CML-paed-II

Clinical Trial Protocol
Protocol for standardized diagnostic procedures,
registration, and treatment recommendations
in children and adolescents
with Philadelphia chromosome-positive
chronic myeloid leukemia (CML)
CML-paed-II -study
A multicenter, non-randomized, open, prospective
clinical trial
Version: November 2006
International coordinating investigator: Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
Klinik für Kinder und Jugendmedizin, Bereich Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Fetscherstr. 74
D- 01307 Dresden, Germany
PAED
II
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
Novartis Pharma
1. Bezeichnung der Arzneimittel
Glivec 100 mg Filmtabletten
Glivec 400 mg Filmtabletten
2. Qualitative und quantitative
Zusammensetzung
Glivec 100 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 100 mg Imatinib
(als Mesilat).
Glivec 400 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 400 mg Imatinib
(als Mesilat).
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3. Darreichungsform
Filmtabletten
Glivec 100 mg Filmtabletten
Dunkelgelbe bis braun-orange runde Filmtablette, gekennzeichnet mit ,,NVR‘‘ auf der
einen und ,,SA‘‘ auf der anderen Seite. Auf
der mit ,,SA‘‘ gekennzeichneten Seite befindet sich zusätzlich eine Bruchkerbe.
Glivec 400 mg Filmtabletten
Dunkelgelbe bis braun-orange ovaloide, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten
Kanten. Auf der einen Seite ist ,,NVR‘‘ und auf
der anderen Seite ,,SL‘‘ eingeprägt.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Glivec ist zur Behandlung von Patienten mit
neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom (bcr-abl)-positiver (Ph+) chronischmyeloischer Leukämie (CML) angezeigt, für
die eine Knochenmarktransplantation als
Erstbehandlungsmöglichkeit nicht in Betracht gezogen wird. Glivec ist auch zur Behandlung von Patienten mit Ph+-CML in der
chronischen Phase nach Versagen einer Interferon-Alpha-Therapie, in der akzelerierten
Phase oder in der Blastenkrise angezeigt.
Die Wirkung von Glivec auf das Ergebnis
einer Knochenmarktransplantation wurde
nicht untersucht.
Juli 2005
MS 07/5.3 89165
Weiterhin ist Glivec zur Behandlung Kit(CD 117)-positiver nicht resezierbarer und/
oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen angezeigt.
Bei erwachsenen Patienten basiert die Wirksamkeit von Glivec auf den hämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechraten und auf dem progressionsfreien
Überleben bei CML und den objektiven Ansprechraten bei GIST. Die Erfahrung mit der
Anwendung von Glivec bei Kindern mit CML
ist sehr begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Es
liegen keine kontrollierten Studien vor, die
einen klinischen Vorteil oder ein verlängertes
Überleben bei einer der beiden Erkrankungen belegen.
4.2 Dosierung,
Art und Dauer der Anwendung
Der Beginn der Behandlung sollte von
einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung
von Patienten mit CML oder GIST vorgenommen werden.
8242-X888 -- Glivec Filmtabletten -- n
Glivec Filmtabletten
Für Dosen ab 400 mg (siehe Dosierungsanleitung unten) stehen (nicht teilbare) Filmtabletten zu 400 mg zur Verfügung.
Die verschriebene Dosis soll oral mit einer
Mahlzeit und einem großen Glas Wasser
eingenommen werden, um das Risiko gastrointestinaler Irritationen zu minimieren. Dosen von 400 mg oder 600 mg sollten einmal
täglich verabreicht werden, während Tagesdosen von 800 mg auf zweimal täglich
400 mg (morgens und abends) aufgeteilt
werden sollen.
Für Patienten, die nicht in der Lage sind, die
Filmtabletten zu schlucken, können die Tabletten in einem Glas Mineralwasser oder
Apfelsaft suspendiert werden. Die erforderliche Anzahl Tabletten sollte in eine angemessene Menge des Getränks (etwa 50 ml für
eine 100-mg-Tablette und 200 ml für eine
400-mg-Tablette) gegeben und die Mischung mit einem Löffel umgerührt werden.
Die Suspension soll unmittelbar nach dem
vollständigen Zerfall der Tablette(n) eingenommen werden.
den eines vorher erreichten hämatologischen und/oder zytogenetischen Ansprechens. Die Patienten müssen nach einer Dosiserhöhung engmaschig überwacht werden, weil die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen bei höheren Dosierungen ansteigt.
Die Dosierung bei Kindern sollte auf Basis
der Körperoberfläche vorgenommen werden
(mg/m2). Für Kinder in der chronischen Phase der CML bzw. weiter fortgeschrittenen
Stadien der CML werden tägliche Dosen
von 260 mg/m2 bzw. 340 mg/m2 empfohlen.
Jedoch soll die tägliche Gesamtdosis bei
Kindern nicht die entsprechenden Dosen
von 400 mg bzw. 600 mg bei Erwachsenen
überschreiten. Die Gesamtdosis kann als
tägliche Einmaldosis oder alternativ aufgeteilt auf zwei Applikationen — eine morgens
und eine abends — gegeben werden. Die
Dosierungsempfehlung beruht zum gegenwärtigen Zeitpunkt auf einer kleinen Zahl pädiatrischer Patienten (siehe Abschnitte 5.1
und 5.2). Erfahrungen mit der Behandlung
von Kindern unter 3 Jahren liegen nicht vor.
Dosierung bei CML
Dosierung bei GIST
Die empfohlene Dosierung von Glivec beträgt bei Patienten in der chronischen Phase
der CML 400 mg/Tag. Die chronische Phase
der CML liegt vor, wenn alle der folgenden
Kriterien erfüllt sind: Blasten 15 % im Blut
und Knochenmark, Basophile im peripheren
Blut 20 %, Thrombozyten 100109/l.
Die empfohlene Dosierung von Glivec bei
Patienten mit nicht resezierbaren und/oder
metastasierten malignen GIST beträgt
400 mg/Tag.
Die empfohlene Dosierung von Glivec beträgt bei Patienten in der akzelerierten Phase
600 mg/Tag. Die akzelerierte Phase liegt vor,
wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:
Blasten 15 %, aber 30 % im Blut oder
Knochenmark, Blasten + Promyelozyten
30 % im Blut oder Knochenmark (vorausgesetzt 30 % Blasten), Basophile im peripheren Blut 20 %, Thrombozyten
100109/l unabhängig von der Therapie.
Die empfohlene Dosierung von Glivec beträgt bei Patienten in der Blastenkrise
600 mg/Tag. Die Blastenkrise ist definiert als
30 % Blasten im Blut oder Knochenmark
oder dem Vorliegen einer extramedullären
Erkrankung außer einer Hepatosplenomegalie.
Dauer der Behandlung: In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Glivec bis
zum Auftreten einer Progression der Erkrankung fortgeführt. Der Effekt eines Behandlungsstopps nach Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission wurde nicht
untersucht.
Eine Dosiserhöhung von 400 mg auf 600 mg
oder 800 mg bei Patienten in der chronischen Phase der Erkrankung oder von
600 mg auf maximal 800 mg (2-mal 400 mg
täglich) bei Patienten in der akzelerierten
Phase oder der Blastenkrise kann bei Abwesenheit schwerer Nebenwirkungen des Arzneimittels und bei Fehlen nicht-Leukämiebedingter Neutropenie oder Thrombozytopenie unter folgenden Umständen in Betracht gezogen werden: Progression der Erkrankung (zu jeder Zeit), kein zufriedenstellendes hämatologisches Ansprechen nach
mindestens 3 Monaten Behandlung, fehlendes zytogenetisches Ansprechen nach
12 Monaten Behandlung oder Verschwin-
Es liegen nur begrenzte Daten für den Effekt
einer Dosiserhöhung von 400 mg auf
600 mg oder 800 mg vor bei Patienten, deren Erkrankung unter der niedrigeren Dosierung fortschreitet (siehe Abschnitt 5.1).
Es sind zurzeit keine Daten verfügbar, die
eine spezielle Dosierungsempfehlung bei
GIST-Patienten mit vorhergehender gastrointestinaler Resektion unterstützen. Die
Mehrzahl der Patienten (98 %) in der klinischen Studie (siehe Abschnitt 5.2) hatte eine
vorhergehende Resektion. Bei allen Patienten in der Studie lagen mindestens zwei Wochen zwischen der Resektion und der ersten
Glivec-Gabe; es können jedoch keine zusätzlichen Empfehlungen auf Grund dieser
Studie gegeben werden.
Dauer der Behandlung: In klinischen Studien bei GIST-Patienten wurde Glivec bis zur
Progression der Erkrankung gegeben. Zum
Zeitpunkt der Auswertung betrug die mediane Behandlungsdauer 7 Monate (7 Tage bis
13 Monate). Der Effekt eines Behandlungsstopps nach Erreichen eines Ansprechens
wurde nicht untersucht.
Dosisanpassung auf Grund von Nebenwirkungen bei CML- und GIST-Patienten
Nicht-hämatologische Nebenwirkungen
Wenn sich mit Glivec schwere nicht-hämatologische Nebenwirkungen entwickeln, muss
die Behandlung so lange unterbrochen werden, bis das Ereignis abgeklungen ist. Danach kann die Behandlung abhängig von
der anfänglichen Stärke der Nebenwirkung
wieder aufgenommen werden.
Wenn Bilirubinerhöhungen den laborspezifischen oberen Normwert um mehr als das
3fache oder wenn Erhöhungen der Lebertransaminasen diesen Wert um mehr als
das 5fache überschreiten, muss Glivec solange abgesetzt werden, bis die Bilirubinwerte auf weniger als das 1,5fache und die
1
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
Glivec Filmtabletten
Transaminasenwerte auf weniger als das
2,5fache der laborspezifischen oberen
Normwerte zurückgegangen sind. Danach
kann die Behandlung mit Glivec mit einer
reduzierten täglichen Dosis fortgeführt werden. Bei Erwachsenen sollte die Dosis von
400 mg auf 300 mg bzw. von 600 mg auf
400 mg und bei Kindern von 260 mg auf
200 mg/m2/Tag bzw. von 340 mg auf
260 mg/m2/Tag reduziert werden.
Dosisanpassung bei Neutropenie oder Thrombozytopenie
CML in der chronischen Phase und
GIST (Startdosis
400 mg1)
Hämatologische Nebenwirkungen
Bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie werden eine Dosisreduktion oder
eine Unterbrechung der Behandlung entsprechend nebenstehender Tabelle empfohlen.
Behandlung von Kindern: Es liegen keine
Erfahrungen mit der Anwendung von Glivec
bei Kindern unter 3 Jahren vor. Die Erfahrung
mit Glivec bei Kindern mit CML ist auf 14
Patienten mit CML in der chronischen Phase
und 4 Patienten mit CML in der Blastenkrise
begrenzt. Es liegen keine Erfahrungen bei
Kindern und Jugendlichen mit GIST vor.
Leberinsuffizienz: Imatinib wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Patienten mit
leichten, mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen sollte die niedrigste empfohlene Dosis von 400 mg täglich gegeben werden. Die Dosis kann reduziert werden, wenn
bei dem Patienten eine nicht akzeptable Toxizität auftritt (siehe Abschnitte 4.4, 4.8
und 5.2).
Klassifizierung der Leberfunktionsstörungen
Leberfunktionsstörung
Leberfunktionstest
Leicht
Gesamtbilirubin = 1,5 ULN
ASAT ULN (kann normal
oder ULN sein, wenn
Gesamtbilirubin ULN ist)
Mäßig
Gesamtbilirubin
1,5 – 3,0 ULN
ASAT: beliebig
Schwer
Gesamtbilirubin
3 – 10 ULN
ASAT: beliebig
ULN:
Oberer Normwert für das Labor
(Upper Limit of Normal)
ASAT: Aspartataminotransferase
Niereninsuffizienz: Mit Glivec wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt (Patienten
mit Serumkreatininspiegeln oberhalb des
2fachen Normwertes waren von den Studien ausgeschlossen). Imatinib und seine
Metaboliten werden nicht signifikant über
die Nieren ausgeschieden. Da die renale
Clearance von Imatinib vernachlässigbar ist,
ist eine Abnahme der totalen Clearance bei
Patienten mit Niereninsuffizienz nicht zu erwarten. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist
jedoch Vorsicht geboten.
Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik von
Imatinib wurde bei älteren Patienten nicht im
Einzelnen untersucht. Bei Erwachsenen
wurden keine signifikanten altersspezifischen Unterschiede der Pharmakokinetik in
klinischen Studien beobachtet, in denen
mehr als 20 % der Patienten 65 Jahre und
2
Novartis Pharma
Absolute Zahl der neutro- 1. Stopp der Behandlung mit Glivec bis ANC
philen Leukozyten (ANC)
1,5109/l und Thrombozyten 75109/l
2. Wiederaufnahme der Behandlung mit Glivec in
1,0109/l
und/oder
der vorherigen Dosierung (d. h. vor dem AufThrombozyten 50109/l
treten der schweren Nebenwirkung).
3. Bei Wiederauftreten von ANC 1,0109/l
und/oder Thrombozyten 50109/l Schritt 1
wiederholen und die Behandlung mit der reduzierten Dosis von 300 mg2 Glivec wieder aufnehmen.
CML in der akzele- 4 ANC0,5109/l
1. Überprüfung, ob die Zytopenie im Zusammenrierten Phase und in und/oder
hang mit der Leukämie steht (KnochenmarksThrombozyten 10109/l
der Blastenkrise
aspiration oder Biopsie).
(Startdosis
2. Wenn kein Zusammenhang zwischen Zytope600 mg3)
nie und Leukämie besteht, Reduktion der
Glivec-Dosis auf 400 mg1.
3. Bei Andauern der Zytopenie über 2 Wochen
weitere Dosisreduktion auf 300 mg2.
4. Bei Andauern der Zytopenie über 4 Wochen
und weiterhin keinem Zusammenhang mit der
Leukämie die Behandlung mit Glivec so lange
unterbrechen, bis ANC 1109/l und Thrombozyten 20109/l, und dann die Behandlung mit 300 mg2 wieder aufnehmen.
bzw. 260 mg/m2 bei Kindern
bzw. 200 mg/m2 bei Kindern
3 bzw. 340 mg/m2 bei Kindern
4 Auftreten nach mindestens 1-monatiger Behandlung
1
2
älter waren. Bei älteren Patienten ist keine
spezielle Dosisempfehlung notwendig.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile.
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wenn Glivec gemeinsam mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, können Wechselwirkungen auftreten (siehe Abschnitt 4.5).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Imatinib
und Arzneimitteln, die die Aktivität von CYP3A4 induzieren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder Johanniskraut), kann die Imatinib-Konzentration signifikant verringert werden. Dadurch kann möglicherweise das Risiko eines Therapieversagens erhöht werden. Daher soll die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren und
Imatinib vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Glivec wird hauptsächlich über die Leber
metabolisiert und nur 13 % werden über die
Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (leicht, mäßig oder
schwer) müssen das periphere Blutbild und
die Leberenzyme sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2). Es
sollte beachtet werden, dass GIST-Patienten Lebermetastasen haben können, die zu
einer Funktionseinschränkung der Leber
führen können.
Bei etwa 1 bis 2 % der Patienten wurde
nach Einnahme von Glivec über das Auftreten einer schweren Flüssigkeitsretention
(Pleura-Erguss, Ödem, Lungenödem, Aszites) berichtet. Es wird daher das regelmäßige Wiegen der Patienten dringend empfohlen. Eine unerwartete schnelle Gewichtszu-
nahme muss sorgfältig untersucht und soweit erforderlich müssen eine geeignete unterstützende Behandlung und therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden. In klinischen Studien war die Häufigkeit dieser
Ereignisse bei älteren Patienten und bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte erhöht. Daher ist bei Patienten mit
kardialen Funktionsstörungen Vorsicht angezeigt.
In der klinischen GIST-Studie wurden sowohl gastrointestinale als auch intratumorale Blutungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Ausgehend von den verfügbaren Daten wurden keine Risikofaktoren (z. B.
Tumorgröße, Tumorlokalisation, Gerinnungsstörungen) dafür gefunden, dass Patienten mit GIST einem höheren Risiko für
eine der beiden Blutungsarten ausgesetzt
sind. Da eine erhöhte Gefäßversorgung und
Blutungswahrscheinlichkeit Teil der Eigenschaften und des klinischen Verlaufs von
GIST sind, sollten bei allen Patienten Standardvorgehensweisen und Maßnahmen für
die Überwachung und Behandlung von Blutungen angewendet werden.
Laboruntersuchungen
Ein vollständiges Blutbild muss während
der Therapie mit Glivec regelmäßig durchgeführt werden. Bei der Behandlung von Patienten mit einer CML mit Glivec können
eine Neutropenie oder eine Thrombozytopenie auftreten. Das Auftreten dieser Zytopenien im Blut ist jedoch wahrscheinlich
vom Stadium der behandelten Erkrankung
abhängig und trat häufiger bei Patienten in
der akzelerierten Phase der CML oder der
Blastenkrise auf als bei Patienten in der
chronischen Phase der CML. Wie in Abschnitt 4.2 empfohlen, kann die Behandlung
mit Glivec unterbrochen oder die Dosis reduziert werden.
8242-X888 -- Glivec Filmtabletten -- n
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
Novartis Pharma
Bei Patienten, die Glivec erhalten, muss die
Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) in regelmäßigen Abständen untersucht werden.
Glivec und seine Metaboliten werden nicht
in signifikantem Ausmaß durch die Nieren
ausgeschieden (13 %). Die altersbedingte
Abnahme der Kreatinin-Clearance hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Glivec.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentrationen von Imatinib erhöhen können:
Substanzen, welche die Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 hemmen
(z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin), können den Metabolismus von Imatinib vermindern und die Konzentrationen von Imatinib erhöhen. Bei
gleichzeitiger Einmalgabe von Ketoconazol
(ein CYP3A4-Inhibitor) zeigte sich bei Probanden eine signifikante Erhöhung der Imatinib-Konzentration (Zunahme der mittleren
Cmax und AUC [Area Under the Curve =
Fläche unter der Kurve] von Imatinib um
26 % bzw. 40 %). Vorsicht ist geboten bei
gleichzeitiger Gabe von Glivec mit Inhibitoren der CYP3A4-Familie.
Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentrationen von Imatinib vermindern können:
Substanzen, welche die Cytochrom-CYP3A4-Aktivität induzieren, können den Metabolismus von Imatinib erhöhen und die
Plasmakonzentrationen von Imatinib vermindern. Komedikationen, die CYP3A4 induzieren (z. B. Dexamethason, Phenytoin,
Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital
oder Johanniskraut), können die ImatinibKonzentration signifikant vermindern. Dadurch kann möglicherweise das Risiko
eines Therapieversagens erhöht werden.
Die Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von
600 mg Rifampicin, gefolgt von einer Einzeldosis von 400 mg Glivec, führte zu einer
Abnahme von Cmax und AUC(0 – ) um mindestens 54 % und 74 % der entsprechenden Werte ohne Rifampicin-Behandlung.
Die gleichzeitige Anwendung von starken
CYP3A4-Induktoren und Imatinib sollte vermieden werden.
Juli 2005
MS 07/5.3 89165
Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Glivec verändert werden können
Imatinib erhöht die mittlere Cmax und AUC
von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw.
3,5fach, ein Hinweis auf die Inhibition von
CYP3A4 durch Imatinib. Die Anwendung
von Glivec mit CYP3A4-Substraten mit einer
engen therapeutischen Breite (z. B. Ciclosporin oder Pimozid) muss daher mit Vorsicht erfolgen. Glivec kann die Plasmakonzentration von anderen Substanzen, die
über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen (z. B. Triazol-Benzodiazepine, Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ, bestimmte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
wie die Statine etc.).
