécie temporaire ou une nécrose cutanée.
Rare (< 1 : 1000, ≥ 1 : 10.000 patients traités)
Hypersensibilité à l’alcool benzylique.
Très rare (< 1 : 10.000 patients traités, y compris les cas isolés)
Choc anaphylactique, surtout chez les patients sensibilisés qui ont déjà reçu de l’héparine antérieurement.
Atteintes endocriniennes
Rare (< 1 : 1000, ≥ 1 : 10.000 patients traités)
L’héparine peut provoquer un hypoaldostéronisme qui entraîne une hyperkaliémie et
une acidose métabolique, surtout chez les patients atteints d’insuffisance rénale et
de diabète.
Affections vasculaires
Très rare (< 1 : 10.000 patients traités, y compris les cas isolés)
Vasospasme.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent (≥ 1 : 10 patients traités)
Concentrations sériques accrues de transaminases (GOT, GPT), gamma-glutamyl transpeptidase, lactate déshydrogénase et lipase ; celles-ci sont toutefois réversibles et ne
sont pas significatives d’un point de vue clinique.
Affections de l’appareil musculosquelettique, du tissu conjonctif et des os
Au terme d’une administration prolongée (pendant plusieurs mois), une ostéoporose
peut se développer, surtout en cas de doses élevées et chez les patients prédisposés.
Ces patients doivent aussi faire l’objet d’un suivi sous traitement prophylactique.
Atteintes du système reproducteur
Très rare (< 1 : 10.000 patients traités, y compris les cas isolés)
Priapisme.
Anomalies liées au site d’administration
Fréquent (< 1 : 10, ≥ 1 : 100 patients traités)
Réactions tissulaires locales à l’endroit de l’injection, par exemple une induration, une
rougeur, une décoloration et de petits hématomes.
Très rare (< 1 : 10.000 patients traités, y compris les cas isolés)
Calcinose à l’endroit de l’injection, surtout chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère.
4.9 Surdosage
Symptômes
Saignements, généralement de la peau, des muqueuses, des plaies, dans le tractus
gastro-intestinal, dans les voies urinaires et dans les voies génitales (par exemple :
épistaxis, hématurie, méléna, hématomes, pétéchies). Une baisse brutale de la tension,
une baisse du taux d’hématocrites ou d’autres symptômes peuvent indiquer une hémorragie cachée.
Traitement d’urgence, antidote
Un léger saignement peut être arrêté simplement en diminuant la dose.
En cas de saignement modéré, ne mettant pas la vie du patient en danger, l’administration d’héparine doit être arrêtée.
Un saignement grave, mettant la vie du patient en danger, manifestement causé par
l’héparine (après l’exclusion d’autres causes telles qu’un manque de facteurs de coagulation ou une coagulopathie de consommation) nécessite un traitement médical
intensif et l’administration de protamine.
La prudence est de mise lors de l’administration de protamine, laquelle n’est permise
qu’en cas d’hémorragie potentiellement mortelle car la neutralisation totale de l’héparine accroît le risque de thrombose. Simultanément, au service de soins intensifs, les
paramètres vitaux du patient seront, si nécessaire, surveillés et corrigés : des transfusions sanguines, une substitution volumique et une correction des paramètres hémodynamiques, par exemple par administration de catécholamines, devront avoir lieu.
La protamine est une protéine riche en arginine, qui est généralement utilisée sous la
forme de son chlorure ou sulfate. En principe, 1 mg de protamine permet de neutraliser
100 U.I. d’héparine. Il convient de tenir compte de la demi-vie sérique et du mode
d’administration de l’héparine, ce qui signifie que 90 minutes après l’administration
intraveineuse d’héparine, seule la moitié de la quantité de protamine calculée doit être
administrée et que 3 heures après l’administration d’héparine, 25% seulement de la
dose calculée doivent être administrés. Un surtitrage de la protamine peut activer la
fibrinolyse et entraîner ainsi une augmentation du risque d’hémorragie. Une injection
intraveineuse trop rapide de protamine peut provoquer une brusque chute de tension,
une bradycardie, une dyspnée et une sensation de malaise. La protamine est éliminée
de la circulation sanguine plus rapidement que l’héparine. L’efficacité de la neutralisation doit être contrôlée en mesurant le temps de thrombine et le TCA.