8242-X888 -- Glivec Filmtabletten -- n
Glivec Filmtabletten
Da Warfarin durch CYP2C9 metabolisiert
wird, sollten Patienten, die eine Antikoagulation benötigen, niedermolekulares oder
Standardheparin erhalten.
In vitro inhibiert Glivec die Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP2D6 bei den
gleichen Konzentrationen, die auch die
CYP3A4-Aktivität hemmen. Die systemische Exposition gegenüber Substraten von
CYP2D6 ist daher möglicherweise bei
gleichzeitiger Gabe von Glivec erhöht. Es
wurden jedoch keine speziellen Studien
durchgeführt und Vorsicht ist geboten.
In vitro inhibiert Glivec die O-Glukuronidierung von Paracetamol (Ki-Wert: 58,5 micromol/l im therapeutischen Bereich).
Daher ist Vorsicht geboten, wenn Glivec und
Paracetamol gleichzeitig gegeben werden,
besonders bei hohen Dosen von Paracetamol.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die
Verwendung von Imatinib bei Schwangeren
vor. Tierexperimentelle Studien haben jedoch eine Reproduktionstoxizität gezeigt
(vgl. Abschnitt 5.3) und das potenzielle Risiko für den Fetus ist nicht bekannt. Glivec
darf während der Schwangerschaft nicht
verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn es während einer
Schwangerschaft angewendet wird, muss
die Patientin über ein mögliches Risiko für
den Fetus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die Glivec erhalten, muss
zu einer wirksamen Kontrazeption während
der Behandlung geraten werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Imatinib in die Muttermilch übertritt. Bei Tieren wurden Imatinib
und/oder seine Metaboliten in deutlichem
Umfang mit der Milch ausgeschieden; daher dürfen Frauen unter einer Behandlung
mit Glivec ihre Kinder nicht stillen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen
Obwohl keine besonderen Berichte vorliegen, müssen Patienten darüber informiert
werden, dass bei ihnen unerwünschte Wirkungen wie Schwindel oder verschwommenes Sehen während der Behandlung mit
Imatinib auftreten können. Daher sollte das
Autofahren oder das Bedienen von Maschinen mit Vorsicht erfolgen.
4.8 Nebenwirkungen
Patienten im fortgeschrittenen Stadium der
CML oder mit malignem GIST können zahlreiche und teilweise überlappende medizinische Befunde aufweisen, die eine Kausalitätsbewertung unerwünschter Ereignisse
wegen der Symptomvielfalt der Grunderkrankung, deren Progression und der
gleichzeitigen Gabe zahlreicher anderer
Arzneimittel erschweren.
In den klinischen Studien bei CML wurde
ein Behandlungsabbruch auf Grund Arzneimittel-bedingter Nebenwirkungen bei 2 %
der neu diagnostizierten Patienten, bei 4 %
der Patienten in der späten chronischen
Phase nach Versagen von Interferon, bei
4 % der Patienten in der akzelerierten Phase nach Versagen von Interferon und bei
5 % der Patienten in der Blastenkrise nach
Versagen von Interferon beobachtet. Bei
GIST wurde die Gabe der Studienmedikation bei 4 % der Patienten auf Grund von
Arzneimittel-bedingten
Nebenwirkungen
unterbrochen.
Die Nebenwirkungen waren bei CML- und
GIST-Patienten mit zwei Ausnahmen vergleichbar. Myelosuppression trat bei CMLPatienten häufiger auf als bei GIST. Dies ist
wahrscheinlich auf die Grunderkrankung zurückzuführen. In der klinischen Studie zu
GIST wiesen 7 Patienten (5 %) Blutungen
auf, davon 3 Patienten GI-Blutungen Grad
3/4 nach CTC (Common Toxicity Criteria),
3 Patienten intratumorale Blutungen und
1 Patient beide Blutungsarten. GI-Tumoren
können auch die Ursache für GI-Blutungen
gewesen sein (siehe Abschnitt 4.4). GI- und
Tumorblutungen können schwerwiegend
sein und manchmal tödlich verlaufen. Die
am häufigsten berichteten Arzneimittel-bedingten Nebenwirkungen (10 %) in beiden Indikationen waren leichte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen,
Ermüdung, Myalgie, Muskelkrämpfe und
Hautrötung. Oberflächenödeme wurden in
allen Studien gefunden und wurden vorwiegend als periorbitale Ödeme oder Ödeme
der unteren Gliedmaßen beschrieben. Diese Ödeme waren jedoch selten schwer und
können mit Diuretika, anderen supportiven
Maßnahmen oder durch Reduktion der Glivec-Dosis beherrscht werden.
Verschiedene andere Nebenwirkungen wie
Pleura-Erguss, Aszites, Lungenödem und
schnelle Gewichtszunahme mit oder ohne
Oberflächenödeme können unter dem Begriff ,,Flüssigkeitsretention‘‘ zusammengefasst werden. Diese Nebenwirkungen können im Allgemeinen durch ein zeitlich befristetes Absetzen von Glivec und durch Diuretika und andere geeignete supportive Maßnahmen beherrscht werden. Einige dieser
Befunde können jedoch schwer oder lebensbedrohend sein und mehrere Patienten in der Blastenkrise verstarben nach
einer komplizierten Krankengeschichte mit
Pleura-Erguss,
Stauungsherzinsuffizienz
und Nierenversagen. Es gab keine speziellen sicherheitsrelevanten Befunde in den klinischen Studien bei Kindern.
Nebenwirkungen
Diejenigen Nebenwirkungen, die häufiger
als nur in Einzelfällen auftraten, werden im
Folgenden gegliedert nach Organsystemen
und nach Häufigkeitsgruppen aufgelistet.
Die Häufigkeitsgruppen sind folgendermaßen definiert: Sehr häufig (1/10); häufig
(1/100, 1/10); gelegentlich (1/1.000,
1/100), selten (1/1.000).
Siehe Tabelle Seite 4
Veränderungen der Laborwerte
Blutbild
Bei CML traten Zytopenien und dabei besonders Neutrozytopenien und Thrombozytopenien in allen Studien auf, mit Hinweis auf
eine höhere Häufigkeit bei hohen Dosen
von 750 mg (Phase-I-Studie). Das Vorkommen von Zytopenien war jedoch eben3
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
Glivec Filmtabletten
Sehr häufig
Novartis Pharma
Häufig
Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Fiebrige Neutropenie
Panzytopenie, Knochenmarkdepression
Anorexie
Dehydration, Hyperurikämie, Hypo- Hyperkaliämie, Hypokaliämie, verstärkter Appetit, vermin- natriämie
derter Appetit, Gicht, Hypophosphatämie
Depression, Beklemmungen, verminderte Libido
Psychische Störungen
Störungen des Nervensystems
Kopfschmerzen
Benommenheit, Geschmacksstörungen,
Parästhesie, Schlaflosigkeit
Verwirrung
Zerebrale Blutungen, Synkope, peri- Zerebrales Ödem, erhöhphere Neuropathie, Hypästhesie,
ter intrakranieller Druck,
Schläfrigkeit, Migräne, Gedächtnis- Konvulsionen
schwäche
Konjunktivitis, vermehrter Augenreizung, Bindehautblutung,
Tränenfluss, verschwom- trockene Augen, Augenhöhlenmenes Sehen
ödem
Augenleiden
Makulaödem, Papillenödem, Retinablutungen,
Glaskörperhämorrhagie,
Glaukom
Funktionsstörungen des
Ohrs und des Innenohrs
Schwindel, Tinnitus
Funktionsstörungen des
Herzens
Herzinsuffizienz, Lungenödem,
Tachykardie
Perikardeguss, Perikarditis, Herztamponade
Funktionsstörungen der
Gefäße
Hämatom, Hypertonie, Hypotonie,
Erröten, peripheres Kältegefühl
Thrombose, Embolie
Respiratorische, thorakale
und mediastinale Funktionsstörungen
Gastrointestinale Beschwerden
Funktionsstörungen der
Leber und der Galle
Übelkeit, Erbrechen,
Durchfall, Dyspepsie,
Abdominalschmerzen
Epistaxis, Dyspnoe
Pleura-Erguss, Husten, Rachen- und Lungenfibrose, interKehlkopfschmerzen
stitielle Pneumonie
Geblähter Bauch, Flatulenz, Verstopfung, Magen- und Speiseröhrenreflux, Mundulzera
Blutungen im Gastrointestinaltrakt,
Meläna, Aszites, Magengeschwür,
Gastritis, Aufstoßen, Mundtrockenheit
Erhöhte Leberenzyme
Gelbsucht, Hepatitis, Hyperbilirubin- Leberversagen
ämie
Funktionsstörungen der
Haut und des Unterhautgewebes
Periorbitale Ödeme, Der- Gesichtsödem, Augenlid- Petechien, Kontusion, vermehrtes
matitis/Ekzem/Hautaus- ödem, Pruritus, Erythem, Schwitzen, Urtikaria, Brüchigwerden
schlag
trockene Haut, Alopezie, der Nägel, Photoempfindlichkeit, Purnächtliches Schwitzen
pura, Hypotrichose, Cheilitis, Hyperund Hypopigmentation der Haut,
Psoriasis, exfoliative Dermatitis und
bullöser Hautausschlag
Funktionsstörungen des
Bewegungsapparates, des
Bindegewebes und der
Knochen
Muskelspasmen und
Anschwellen der GeMuskelkrämpfe, Schmer- lenke
zen der Skelettmuskulatur einschließlich Arthralgie
Nierenversagen, Nierenschmerzen,
erhöhte Miktionsfrequenz, Hämaturie
Funktionsstörungen der
Fortpflanzungsorgane und
Erkrankungen der Brust
Gynäkomastie, Brustvergrößerung,
Skrotumödem, Menorrhagie,
Schmerzen der Brustwarzen,
Störungen der Sexualfunktion
Allgemeine Störungen und Flüssigkeitsretention und Fieberzustand, SchwäReaktionen an der Applika- periphere Ödeme, Ermü- che, Schüttelfrost
dung
tionsstelle
Unpässlichkeit, Blutung
Gewichtszunahme
Kolitis, Ileus, Darmobstruktion, Pankreatitis
Angioödem, bläschenförmiges Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom,
akute febrile neutrophile
Dermatose (Sweet-Syndrom)
Ischiasbeschwerden, Gelenk- und
Muskelsteifigkeit
Funktionsstörungen der
Nieren und ableitenden
Harnwege
Untersuchungen
4
Selten
Sepsis, Pneumonie, Herpes simplex,
Herpes zoster, Infektionen der oberen Atemwege, Gastroenteritis
Infektionen und Infestationserkrankungen
Störungen des Blut- und
Lymphsystems
Gelegentlich
Generalisierte Ödeme
des Unterhautgewebes
(Anasarka),
Tumorhämorrhagie,
Tumornekrose
Erhöhte Werte für alkalische Phosphatase, Kreatinin, Kreatinphosphokinase und Laktatdehydrogenase im
Blut, Gewichtsverlust
8242-X888 -- Glivec Filmtabletten -- n
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
Novartis Pharma
falls deutlich vom Stadium der Erkrankung
abhängig, wobei die Häufigkeit von Grad 3oder
4-Neutrozytopenien
(ANC
1,0109/l) und Thrombozytopenien
(Thrombozyten 50109/l) in der Blastenkrise und der akzelerierten Phase 4- bis
6-mal höher (59 – 64 % und 44 – 63 % für
Neutrozytopenie bzw. Thrombozytopenie)
war als bei neu diagnostizierten Patienten in
der chronischen Phase (15 % Neutrozytopenie und 8,5 % Thrombozytopenie). Bei
neu diagnostizierten Patienten in der chronischen Phase der CML wurden eine
Grad 4-Neutrozytopenie (ANC 0,5109/l)
und Thrombozytopenie (Thrombozyten
10109/l) bei 3 % bzw. 1 % der Patienten beobachtet. Die mittlere Dauer der
Neutrozytopenie und Thrombozytopenie
betrug 2 – 3 bzw. 3 – 4 Wochen und konnte
im Allgemeinen durch eine Dosisreduktion
oder mit einer Behandlungspause von Glivec beherrscht werden. In seltenen Fällen
war jedoch ein dauerhafter Abbruch der Behandlung erforderlich.
Bei Patienten mit GIST wurde in 5,4 % bzw.
0,7 % der Fälle eine Grad 3- oder Grad 4Anämie berichtet. Diese könnten zumindest
bei einigen dieser Patienten mit gastrointestinalen oder intratumoralen Blutungen in Zusammenhang gestanden haben. Eine
Grad 3- oder Grad 4-Neutropenie wurde bei
7,5 % bzw. 2,7 % der Patienten beobachtet
und eine Grad 3-Thrombozytopenie bei
0,7 % der Patienten. Kein Patient entwickelte eine Grad 4-Thrombozytopenie. Die Abnahme der weißen Blutkörperchen und der
Neutrophilenzahl trat vor allem in den ersten
6 Wochen der Therapie auf. Danach blieben
die Werte relativ stabil.
Glivec Filmtabletten
Die Behandlung wurde vorübergehend unterbrochen und es kam innerhalb einer Woche zu einer kompletten Normalisierung der
Veränderungen. Die Behandlung wurde mit
einer Dosis von 400 mg wieder aufgenommen, ohne dass erneut Probleme auftauchten. Ein weiterer Patient entwickelte schwere
Muskelkrämpfe, nachdem er sechs Tage
lang täglich 1.600 mg Glivec eingenommen
hatte. Nach Unterbrechung der Behandlung
verschwanden die Muskelkrämpfe vollständig. Die Behandlung wurde daraufhin wieder aufgenommen.
Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und eine geeignete supportive Behandlung durchgeführt werden.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: ProteinTyrosinkinase-Inhibitor;
ATC-Code : L01XX28.
Imatinib ist ein Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Tyrosinkinase-Aktivität von BcrAbl auf der zellulären Ebene in vitro und in
vivo sehr stark hemmt. In Bcr-Abl-positiven
Zelllinien und frischen Leukämiezellen von
Patienten mit Philadelphia-Chromosompositiver CML oder akuter lymphatischer
Leukämie (ALL) inhibiert der Wirkstoff selektiv die Proliferation und induziert die Apoptose.
In vivo zeigt der Wirkstoff als Monotherapie
in tierischen Modellsystemen unter Verwendung von Bcr-Abl-positiven Tumorzellen
eine Anti-Tumoraktivität.
Biochemie
Bei CML-Patienten traten gelegentlich deutliche Erhöhungen der Transaminasen und
des Bilirubin auf (3 % der Patienten). Diese waren in der Regel durch eine Dosisreduktion oder Behandlungspause beherrschbar (die mediane Dauer dieser Episoden betrug etwa eine Woche). Bei weniger als 0,5 % der CML-Patienten musste
die Behandlung wegen Veränderungen der
Leberwerte dauerhaft abgebrochen werden.
Bei GIST-Patienten (Studie B2222) wurde in
6,8 % der Fälle eine ALAT-Erhöhung (Alaninaminotransferase) Grad 3 oder 4 und in
4,8 % der Fälle eine ASAT-Erhöhung (Aspartataminotransferase) Grad 3 oder 4 beobachtet. Bilirubinerhöhungen traten bei
weniger als 3 % der Fälle auf.
Juli 2005
MS 07/5.3 89165
Es wurden Fälle von zytolytischer und cholestatischer Hepatitis und Leberversagen
berichtet; einige dieser Fälle endeten tödlich, einschließlich eines Patienten, der eine
hohe Dosis Paracetamol eingenommen
hatte.
4.9 Überdosierung
Die Erfahrung mit Dosen von über 800 mg
ist begrenzt. Über einzelne Fälle einer Glivec-Überdosierung wurde berichtet.
Ein Patient mit myeloischer Blastenkrise, der
versehentlich 1.200 mg Glivec über 6 Tage
einnahm, entwickelte eine Serumkreatininerhöhung Grad 1, einen Aszites Grad 2, erhöhte Lebertransaminasenspiegel Grad 2
und eine Grad 3-Erhöhung des Bilirubins.
8242-X888 -- Glivec Filmtabletten -- n
Imatinib hemmt auch die Tyrosinkinase-Aktivität des PDGF-Rezeptors (platelet-derived
growth factor, PDGF) und des Rezeptors für
Stammzellfaktor (stem cell factor, SCF), c-Kit,
und inhibiert PDGF- und SCF-vermittelte
zelluläre Reaktionen. In vitro hemmt Imatinib
die Proliferation und induziert Apoptose von
GIST-Zellen, die eine aktivierende Kit- Mutation aufweisen.
Klinische Studien bei CML
Die Wirksamkeit von Glivec basiert auf den
hämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechraten. Es liegen keine kontrollierten Studien vor, die einen klinischen Vorteil wie eine Verbesserung der Krankheitssymptomatik oder ein verlängertes Überleben belegen.
Drei große internationale, offene und nicht
kontrollierte klinische Phase-II-Studien wurden bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML im fortgeschrittenen Stadium, d. h. in der Blastenkrise und in
der akzelerierten Phase, sowie bei Patienten
mit anderen Ph+-Leukämien oder bei Patienten mit einer CML in der chronischen
Phase durchgeführt, bei denen eine vorangegangene Interferon-alpha(IFN)-Therapie
versagte. Eine große offene, multizentrische,
internationale, randomisierte Phase-III-Studie wurde bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph+-CML durchgeführt. Darüber hinaus wurden Kinder in zwei Phase-I-Studien
behandelt.
In allen klinischen Studien waren 38 – 40 %
der Patienten 60 Jahre und 10 – 12 % der
Patienten 70 Jahre alt.
Chronische Phase, neu diagnostiziert:
Diese Phase-III-Studie verglich die Behandlung von Glivec allein mit der Kombination
aus Interferon-alpha (IFN) plus Cytarabin
(Ara-C). Patienten, die kein Ansprechen
(kein vollständiges hämatologisches Ansprechen [CHR] nach 6 Monaten, erhöhte
Leukozytenzahl [WBC], kein größeres zytogenetisches Ansprechen [MCyR] nach
24 Monaten), Verlust des Ansprechens
(Verlust des CHR oder MCyR) oder schwere
Unverträglichkeit gegenüber der Behandlung zeigten, konnten in den alternativen Behandlungsarm wechseln. Im Glivec-Arm
wurden die Patienten mit 400 mg täglich behandelt. Im IFN-Arm wurden die Patienten
mit einer Zieldosierung von 5 Mio IU/m2/Tag
subkutan verabreichtem IFN in Kombination
mit subkutan verabreichtem Ara-C in einer
Dosierung von 20 mg/m2/Tag über 10 Tage/
Monat behandelt.
Insgesamt wurden 1.106 Patienten randomisiert, 553 in jeden Arm. Die beiden Arme
waren hinsichtlich der Ausgangsprofile der
Patienten gut ausbalanciert. Das Alter betrug im Median 51 Jahre (18 – 70 Jahre), wobei 21,9 % 60 Jahre waren. 59 % waren
männlich und 41 % weiblich; 89,9 % waren
Kaukasier und 4,7 % Farbige. Der mediane
Follow-up betrug 31 bzw. 30 Monate im Glivec- bzw. IFN-Arm. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben. Progression wurde
definiert als eines der folgenden Ereignisse:
Progression in die akzelerierte Phase oder
Blastenkrise, Tod, Verlust des CHR oder
MCyR oder, bei Patienten, die kein CHR
erreichten, ein Anstieg der Leukozytenzahl
trotz geeigneter therapeutischer Maßnahmen. Die wichtigsten sekundären Endpunkte sind größere zytogenetische Remission,
hämatologisches Ansprechen, molekulares
Ansprechen (Ermittlung der minimalen
Resterkrankung), Zeit bis zur akzelerierten
Phase oder Blastenkrise und Überlebenszeit.
Die Ansprechraten sind in Tabelle 1 dargestellt. Vollständiges hämatologisches Ansprechen, größere zytogenetische Remission, vollständige zytogenetische Remission und größeres molekulares Ansprechen
waren im Glivec-Arm signifikant höher im
Vergleich zum IFN + Ara-C-Arm.
Nach den bisher verfügbaren Follow-upDaten war der geschätzte Anteil von Patienten ohne Progession in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise nach 30 Monaten signifikant höher im Glivec-Arm im Vergleich
zum IFN-Arm (94,8 % versus 89,6 %,
p0,0016). Der geschätzte Anteil von progressionsfrei Überlebenden nach 30 Monaten betrug 87,8 % im Glivec-Arm und
68,3 % im Kontrollarm. Im Glivec-Arm wurden 33 und im IFN-Arm 46 Todesfälle beobachtet mit einer geschätzten 30-MonateÜberlebensrate von 94,6 % bzw. 91,6 %
(Unterschied nicht signifikant). Die Wahrscheinlichkeit, nach 30 Monaten progressionsfrei zu bleiben, betrug 100 % bei Patienten mit vollständiger zytogenetischer Remission und größerem molekularen An5
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
Glivec Filmtabletten
Novartis Pharma
Tabelle 1: Ansprechraten in der Studie mit neu diagnostizierter CML (30-Monatsdaten)
Glivec
IFN + Ara-C
n=553
n=553
527 (95,3 %)*
[93,2 %, 96,9 %]
308 (55,7 %)*
[51,4 %, 59,9 %]
482 (87,2 %)*
[84,1 %, 89,8 %]
436 (78,8 %)*
46 (8,3 %)
127 (23,0 %)*
[19,5 %, 26,7 %]
59 (10,7 %)*
68 (12,3 %)
40 %*
54 %
2 %*
**
(Höchste Ansprechraten)
Hämatologisches Ansprechen
CHR n (%)
[95 % CI]
Zytogenetisches Ansprechen
Größere CyR n (%)
[95 % CI]
Vollständige CyR n (%)
Partielle CyR n (%)
Molekulares Ansprechen
Größeres Ansprechen nach 12 Monaten (%)
Größeres Ansprechen nach 24 Monaten (%)
* p0,001, Fishers exakter Test
** unzureichende Daten, nur 2 Patienten mit Proben verfügbar
Kriterien für das hämatologische Ansprechen (Ansprechen bestätigt nach 4 Wochen): Leukozyten 10109/l, Thrombozyten 450109/l, Myelozyten + Metamyelozyten
5 % im Blut, keine Blasten und Promyelozyten im Blut, Basophile 20 %, keine extramedulläre Beteiligung
Kriterien für zytogenetisches Ansprechen: Vollständig: 0 % Ph+-Metaphasen, partiell:
1 – 35 %, geringer (36 – 65 %) oder minimal (66 – 95 %). Ein größeres Ansprechen (0 – 35 %)
beinhaltet sowohl vollständiges als auch partielles Ansprechen.
Kriterien für größeres molekulares Ansprechen: Reduktion der BCR-ABL-Transkripte im
peripheren Blut 3 log-Stufen (gemessen mit real-time quantitativer reverser TranskriptasePCR) nach 12 Monaten Therapie im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert.
Studie 0110
Studie 0109
Studie 0102
37-Monatsdaten 40,5-Monatsdaten 38-Monatsdaten
Chronische Phase, Akzelerierte Phase
Myeloische
IFN-Versagen
Blastenkrise
(n=532)
(n=235)
(n=260)
% der Patienten (CI95 % )
Hämatologisches Ansprechen
–Vollständige hämatologische
Remission (CHR)
–Keine Leukämie mehr nachweisbar (NEL)
–Wiedereintritt in die chronische
Phase (RTC)
Größeres zytogenetisches
Ansprechen2
– Vollständig
– (Bestätigt3) [95 % CI]
– Partiell
95 % (92,3 – 96,3)
71 % (65,3 – 77,2) 31 % (25,2 – 36,8)
95 %
42 %
8%
Nicht zutreffend
12 %
5%
Nicht zutreffend
17 %
18 %
65 % (61,2 – 69,5) 28 % (22,0 – 33,9) 15 % (11,2 – 20,4)
53 %
20 %
7%
(43 %) [38,6 – 47,2] (16 %) [11,3 – 21,0] (2 %) [0,6 – 4,4]
12 %
7%
8%
Kriterien für das hämatologische Ansprechen (Ansprechen bestätigt nach 4 Wochen):
1
CHR:
Studie 0110: Leukozyten 10109/l, Thrombozyten 450109/l, Myelozyten + Metamyelozyten 5 % im Blut, keine Blasten und Promyelozyten im Blut, Basophile 20 %, keine
extramedulläre Beteiligung.
Studien 0102 und 0109: ANC 1,5109/l, Thrombozyten 100109/l, keine Blasten im Blut,
Blasten im Knochenmark 5 % und keine extramedulläre Erkrankung.
NEL: Gleiche Kriterien wie beim CHR jedoch mit ANC 1109/l und Thrombozyten
20109/l (nur Studien 0102 und 0109).
RTC: 15 % Blasten im Knochenmark und peripheren Blut, 30 % Blasten und Promyelozyten im Knochenmark und peripheren Blut, 20 % Basophile im peripheren Blut, keine andere
extramedulläre Erkrankung außer Milz und Leber (nur 0102 und 0109).
2
Kriterien für zytogenetisches Ansprechen:
Ein größeres Ansprechen beinhaltet sowohl vollständiges als auch partielles Ansprechen.
Vollständig: 0 % Ph+-Metaphasen, teilweise: 1 – 35 %.
3 Ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen wurde durch eine zweite zytogenetische
Untersuchung des Knochenmarks bestätigt, die mindestens einen Monat nach der anfänglichen Knochenmarksuntersuchung durchgeführt wurde.
6
In dieser Studie waren Dosissteigerungen
von 400 mg auf 600 mg täglich und dann
von 600 mg auf 800 mg täglich erlaubt. Nach
einem Follow-up von 42 Monaten trat bei
11 Patienten ein innerhalb von 4 Wochen
bestätigter Verlust des zytogenetischen Ansprechens auf. Von diesen 11 Patienten
wurde bei 4 Patienten die Dosis auf 800 mg
täglich gesteigert. Bei zwei von diesen trat
erneut ein zytogenetisches Ansprechen auf
(bei einem partiell und bei einem komplett,
wobei letzterer auch ein molekulares Ansprechen erreichte), während von den 7 Patienten ohne Dosiserhöhung nur bei einem
erneut eine komplette zytogenetische Remission auftrat. Die Häufigkeit einiger Nebenwirkungen war bei den 40 Patienten, bei
denen die Dosis auf 800 mg täglich erhöht
wurde, größer im Vergleich zur Patientenpopulation vor der Dosiserhöhung (n=551).
Zu den häufigeren Nebenwirkungen zählten
gastrointestinale Blutungen, Konjunktivitis
und Transaminasen- oder Bilirubinerhöhungen. Andere Nebenwirkungen wurden mit
geringerer oder gleicher Häufigkeit berichtet.
Chronische Phase nach Interferon-Versagen: 532 Patienten wurden mit einer
Tabelle 2: Ansprechraten in den CML-Studien
1
sprechen (Reduktion 3 log-Stufen) nach
12 Monaten im Vergleich zu 93 % bei Patienten in vollständiger zytogenetischer Remission, aber ohne größeres molekulares
Ansprechen, und 82 % bei Patienten, die zu
diesem Zeitpunkt nicht in kompletter zytogenetischer Remission waren (p0,001).
Startdosis von 400 mg behandelt. Die Patienten verteilten sich auf nachfolgend genannte drei Hauptgruppen: Keine Verbesserung des hämatologischen Befundes
(29 %), keine Verbesserung des zytogenetischen Befundes (35 %) oder Intoleranz gegenüber Interferon (36 %). Die Patienten
waren vorher im Median über 14 Monate mit
einer IFN-Therapie von 25106 IU/Woche behandelt worden und befanden sich
alle mit einem medianen Zeitabstand von
32 Monaten nach Diagnosestellung in der
späten chronischen Phase. Der primäre
Wirksamkeitsparameter der Studie war das
Ausmaß der größeren zytogenetischen Remission (,,major cytogenetic response‘‘, vollständiges plus partielles Ansprechen, 0 bis
35 % Ph+-Metaphasen im Knochenmark).
In dieser Studie wiesen 65 % der Patienten
eine größere zytogenetische Remission auf,
die bei 53 % (bestätigt 43 %) der Patienten
vollständig war (vgl. Tabelle 2). Eine vollständige hämatologische Remission wurde bei
95 % der Patienten erreicht.
Akzelerierte Phase: 235 Patienten in der
akzelerierten Phase wurden in die Studie
eingeschlossen. Die ersten 77 Patienten begannen die Behandlung mit 400 mg. Das
Prüfprotokoll wurde anschließend ergänzt,
um höhere Dosen zu ermöglichen und die
verbleibenden 158 Patienten begannen die
Behandlung mit 600 mg.
Der primäre Wirksamkeitsparameter war
das Ausmaß der hämatologischen Remission: Vollständige hämatologische Remission, keine Leukämie mehr nachweisbar
(Verschwinden der Blasten aus Knochenmark und Blut, jedoch keine vollständige
hämatologische Rekonstitution) oder Wie8242-X888 -- Glivec Filmtabletten -- n
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
Novartis Pharma
dereintritt in die chronische Phase der CML.
Bei 71,5 % der Patienten konnte ein hämatologisches Ansprechen nachgewiesen
werden (vgl. Tabelle 2). Als wichtiges Ergebnis zeigte sich bei 27,7 % der Patienten
auch eine größere zytogenetische Remission, die bei 20,4 % (bestätigt 16 %) der
Patienten vollständig war. Bei den Patienten,
die mit 600 mg behandelt wurden, betragen
die gegenwärtigen Schätzungen für ein medianes progressionsfreies Überleben und
ein Gesamtüberleben 22,9 bzw. 42,5 Monate.
Myeloische Blastenkrise: 260 Patienten in
der myeloischen Blastenkrise wurden in die
Studie eingeschlossen. 95 (37 %) waren mit
einer Chemotherapie in der akzelerierten
Phase oder der Blastenkrise vorbehandelt
worden (,,vorbehandelte Patienten‘‘), 165
(63 %) der Patienten nicht (,,nicht vorbehandelte Patienten‘‘). Die ersten 37 Patienten
begannen die Behandlung mit 400 mg. Das
Prüfprotokoll wurde anschließend ergänzt,
um höhere Dosen zu ermöglichen und die
verbleibenden 223 Patienten begannen die
Behandlung mit 600 mg.
Der primäre Wirksamkeitsparameter war
das Ausmaß des hämatologischen Ansprechens: Vollständige hämatologische Remission, keine Leukämie mehr nachweisbar
oder Wiedereintritt in die chronische Phase
der CML. Es wurden die gleichen Kriterien
wie in der Studie mit Patienten in der akzelerierten Phase angewendet. Bei dieser Studie zeigten 31 % der Patienten ein hämatologisches Ansprechen (36 % bei den nicht
vorbehandelten Patienten und 22 % bei
den vorbehandelten Patienten). Das Ausmaß des Ansprechens war ebenfalls bei
den mit 600 mg behandelten Patienten höher (33 %) als bei den mit 400 mg behandelten Patienten (16 %, p=0,0220). Bei den
nicht vorbehandelten und bei den vorbehandelten Patienten ergab sich eine mediane Überlebenszeit von 7,7 bzw. 4,7 Monaten.
Juli 2005
MS 07/5.3 89165
Lymphatische Blastenkrise: Eine begrenzte Anzahl von Patienten wurde in Phase-I-Studien aufgenommen (n=10). Die hämatologische Remissionsrate betrug 70 %
mit einer 2 – 3-monatigen Ansprechdauer.
Kinder: Insgesamt 26 Kinder unter 18 Jahren mit CML in der chronischen Phase
(n=11) oder CML in der Blastenkrise bzw.
mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Leukämie (n=15) wurden in eine DosisEskalationsstudie der Phase I aufgenommen. Es handelte sich um eine Gruppe intensiv vorbehandelter Patienten, von denen
46 % zuvor eine Knochenmarktransplantation und 73 % eine Chemotherapie mit
mehreren Wirkstoffen erhalten hatten. Das
Alter betrug im Median 12 Jahre (3 – 17).
27 % der Patienten mit CML in der chronischen Phase und 60 % der Patienten mit
CML in der akuten Phase waren zwischen 3
und 12 Jahre alt. Die Patienten wurden mit
Glivec-Dosierungen von 260 mg/m2/Tag
(n=5), 340 mg/m2/Tag (n=9), 440 mg/m2/
Tag (n=7) und 570 mg/m2/Tag (n=5) behandelt. Unter den 9 Patienten mit CML in
der chronischen Phase und verfügbaren zytogenetischen Daten erreichten 4 (44 %)
bzw. 3 (33 %) ein vollständiges bzw. partielles zytogenetisches Ansprechen, was einer
8242-X888 -- Glivec Filmtabletten -- n
Glivec Filmtabletten
Rate von 77 % größerem zytogenetischen
Ansprechen entspricht. Weitere acht Kinder
(3 mit CML, 4 mit akuter Leukämie und 1 in
der lymphatischen Blastenkrise) wurden in
einer zusätzlichen Phase-I-Studie behandelt. Drei Kinder erhielten eine Dosierung
von 173 – 200 mg/m2/Tag, vier eine Dosierung von etwa 260 mg/m2/Tag und ein Kind
eine Dosierung von 360 mg/m2/Tag. Zwei
der drei Patienten mit CML in der chronischen Phase erreichten ein vollständiges
zytogenetisches Ansprechen. Bei den insgesamt 34 Kindern gab es keine besonderen sicherheitsrelevanten Befunde im Vergleich zu den Studien mit Erwachsenen.
Klinische Studien bei GIST
Eine offene, randomisierte, unkontrollierte,
multinationale Phase-II-Studie wurde bei
Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierten malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) durchgeführt. In diese
Studie wurden 147 Patienten aufgenommen
und in 2 Gruppen randomisiert, die entweder 400 mg oder 600 mg Imatinib einmal
täglich oral bis zu 36 Monate erhielten. Die
Patienten hatten ein Alter zwischen 18 und
83 Jahren und die Diagnose eines Kit-positiven, malignen, nicht resezierbaren und/
oder metastasierten GIST. Die Immunhistochemie wurde routinemäßig mit einem KitAntikörper (A-4502, polyklonales Kaninchen-Antiserum, 1 : 100; DAKO Corporation, Carpinteria, Kalifornien) durchgeführt
entsprechend einem Analyseprotokoll, das
einen
Avidin-Biotin-Peroxidase-Komplex
nach Antigen-Demaskierung verwendet.
Der primäre Wirksamkeitsnachweis basierte
auf den objektiven Ansprechraten. Die Tumoren mussten an mindestens einer Stelle
messbar sein, und die Definition des Ansprechens beruhte auf den Kriterien der
Southwestern Oncology Group (SWOG).
Die Resultate sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Bestes Tumoransprechen in
der Studie STIB2222 (GIST)
Bestes Ansprechen
Vollständiges
Ansprechen
Partielles Ansprechen
Unveränderter Zustand
Krankheitsprogression
Nicht auswertbar
Unbekannt
Beide
Dosierungen
(n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
1 (0,7)
98 (66,7)
23 (15,6)
18 (12,2)
5 (3,4)
2 (1,4)
Es gab keinen Unterschied in den Ansprechraten zwischen den zwei Dosierungen. Eine beträchtliche Zahl der Patienten,
die zum Zeitpunkt der Interimanalyse einen
unveränderten Krankheitszustand aufwiesen, erreichten bei längerer Behandlung
(medianer Follow-up 31 Monate) ein partielles Ansprechen. Die mediane Zeit bis zum
Ansprechen betrug 13 Wochen (95 % CI
12 – 23). Die mediane Zeit bis zum Therapieversagen betrug bei Respondern 122 Wochen (95 % CI 106 – 147), während sie bei
der Gesamtstudienpopulation bei 84 Wochen lag (95 % CI 71 – 109). Das mediane
Gesamtüberleben wurde nicht erreicht. Die
Kaplan-Meier-Schätzung für das Überleben
nach 36 Monaten beträgt 68 %.
In zwei klinischen Studien (Studie B2222
und Intergroup-Studie S0033) wurde die
tägliche Dosis von Glivec auf 800 mg bei
Patienten erhöht, die unter den niedrigeren
Dosen von 400 mg oder 600 mg täglich progredient waren. Die tägliche Dosis wurde
bei insgesamt 103 Patienten auf 800 mg erhöht. Nach der Dosissteigerung erreichten
6 Patienten ein partielles Ansprechen und
21 Patienten eine Stabilisierung ihrer Erkrankung, entsprechend einem klinischen
Gesamtnutzen von 26 %. Auf der Grundlage der verfügbaren Sicherheitsdaten
scheint bei Patienten, die unter den niedrigeren Dosen von 400 mg oder 600 mg täglich progredient waren, eine Erhöhung der
Dosis auf 800 mg täglich das Sicherheitsprofil von Glivec nicht zu beeinflussen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Pharmakokinetik von Glivec
Die Pharmakokinetik von Glivec wurde in
einem Dosisbereich von 25 bis 1.000 mg
untersucht. Es wurden die pharmakokinetischen Profile im Plasma am Tag 1 und am
Tag 7 oder 28 untersucht, an denen die
Gleichgewichtskonzentrationen
(SteadyState) erreicht wurden.
Resorption
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von
Imatinib beträgt 98 %. Nach einer oralen
Dosis fand sich eine hohe interindividuelle
Variabilität der Plasma-AUC-Spiegel von
Imatinib. Nach Gabe mit einer fettreichen
Mahlzeit wird die Resorptionsrate von Imatinib, verglichen mit dem Nüchternzustand,
geringfügig vermindert (11 % Abnahme der
Cmax und Verlängerung der tmax um 1,5 Stunden) mit einer geringen Reduktion der AUC
(7,4 %). Der Einfluss eines vorhergehenden
gastrointestinalen Eingriffs auf die Resorption des Wirkstoffs wurde nicht untersucht.
Verteilung
Bei klinisch relevanten Konzentrationen von
Imatinib betrug bei in vitro Experimenten die
Plasmaproteinbindung etwa 95 %, hauptsächlich gebunden an Albumin und alphasaures Glykoprotein und mit nur geringer
Bindung an Lipoprotein.
Metabolismus
Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat, welches in vitro eine ähnliche
Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten
beträgt nur 16 % der AUC von Imatinib. Die
Plasmaproteinbindung des N-demethylierten Metaboliten ist mit derjenigen der Muttersubstanz vergleichbar.
Imatinib und sein N-Demethyl-Metabolit
machten zusammen etwa 65 % der zirkulierenden Radioaktivität (AUC0 – 48h) aus. Die
verbleibende zirkulierende Radioaktivität bestand aus einer Anzahl von Nebenmetaboliten.