L’héparine n’est pas dialysable.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Antithrombotiques – groupe de l’héparine
Code ATC : B01AB01
L’héparine est un polysaccharide sulfate acide, normalement présent dans les tissus
des mammifères.
Heparine Natrium B. Braun 25.000 U.I./5 ml est extrait de la muqueuse intestinale
du porc.
L’héparine possède des propriétés anticoagulantes, tant in vivo qu’in vitro. L’héparine
accroît l’activité de l’antithrombine III. Il en résulte une inhibition de toutes les protéases à sérine, mais surtout du facteur Xa et de la thrombine.
L’héparine est donc un anticoagulant direct et agit immédiatement, contrairement aux
anticoagulants à base de coumarine.
L’héparine n’est efficace que si elle est administrée par voie parentérale. Une administration intramusculaire n’est pas indiquée, en raison de la résorption irrégulière et du
risque d’hématome.
La toxicité aiguë de l’héparine est très faible. Chez les animaux, la DL 50 est en moyenne
de 200.000 U.I./kg de poids vif.
En cas de surdosage, le traitement par héparine peut provoquer des saignements à
différents endroits du corps.
Lors des essais cliniques, il a été démontré que Heparine Natrium B. Braun 25.000
U.I./5 ml est un anticoagulant actif, efficace après une administration par intraveineuse pour le traitement de l’embolie pulmonaire aiguë et de la thrombose veineuse
profonde aiguë. Dans ce cas, l’effet est immédiat mais disparaît très vite.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Après injection, l’héparine se lie avec les protéines du plasma. Elle ne traverse pas la
barrière placentaire et n’est pas excrétée dans le lait.
L’héparine est dégradée rapidement par le foie et les produits de dégradation sont
excrétés par les reins (T ½ = 1 à 2 heures chez l’homme).
5.3 Données de sécurité préclinique
Aucune donnée n’a été transmise.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Alcool benzylique
Chlorure de sodium
HCl ou NaOH pro adj. pH 5.5-8.0
Eau pour injection max.
50 mg
15 mg
q.s.
5 ml
6.2 Incompatibilités
Composants qui ne sont pas compatibles avec l’héparine sodique pendant la perfusion
: la plupart des antibiotiques, l’aniléridine, l’atropine, le chlordiazépoxide, la chlorpromazine, la codéine, la dimenhydrazine, le dimenhydrinate, la diphenhydramine, le
dipyridamole, l’hyaluronidase, l’hydrocortisone, l’hydroxyzine, le levorphanol, la mépéridine, la méthadone, la morphine, la noradrénaline, la papavérine, les barbituriques, la
péthidine, la phénothiazine, la phénylbutazone, le procaïnamide, la prochlorpérazine,
la promazine, la prométhazine, la protamine, la succinylcholine, la sulfadiazine, les
vitamines B (complexe).
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Conserver à température ambiante (entre 15 et 25°C), dans l’emballage d’origine. Ne
pas congeler.
6.5 Nature et contenu de l’emballage
10 flacons (en verre de type II Ph. Eur.) de 5 ml
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Après ouverture, un flacon se conserve au maximum 14 jours s’il est utilisé dans des
conditions aseptiques strictes. La date de la première utilisation doit être indiquée sur
l’étiquette.
7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
B. Braun Melsungen AG
Carl-Braun-Strasse 1, 34212 Melsungen, Allemagne
Tél.: +49-5661-71-0
Fax:+49-5661-71-4567
8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BE134312
Mode de délivrance
Sur prescription médicale
9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
A. Date de première autorisation: 30/05/1986
B. Date de renouvellement de l’autorisation: 19/06/2009
10.DATE DE LA DERNIÈRE MISE À JOUR DU TEXTE
08/2015
Date d’approbation du RCP : 11/2015
DE: ZUSAMMENFASSUNG DER PRODUKTMERKMALE
1. NAME DES ARZNEIMITTELS
HEPARINE NATRIUM B. BRAUN 25.000 I.E./5 ml
(5.000 I.E./1 ml), Injektionslösung.