In vitro Untersuchungen zeigten, dass CYP3A4 das wesentliche humane P450-Enzym
für die Biotransformation von Imatinib darstellt. Aus einer Reihe potenzieller Begleit7
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
Glivec Filmtabletten
medikationen (Paracetamol, Aciclovir, Allopurinol, Amphotericin, Cytarabin, Erythromycin, Fluconazol, Hydroxyharnstoff, Norfloxacin, Penicillin V) zeigten nur Erythromycin
(IC50 50 µM) und Fluconazol (IC50 118 µM)
eine Hemmung des Imatinib-Metabolismus,
die möglicherweise klinische Relevanz hat.
Imatinib erwies sich in vitro als ein kompetitiver Hemmstoff von Markersubstraten für
CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4/5. Die KiWerte in humanen Lebermikrosomen betrugen 27, 7,5 bzw. 7,9 µmol/l. Die maximalen
Plasmakonzentrationen von Imatinib lagen
bei Patienten zwischen 2 und 4 µmol/l. Von
daher ist eine Hemmung des CYP2D6- und/
oder CYP3A4/5-vermittelten Metabolismus
von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln möglich. Imatinib interferierte nicht mit
der Biotransformation von 5-Fluorouracil,
aber es inhibierte auf Grund einer kompetitiven Hemmung von CYP2C8 (Ki = 34,7 µM)
den Metabolismus von Paclitaxel. Dieser KiWert ist weit höher als der erwartete Plasmaspiegel von Imatinib bei Patienten. Daher
ist keine Interaktion bei gleichzeitiger Gabe
von entweder 5-Fluorouracil oder Paclitaxel
und Imatinib zu erwarten.
Einfluss des Alters auf das Verteilungsvolumen (12 % Zunahme bei Patienten
65 Jahre alt). Diese Veränderung scheint
klinisch nicht signifikant zu sein. Der Einfluss
des Körpergewichts auf die Clearance von
Imatinib zeigt sich darin, dass bei einem
Patienten von 50 kg eine mittlere Clearance
von 8,5 l/h erwartet werden kann, während
bei einem Patienten von 100 kg die Clearance auf 11,8 l/h ansteigt. Diese Veränderungen begründen keine Dosisanpassung
nach kg Körpergewicht. Es gibt keinen geschlechtspezifischen Einfluss auf die Kinetik
von Imatinib.
Pharmakokinetik bei Kindern
Wie bei erwachsenen Patienten wurde Imatinib in einer Phase-I-Studie bei Kindern
nach oraler Gabe schnell absorbiert. Bei
den Kindern führten Dosierungen von 260
bzw. 340 mg/m2/Tag zu einer vergleichbaren Exposition wie Dosen von 400 mg bzw.
600 mg bei Erwachsenen. Der Vergleich
zwischen der AUC(0 – 24) am Tag 8 und am
Tag 1 bei einer Dosierung von 340 mg/m2/
Tag resultierte in einer 1,7fachen Akkumulation bei wiederholter einmal täglicher Dosierung.
Ausscheidung
Beeinträchtigung der Organfunktionen
Basierend auf dem Wiederauffinden von
Verbindungen nach einer oralen Gabe von
14C-markiertem Imatinib werden etwa 81 %
der Dosis innerhalb von 7 Tagen in den Fäzes (68 % der Dosis) und im Urin (13 % der
Dosis) wiedergefunden. Unverändert bleiben etwa 25 % der Imatinib-Dosis (5 % im
Urin, 20 % in den Fäzes), der Rest sind
Metaboliten.
Imatinib und seine Metaboliten werden nicht
in bedeutendem Ausmaß durch die Nieren
ausgeschieden. Obwohl die Ergebnisse der
pharmakokinetischen Analyse eine beträchtliche interindividuelle Variabilität zeigten, stieg die mittlere Imatinib-Exposition bei
Patienten mit unterschiedlichem Ausmaß
von Leberfunktionsstörungen im Vergleich
zu Patienten mit normaler Leberfunktion
nicht an (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).
Plasmapharmakokinetik
Nach oraler Anwendung bei Probanden betrug die Halbwertszeit t1/2 etwa 18 Stunden.
Dies weist darauf hin, dass eine einmal tägliche Dosierung möglich ist. Die Zunahme
der mittleren AUC war im Bereich von
25 – 1.000 mg Imatinib nach oraler Anwendung linear und dosisproportional. Es gab
nach wiederholter Anwendung von Imatinib
keine Veränderungen der Kinetik und die
Akkumulation betrug nach einmal täglicher
Anwendung im Gleichgewichtszustand
(Steady-State) das 1,5 – 2,5fache.
Pharmakokinetik bei GIST-Patienten
Bei GIST-Patienten war die Exposition im
Steady-State 1,5fach höher als bei CMLPatienten bei gleicher Dosierung (400 mg
täglich). Auf der Grundlage vorläufiger populationspharmakokinetischer Untersuchungen bei GIST-Patienten gibt es drei Variable
(Albumin, Leukozytenzahl und Bilirubin), die
einen statistisch signifikanten Einfluss auf
die Pharmakokinetik von Imatinib haben.
Niedrige Albuminspiegel verursachten
ebenso wie höhere Leukozytenzahlen eine
verminderte Clearance (CL/f). Diese Auswirkungen sind jedoch nicht ausgeprägt genug, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen. Bei dieser Patientenpopulation können
Lebermetastasen möglicherweise zu Leberinsuffizienz und reduzierter Metabolisierung
führen.
Populationspharmakokinetik
Die Analyse der Populationspharmakokinetik bei CML-Patienten ergab einen geringen
8
Novartis Pharma
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Das präklinische Sicherheitsprofil von Imatinib wurde an Ratten, Hunden, Affen und Kaninchen untersucht.
Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe
zeigten bei Ratten, Hunden und Affen leichte
bis mäßige hämatologische Veränderungen, die bei Ratten und Hunden mit Veränderungen des Knochenmarks einhergingen.
Die Leber war das Zielorgan bei Ratten und
Hunden. Leichte bis mäßige Anstiege der
Transaminasen und geringe Abnahmen von
Cholesterin, Triglyzeriden, des Gesamtproteins und der Albuminspiegel wurden in beiden Spezies beobachtet. In der Rattenleber
wurden keine histopathologischen Veränderungen gefunden. Schwere Lebertoxizität
mit erhöhten Leberenzymen, Leberzellnekrose, Gallengangsnekrose und Gallengangshyperplasie wurde bei Hunden nach
zweiwöchiger Behandlung beobachtet.
Nierentoxizität mit fokaler Mineralisierung
und Dilatation der renalen Tubuli und einer
tubulären Nekrose wurde bei Affen nach
zweiwöchiger Behandlung beobachtet. Erhöhte Blutharnstoffwerte (BUN) und Kreatininspiegel wurden bei einigen dieser Tiere
gefunden. Bei Ratten wurde eine Hyperplasie des Übergangsepithels in der Nierenpapille und in der Harnblase bei Dosen
6 mg/kg in einer 13-Wochenstudie ohne
Änderungen der Serum- oder Urinparameter festgestellt. Eine erhöhte Rate opportunistischer Infektionen trat unter chronischer
Imatinib-Behandlung auf.
In einer Affenstudie über 39 Wochen konnte
bei der niedrigsten Dosierung von 15 mg/
kg, die etwa einem Drittel der maximalen
Humandosis von 800 mg/Tag, bezogen auf
die Körperoberfläche, entsprach, kein ,,No
Observed Adverse Effect Level‘‘ (NOAEL)
festgestellt werden. Die Behandlung ergab
bei diesen Versuchstieren eine Verschlechterung normalerweise unterdrückter Malariainfektionen.
Imatinib zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einem in vitro bakteriellen Zelltest (Ames-Test), einem in vitro Säugetierzelltest (Maus-Lymphoma-Test) und einem
in vivo Rattenmikrokerntest. Positive genotoxische Effekte wurden für Imatinib in einem
in vitro Säugetierzelltest (Ovarialzellen des
Chinesischen Hamsters) auf klastogene Effekte (Chromosomenaberrationen) bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung gefunden. Zwei Zwischenprodukte im Herstellungsprozess, die sich auch im Endprodukt
finden, zeigten im Ames-Test Mutagenität.
Eines dieser Zwischenprodukte war auch im
Maus-Lymphoma-Test positiv.
Männliche Ratten, die in einer Fertilitätsstudie 70 Tage lang mit 60 mg/kg, was etwa
der maximalen klinischen Dosierung von
800 mg/Tag, bezogen auf die Körperoberfläche entspricht, vor der Verpaarung behandelt wurden, zeigten ein vermindertes Hoden- und Nebenhodengewicht und eine
verringerte Spermienmotilität. Dies wurde
bei Dosen 20 mg/kg nicht gefunden. Eine
leichte bis mäßige Verminderung der Spermatogenese wurde auch bei Hunden unter
oralen Dosen von 30 mg/kg beobachtet.
Wenn weibliche Ratten 14 Tage vor der Verpaarung und bis zum 6. Tag der Gestation
behandelt wurden, ergab sich kein Effekt auf
die Verpaarung oder auf die Zahl trächtiger
Tiere. Bei einer Dosierung von 60 mg/kg
hatten weibliche Ratten einen signifikanten
Verlust von Feten nach der Implantation und
eine verminderte Anzahl lebender Feten.
Dies war bei Dosen 20 mg/kg nicht nachweisbar.
In einer oralen Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde in der
Gruppe mit 45 mg/kg/Tag am Tag 14 oder
15 der Tragzeit ein roter vaginaler Ausfluss
beobachtet. Bei der gleichen Dosis war die
Anzahl der Totgeburten ebenso erhöht wie
die Zahl der Nachkommen, die in den Tagen 0 bis 4 post partum starben. In der F1Generation war in der gleichen Dosisgruppe das gemittelte Körpergewicht von der
Geburt bis zur versuchsgemäßen Tötung
der Tiere reduziert und die Anzahl der Jungtiere, die den Zeitpunkt der Ablösung des
Präputiums erreichten, war leicht vermindert.
Die Fertilität der F1-Generation war nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl
von Resorptionen der Feten und eine verminderte Zahl von lebensfähigen Feten bei
der Gruppe mit 45 mg/kg/Tag beobachtet
wurden. Der ,,No Observed Effect Level‘‘
(NOEL) betrug sowohl für die Muttertiere als
auch für die F1-Generation 15 mg/kg/Tag
(ein Viertel der maximalen Dosis beim Menschen von 800 mg).
Imatinib war teratogen bei Ratten, wenn es
während der Organogenese in Dosen von
100 mg/kg gegeben wurde, was etwa der
maximalen klinischen Dosierung von
8242-X888 -- Glivec Filmtabletten -- n
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
Novartis Pharma
800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche entspricht. Die teratogenen Effekte beinhalteten Exenzephalie oder Enzephalozele
sowie fehlende/reduzierte frontale sowie
fehlende parietale Knochen. Diese Effekte
wurden bei Dosen von 30 mg/kg nicht
gesehen.
In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie
an Ratten, die Dosen von 15, 30 und 60 mg/
kg/Tag erhielten, traten als Befunde am Urogenitaltrakt renale Adenome/Karzinome,
Harnblasenpapillome und Papillome/Karzinome der Präputial- und Klitorisdrüse auf.
Die Untersuchung anderer Organe der Ratten ist noch nicht abgeschlossen.
Die Papillome/Karzinome der Präputialbzw. Klitorisdrüse wurden bei Dosen von 30
und 60 mg/kg/Tag festgestellt. Dies entspricht (auf der Grundlage der AUC) etwa
dem 0,5- bis 4fachen bzw. 0,3- bis 2,4fachen
der täglichen Dosis von 400 mg/Tag bzw.
800 mg/Tag bei Erwachsenen und (auf der
Grundlage der AUC) dem 0,4- bis 3,0fachen
der täglichen Dosis von 340 mg/m2 bei Kindern. Die renalen Adenome/Karzinome und
die Harnblasenpapillome wurden bei
60 mg/kg/Tag beobachtet. Die ,,No Observed Effect Levels‘‘ (NOEL) für die verschiedenen Zielorgane mit neoplastischen Läsionen betrugen 15 mg/kg/Tag bei der Präputial- und Klitorisdrüse sowie 30 mg/kg/Tag
bei Niere und Harnblase.
Der Mechanismus und die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen aus der Kanzerogenitätsstudie an Ratten ist noch nicht
geklärt.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Hilfsstoffe
Kern:
Mikrokristalline Cellulose
Crospovidon
Hypromellose
Magnesiumstearat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Film:
Eisen(III)-oxid (E 172)
Eisenoxidhydrat H2O (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um
den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Juli 2005
MS 07/5.3 89165
PVDC/Aluminium Durchdrückpackungen
Glivec 100 mg Filmtabletten
Glivec Filmtabletten
7. Pharmazeutischer Unternehmer
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
VEREINIGTES KÖNIGREICH
8. Zulassungsnummern
Glivec 100 mg Filmtabletten
Packung mit 20 Filmtabletten:
EU/1/01/198/007
Packung mit 60 Filmtabletten:
EU/1/01/198/008
Packung mit 120 Filmtabletten:
EU/1/01/198/011
Packung mit 180 Filmtabletten:
EU/1/01/198/012
Glivec 400 mg Filmtabletten
Packung mit 10 Filmtabletten:
EU/1/01/198/009
Packung mit 30 Filmtabletten:
EU/1/01/198/010
Packung mit 90 Filmtabletten:
EU/1/01/198/013
9. Datum der Zulassung/
Verlängerung der Zulassung
11. 11. 2003
10. Stand der Information
Juli 2005
11. Verschreibungsstatus/
Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
12. Packungsgrößen
Glivec 100 mg Filmtabletten
Packungen mit 20 Filmtabletten
Packungen mit 60 Filmtabletten
N1
N2
Glivec 400 mg Filmtabletten
Packungen mit 10 Filmtabletten
Packungen mit 30 Filmtabletten
Packungen mit 90 Filmtabletten
N1
N1
N3
13. Kontaktadresse in Deutschland
Novartis Pharma GmbH
90327 Nürnberg
Hausadresse:
Roonstraße 25
90429 Nürnberg
Telefon: (09 11) 273-0
Telefax: (09 11) 273-12 653
Internet/E-Mail: www.novartispharma.de
Info-Service:
Telefon: (0 18 02) 23 23 00
Telefax: (09 11) 273-12 160
Packungen mit 20, 60, 120 oder 180 Filmtabletten.
Glivec 400 mg Filmtabletten
Packungen mit 10, 30 oder 90 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Hinweise
8242-X888 -- Glivec Filmtabletten -- n
Zentrale Anforderung an:
Rote Liste Service GmbH
FachInfo-Service
Postfach 11 01 71
10831 Berlin
9
CML-paed II-Study
CONFIDENTIALITY
This protocol describes a multicenter register study of the IBFM group for the risk-adapted
treatment of chronic myeloid leukemia (CML) in children and adolescents younger than 18
years. It contains information regarding registration to the study and recommendations for
optimal monitoring the response to treatment by standardized diagnostic procedures. In addition
algorithms are presented for patients becoming non-responsive to the treatment to proceed to
stem cell transplantation.
The document is intended to provide information for enrollment of patients, however, it is not
the intention of the study committee to provide guidelines for the treatment of unregistered
patients. Possible changes or ammendments to the protocol will be communicated to
participating institutions only. In addition, participating centers are requested to ensure validity
and actuality of their available protocols regularly. Therefore treatment of patients according to
the present protocol without registration and consultation of the study committee is not
justifiable.
In addition, it has to be noted that before entering patients into the trial, clinicians have to ensure
that implementation of this study requires the approval of the Research Ethics
Committee/Institutional Review Board of each participating institution. The study committee
emphasizes that even following approval from the national and/or local ethics committees no
legal responsibility for possible consequences resulting from the application of recommendations
from this protocol will be taken by the members of the study committee.
Treatment and follow-up of patients with CML requires a high degree of medical competence
and humane presence existing only in hospitals with adequate infra-structure. A state of
emergency due to complications from the underlying disease or from its treatment can develop in
every patient at any time and may require all resources of a tertiary care hospital. In such
circumstances increased efforts can not compensate for a lack of experience. Children with CML
should thus be treated by an experienced team and interdisciplinary cooperation is a prerequisite
for such a team especially in pediatric hematopoietic stem cell transplantation. Perennial
experience concerning the treatment of pediatric hematological diseases in cooperative
multicenter trials is implied, as well. The completion of the protocol has been done with the
greatest possible care. Despite our best efforts the possibility of errors within this document
cannot be entirely excluded. Therefore we urgently remind investigators that the responsibility
for the management of any individual patient treated on the guidelines of this protocol rests with
the treating physician alone and that the authors of this protocol do not take responsibility for
any adverse consequences arising from application of this treatment.
The Scientific Committees of the I-BFM and GPOH have reviewed this protocol for scientific
validity and have deemed the hypotheses being addressed are scientifically valid. However,
neither the I-BFM group nor the GPOH is the sponsor, as defined by the ICH Harmonized
Tripartite Guidelines, of this study, and accepts no legal responsibility for the conduct of this
study. In addition, neither the Board nor the Scientific Committee of the I-BFM group or GPOH
accepts responsibility for the overall conduct of this study.