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Natriumheparin (Schweinemukosa) 25.000 I.E.
Für eine vollständige Liste der sonstigen Bestandteile, siehe Rubrik 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung.
4. KLINISCHE DATEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung (I.V.)
- einer akuten Lungenembolie,
- einer akuten, tiefen, venösen Thrombose.
Antikoagulans bei
- Hämodialyse
- extrakorporalem Kreislauf bei Herzchirurgie.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Lösung von Heparine Natrium B. Braun 25.000 I.E./5 ml wird intravenös verabreicht:
• über eine Bolusinjektion
• oder vorzugsweise kontinuierlich mit Injektionspumpe
• oder mit einer Infusion (NaCl 0,9 % oder Glukose 5 %) die Lösung ex tempore zubereiten.
- Intravenöse Bolusinjektion:
Eine Anfangsdosis von 5.000 I.E. verabreichen, anschließend alle 4 Stunden 5.000
I.E. oder alle 6 Stunden 10.000 I.E.
- Kontinuierliche intravenöse Verabreichung:
Eine Anfangsdosis von 5.000 I.E. verabreichen, anschließend alle 24 Stunden 30.000
I.E. (kontinuierlich mit Injektionspumpe oder Heparin sofort zur Infusion hinzufügen).
Die hohen Plasmaspiegel, die sich sofort nach einer Bolusinjektion einstellen, erhöhen das Hämorrhagierisiko.
- Im Falle einer Hämodialyse oder eines extrakorporalen Kreislaufs bei Herzchirurgie
sind Dosis und Verabreichungsweise auf den Patienten entsprechend den Ergebnissen der vorher ausgeführten Koagulationstests, der Eingriffsdauer und der verwendeten Maschine abzustimmen.
Kontrolle der Behandlung
Alle Gerinnungstests werden durch Heparin beeinflusst, der am häufigsten verwendete
Test betrifft jedoch die Messung der aktivierten Thromboplastinzeit (Activated Partial
Tromboplastin Time APTT), auch aktivierte partielle Thromboplastinzeit genannt. Man
versucht, die Kontrollzeiten (vor der Behandlung) bei einer I.V.-Verabreichung von Heparin zu verdoppeln, und die Dosierung wird entsprechend angepasst.
Die ersten Kontrollen sind 2 Stunden vor der ersten Injektion vorzunehmen. Bei diskontinuierlich verabreichten I.V.-Injektionen erfolgt 2 Stunden vor jeder Injektion eine
neue Kontrolle.
4.3 Gegenanzeigen
Die Arzneimittel dürfen in den folgenden Fällen nicht angewendet werden:
• Überempfindlichkeit gegen Heparin;
• Überempfindlichkeit gegen Benzylalkohol;
• Vorgeschichte oder akuter Zustand einer Thrombozytopenie Typ II, verursacht durch
eine allergische Reaktion auf Heparin;
• mit einer hämorrhagischen Diathese verbundene Erkrankungen, wie beispielsweise:
– Koagulopathien;
– schwere Leber-, Nieren- und Pankreaserkrankungen;
• Erkrankungen, bei denen vaskuläre Schäden vermutet werden, beispielsweise
– Ulcera im Magen-Darm-Trakt;
– Hypertension mit einem diastolischen Blutdruck von mehr als 150 mm Hg;
– (aktuelle) Hirnblutung;
– Verletzungen oder chirurgischer Eingriff am zentralen Nervensystem;
– cerebrales arterielles Aneurysma;
– Retinopathien bei Diabetespatienten oder die von einer Hämorrhagie herrühren,
Blutung im Corpus vitreum;
– Augenoperationen;
– infektiöse Endokarditis;
• drohende Fehlgeburt;
• spinale oder epidurale Anästhesie, Lumbalpunktion;
• mit einer hämorrhagischen Diathese verbundene Organverletzungen;
• maligne Tumoren;
• Ikterus bei Früh- und Neugeborenen;
• akute Tuberkulose.