KKS Dresden
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
-2 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
TABLE OF CONTENTS
TABLE OF CONTENTS............................................................................................................................................ 3
ABBREVIATIONS ..................................................................................................................................................... 5
INVESTIGATORS AND OTHER TRIAL PARTICIPANTS ................................................................................ 6
PROTOCOL SYNOPSIS ......................................................................................................................................... 10
1
INTRODUCTION ........................................................................................................................................... 13
1.1
BACKGROUND .......................................................................................................................................... 13
1.1.1
Previous experience from study CML-paed I. ..................................................................................... 13
1.1.2
Experience from treatment of CML in pediatric patients by imatinib................................................. 18
1.1.3
Risk-benefit considerations for imatinib treatment in children........................................................... 22
1.2
STUDY RATIONALE ................................................................................................................................... 23
2
TRIAL OBJECTIVES .................................................................................................................................... 28
2.1
2.2
2.3
3
STUDY DESIGN, DURATION AND DATES.............................................................................................. 29
3.1
3.2
4
STUDY DESIGN .......................................................................................................................................... 29
STUDY DURATION AND DATES .................................................................................................................. 29
SELECTION OF SUBJECTS ........................................................................................................................ 30
4.1
4.2
5
PRIMARY OBJECTIVE ................................................................................................................................. 28
SECONDARY OBJECTIVES .......................................................................................................................... 28
ENDPOINTS OF STUDY ............................................................................................................................... 28
INCLUSION CRITERIA................................................................................................................................. 30
EXCLUSION CRITERIA ............................................................................................................................... 30
TREATMENT ................................................................................................................................................. 31
5.1
STUDY MEDICATION ................................................................................................................................. 31
5.2
TREATING THE PATIENT ............................................................................................................................ 32
5.2.1
Treatment of de novo blast crisis ........................................................................................................ 32
5.2.2
Treatment of de novo accelerated phase ............................................................................................. 33
5.2.3
Treatment of de novo chronic phase ................................................................................................... 34
5.2.4
Algorithms for selection of a conditioning regimen in pediatric patients with CML undergoing ..........
stem cell transplantation after imatinib treatment .............................................................................. 38
5.3
FORBIDDEN MEDICATION .......................................................................................................................... 40
6
COURSE OF STUDY AND METHODOLOGY .......................................................................................... 41
6.1
PROCEDURE DESCRIPTION......................................................................................................................... 41
6.1.1
Visit schedule ...................................................................................................................................... 42
6.1.2
Pretherapeutic diagnostic evaluation ................................................................................................. 43
6.1.3
Monitoring during imatinib therapy.................................................................................................... 43
6.2
DISCONTINUATION OF THE STUDY/ DROP OUT OF PATIENTS ..................................................................... 45
6.2.1
Discontinuation of study medication................................................................................................... 45
6.2.2
Drop out of patients ............................................................................................................................ 45
6.2.3
Discontinuation of the study/ Closure of center .................................................................................. 45
7
EFFICACY ...................................................................................................................................................... 46
8
SAFETY – ADVERSE EVENTS ................................................................................................................... 49
8.1
8.2
8.3
ADVERSE EVENTS ..................................................................................................................................... 49
IMATINIB-RELATED ADVERSE EVENTS ..................................................................................................... 50
DOCUMENTATION OF AES AND REPORTING OF SAES ............................................................................... 51
KKS Dresden
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
-3 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
9
DOCUMENTATION ...................................................................................................................................... 52
9.1
9.2
10
CASE REPORT FORMS ............................................................................................................................... 52
INVESTIGATOR SITE FILE .......................................................................................................................... 52
MONITORING AND AUDIT ........................................................................................................................ 53
10.1
10.2
MONITORING ............................................................................................................................................ 53
AUDIT ....................................................................................................................................................... 53
11
DATA ENTRY AND DATA MANAGEMENT............................................................................................ 54
12
DATA ANALYSIS – STATISTICAL PLAN ................................................................................................ 55
12.1
POPULATIONS FOR ANALYSIS .................................................................................................................... 55
12.2
PATIENT DEMOGRAPHICS/OTHER BASELINE CHARACTERISTICS ................................................................ 55
12.3
TREATMENTS (STUDY DRUG, CONCOMITANT THERAPIES, COMPLIANCE) .................................................. 55
12.4
PRIMARY OBJECTIVE ................................................................................................................................. 55
12.4.1
Variable.......................................................................................................................................... 55
12.4.2
Statistical hypothesis, model, and method of analysis.................................................................... 55
12.4.3
Handling of missing values/censoring/discontinuations ................................................................ 56
12.5
SECONDARY OBJECTIVES .......................................................................................................................... 56
12.5.1
Efficacy (secondary)....................................................................................................................... 56
12.5.2
Safety .............................................................................................................................................. 56
12.6
INTERIM ANALYSIS ................................................................................................................................... 56
12.7
SAMPLE SIZE CALCULATION ..................................................................................................................... 56
13
REPORTING................................................................................................................................................... 57
13.1
13.2
14
PROTOCOLS .............................................................................................................................................. 57
TRIAL REPORT .......................................................................................................................................... 57
ETHICAL, LEGAL AND REGULATORY ISSUES ................................................................................... 58
14.1
14.2
14.3
14.4
14.5
RESPONSIBILITIES OF INVESTIGATOR ........................................................................................................ 58
VOTE OF ETHICS COMMITTEE AND REGULATORY APPROVAL .................................................................. 58
PATIENT INFORMED CONSENT .................................................................................................................. 59
PROTECTION OF PRIVACY AND DISCRETION ............................................................................................. 59
DATA STORING ......................................................................................................................................... 59
15
AMENDMENTS TO THE PROTOCOL ...................................................................................................... 60
16
SIGNATURES ................................................................................................................................................. 61
17
REFERENCES ................................................................................................................................................ 62
18
ATTACHMENTS............................................................................................................................................ 69
18.1
18.2
18.3
18.4
18.5
18.6
18.7
FORMS, INSTRUCTIONS AND ADDRESSES FOR SAMPLING AND SHIPMENT .................................................. 69
REQUEST FORM FOR ANALYSIS OF BCR-ABL BY PCR............................................................................. 73
LIST OF PARTICIPATING CENTERS IN STUDY CML-PAED I....................................................................... 76
DEFINITIONS (STUDY CML-PAED II) ........................................................................................................ 78
PATIENTENINFORMATION/ EINWILLIGUNGSERKLÄRUNG FÜR KINDER UND JUGENDLICHE IM ALTER ..........
ÜBER 12 JAHRE ......................................................................................................................................... 81
PATIENTENINFORMATION FÜR DIE ERZIEHUNGSBERECHTIGTEN VON MINDERJÄHRIGEN KINDERN UND
JUGENDLICHEN MIT CML ......................................................................................................................... 87
INFORMATION FÜR FACHKREISE - GLIVEC
93
KKS Dresden
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
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CML-paed II-Study
ABBREVIATIONS
AE
AR
aGvHD
AP
BMT
BP
cGvHD
CML
CP
CRF
DLI
FISH
HLA
IFN
NCI
OS
Ph+
RT-PCR
RIC
SAE
SCT
SUSAR
TBI
KKS Dresden
Adverse Event
Adverse Reaction
acute Graft-versus-Host-Disease
Accelerated Phase
Bone Marrow Transplant
Blastic Phase
chronic Graft-versus-Host-Disease
Chronic Myeloid Leukemia
Chronic Phase
Case Report Form
Donor Lymphocyte Infusion
Fluorescence in situ hybridisation
Histocompatibility Antigen
Interferon
National Cancer Institute
Overall Survival
Philadelphia chromosome-positive
Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction
Reduced Intensity Conditioning
Serious Adverse Event
Stem Cell Transplantation
Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction
Total Body Irradiation
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
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Version: November 2006
CML-paed II-Study
INVESTIGATORS AND OTHER TRIAL PARTICIPANTS
International coordinating
investigator:
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Bereich Paediatische Haematologie und Onkologie
Universitaetsklinikum Carl Gustav Carus
Fetscherstr. 74
D- 01307 Dresden
Germany
Phone.: +49 (0) 351 458 3522
Fax: +49 (0) 351 458 5864
e-mail: [email protected]
Study coordination:
KKS Dresden
Fetscherstr. 74
D-01307 Dresden
Germany
Phone.: +49 (0) 351 458 5160
Fax: +49 (0) 351 458 5799
Documentation:
KKS Dresden
Fetscherstr. 74
D-01307 Dresden
Germany
Phone.: +49 (0) 351 458 5160
Fax: +49 (0) 351 458 5799
Monitoring:
KKS Dresden
Fetscherstr. 74
D-01307 Dresden
Germany
Phone.: +49 (0) 351 458 5160
Fax: +49 (0) 351 458 5799
Statistical Considerations:
Dipl.-Math. U. Schwanebeck
Institut für Medizinische Informatik und Biometrie
Universitaetsklinikum Carl Gustav Carus
an der Technischen Universitaet Dresden
Fetscherstraße 74
D-01307 Dresden
Germany
Phone.: +49 (0) 351 458 5134
Fax: +49 (0) 351 458 5799
E-Mail: [email protected]
KKS Dresden
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
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Version: November 2006
CML-paed II-Study
Members of the study protocol writing committee
Prof. Dr. P. Bader, Frankfurt
PD Dr. med. D. Dilloo, Düsseldorf
PD Dr. med. P. Lang, Tübingen
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. T. Lion, Wien
Univ.-Doz. Dr. med. C. Peters, Wien
Prof. Dr. med. M. Suttorp, Dresden
Members of the study committee
Prof. Dr. med. A. Borkhardt, Düsseldorf
Prof. Dr. med. U. Creutzig, Hannover
Univ.- Doz. Dr. med. M. Dworzak, Wien
Prof. Dr. med. A. Hochhaus, Mannheim
Prof. Dr. med. G. Ehninger, Dresden
PD Dr. med. D. Reinhardt, Hannover
Prof. Dr. med. C. Urban, Graz
Dr. rer. nat. M. Zimmermann, Hannover
Members of the study committee for evaluation of diagnostic procedures
Prof. Dr. med. O. Haas, Wien
Prof. Dr. med. J. Harbott, Giessen
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. T. Lion, Wien
Prof. Dr. med. B. Schlegelberger, Hannover
Prof. Dr. med. C. Thiede, Dresden
Names and addresses of the study board members
Prof. Dr. Peter Bader
Schwerpunkt Stammzelltransplantation
Klinik für Kinderheilkunde III
Theodor-Stern-Kai 7
D-60590 Frankfurt a. Main, Germany
Phone: +49 (0) 69 6301 7542
Fax: +49 (0) 69 6301 4202
e-mail: [email protected]
Prof. Dr. Arndt Borkhardt
Klinik für pädiatrische Onkologie, Hämatologie und Immunologie
Universitätsklinikum Düsseldorf
Moorenstraße 5
D-40225 Düsseldorf, Germany
Phone: +49 (0) 211 811 7680
Fax: +49 (0) 211 811 6206
e-mail: [email protected]
Prof. Dr. Ursula Creutzig
GPOH Geschäftsführung Hannover
Thea-Bähnisch-Weg 12
D-30657 Hannover, Germany
Phone: +49 (0) 511 604 6677
Fax: +49 (0) 511 604 6404
e-mail: [email protected]
KKS Dresden
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
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Version: November 2006
CML-paed II-Study
PD Dr. Dagmar Dilloo
Klinik für pädiatrische Onkologie, Hämatologie und Immunologie
Universitätsklinikum Düsseldorf
Moorenstraße 5
D-40225 Düsseldorf, Germany
Phone:+49 (0) 211 811-6224
Fax: +49 (0) 211 811-6191
e-mail: [email protected]
Univ.- Doz. Dr. Michael N. Dworzak
St. Anna Kinderspital und CCRI
Kinderspitalgasse 6
A-1090 Wien, Austria
Phone: +43-1-40170
Fax +43-1-40470-7150
e-mail: [email protected]
Prof. Dr. Gerhard Ehninger
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
Fetscherstrasse 74,
D-01307 Dresden , Germany
Phone: +49 (0) 351 458 4190
Fax: +49 (0) 351 458 5362
e-mail: [email protected]
Univ. Prof. Dr. Oskar A. Haas
Forschungsinstitut für krebskranke Kinder (CCRI)
Kinderspitalgasse 6
A-1090 Wien, Austria
Phone: +43 1 40 170 4800
Fax: +43 1 40 170 7437
e-mail: [email protected]
Prof. Dr. Jochen Harbott
Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH
Pädiatrische Onkologie und Hämatologie
Onkogenetisches Labor
Feulgenstr. 12
D-35385 Giessen, Germany
Phone: +49 (0) 641 99 43 424
Fax: +49 (0) 641 99 43 485
e-mail: [email protected].
Prof. Dr. Andreas Hochhaus
III. Medizinische Klinik
Universitätsklinikum Mannheim
Wiesbadener Str. 7 – 11
D-68305 Mannheim, Germany
Phone: +49 (0) 621 383 2854
Fax: +49 (0) 621 383 38334
e-mail: [email protected]
PD Dr. Peter Lang
Universitäts-Kinderklinik
Abtlg. Kinderheilkunde I
Hämatologie/Onkologie
Hoppe-Seyler-Str 1
D-72076 Tübingen, Germany
Phone.: +49 (0) 7071 2983 781
Fax: +49 (0) 7071 295 480
e-mail: [email protected]
Univ.-Prof. Dr. Thomas Lion
Forschungsinstitut für krebskranke Kinder (CCRI)
Kinderspitalgasse 6
A-1090 Wien, Austria
Phone: +43 1 40470-4890
Fax: +43 1 40470-7437
e-mail: [email protected]
KKS Dresden
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
-8 -
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CML-paed II-Study
Univ.-Doz. Dr. Christina Peters
St. Anna Kinderspital
Kinderspitalgasse 6
A-1090 Wien, Austria
Phone: +43 1 40170 291
Fax: +43 1 40170 759
e-mail: [email protected]
PD Dr. Dirk Reinhardt
Medizinische Hochschule Hannover
Kinderheilkunde IV
Pädiatrische Hämatologie und Onkolgie
Postfach 610180
D-30623 Hannover, Germany
Phone: +49 (0) 511-532 6720
Fax: +49 (0) 511-532 9029
e-mail: [email protected]
Prof. Dr. Brigitte Schlegelberger
Medizinische Hochschule Hannover
Institut für Zell und Molekularpathologie
Carl Neuberg-Str.1
D-30625 Hannover, Germany
Phone: +49 (0) 511 - 532 - 4522
Fax: +49 (0) 511 - 532 – 4521
e-mail: [email protected]
Prof. Dr. Meinolf Suttorp
Klinik für Kinder und Jugendmedizin
Bereich Pädiatische Hämatologie und Onkologie
Universitaetsklinikum Carl Gustav Carus
Fetscherstr. 74
D- 01307 Dresden, Germany
Phone.: +49 (0) 351 458 3522
Fax: +49 (0) 351 458 5864
e-mail: [email protected]
Prof. Dr. Christian Thiede
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
Fetscherstrasse 74,
D-01307 Dresden, Germany
Phone: +49 (0) 351 458 4680
Fax: +49 (0) 351 458 -5362
e-mail: [email protected]
Prof. Dr. Christian Urban
Universitätsklinik für Kinder- udn Jugendmedizin
Klinische abteilung für Pädiatrische Hämatologie/Onkologie
Auenbruggerplatz 32
A-8036 Graz, Austria
Phone: +43 (0) 316 385 3485
Fax: +43 (0) 316 385 3450
e-mail: [email protected].
Dr. Martin Zimmermann
Medizinische Hochschule Hannover
Kinderheilkunde IV
Pädiatrische Hämatologie und Onkolgie
Postfach 610180
D-30623 Hannover, Germany
Phone: +49 (0) 511-532 3764
Fax: +49 (0) 511-532 9029
e-mail: [email protected]
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-9 -
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CML-paed II-Study
PROTOCOL SYNOPSIS
Title
Indication
Design of Study
Objectives
Endpoints
Protocol for standardized diagnostic procedures, registration, and
treatment recommendations in children and adolescents with Philadelphia
chromosome-positive chronic myeloid leukemia (CML)
Newly diagnosed patients with BCR-ABL-positive CML
Multicenter, non-randomized, open, prospective clinical trial
Primary:
- assessment of antileukemic activity of imatinib in children and
adolescents with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid
leukemia
Secondary:
- assessment of the time-to event-efficacy variables
- correlation of the quality of haematological, cytogenetical and
molecular remission in children and adolescents with CML on
ongoing imatinib therapy with survival
- safety of imatinib
Primary:
- rate of haematological, cytogenetical and molecular remissions
Secondary:
- time to progression
- duration of chronic phase
- time to loss of response
- overall survival
- assessment of treatment-related toxicities in children and adolescents
Number of Patients
150
Outline and Timing
- Recruitment period: 5 years
- Treatment period: 2 years
- Planned start of study: 2007
- Planned end of study: 2013
Inclusion Criteria
- Newly diagnosed Ph+ or BCR-ABL-positive CML
- Male and female patients aged 0 to 18 years
- Written informed consent
Exclusion Criteria
- CML without BCR-ABL rearrangement detectable by PCR
- Pretreatment with Interferon-alpha or any other cytostatic drug with the
exception of hydroxyurea or anagrelide (Note: anagrelide is not approved
in Germany for treatment of CML). However, these patients may be
registered as observational patients.
- Any other severe underlying disease beside CML.
- Age > 18 years
- Pregnant or lactating women
- Subjects unlikely to comply with the requirements of the protocol
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CML-paed II-Study
Study Plan
Study medication
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Newly diagnosed patients with BCR-ABL-positive CML will be treated
with imatinib. Serial monitoring of treatment response is performed in one
month intervals during the first three months of treatment and in three
months intervals thereafter. Patients with non-response, poor response
(either molecular, cytogenetic, or hematologic non-/poor response) or
progress of the disease while under imatinib treatment will stop imatinib
and undergo stem cell transplantation. All responders to imatinib
treatment with an HLA matched donor will undergo stem cell
transplantation not later than 2 years after diagnosis.
- Imatinib
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- 11 -
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Treatment
Initial dose of imatinib
CML in chronic phase (CP):
CML in accelerated phase (AP):
CML in blastic phase (BP):
300 mg/sqm p.o. daily in the
morning
400 mg/sqm p.o. daily in the
morning.
500 mg/sqm p.o. daily (split dose
into 250 mg/sqm in the morning
and evening)
CML in chronic phase
Stem cell transplantation from an HLA-fully matched sibling donors is
postponed for patients achieving a hematological response at three
months, followed by a minor cytogenetic response at six months and
followed by a complete cytogenetic response at twelve months after start
of imatinib at a dose of 300 mg/sqm. Imatinib should be increased to
higher doses if these criteria are not met at the indicated checkpoints.
However, once refractoriness to imatinib treatment develops (either
increase in the level of the ratio BCR-ABL/ABL or increase in the number
of Ph+ mitoses) all patients will be scheduled for SCT immediately.
Patients achieving a major molecular response, defined as a BCR-ABL
ratio <0.1 % according to the international scale are termed “imatinib very
good responders”. Imatinib very good responders with an HLA matched
sibling donor or a fully HLA matched unrelated donor will undergo stem
cell transplantation with reduced conditioning within two years after
diagnosis. Stem cell transplantation from an HLA-partially matched
related donor or partially matched unrelated donor is postponed beyond
two years only in those patients responding with major molecular response
at one year after start of imatinib treatment. Once imatinib refractoriness
develops these patients also should undergo stem cell transplantation.
CML in accelerated phase
Patients in accelerated phase will be treated upfront with 400 mg/sqm
imatinib. If a chronic phase and/or a partial hematological remission is not
reached after two months of treatment, ara-c or interferon-alpha should be
added to imatinib. Any attempt must be undertaken to achieve a chronic
phase before transplantation is performed. All patients should be
transplanted within six months after diagnosis from any donor available.
CML in blastic phase
Patients in blastic phase will be treated upfront with 500 mg/sqm imatinib.
If no reduction in the white cell count by 25 % can be documented after
two weeks, imatinib should be stopped and the patient be switched to an
acute leukemia induction treatment protocol (either ALL or AML,
depending on the lineage of the blasts). After having reached another
chronic phase or hematological response transplantation must be
scheduled urgently from any donor available.
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- 12 -
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CML-paed II-Study
1
INTRODUCTION
1.1 Background
1.1.1
Previous experience from study CML-paed I.
During a nine year period from Dec. 1995 – Nov. 2004 a total number of 200 pediatric
patients was recruited prospectively (n = 170) and retrospectively (n = 30) into the running
study (Suttorp M et al 2004; Suttorp M et al 2005). Patients exhibited an even sex
distribution (100 males, 100 females) and a mean age of 11.4 years (range: 0 – 20 yrs, see.
Fig..1). However, as the proportion of patients older than 16 years was smaller than
expected it must be assumed that a considerable number of teenagers was not treated by
pediatricians and therefore not included into the study. This might exert an influence on the
calculation of the median age of CML in pediatric patients.
R ecruitm ent period: D ec. 1995 – 15. N ov. 2004
n
n = 200; 100 m ale, 100 female, M ean age: 11.4 years (0 – 20 y)
16
14
n = 200
12
m ale n = 100
fem ale n = 100
10
8
?
6
4
2
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
ag e [years]
Fig.. 1: Age distribution and sex of patients recruited into study CML-paed.
It is tempting to speculate that patients older than 16 years are not treated primarily by
pediatricians.