Weil eine Heparin-Natriuminjektion 25.000 I.U./5 ml Benzylalkohol enthält, ist die
Anwendung bei Neugeborenen und nicht ausgewachsenen Frühgeborenen kontraindiziert.
4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung
Die Verabreichung der Arzneimittel muss auch in den folgenden Fällen vermieden werden, es sei denn, dass der erwartete Vorteil die möglichen Risiken eindeutig übersteigt:
• Vermutung eines bösartigen Tumors mit Blutungsrisiko;
• Nephro- und Ureterolithiasis;
• chronischer Alkoholmissbrauch.
Eine äußerst sorgfältige medizinische Betreuung empfiehlt sich auch in den folgenden
Fällen:
– während einer Schwangerschaft, vor allem dann, wenn Heparin über einen längeren Zeitraum verabreicht werden muss;
– b ei älteren Patienten, vor allem bei älteren Frauen;
– b ei der Behandlung mit Fibrinolytika, oralen Antikoagulantien, Arzneimitteln, die
die Blutplättchenaggregation hemmen wie Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel und/oder Glykoprotein-2b/3a-Hemmer;
– b ei Patienten, die Arzneimittel zur Erhöhung des Kaliumgehalts im Serum bekommen. Im Allgemeinen muss der Kaliumgehalt im Serum bei Patienten mit einem
Hyperkaliämierisiko verfolgt werden (beispielsweise als Folge von Diabetes mellitus, einer beeinträchtigten Nierenfunktion oder von Arzneimitteln, die den Kaliumgehalt im Serum erhöhen).
Bei der Behandlung mit Heparin sind intramuskuläre und subkutane Injektionen angesichts des Hämatomrisikos zu vermeiden.
Bei thromboembolischen Komplikationen während der Behandlung mit Heparin muss
eine heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II in Erwägung gezogen und eine Blutplättchenzählung vorgenommen werden.
Bei einer Thrombozytopenie kann es zu einer Akkumulation kommen.
Wird Heparin Babys, Kindern und Patienten mit einer gestörten Leber- oder Nierenwirkung verabreicht, ist eine sorgfältige Betreuung obligatorisch, die die Kontrolle des
Gerinnungsstatus umfasst. Dies gilt auch für die Anwendung von Heparin zur Vorbeugung einer Thromboembolie (niedrig dosierte Therapie).
Organbiopsien und Angiographie dürfen bei einer Behandlung mit Heparin nicht ausgeführt werden.
Patienten, die einer Behandlung mit Heparin unterzogen werden (mehr als 22.500 I.U./
Tag), dürfen keinem Verletzungsrisiko ausgesetzt werden.
Heparin kann zu einer Zunahme bzw. Verlängerung einer Menorrhagie führen. Bei einer
anormal schweren oder azyklischen Uterusblutung muss jede organische Erkrankung,
für die eine Sonderbehandlung erforderlich ist, durch eine zusätzliche gynäkologische
Untersuchung ausgeschlossen werden.
Eine Heparinbehandlung muss stets mit regelmäßigen APTT-Kontrollen und einer Blutplättchenzählung einhergehen.
Vor der Verabreichung von Heparin müssen die partielle Thromboplastinzeit und die
Thrombinzeit bestimmt werden. Ihre Werte müssen im normalen Bereich liegen.
Zu folgenden Zeitpunkten muss eine Blutplättchenzählung vorgenommen werden:
– vor dem Anfang der Behandlung mit Heparin,
– am ersten Behandlungstag,
– an jedem dritten oder vierten Tag in den ersten drei Wochen der Behandlung und
– am Ende der Behandlung.
Heparin kann sich auf die Prothrombinzeit auswirken, was bei der Dosisbestimmung
der Cumarin-Derivate zu berücksichtigen ist.