As expected most patients were diagnosed in chronic phase of the disease (CP: n = 169) while
17 patients were in accelerated phase (AP: n = 17) and 14 patients presented in blastic phase
(BP: n = 14). Thus the proportion of pediatric patients being diagnosed in advanced phases of
CML is 15 %, a proportion which is higher than reported in adult patients (5 - 10 %) (Goldman
JM 1998). All children in CP were treated by hydroxyurea while those in BC received an AMLor ALL-based induction chemotherapy. Cytarabine with or without thioguanine was given in
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most cases with AP in addition to hydroxyurea. Patients with an HLA-identical sibling donor
were scheduled for allogeneic stem cell transplantation (SCT) within six months after diagnosis
while those having an unrelated donor were transplanted within a 12 months period. Interferon
alpha-2 was added after partial hematological remission had been achieved. As conflicting
reports in adults described a potentially negative impact of IFN-alpha on the outcome of SCT,
this drug was stopped three months prior to SCT while hydroxyurea monotherapy was
continued (Beelen DW et al 1995, Lee SJ et al 2001; Morton AJ et al 1998; Hehlmann R et al
1999; Tomas JF et al 1998 ; Zuffa E et al 1998)
By the end of the study CML-paed, 176 patients so far had undergone SCT while 24 pts were on
the waiting list or still searching for a donor (Suttorp M 2004). Six out of these 24 patients died
from CML without transplantation. While overall survival (OS) is 52 % for all patients being
transplanted, OS for patients without transplantation is 60 % (Fig.. 2). However the "higher"
plateau in the non-transplant cohort is kept by only three extremely long-term survivors (> 10
years) who received IFN-alpha followed by imatinib treatment since the year 2003. In contrast
to adults, no median survival under hydroxyurea treatment can be confidentially calculated from
this small cohort of 24 patients. Also the Sokal or Hasford risk scores which have proven
efficacy in predicting survival in adults cannot be applied in children as the age at diagnosis
(younger or older than 40 or 50 years, respectively) exerts a major impact on the calculations of
these risk factors (Sokal et al 1984, Hasford et al 1998).
1,0
n = 200
n=3
,8
overall survival
,6
no SCT: n = 24
SCT: n = 176
,4
n = 21
6 deaths
,2
0,0
0
48
96
144
192
240
288
diagnosis - last follow up [months]
Fig.. 2: Overall survival with and without stem cell transplantation (SCT).
Eighty-eight percent of the study population underwent SCT with a median interval from
diagnosis of 10 months (2 - 25 months). When the interval from diagnosis to transplant was
analyzed separately for the group transplanted in CP (n = 144), the probability of survival at 10
years was 75 % for patients if transplanted within six months after diagnosis (n = 49) and 62 %
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if transplanted later (n = 95). However, this result was not statistical significantly different (p =
0.157). Also no difference (p = 0.865) was detected in the group transplanted within 7 - 12
months after diagnosis (n = 52) when compared to the group transplanted later than 12 months
(n = 43).
Status of the disease at the time of stem cell transplantation was distributed among the patients
as follows: 1st CP n = 144; 2nd CP n = 14; AP n = 9; BC n = 9 (Claviez A et al 2000). While no
difference on survival was noticed when comparing patients in 1st CP with 2nd CP, a poorer
outcome of SCT was noticed if the procedure was performed in patients with AP or BP (Fig.. 3).
Also the time interval from diagnosis to SCT exerted an – however statistically insignificant –
influence on the outcome of SCT: survival for patients transplanted in 1st CP was 74 %, if the
procedure was performed within a) 6 months after diagnosis, and each 62 % if performed after
b) 6 – 12 months, and later than c) 12 months after diagnosis, respectively (probability: (a-b)
p=0.157; (a-c) p=0.249; (b-c) p=0.865).
1 ,0
,8
1 . C h ro n ic P h a s e n = 1 4 2
overall survival
,6
A cc. P hase n = 9
,4
,2
B la s t P h a s e n = 9
0 ,0
0
24
48
72
96
120
144
168
192
S C T to la s t fo llo w u p [m o n th s ]
Fig.. 3: Impact of status of disease on survival
Bone marrow as allogeneic stem cell source was transplanted in 2/3 (n = 102) and peripheral
blood stem cells (PBSC) in 1/3 of the study population (n = 64, among these 7 cases with
CD34+ selection for T-cell depletion). Stem cells from cord blood were transplanted in 2 cases.
In 8 cases the source of the cells was not documented unquestionably. 50 patients received
grafts from an HLA-identical related donor (41 sibling donors and 9 phenotypically HLAidentical related donors) and 71 patients were grafted from unrelated HLA-fully-matched
donors. HLA-mismatched grafts (1 - 2 antigen mismatch) were transplanted from 19 related
donors and 36 unrelated donors. Probability of survival at five years was 87 % in the group
grafted from HLA-identical family donors, 52 % if grafted from an HLA-matched unrelated
donor and 45 % if grafted from an HLA-mismatched unrelated donor.
Conditioning regimens for patients in CP consisted of fractionated TBI 12 Gy or busulfan 16
mg/kg in combination with cyclophosphamide 2 x 60 mg/sqm. ATG was added in cases of
unrelated donor transplantation. When comparing conditioning regimens with busulfan to TBIbased regimen no statistically significant difference was found either in the setting of HLAidentical sibling donors (n = 41; probability of overall survival at 5 years: 88 % versus 85 %;
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p= 0.78) nor in HLA-matched unrelated donors (n = 71; probability of overall survival at 5
years: 45 % versus 59 %; p= 0.14).
overall survival
1 ,0
s ib lin g , H L A id e ntic a l (n = 4 1 )
,8
p = 0 .0 0 1 8
u n re la te d , H L A fu lly m a tc h e d (n = 71 )
,6
u n re la te d , H L A m is m atc h e d (n = 3 6)
,4
,2
0 ,0
0
24
48
72
96 120 144 168 192
S C T to las t fo llo w u p [m o n ths ]
Fig.. 4: Influence of donor type and HLA-matching on survival
1 ,0
1,0
,8
overall survival
,8
p = 0.7 8
B us n = 28
T B I n = 13
,6
,6
,4
,4
Siblings H L A- ident.
,2
U nrelated H L A-m atched
,2
0 ,0
p=0.14
T B I n = 41
B us n = 30
0,0
0
24
48
72
96
120
1 44
S C T to last follow up [m onths]
1 68
1 92
0
24
48
72
96
12 0
14 4
16 8
19 2
S CT to last follow up [m onths]
Fig.. 5: Influence of conditioning regimen: Total body irradiation (TBI) versus Busulfan
Forty-nine out of 50 children grafted from HLA-identical family donors were evaluable for
acute graft-versus-host-disease (aGvHD): 18 children (36 %) each showed no aGvHD or
aGvHD °I, respectively, while aGvHD °II or aGvHD °III occurred in 11 patients (22 %) and in
3 patients (4 %), respectively. In the setting of HLA-matched unrelated donor transplantation 64
out of 71 patients were evaluable: 20 children (31 %) showed no aGvHD, in 13 children (20 %)
aGvHD °I was noticed, 16 patients (25 %) experienced aGvHD °II, 6 patients (10 %) showed
aGvHD °III, and aGVHD °IV occurred in 9 patients (14 %), respectively. Chronic GvHD
(cGvHD) was observed in 8 out 47 patients (11 %) grafted from HLA-identical family donors;
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grade of cGVHD was judged to be limited in 5 children and extensive in 3 children,
respectively. Following HLA-matched unrelated SCT, 58 out of 71 patients (81 %) were
evaluable beyond day + 100 for the development and extend of cGvHD. No cGvHD was found
in 30 patients (51 %), limited cGvH occurred in 16 patients (26 %) and extensive cGvHD in 12
patients (21 %), respectively.
Fifty-four out of 176 patients (32 %) died following SCT. Death occurred in 7 out of 50 patients
(14 %) grafted from HLA-identical family donors and 40 out of 126 patients (31 %) grafted
from unrelated donors (HLA-matched and HLA-mismatched donors). Median time interval until
death was 4 months after SCT (range: 1 – 56 mos). Causes for death were related to the toxicity
of the transplant regimens, infections, and acute or chronic GvHD, respectively.
1 ,1
1 ,0
,9
Overall Survival
,8
,7
> = 2000
,6
1 9 9 5 -1 9 9 9
,5
< = 1994
,4
,3
H L A -m a tc h e d
u n re la te d d o n o r
,2
,1
0 ,0
0
20
40
60
80
100
D x – la s t F U
120
140
160
m o n th s
Fig.. 6: Ongoing gradual improvement in overall survival with time
Relapse of CML (either cytogenetic or hematological relapse) following SCT was diagnosed in
24 out of 176 patients (14 %). Median time interval from SCT to relapse was 11 months (1 –
137 months). Attempts to treat relapse of CML comprehend varying chemotherapy regimens in
combination with multiple infusions of donor lymphocytes if available. Since the year 2002
imatinib offered a new therapeutic option which was highly effective if relapse after SCT
presented as chronic phase (see next chapter). So far, 9 out of 24 patients (37 %) have died from
therapeutically refractory relapse of CML.
When the treatment results of the stem cell transplantation from a matched unrelated donor were
analyzed in five years intervals a trend towards improvement of overall survival (before 1995:
46 %; 1995 - 1999: 52 %; 2000- 2004: 61 %) could be identified (Fig.. 6). This might be
explained only partially by improvement in therapeutic options over the time (e.g. preemptive
treatment of viral infections) but mostly to a better donor selection caused by more restrictive
definition of a "fully HLA-matched" donor (matching 10 out of 10 analyzed HLA-alleles
instead of only 6 out of six) using molecular high resolution HLA-typing.
Conclusion: The outcome of stem cell transplantation in chronic phase of CML from an HLAidentical family donor is fully satisfactory showing an overall survival rate for this group of
87 %. This result is slightly superior to an overall survival rate in children of 75 % published in
a retrospective analysis of data generated by the EBMT group (Table 1) (Cwynarski et al 2003).
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In contrast, however, in the situation of HLA-matched stem cell transplantation from unrelated
donors data from the trial CML-paed showing an overall survival rate of 52 % are felt to be
disappointing. Although these data compare well to results published from other multicenter
trials in adults, it is not clear so far why children with CML transplanted in this subgroup have
no better outcome. Especially data from single centers demonstrate that survival rates of > 70 %
can be achieved in young adults if transplanted within one year after diagnosis (Hansen JA et al
1998). In an analysis of large multicenter trials this result deteriorated down to 45 % (Weisdorf
DJ et al 2002) which is comparable to the results achieved for this subgroup in trial CML-paed.
Given the excellent response rates and improvement in long-term survival by treatment with
imatinib in adults (see next chapter), it is demanding that in the consecutive pediatric CML trial
imatinib will also be front line therapy and unrelated stem cell transplantation should be
postponed until this therapy becomes ineffective.
Table 1: Comparison of results of allogeneic BMT in larger series of patients (n > 100)
transplanted with CML in chronic phase
Study
n
Duration of follow-up
Survival (%)
(years)
HLA-matched related donor
Clift and Storb,
Horowitz et al,
BMT 1996
325
BMT 1996
2 231
5
75
>10
75
3
57
Van Rhee et al,
BMT 1997
373
8
54
Champlin et al,
Blood 2000
211
1
74
Giralt et al,
Blood 2000
873
3
70
Weisdorf et al,
Blood 2002
2 464
5
63
Cwynarski et al,
Blood 2003
156 children
3
75
196
5
57
Unrelated donor
Hansen et al
NEJM 1998
HLA-matched + <50 yrs + <1 yr post Dx:
51
Weisdorf et al
Blood 2002
5
74
2 062 (HLA-matched)
5
45
402 (part. matched)
5
31
Adopted and modified from: RM Stone, 2004
1.1.2
Experience from treatment of CML in pediatric patients by imatinib
There is no broad consensus on the use of imatinib mesylate in children with CML according to
a recent editorial (Thornley I et al 2003). Experience with this new drug in children is still very
limited although meanwhile it is licensed for use in pediatric patients based on experience in
children older than three years. However, only a small number of children and adolescents so far
has been treated by imatinib in controlled trials. In a phase I study performed in the USA and
Canada (imatinib dose range: 260 - 570 mg/sqm) 31 patients (age: 3 - 22 years) with
Philadelphia chromosome- positive acute leukemia (ALL: n = 10; AML: n = 1) and CML (n =
20; CP n = 14, BC n = 6) were treated with imatinib for a total of 479 courses lasting each over
28 days (Champagne MA et al 2004). An acceptable rate of side effects was observed
(incidence of toxicities WHO grade I and II over all courses: nausea 4.0 %, emesis 3.5 %,
diarrhea 2.7 %, fatigue 3.5 %, elevation of liver enzymes 3.8 %) comparable to data from earlier
trials performed in adults. The treatment was found to be safe and complete cytogenetic
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response was documented in 12 of these patients. In another cohort of 4 consecutive children
with CML receiving imatinib mesylate, none of the patients had Ph-positive cells detected by
cytogenetics or RT–PCR with a median of 198 and 287 days of imatinib therapy, respectively
(Kolb EA et al 2003).
In a consecutive European phase II study to determine the safety and anti-leukemic effects of
glivec in patients younger than 18 years with Philadelphia chromosome-positive CML 30
patients (age: 2 - 17 years) were enrolled (Millot F et al 2006). Patients were included in blast
crisis (one patient de novo), in accelerated phase (n = 5, four patients de novo and one patient
with hematological resistance to IFN), in chronic phase refractory or intolerant to IFN-alpha
treatment (n = 11) or in relapse after stem cell transplantation (n= 13, two patients in blast crisis,
two patients in chronic phase, seven patients in hematological remission with cytogenetic
relapse and two pts with molecular relapse). Patients were treated continuously with once daily
oral administration of imatinib mesylate at a dose range of 260 to 340mg/sqm (median starting
dose 292mg/sqm). This dose range was selected on the basis of the previous pediatric phase I
study and to avoid splitting of the 100 mg capsules supplied by the manufacturer (Champagne
MA et al 2004). The dose was escalated in one patient (included in chronic phase with
hematological resistance to IFN) because of progression of the disease. Five patients had the
dose reduced for hematologic toxicity (4 patients included in chronic phase) or non-hematologic
toxicity (one patient included in accelerated phase). At the time of last follow-up (Jan. 2005) all
of these five patients are alive and well with minimal residual disease in four of them and minor
cytogenetic response in the other one.
Hematologic and nonhematologic adverse events are listed in Table 2 (Millot F. et al 2003).
Adverse events were mostly grade 1 or 2. Grade 3 or grade 4 neutropenia or thrombocytopenia
was observed exclusively in patients included in chronic phase. Three of these patients
experienced more than one episode of severe neutropenia and one patient more than one episode
of severe thrombocytopenia. Five patients (four included in chronic phase and one in
accelerated phase) required temporary interruption of therapy (1 to 4 weeks on 2 occasions in 2
of them and 1 to 2 weeks one time in the remainder) because of neutropenia or
thrombocytopenia but these hematologic abnormalities quickly resolved and treatment was
resumed. Grade 3 or grade 4 non-hematologic toxicity was observed exclusively in two patients
included in advanced phase (reversible grade 3 liver transaminase elevation in one patient and
severe infection in the other). Signs of fluid retention such as edema were observed in one
patient included in chronic phase.
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Table 2: Adverse events (NCI toxicity scale) notified in 30 pediatric patients.
Adverse events
Hematologic toxicity
Anemia
All grades
Grade 3 or 4
n* (%)
n* (%)
11 (37 %)
6 (20 %)
1 (3 %)
Neutropenia
0
10 (33 %)
5 (17 %)
6 (20 %)
3 (10 %)
Non hematologic toxicity
15 (50 %)
2 (7 %)
Infection
5 (17 %)
1 (3 %)
Skin rash
4 (13 %)
0
Nausea
4 (13 %)
0
Vomiting
3 (10 %)
0
Liver transaminase elevation
2 (7 %)
1 (3 %)
Diarrhea
1 (3 %)
0
Edema
1 (3 %)
0
Headache
1 (3 %)
0
Thrombocytopenia
* number of patients who experienced hematological or non hematological toxicities.
Some patients experienced more than one side effect (Millot F et al 2006).
In 18 children assessable for hematologic response, imatinib mesylate induced complete
hematologic response in 8 (80 %) of the 10 patients included in chronic phase and in 6 (75 %) of
8 patients enrolled in advanced phase of the disease with acceptable toxicity (Table 3). In 27
patients assessable for cytogenetic response, imatinib induced disappearance of Ph
chromosome-positive bone marrow cells in 12 of 20 children (60 %) included in chronic phase
and in 2 of 7 patients (29 %) included in advanced phase. A reduction of the BCR-ABL/ABL
ratio to less than 10-4 was achieved in 11 of the children (50 %) included in chronic phase.
Estimated 12-month overall survival rate was 95 % (95 % CI, 87-100 %) for patients included in
chronic phase and 75 % (95 % CI, 45-100 %) for those enrolled in advanced phase.
Of the 30 children and adolescents, 17 (including 11 patients enrolled in chronic phase)
discontinued treatment after a median time of 6 months (range 1 to 27 mos) from the start of
imatinib therapy. The reasons for discontinuation were the following: (a) initiation of SCT in 8
patients; (b) disease progression in 2 adolescents included in chronic phase or blastic phase post
stem cell transplantation and occurrence of cerebral aspergillosis in one patient included in
blastic phase after stem cell transplantation, (c) undetectable transcript (5 patients) or no Ph
chromosome detected by FISH (1 patient) in 6 patients included in chronic phase after SCT
(discontinuation 1.5 to 22 months after the start of imatinib). At the time of analysis, 13 patients
were still receiving imatinib mesylate for a median time of 34 months (range, 25 to 38 mos)
(Millot F et al 2006).
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CML-paed II-Study
These results indicate that in pretreated children with Ph+ chronic phase CML, imatinib induced
sustained hematologic response and disappearance of the Ph-chromosome in bone marrow cells
in 80 % and 60 % of them, respectively, with an estimated 12-month overall survival rate of
95 %. In addition to hematologic and cytogenetic response, the phase II study revealed that 50
% of the children enrolled in chronic phase receiving imatinib achieved very low levels of BCRABL transcripts, including 27 % with undetectable transcripts.
Table 3: Response to imatinib mesylate therapy according to the stage of the disease
at inclusion (Millot F et al 2006).
Complete
Hematologic
response
Complete
cytogenetic
response or FISH
negativity
Molecular response
(BCR-ABL < 10–4
or undetectable
transcript)
Chronic phase
(22)
8 /10a (80 %)
12/20b (60 %)
11 / 22 (50 %)
Accelerated phase
(5)
4 / 5 (80 %)
2 / 5 (40 %)
0/ 5
Blastic crisis
(3)
2 / 3 (67 %)
0/3
0/ 3
Status at inclusion
(number of pts)
a
12 patients were still in complete hematologic response at inclusion
2 patients were still in complete cytogenetic response at inclusion
b
This significant reduction in the amount of residual disease compares favorably with the
molecular response to imatinib reported in adults in late chronic-phase of CML or in relapse
after stem cell transplantation (Olavarria E et al 2003; Rosti G et al 2004, Hess G et al 2005).
The degree of molecular response predicts disease progression in adults receiving imatinib
mesylate but such an effect remains to be determined in children (Hughes TP et al 2003).
Interestingly, in 5 of our 6 patients included into the trial for relapse after SCT, molecular
remission was induced by imatinib followed by long lasting molecular remission after
discontinuation of the drug. However, all but one of these patient received additional therapy
with donor lymphocyte infusions (DLI) and therefore this improvement could also be
contributed to an allogeneic graft versus leukemia reaction.