Heparine Natrium B. Braun 25 000 I.E./5 ml enthält Benzylalkohol; dieser Bestandteil
kann toxische und anaphylaktoide (allergische) Reaktionen bei Säuglingen und Kindern
bis zu 3 Jahren alt verursachen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Folgende Wechselwirkungen sind zu berücksichtigen:
Klinisch signifikante Erhöhung der Heparinwirkung und Zunahme der Blutungsneigung
durch:
Blutplättchenaggregationshemmer (Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel, hochdosiertes Dipyridamol), Fibrinolytika, andere Antikoagulantien (Cumarin-Derivate),
nicht steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (Phenylbutazon, Indometacin,
Sulfinpyrazon), Glykoprotein-2b/3a-Hemmer, hochdosiertes Penizillin, Dextrane, Probenicid, Ethacrynsäure.
Zytostatische Arzneimittel
können die Wirkung von Heparin erhöhen; Doxorubicin beeinträchtigt wahrscheinlich
die Heparinwirkung.
Glyceryltrinitrat (Nitroglycerin), verabreicht über intravenöse Infusion
beeinträchtigt die Wirkung von Heparin. Nach der Beendigung der Verabreichung von
Glyceryltrinitrat kann die APTT plötzlich steigen. Wird Heparin während einer Infusion
mit Nitroglycerin verabreicht, muss die APTT sorgfältig verfolgt und die Heparindosis
angepasst werden.
Ascorbinsäure, Antihistaminika, Digitalis, Tetrazykline und Nikotinmissbrauch:
Die Wirkung von Heparin kann beeinträchtigt sein.
Sonstige Arzneimittel, die an Plasmaproteine gebunden sind (beispielsweise Propranolol)
Heparin kann die Proteinbindung auflösen, was die Wirkung erhöht.
Arzneimittel, die den Kaliumgehalt im Serum erhöhen
dürfen nur unter sorgfältiger Betreuung in Kombination mit Heparin verabreicht werden.
Alkalische Arzneimittelsubstanzen (trizyklische psychotrope Mittel, Antihistaminika
oder Kinine):
Heparin bildet Salze mit diesen Substanzen, was zu einer gegenseitigen Beeinträchtigung ihrer Wirkungen führt.
Einfluss von Heparin auf Labortests:
Heparin kann zu falschen Ergebnissen bei verschiedenen Labortests führen, wie Sedimentationsgeschwindigkeit von Erythrozyten, Resistenz von Erythrozyten und Komplementbindungstests.
Während einer Behandlung mit Heparin können Schilddrüsenfunktionstests zu falschen Ergebnissen führen, beispielsweise falsche hohe Werte von T3- und T4 -Zahlen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Heparin dringt nicht in die Plazenta vor. Bis heute wurden keine Fälle fötaler Missbildungen gemeldet, die durch die Verabreichung von Heparin in der Schwangerschaft
verursacht sein könnten, noch gab es Befunde bei Tierversuchen, die auf eine embryotoxische oder fetotoxische Wirkung von Heparin hinweisen.
Allerdings wurde ein höheres Fehl- und Totgeburtsrisiko gemeldet.
In der Schwangerschaft können Komplikationen, die die Folge zugrunde liegender
Krankheiten und/oder der Behandlung sind, nicht ausgeschlossen werden.
Werden hohe Heparindosen länger als 3 Monate täglich verabreicht, kann das Osteoporoserisiko bei schwangeren Frauen zunehmen. Daher darf die kontinuierliche Verabreichung hoher Heparindosen nicht länger als 3 Monate dauern.
Eine besonders sorgfältige medizinische Betreuung empfiehlt sich, vor allem wenn Heparin zu Beginn der Schwangerschaft und kurz vor der Entbindung angewendet wird.
Eine besonders sorgfältige medizinische Betreuung empfiehlt sich, vor allem wenn Heparin über eine längere Zeit angewendet wird.
In der Obstetrikstation darf keine epidurale Anästhesie bei schwangeren Frauen vorgenommen werden, denen Antikoagulantien verabreicht werden.
Eine gerinnungshemmende Behandlung ist bei Erkrankungen kontraindiziert, die durch
eine erhöhte Blutungsneigung gekennzeichnet werden, wie eine drohende Fehlgeburt
(siehe auch 4.3).
Stillzeit
Heparin wird nicht in die Muttermilch ausgeschieden. Werden hohe Heparindosen länger als 3 Monate täglich verabreicht, kann das Osteoporoserisiko bei stillenden Frauen
zunehmen. Daher darf die kontinuierliche Verabreichung hoher Heparindosen nicht
länger als 3 Monate dauern.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Nicht zutreffend.
4.8. Nebenwirkungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: (≥ 1: 10 behandelte Patienten)
Je nach der Dosis: erhöhte Blutungsinzidenzen, vor allem Blutung der Haut, von
Schleimhäuten, Wunden, im Magen-Darm-Trakt sowie den Harn- und Genitalwegen.
Häufig (< 1: 10, ≥ 1 : 100 behandelte Patienten)
Zu Beginn der Heparinbehandlung: leichte heparininduzierte Thrombozytopenie, die
nicht durch Antikörper übertragen wird (Blutplättchenzählung 100.000 - 150.000 pro
Mikroliter), ohne Thrombose.
Selten (< 1:1 000, ≥ 1:10 000 behandelte Patienten)
Schwere heparininduzierte, durch Antikörper übertragene Thrombozytopenie (Thrombozytopenie Typ II), gekennzeichnet durch eine Blutplättchenzählung, die signifikant
unter 100.000 pro Mikroliter liegt, oder durch eine schnelle Abnahme bis auf weniger
als 50% des Anfangswerts, was mit arteriellen oder venösen Thrombosen oder Embolien, Verbrauchskoagulopathie, Hautnekrose an der Injektionsstelle, Nadelstichblutung
(Petechie) und Teerstuhl (Meläna) einhergeht. Die blutgerinnungshemmende Wirkung
von Heparin kann beeinträchtigt sein.
Bei Patienten ohne vorhandene Überempfindlichkeit gegen Heparin beginnt die Abnahme bei der Blutplättchenzählung normalerweise zwischen 6 bis 14 Tagen nach Beginn der Heparinbehandlung. Bei Patienten mit einer bestehenden Überempfindlichkeit
gegen Heparin kann diese Abnahme bereits nach einigen Stunden beginnen.
Sehr selten (bei weniger als 1 als 10.000 behandelten Patienten) tritt Thrombozytopenie Typ II mit einer Verzögerung auf (bis zu einigen Wochen nach dem Ende der
Verabreichung von Heparin).
Bei einer Thrombozytopenie Typ II muss die Verabreichung von Heparin sofort eingestellt werden. Ob eine Notbehandlung eingeleitet wird, hängt von Art und Schwere der
Symptome ab. Die erneute Aussetzung des Patienten gegenüber parenteralem Heparin
ist absolut kontraindiziert.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich (< 1:100, ≥ 1:1000 behandelte Patienten)
Systemische allergische Reaktionen, darunter Übelkeit, Kopfschmerzen, erhöhte Temperatur, Gliederschmerzen, Urticaria, Brechen, Pruritus, Dyspnö, Bronchospasmus, plötzliche Blutdrucksenkung, lokale und allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen wie
Angioödem, vorübergehende Alopezie, Hautnekrose.
Selten (< 1:1 000, ≥ 1:10 000 behandelte Patienten)
Überempfindlichkeit gegen Benzylalkohol.
Sehr selten (< 1:10 000 behandelte Patienten, einschließlich gemeldeter Einzelfälle)
Anaphylaktischer Schock, vor allem bei sensitivierten Patienten, die bereits vorher Heparin erhalten haben.
Endokrine Erkrankungen
Selten (< 1: 1 000, ≥ 1:10 000 behandelte Patienten)
Heparin kann Hypoaldosteronismus verursachen, was zu Hyperkaliämie und metabolischer Azidose, vor allem bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung und Diabetes
mellitus, führt.