The study indicated that imatinib mesylate induced hematologic response lasting at least one
month in 6 of 8 children with Ph+ advanced phase CML, 2 of whom achieved a complete
cytogenetic response. In adults with CML in accelerated or blastic phase, imatinib induced
complete hematologic response in 34 % and 15 % of the patients, complete cytogenetic
response in 17 % and 7 % and estimated 12-months overall survival was 74 % and 32 %,
respectively (Sawyers CL et al 2002; Talpaz M et al 2002). In the pediatric phase II trial, a daily
dose of imatinib equivalent to 400 to 600 mg in adults induced side effects of similar types to
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Version: November 2006
CML-paed II-Study
those observed in adults. However, the rate of grade 3 or 4 hematologic toxicities as well as
fluid retention observed in pediatric patients seems to be less frequent than that reported in
adults receiving imatinib for advanced phase of CML or relapse after stem cell transplantation
(Sawyers CL et al 2002; Talpaz M et al 2002; Olavarria E et al 2003, Kantarjian HM et al
2002). Interestingly, none of the patients in the pediatric phase II study required permanent
discontinuation of therapy for toxicity. One heavily pre-treated patient in blast crisis developed
cerebral aspergillosis. However, this highly immunosuppressed patient received a combination
of imatinib and DLI for hematologic relapse after stem cell transplantation making it difficult to
attribute the occurrence of this infection to imatinib mesylate.
In spite of significant cytogenetic and molecular responses, there is no evidence that imatinib is
curative and long-term side effects of this drug remain to be determined in children. Imatinib is
well tolerated and cytogenetic and molecular remissions can be achieved in a significant
percentage of children and adolescents with advanced phases of CML. However, the long-term
tolerability and the durability of responses must be evaluated.
1.1.3
Risk-benefit considerations for imatinib treatment in children
Results from the IRIS study, the largest clinical trial to date for newly diagnosed adult patients
with Ph+ CML in chronic phase representing after a five year period a cumulative experience of
178,000 patient years of clinical use, showed that 90.3 % of patients who were initially
randomized to take imatinib were still alive after 54 months. Moreover, the yearly risk of
progressing to advanced disease fell to less than 1 % in the fourth year, the lowest rate seen in
this Phase III study so far. Compared to Interferon (IFN) plus Ara-C which was considered the
best available treatment in earlier years, the overall survival rate at 36 months for patients
receiving imatinib was 92 % compared to 84 % for patients receiving IFN + Ara-c. This overall
survival benefit was highly statistically significant (p=0.0001). Quality of life was better in the
imatinib group than the IFN-alpha group when assessed at one, three and six months after
beginning of the treatment. The results also showed that 100 % of patients who achieved a
major molecular response to treatment at 12 months — meaning that their disease was at
extremely low levels – were free of progression to accelerated phase or blast crisis at 54 months
(Dalziel K et al 2004; Simonsson B 2005). Although the data on CML in childhood are very
limited there are no hints so far that the biology of the disease in childhood differs from adults
(Suttorp M et al 1999). Therefore in the year 2006 imatinib must be considered the best upfront treatment for CML, a benefit which should be offered also to children.
In children the efficacy and side effects of imatinib have been evaluated in a controlled phase I
and a phase II trial comprising only 60 patients so far (Champagne Ma et al 2004; Millot F et al
2006). With the restriction that the total number of documented pediatric patients in these trials
is rather small, imatinib turned out to be equal effective for treatment of CML as observed in
adult cohorts (see above). Side effects were tolerable and also did not differ generally from data
reported in adults (Millot F et al 2006). Therefore the benefits of initial CML treatment with
imatinib clearly outweigh the risks of a still limited experience with this drug in children.
Under imatinib treatment 10 % – 20 % of adult patients develop clonal chromosomal
aberrations, in a considerable proportion also in non-leukemic (Ph-negative) hematopoietic cells
(Giehl M et al 2005). In some instances these chromosomal aberrations resemble those typically
present in myelodysplastic syndromes (Terre C et al 2004, Fabarius A et al 2005). The
significance of these findings which are reproducible in vitro in cell culture experiments remains
unclear at present. In addition, several scientific papers have been published recently describing
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CML-paed II-Study
in animal models and in adult patients under long-term imatinib treatment disturbances in bone
and mineral metabolism (hypophosphatemia; inhibition of osteoclasts) (Dewar AL et al 2005;
Dewar AL et al 2006; Berman E et al 2006). These side effects so far have not been described in
children, however, they are of major concern in still growing patients. Therefore for long-term
treatment of CML with imatinib the benefits cannot be balanced against the risks because
of lacking data with this drug in children.
While imatinib considerably prolongs survival in CML, there is no doubt on the fact that it does
not cure the disease. In most - if not all patients - tumor stem cells will persist (Goldman J et al
2006). During imatinib treatment resistance to the drug may develop due to various biological
mechanisms and imatinib failure can be defined based on hematological, cytogenetic and
molecular responses at defined time points as well as on progression (Gratwohl A 2006). Until
today stem cell transplantation (SCT) remains the only proven option for cure in CML.
However, SCT bears the risk of acute and long-term morbidity and is associated with a
mortality risk of up to 15 % for the recipients of an allograft from a fully HLA-matched related
donor and 30 % - 40 % in case of an unrelated donor. These risks have to be balanced against
the early ease of response with imatinib, but the unknown prospect of a lifelong treatment with
imatinib or with one of the more recently developed and more potent tyrosine kinase inhibitors
which are not yet licensed for children (Melo JV et al 2006). The factors that affect outcome of
SCT are clearly defined by the EBMT-risk score which represents a reliable tool also in
pediatric SCT. Therefore the trial CML-PAED II represents an approach to separate patients
with high-risk disease (and a possible low-risk donor) which should undergo SCT early from
patients with low-risk disease and high-risk donors (unrelated and not fully HLA matched) in
which a prolonged trial with imatinib might be favored. For patients with fully-matched HLA
related donors the prospects of a disease-free survival of 80 % or greater and long term
eradication of the disease compares favorably with the results of imatinib treatment in adults.
Most importantly for all patients continuous assessment of response and disease progression is
mandatory. Therefore offering imatinib to children with CML until the best response is
achieved followed by SCT from an optimal selected donor represents a risk-adapted
therapy with the benefit of being tailored to the needs and profile of an individual patient.
1.2 Study Rationale
Imatinib competitively inhibits the ATP-binding site of the BCR-ABL tyrosine kinase and
therefore blocks intracellular downstream signals cascade events in CML like increased myeloid
cell lineage proliferation, lack of precursor cell adhesion to bone marrow stroma, and reduced
apoptosis. In adult patients the introduction of this tyrosine kinase inhibitor has revolutionized
treatment of CML after phase I and phase II studies have proofed its efficacy: complete
cytogenetic remission (Ph-chromosome no longer detectable) is induced in more than 80 % of
patients treated in early chronic phase of CML. This goal never can be achieved by hydroxyurea
and only in approximately 5 - 15 % of patients treated by IFN. Imatinib side effects are less
severe in comparison to treatment with IFN. In an international Phase III trial in adults (IRISstudy) primary imatinib treatment was compared as a randomized, crossover study with the best
presently available therapy combining IFN-alpha 2 and cytarabine. Imatinib treatment turned
out to be superior concerning the rates of complete hematological remission, complete
cytogenetic remission and molecular remission. Also the rate of progression to accelerated or
blastic phase was lower under imatinib treatment than under IFN. Theoretically, based on data
of historic controls (patients treated by IFN achieving a complete cytogenetic response), a 10
year survival probability greater than 54 % can be calculated for adult patients on imatinib. In
patients receiving imatinib mesylate for relapse after allogeneic SCT for CML, complete
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CML-paed II-Study
hematologic response and complete cytogenetic remission was achieved in 71 % and 42 % of
the patients, respectively, with an estimated 2-year survival rate of 65 % (Kantarjian HM et al
2002). The results so far obtained in children compare favorably with those reported in adults
(see chapter "Previous experience from treatment of CML in pediatric patients by imatinib").
However, cumulative experience with this relatively new drug has not yet reached the time
range of a decade in the year 2006. In addition, the BCR-ABL rearrangement is still detectable
in almost every patient even after having reached complete cytogenetic remission. Therefore it
must be concluded that imatinib controls CML for a prolonged period of time, but does
not cure the disease. For example if patients in chronic phase of CML with minimal residual
disease and complete cytogenetic remission are compared to patients exhibiting minimal
residual disease after stem cell transplantation (molecular relapse), prolonged eradication of
CML by imatinib treatment below the threshold limit of molecular detection is much more
likely in the stem cell transplantation group (Lang T et al 2005).
Study CML-paed II: steering criterium is the quality of response induced by imatinib
Leukemic cell
burden
!
x
partial
response
x
complete
!
Cytogenetic response
66 % - 95 % Ph+ cells
minimal
35 % - 65 % Ph+ cells
minor
1 % - 34 % Ph+ cells
major
!
: insufficent response
increase imatinib dose or
schedule stem cell transpl.
x
!
Hematological
Legend
x
!
x
!
x
: stop imatinib; schedule
stem cell transplantation
x
!
x
x
x
x
!
!
!
Molecular response
!
quantitative RT-PCR
!
!
qualitative „nested“ RT-PCR
complete molecular remission
Checkpoints during imatinib treatment
Months after start of imatinib treatment
1 2 3
4
5
6
1
3
6
9
7
8
9
12
15
18
x
x
!
10
21
x
x
11
24
Fig.. 7: Consequences of the quality of response induced by imatinib treatment for patients
with CML in chronic phase (for details see definitions chapter 18.4 and treatment
flow charts of study CML-paed-II)
Therefore - with the aim not to lower the potential of stem cell transplantation as the only
presently available long-term curative therapy - in this study it is recommended not to exceed
the treatment period by imatinib for children with a fully HLA matched donor and achievement
of a complete molecular remission (“PCR negative”) over a period of two years. (As a reminder:
survival in study CML-paed after hydroxyurea monotherapy followed by SCT from a sibling
donor is 87 %; see chapter: 3.1.). Imatinib therapy must be stopped earlier in this low-risk group
if the optimal therapeutic response at defined checkpoint will not be achieved or is lost again
because resistance to imatinib develops (Fig.. 7). This is because outcome of stem cell
transplantation worsens after treatment with hydroxyurea +/- interferon-alpha if not performed
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CML-paed II-Study
early after diagnosis. While this effect of time could clearly be demonstrated in adults, data in
children transplanted in first CP only show a moderate, not statistically significant influence of
time if stem cell transplantation is performed within 1 – 2 years after diagnosis (Suttorp M et al
2005; Cwynarski K et al 2003). Therefore, it is considered acceptable to postpone
transplantation for a maximum period of two years to achieve the optimal tumor cell reduction
by imatinib. Children with HLA-identical siblings might profit from this approach because in
this group a 17 % probability of relapse has been reported after transplantation (Cwynarski K et
al 2003).
Patients transplanted from unrelated HLA-matched donors have a poorer outcome after SCT
compared to sibling donors. In this situation the result of tumor cell depletion (optimal response
to imatinib treatment) has to be balanced against the risks of transplantation from an HLAmatched or HLA-mismatched donor. Especially in the situation of an HLA-mismatched donor
and BCR-ABL negativity as documented by “nested” PCR it seems acceptable to postpone SCT
longer than two years as long as imatinib is effective. However, close monitoring is mandatory
in order not to overlook the point of time when resistance to imatinib develops. Resistance to the
drug has been observed after relatively short treatment periods depending on the stage of the
disease when imatinib treatment was initiated.
Generally - as concluded from data in adults and from rare data in children with CML - the
following rationale for treating CML in the “imatinib era” has to be pointed out:
•
•
•
•
•
•
under treatment with imatinib molecular response in CML will precede cytogenetic
response.
patients diagnosed in chronic phase of CML achieving by imatinib treatment a transcript
rate < 0.1 % BCR-ABL (international scale) within one year after diagnosis will benefit
from a high probability of long-term survival.
in patients achieving a complete cytogenetic remission, an ongoing reduction of the
BCR-ABL transcript levels can be achieved by continuing the imatinib-therapy.
patients not achieving
- a hematological response (see definition chapter 18.4) after three months of
treatment with imatinib,
- any cytogenetic remission (see definition chapter 18.4) after six months of
treatment with imatinib,
- a complete cytogenetic remission (see definition chapter 18.4) or a transcript rate
< 0.1 % BCR-ABL (international scale) after 12 months of treatment with
imatinib
should be transplanted from an HLA fully-matched donor.
patients diagnosed in advanced phases (AP, BP) of CML (see definition chapter 18.4)
have an increased risk of disease progression even if responding first to imatinib with a
good molecular response. These patients should be transplanted up-front once a
hematological remission is achieved.
an increase in minimal residual disease by one logfold as detectable by quantitative RTPCR will herald a forthcoming cytogenetic and hematological relapse. In this situation
searching for DNA-mutations in the BCR-ABL fusion gene and in some instances
increasing the dosage of imatinib might be reasonable.
Resistance to imatinib: Although a high rate of hematological remission is observed under
primary treatment with imatinib, resistance to the drug is not uncommon during the course of
treatment. As listed in table 4 and outlined in fig.. 8 the development of resistance to imatinib
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depends on the stage of disease (corresponding to the number of resistant stem cells) at the point
of time when treatment is started.
Table 4: Proportion of patients developing resistance to imatinib depending on the status
of CML and treatment duration (adopted from: Michor F et al 2005 )
Status of disease
Proportion of patients
developing resistance
to imatinib
CML in early CP treated for one year with Imatinib
CML in early CP treated for two years with Imatinib
CML in late CP treated for one year with Imatinib
CML in late CP treated for two years with Imatinib
CML in AP treated for one year with Imatinib
CML in AP treated for two years with imatinib
2%
4%
14 %
32 %
38 %
62 %
Causes for the development of resistance to imatinib are DNA mutations coding for the BCRABL tyrosine kinase domain in approx. 50 % of observed cases and clonal evolution of cells
carrying additional genetic aberrations in the other half of cases (see below). Detailed DNA
sequence analysis has been performed to elucidate which mutations are responsible for the
development of imatinib resistance and so far more than 30 different mutations have been
identified (Hochhaus A et al 2002, Branford S et al 2003, Hochhaus A et al 2004). The
prognostically most serious mutations involve the so-called P-loop- and activation domain of
the BCR-ABL protein kinase (abl amino acids # 253, #255, #315, #396). Based on data from
169 adult patients it has been calculated that approximately 13 % of patients harbor resistance
mutations already at diagnosis prior to imatinib treatment (Michor F et al 2005).
Fig.. 8: Duration of hematologic response in chronic phase (CP), accelerated phase (AP),
and myeloid blast crisis (My. BC) in 300 adult patients treated by imatinib.
(Adopted from Lahaye T et al 2005).
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The risk for early development of resistance can be lowered by avoiding suboptimal low doses
of imatinib (< 225 mg/sqm). If refractoriness to imatinib treatment is suspected (increase in
minimal residual disease, increase in number of Ph+ metaphases, loss of hematological
response) the molecular background of resistance should be clarified by DNA-sequence analysis
of the BCR-ABL gene. Depending on the location of distinct mutations within the BCR-ABL
gene, resistance may be overcome in some instances by increasing the imatinib dosage up to
500 mg/sqm. Replacing imatinib by hydoxyurea in combination with or without IFN-alpha-2 to
push back the ongoing clonal selection of imatinib-resistant cells might represent another
therapeutic option. However, pts with a suitable donor being still in chronic phase of CML
should in the situation when resistance has developed proceed to allogeneic transplantation. In
patients with advanced phase (AP, BP) of CML any attempt (contact study chairman) to achieve
another chronic phase is undertaken as first step.
Induction of chromosome aberrations by imatinib in Ph-chromosome negative
metaphases: While cytogenetic changes in addition to the Ph chromosome are a common event
in CML in advanced phases, the appearance of Ph-negative cell clones with aberrant karyotypes
expanding in a BCR-ABL-independent manner is observed with increasing frequency after
imatinib therapy (Braziel RM et al 2002, Bumm T et al 2003, O'Dwyer ME et al 2003, Schoch
C et al 2003, Calabretta B et al 2004, Giehl M et al 2005). Common changes are trisomy 8 and
monosomy 7. These Ph-negative clones with distinct cytogenetic markers have been associated
with late onset of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes (Andersen MK et al
2002, Terre C et al 2004). The frequency of the emergence of Ph-negative clones distinctly
different from the Ph-positive clone in patients treated with imatinib is reported within the range
of 3 – 17 % (Bacher U et al 2005, Lahaye T et al 2005). In addition, in vitro experiments with
short and long-term cultures of normal human fibroblasts revealed that imatinib induced
centrosome and chromosome aberrations in a significant dose-dependent manner (Fabarius A et
al 2005). Inhibitory effects of imatinib on any other so far unknown target in cell signaling
cascades may be responsible for this effect. Therefore - especially in children and young adults the exposure to this relatively new drug should carefully be balanced against the well-known
risks of stem cell transplantation.
Summing up, it is generally agreed upon that the prognosis of a patient with CML is dependent
on achieving a minimal tumor burden under therapy. Therefore short dated monitoring of
therapeutic response is the cornerstone of imatinib therapy. Regular PCR-based quantitative
analysis of the BCR-ABL transcript rate during the first three to six month in monthly intervals
and ongoing regular bone marrow punctures for cytogenetic analysis performed in three months
intervals will be mandatory.
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2
TRIAL OBJECTIVES
2.1 Primary objective
Primary objective is to assess the antileukemic activity of imatinib in children and adolescents
with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia.
2.2 Secondary objectives
The secondary objectives of the study are as follows:
•
•
•
Assessment of the time-to event-efficacy variables
Correlation of the quality of hematological, cytogenetical and molecular remission in
children and adolescents with CML on ongoing imatinib therapy with survival
Safety of imatinib
2.3 Endpoints of study
Primary endpoint is the rate of hematological, cytogenetical and molecular remissions.
Secondary endpoints are as follows:
•
•
•
•
•
time to progression
duration of chronic phase
time to loss of response
overall survival
assessment of treatment-related toxicities in children and adolescents
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3
STUDY DESIGN, DURATION AND DATES
3.1 Study design
This is a multicenter, non-randomized, open, prospective clinical trial.
Newly diagnosed patients with BCR-ABL-positive CML will be treated with Imatinib. Serial
monitoring of treatment response will be performed in one month intervals during the first three
months of treatment and in three months intervals thereafter. Patients with non-response, poor
response (either molecular, cytogenetic, or hematologic non-/poor response) or progress of the
disease while under imatinib treatment will stop imatinib and undergo stem cell transplantation.
3.2 Study duration and dates
The following time schedule is assumed:
• Recruitment period: 5 years
• Treatment period: 2 years
• Planned start of study: march 2007
• Planned end of study: 2013
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4
SELECTION OF SUBJECTS
The study population will consist of children and adolescents with Philadelphia chromosomepositive chronic myeloid leukemia. A total of 150 patients will be enrolled.
4.1 Inclusion criteria
Patients are eligible to be included in the study only if they meet all of the following criteria:
•
•
•
Newly diagnosed Ph+ or BCR-ABL-positive CML
Male and female patients aged 0 to 18 years
Written informed consent
4.2 Exclusion criteria
•
•
•
•
•
•
•
Patients will be excluded from the study if they meet any of the following criteria:
CML without BCR-ABL rearrangement detectable by PCR
Pretreatment with interferon alpha or any other cytostatic drug with the exception of
hydroxyurea or anagrelide
Any other severe underlying disease beside CML.