Gefäßerkrankungen
Sehr selten (< 1:10 000 behandelte Patienten, einschließlich gemeldeter Einzelfälle)
Vasospasmus.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig (≥ 1:10 behandelte Patienten)
Erhöhte Serumkonzentrationen von Transaminasen (GOT, GPT), Gamma-GlutamylTranspeptidase, Laktatdehydrogenase und Lipase; diese Nebenwirkungen sind jedoch
umkehrbar und klinisch nicht signifikant.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nach einer Langzeitverabreichung (über mehrere Monate) kann sich Osteoporose
entwickeln, vor allem nach hohen Dosen und bei anfälligen Patienten. Diese Patienten
sind daher prophylaktisch zu behandeln und betreuen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane
Sehr selten (< 1:10 000 behandelte Patienten, einschließlich gemeldeter Einzelfälle)
Priapismus.
Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig (< 1:10, ≥ 1:100 behandelte Patienten)
Lokale Gewebereaktionen an der Injektionsstelle, wie beispielsweise Induration, Rötung, Verfärbung und kleine Hämatome.
Sehr selten (< 1:10 000 behandelte Patienten, einschließlich gemeldeter Einzelfälle)
Kalzinosis an der Injektionsstelle, vor allem bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
4.9 Überdosierung
Symptome
Blutungen, in den meisten Fällen der Haut, Schleimhäute, von Wunden, im Magen-DarmTrakt sowie den Harn- und Genitalwegen (beispielsweise Epistaxis, Hämaturie, Meläna,
Hämatome und Nadelstichblutung). Plötzliche Blutdrucksenkung, geringerer Hämatokritwert oder sonstige Symptome können auf eine verborgene Blutung hinweisen.
Notbehandlung, Gegengift
Eine leichte Blutung kann durch die Verabreichung einer geringeren Dosis beendet
werden.
Bei einer mäßigen, nicht lebensbedrohlichen Blutung muss die Verabreichung von Heparin eingestellt werden.
Eine schwere, lebensbedrohliche Blutung, die deutlich auf Heparin zurückzuführen ist
(nachdem andere Ursachen wie Mangel an Koagulationsfaktoren oder Verbrauchskoagulopathie ausgeschlossen wurden) erfordert eine intensive medizinische Behandlung
und die Verabreichung von Protamin.
Bei der Verabreichung von Protamin ist Vorsicht geboten. Dies ist nur bei einer lebensbedrohlichen Blutung erlaubt, weil die komplette Neutralisierung von Heparin das
Thromboserisiko erhöht. Gleichzeitig müssen in der Intensivstation die vitalen Parameter des Patienten, falls erforderlich, verfolgt und korrigiert werden, d. h. dass
Bluttransfusionen, Volumensubstitution und Korrektur hämodynamischer Parameter,
beispielsweise durch die Verabreichung von Katecholaminen, vorzunehmen sind.
Protamin ist ein Eiweiß, das reich an Arginin ist und normalerweise in Form seines
Chlorids oder Sulfats angewendet wird. In der Regel neutralisiert 1 mg Protamin 100
I.U. Heparin. Die Halbwertszeit im Serum und die Verabreichungsweise von Heparin
müssen berücksichtigt werden; d. h., dass 90 Minuten nach der intravenösen Verabreichung von Heparin nur die Hälfte der berechneten Protaminmenge verabreicht
werden muss und dass 3 Stunden nach der Verabreichung von Heparin nur 25% der
berechneten Dosis verabreicht werden müssen. Die Übertitrierung mit Protamin kann
die Fibrinolyse aktivieren und so die Blutungsneigung erhöhen. Eine zu schnelle intravenöse Injektion von Protamin kann eine plötzliche Blutdrucksenkung, Bradykardie,
Dyspnö und Unwohlsein verursachen. Protamin wird schneller als Heparin aus dem
Kreislauf eliminiert. Die Effizienz der Neutralisierung muss durch die Bestimmung der
Thrombinzeit und der APTT kontrolliert werden.
Heparin ist nicht dialysierbar.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotika - Heparingruppe
ATC-Code: B01AB01
Heparin ist ein sulfatiertes Polysaccharid, das normalerweise in den Geweben von Säugetieren vorhanden ist.
Heparine Natrium B. Braun 25 000 I.E./5 ml wird aus den intestinalen Mukosa von
Schweinen extrahiert.
Heparin besitzt in vivo und in vitro blutgerinnungshemmende Eigenschaften. Heparin
erhöht die Wirkung von Antithrombin III, wodurch alle Serinproteasen, jedoch vor allem Faktor Xa und die Thrombin, inhibiert werden.
Heparin ist daher ein direktes Antikoagulans, das sofort wirkt, im Gegensatz zu den
Cumarinen.
Heparin wirkt nur nach einer parenteralen Verabreichung. Eine intramuskuläre Verabreichung ist wegen der unregelmäßigen Resorption und des Hämatomrisikos nicht
angezeigt.
Die akute Toxizität von Heparin ist ziemlich gering. Der LD50 -Wert bei Tieren beträgt
im Durchschnitt 200.000 I.E./kg Körpergewicht.
Bei einer Überdosierung kann die Behandlung mit Heparin zu Blutungen an verschiedenen Stellen im Körper führen.
Während der klinischen Tests wurde nachgewiesen, dass Heparine Natrium B. Braun
25 000 I.E./5 ml ein aktives Antikoagulans ist, das nach der intravenösen Verabreichung effizient bei der Behandlung einer akuten Lungenembolie und einer akuten
tiefen ­venösen Thrombose wirkt. In diesem Fall wirkt Heparin sofort, die Wirkung ist
jedoch schnell vorbei.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach der Injektion bindet sich Heparin an die Plasmaproteine. Es dringt nicht in die
Plazenta vor und wird nicht in die Milch ausgeschieden.
Heparin wird schnell durch die Leber abgebaut, und die Abbauprodukte werden durch
die Nieren ausgeschieden (T 1/2 = 1 bis 2 stunden bei den Menschen).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Keine Daten übermittelt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Sonstige Bestandteile
Benzylalkohol
50 mg
Natriumchlorid
15 mg
HCl oder NaOH pro adj. pH 5.5-8.0
q.s.
Wasser für Injektion bis
5 ml
6.2 Inkompatibilitäten
Hilfsstoffe, die bei einer Infusion nicht mit Natriumheparin kompatibel sind. Die meisten Antibiotika, Anileridin, Atropin, Chlordiazepoxid, Chlorpromazin, Codein, Dimenhydrazin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Dipyridamol, Hyaluronidase, Hydrokortison,
Hydroxyzin, Levorphanol, Meperidin, Methadon, Morphin, Noradrenalin, Papaverin,
Barbiturate, Pethidin, Phenothiazin, Phenylbutazon, Procainamid, Prochlorperazin,
Promazin, Promethazin, Protamin, Succinylcholin, Sulfadiazin, Vitamine B (Komplex).
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Lagerungshinweise
Bei Zimmertemperatur (zwischen 15 und 25 °C) in der Originalverpackung aufbewahren. Nicht in der Tiefkühltruhe aufbewahren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
10 5-ml-Ampullen (Glas Ph. Eur. vom Typ II)
6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Eine Ampulle kann nach dem Öffnen maximal 14 Tage bei Aufbewahrung unter strikt
aseptischen Bedingungen verwendet werden. Das Datum der ersten Verwendung ist
auf dem Etikett anzugeben.
7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
B. Braun Melsungen AG
Carl-Braun-Strasse 1, 34212 Melsungen, Deutschland
Tel.: +49-5661-71-0
Fax: +49-5661-71-4567
8. ZULASSUNGSNUMMER
BE134312
Art der Abgabe
Verschreibungspflichtig.
9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
A. Datum der Zulassung: 30/05/1986
B. Datum der Verlängerung: 19/06/2009
10. STAND DER INFORMATION
08/2015
DATUM DER GENEHMIGUNG: 11/2015
B|BRAUN
12260995_Heparin-Natrium_GIF 210x891__BE_126.indd 2
B. Braun Melsungen AG
34209 Melsungen
Duitsland / Allemagne / Deutschland
07.12.15 09:34