Age > 18 years
Pregnant or lactating women
Subjects unlikely to comply with the requirements of the protocol
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5
TREATMENT
5.1 Study medication
Imatinib is available as coated tablets containing either 100mg or 400mg of the drug. The drug is
fully licensed in Germany since the year 2001 for treating interferon-alpha-refractory CML and
since the year 2002 for primary therapy of CML in all phases of the disease without age limit.
(For detailed information see manufactures brochure for healthcare professionals). Tablets
should be taken in the morning after breakfast with a sufficient amount of mineral water or apple
juice.
Generally, imatinib is well tolerated within the recommended dose range of 300 - 500mg/sqm.
The main side effects reported in adults are nausea, emesis, diarrhea, muscle cramps, skin
exanthema and periorbital fluid retention. Toxicities exceeding WHO grade II are exceptions,
necessitating a stop of the therapy in less than 1 % of the patients. Muscle cramps can be
successfully treated by magnesium supplementation and fluid retention with low-dose diuretics.
Exanthema will generally respond to steroid treatment.
In case of intolerable side effects (nausea, emesis) the daily dose can be splitted in two equal
doses given in 12 hrs intervals. A reduction in the daily dose below 200 mg/sqm must be avoided
because the drug will become ineffective.
A depression of the hemoglobin level by 1 – 2 g/dl is observed quite often, but is reversible in
most cases. A differential blood count should be performed initially three times a week and in
weekly intervals once normalization of the white cell count has occurred. Toxicities > °II WHO
and neutrophil counts lower than 1 000/µl and thrombocytes counts below 50 000/µl are rare
events, if CML in chronic phase is treated. However, in advanced phases (AP, BP) higher grades
of hematological toxicities will be observed more frequent. This is more a result of the reduced
capacity of the normal residual hematopoiesis after initial reduction of the population of BCRABL positive cells than representing a side effect of imatinib treatment. Therefore, to judge if a
dose reduction of imatinib will be necessary, the cellularity of the marrow must be analyzed. In
case of febrile infection during neutropenia and in cases of prolonged neutropenia G-CSF is
recommended.
In case of bone marrow aplasia (cellularity < 10 %) imatinib given in higher doses (> 300
mg/sqm) should be reduced to the standard dose of 300 mg/sqm. Imatinib should be stopped if
neutrophil count is < 1 000/µl or thrombocyte count is < 50 000/µl. Restart imatinib treatment if
neutrophil count is > 1 500/µl and thrombocyte count is > 75 000/µl at the dose given initially. If
another decrease in cell counts is observed, stop imatinib therapy again. Following increase in
cell counts to a neutrophil count of > 1500/µl and a thrombocyte count of > 75 000/µl continue
imatinib at a dosage of 200 mg/sqm.
In rare instances (1 % – 3 % of cases treated) severe liver toxicity has been observed with the
consequence of definitive stop of imatinib treatment in 0.5 % of adult patients. Serum liver
enzymes, serum bilirubin and serum alkaline phosphatase therefore should be monitored in
regular intervals (minimum of 4 weeks; shorter intervals in patients with known liver
dysfunction). Imatinib should be stopped if serum bilirubin increases to 3-fold the upper normal
range or if transaminases increase to the 5-fold upper normal range. After serum bilirubin has
fallen to the 1.5-fold upper normal range and serum transaminases have fallen to the 2.5-fold
upper normal range imatinib can be restarted at a 50 % reduced dosage.
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- 31 -
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Combining imatinib with drugs inhibiting the CYP3A4 family of cytochrome P450 isoenzymes
(e.g.: ketoconazole, itraconazole, erythromycine, clarithromycine) will result in decreased
metabolization and increased plasma levels of imatinib. On the contrary simultaneous
combination of inductors of the CYP3A4 family of cytochrome P450 (e.g. dexamethasone,
phenytoin, carbamazepine, rifampicine, phenobarbital) will result in increased metabolic decay
of imatinib with lower serum levels and therefore should be avoided. Imatinib increases plasma
concentration of HMG-CoA-reductase inhibitors, cyclosporine A, triazol-benzodiazepines and
Ca-antagonist of the dihydropyridine-type. Pregnancy during treatment should be avoided and
female patients receiving imatinib should be advised to practice adequate contraception (Ault P
et al 2006). Experience concerning long time-toxicity (renal, hepatic, cardiac, bone metabolism,
immunosuppressive) is very limited. Recently, altered bone and mineral metabolism as well as
impaired cardiac left ventricular function have been observed in adult patients receiving imatinib
mesylate (Berhman E et al 2006; Kerkelä R et al 2006). The authors were able to reproduce
inhibition of osteoclasts and left ventricular dysfunction in rodent animal models.
5.2 Treating the patient
Therapeutic response to imatinib (see Section 7) will be checked on three levels: a)
hematological response (normalization of blood cell counts and spleen size; b) cytogenetic
response (reduction of Ph+ metaphases in the bone marrow; c) molecular response (reduction of
the rate of BCR-ABL/ABL mRNA transcripts (see fig.. 9).
Hematologic response
Cytogenetic response
Complete cytogen. response
Molecular response
Leukemia-free survival
Goals of Therapy in CML
Minimum:
20 – 30 mitoses
to be analyzed
Quantitative PCR
Qualitative PCR
Undetectable BCR-ABL
cure ? ?
below PCR
detection limit
Fig.. 9: Levels of therapeutical responses which potentially can be achieved by imatinib.
5.2.1
Treatment of de novo blast crisis
Patients with de-novo blast crisis of CML should be treated with the highest dose of imatinib in
a dosage of 500 mg/sqm orally. This daily dose should be splitted into two equal doses given at
12 hrs intervals in the morning and in the evening. At Visit 2 after 14 days of imatinib treatment
a 25 % reduction in the white cell count should be achieved (see fig.. 10). If this goal is missed,
acute leukemia induction therapy based on the morphological lineage of the blasts (either ALL
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- 32 -
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or AML) should be initiated. A partial hematological response (see Section 7) must be achieved
by 28 days of treatment (Visit 3) otherwise therapy should also be intensified by acute leukemia
induction therapy. Once hematological response (either complete or partial) is achieved, SCT has
to be scheduled without any delay as secondary resistance to imatinib will develop rapidly in this
group. Especially patients with lymphoid blast crisis should be allocated for SCT urgently as
resistance usually has to be diagnosed within a few weeks following imatinib treatment. Partially
HLA-matched donors or stem cell transplantation from an HLA-haploidentical donor might be a
treatment option in accordance to the rules of individual transplant centers. Screening for BCRABL mutations in the abl gene domain at short intervals of four weeks is mandatory in this group
of patients and imatinib must be stopped once resistance to the drug is documented.
Blastic phase (BP)
Visit 1: start of imatinib treatment
Visit 2:
14 days after start of imatinib treatment
continue high-dose imatinib
reduction in white cell count by 25 % ?
Yes
No
Visit 3:
28 days after start of imatinib treatment
continue high-dose imatinib
consider acute
leukemia induction
therapy
partial hematological remission ?
Yes
schedule patient for stem cell transplantation (any availiable donor) within the next 4 – 8 weeks
Fig.. 10: Algorithms for treatment of CML in blastic phase
5.2.2
Treatment of de novo accelerated phase
Patients with de-novo accelerated phase of CML should be treated upfront with an increased
dose of imatinib at a dosage of 400 mg/sqm orally once daily in the morning. If a minimal
response corresponding to a 25 % reduction in white cell count is not reached after 14 days of
treatment a further increase in dosage up to 500 mg/sqm might be justified (see fig.. 11). Partial
hematological remission must be reached after 28 days of treatment (Visit 3) otherwise imatinib
should be stopped and therapy with hydroxyurea (40 mg/kg p.o. once daily) plus two cycles of
low-dose Ara-C per months (10 mg/sqm s.c days 1 – 5; repeat at day 15) should be initiated.
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Treatment with IFN-alpha may also be added to imatinib. Patients should be scheduled for stem
cell transplantation from any donor – also HLA-partially matched or haploidentical donors – in
this situation. However, pts achieving at Visit 4 (2 months after start of imatinib treatment) either
a chronic phase and/or a complete hematological remission or an ongoing partial hematological
remission should proceed to fully HLA-matched or partially HLA-matched related or unrelated
stem cell transplantation within six months after diagnosis.
Accelerated phase (AP)
Visit 1: start of imatinib treatment
Visit 2:
14 days after start of imatinib treatment
continue high-dose imatinib
reduction in white cell count by 25 % ?
Yes
increase imatinib to
500 mg/sqm
Visit 3:
28 days after start of imatinib treatment
continue high-dose imatinib
partial hematological remission ?
Yes
continue high-dose imatinib, plan fully
HLA-matched or partially HLA-matched
related or unrelated stem cell transplantation within 6 months after diagnosis
Visit 4:
2 months after start of imatinib treatment
No
schedule for
SCT from
any donor
No
check for bcr-abl
gene mutations,
stop imatinib, give
hydroxyurea, IFNalpha +/- Ara-C
Yes
chronic phase and/or complete or
partial hematological remission ?
No
Fig.. 11: Algorithms for treatment of CML in accelerated phase
5.2.3
Treatment of de novo chronic phase
Patients with de-novo chronic phase of CML should receive imatinib in a dosage of 300
mg/sqm orally once daily in the morning. Tablets containing a minimum of 100 mg should not
be split and the calculated dosage of 300 mg/sqm might better be increased than lowered. In
Table 5 the adjustment of the imatinib dose in relation to the patient’s body weight is listed.
Visit after 14 days of treatment with imatinib is not defined in this cohort of patients. Supportive
care includes sufficient (oral) hydration and allopurinol as long as the white cell count is
increased. Hematological parameters as well as serum liver transaminases, bilirubin, uric acid
and creatinine should be monitored initially 2 – 3 times weekly.
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Table 5: Adjustment of imatinib dosage for a calculated dose of 300 mg/sqm
body surface area
dose imatinib
[sqm]
[mg]
=============================
0.2
100
0.3
100
0.4
100
0.5
200
0.6
200
0.7
200
0.8
200
0.9
300
1.0
300
1.1
300
1.2
400
Chronic phase (CP)
Visit 1: start of imatinib treatment
Visit 3:
28 days after start of imatinib treatment
reduction in white cell count by 50 % or better ?
No
continue regular-dose imatinib
Yes
increase imatinib to
400 mg/sqm
Visit 4:
2 months after start of imatinib treatment
complete hematological
remission ?
Refractoriness !
Stop imatinib,
check for bcr-abl
gene mutations,
start hydroxyurea
+/- IFN-alpha,
consider stem cell
transplantation
No
continue imatinib
continued next page
Yes
Yes
increase imatinib to
400 / 500 mg/sqm
No
occurrence of peripheral
blood cytopenia ?
Fig.. 12 a: Algorithms for treatment of CML in chronic phase
A 50 % reduction in the white cell count should be achieved after 28 days of imatinib treatment,
otherwise the dosage will be increased to 400 mg/sqm (see fig.. 12 a). Complete hematological
remission must be reached after two months of imatinib treatment in chronic phase of CML
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(Visit 4). If this goal is missed another increase in dosage to the maximum recommended dose of
500 mg/sqm is possible. However, if peripheral blood cytopenia (see Section 8.2) excludes
continuation (and of course increase in dosage) of imatinib, therapy should be stopped, the
patient be put on hydroxyurea +/- interferon and proceed to stem cell transplantation.
After three months of imatinib treatment (Visit 5) patients in chronic phase of CML must have
achieved a complete hematological remission. Otherwise the therapy should be discontinued and
the patients proceed to stem cell transplantation (see fig.. 12 b). At Visit 6 (after six months of
imatinib treatment) a minimal cytogenetic response is required otherwise patients who are
treated with the standard dose should receive a higher dosage of imatinib. In patients already
receiving high-dose imatinib treatment without achieving any cytogenetic response at this time,
refractoriness should be suspected and therefore the patient should proceed to stem cell
transplantation.
Chronic phase (CP) continued (2):
Visit 5:
3 months after start
of imatinib treatment
complete hematological
remission ?
No
continue imatinib
complete hematological
remission and either minor or
minimal cytogentic response
(35 – 94 % Ph+ metaphases)
or better ?
Visit 6:
6 months after start
of imatinib treatment
No
continue imatinib
Yes
increase imatinib to
400 / 500 mg/sqm
Visit 7:
9 months after start of
imatinib treatment
continue imatinib
continued next page (3)
Refractoriness !
Stop imatinib, check for
bcr-abl gene mutations,
start hydroxyurea +/- IFNalpha, consider stem cell
transplantation
Yes
already treated
with high-dose
imatinib ?
Yes
No
major cytogenetic response
(1 – 34 % Ph+ metaphases)
or better ?
Yes
Yes
No
already treated
with high-dose
imatinib ?
increase imatinib to 400/ 500 mg/sqm;
schedule SCT with HLA-fully matched
sibling donor within next 3 months
No
Fig.. 12 b: Algorithms for treatment of CML in chronic phase (continued)
After nine months of imatinib treatment (Visit 7) the proportion of Ph+-metaphases in
cytogenetic analysis must be lower than 35 %. Patients missing this goal who in addition are
already treated with high-dose imatinib should proceed to stem cell transplantation. If an
increase in imatinib dosage is still possible this is recommended, however, patients with an
HLA-identical sibling donor available should be transplanted within the next three months. This
decision reflects that the probability of survival is > 80 % for the subgroup of patients
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transplanted in chronic phase from an HLA-identical sibling donor early (1 year) after diagnosis.
All other patients will continue the treatment with either standard or high-dose imatinib.
After one year of imatinib treatment (Visit 8) a complete cytogenetic remission must be achieved
(see fig.. 12 c). If not, patients with an HLA-identical sibling donor should proceed to stem cell
transplantation while imatinib dosage should be increased in the others. However, patients who
are already treated with high-dose imatinib and have not yet achieved a complete cytogenetic
remission after one year should proceed to stem cell transplantation if a fully HLA-matched
donor is available.
Chronic phase (CP)continued (3):
Visit 8:
12 months after start
of imatinib treatment
complete cytogenetic remission
(no Ph+ metaphases) ?
continueimatinib
increase imatinib to
400 / 500 mg/sqm
continueimatinib
already treated
No withhigh-dose
imatinib ?
complete cytogenetic
remission and ratio
bcr-abl/abl < 0.1 %?
bcr-abl
negative
PCR ?
Visit 11:
21 months after start
of imatinib treatment
Yes
No
bcr-abl
negative
PCR ?
schedule SCT
fromHLAmatched siblingdonor
Yes
No
Yes
No
mached
schedule SCT
fromfully HLAmatched unrelated donor
No
continueimatinib
Yes
Yes
Yes
Visit 10:
18 months after start
of imatinib treatment
sibling
donor ?
No
Yes
Visit 9:
15 months after start
of imatinib treatment
No
fully
No
matched
donor ?
donor –
individuel
decision
continue molecular monitoringin 3 monthsintervals; proceed to SCT
fromany donor as soon
as refractoriness to imatinibdevelops
Fig.. 12c: Algorithms for treatment of CML in chronic phase (continued)
After 15 months of imatinib treatment (Visit 9) in addition to a complete cytogenetic response a
very good molecular response (ratio BCR-ABL/ABL < 0.1 %) should be achieved. Patients
fulfilling these criteria may proceed with imatinib treatment (see fig.. 11 c). Otherwise patients
with an HLA-identical sibling donor and patients with an HLA-fully matched unrelated donor
should be scheduled for stem cell transplantation (see fig.. 12c). Another three months later
(Visit 10; 18 months after start of imatinib treatment) qualitative “nested” PCR must be
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negative to defer stem cell transplantation for patients with HLA fully-matched unrelated or
HLA-identical sibling donors.
At this point of time the algorithms applied so far do not give recommendations how to proceed
with a patient who has achieved a complete cytogenetic remission but has not achieved either a
low rate of BCR-ABL/ABL (at Visit 9) or no PCR negativity (at Visit 10) and has no HLAfully matched donor. In this situation the risks of stem cell transplantation from a partially
matched donor and the dynamics of response of the disease by treatment with imatinib have to
be balanced on an individual basis.
At Visit 11 (after 21 months of imatinib treatment) quantitative PCR for amplification of the
BCR-ABL gene rearrangement must still be negative to defer patients from stem cell
transplantation. However, patients with an HLA-identical sibling donor or with an HLA-fully
matched unrelated donors should be transplanted in this situation within the next three months
(that means within two years after diagnosis) because it is felt that the optimal situation has now
been reached as far as tumor debulking is concerned while development of resistance is feared
and long-term experience with imatinib treatment in children is very limited. Therefore stem cell
transplantation will be postponed only in “PCR-negative” patients and HLA-partially matched
donors under close monitoring (every three months) by PCR. At the moment when PCR
becomes positive again all patients should proceed to stem cell transplantation.
5.2.4
Algorithms for selection of a conditioning regimen in pediatric patients with CML
undergoing stem cell transplantation after imatinib treatment
The optimal selection of a conditioning regimen in the context of stem cell transplantation for a
pediatric patient with CML lays within the responsibility of the transplant center. However, at
the I-BFM study group meeting in the year 2006 the participants agreed, that for children who
under imatinib treatment have achieved the maximally measurable tumor cell reduction (imatinib
very good responders = PCR-“negative” or ratio BCR-ABL/ABL <0.1 %), reduced intensity
conditioning (RIC) might suffice to eradicate residual tumor cells. RIC possibly might spare
toxical side effects especially relevant in children (e.g. fertility, growth retardation). For the same
reason total body irradiation should be omitted and conditioning with busulfan orally should be
replaced by busulfan intravenously, as the latter results in better reproducible drug serum levels.
In addition, new second generation tyrosine kinase inhibitors (e.g. dazatinib) being more potent
than imatinib are being tested presently in phase III studies in adults and in a recently activated
phase I study in children. This might be another treatment option for children in advanced phases
of CML or not responding to first line imatinib treatment.
Fig.. 13 schematically depicts possible scenarios: Patients of group A in blastic phase of the
disease should undergo intensified treatment (e.g. acute leukemia induction therapy in blast
crisis) for tumor cell reduction. Alternatively in this group as well as in patients in chronic phase
not responding with a complete hematological response new tyrosine kinase inhibitors may be
tested within controlled trials.
Patients not achieving a complete cytogenetic response within one year of treatment with
imatinib as well as patients becoming refractory to imatinib and falling back from molecular
response and complete cytogenetic response to cytogenetic relapse are comprised in group B and
group C. As CML is a stem cell disease, these groups may profit from stem cell toxic,
conventional conditioning with Bu/Cy (Busulfan 16 mg/kg; Cyclophosphamide 120 mg/kg).
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Ph+ leucemic
cell burden
A
Acute leukemia
induction therapy
followed by SCT
urgently
New inhibitors (Dasatinib, Nilotinib)
B
Complete
hematol.
response
IV Busulfan
+ Cyclo
Complete
cytogenetic
response
C
PCR
„negative“
Optimal responder
but
E
D
Reduced intensity
conditioning from
HLA-matched donor
no optimal donor :
Watchfull waiting
time
1 year after diagnosis
Fig.. 13: Algorithms for selection of a conditioning regimen for hematopoietic stem cell
transplantation depending on the treatment response to imatinib
Patients achieving an optimal response to imatinib (imatinib very good responders = PCR level
being constantly below the ratio of 0.1 % BCR-ABL/ABL or even PCR-“negative”) probably do
not need full dose busulfan conditioning as the tumor stem cell burden is low in these patients.
RIC might spare toxicity in this group (group D in fig.. 13), especially the well-known lateeffects associated with conventional conditioning like loss of fertility. Under close monitoring by
PCR the optimal point of time for RIC may be fixed with the transplant center after
cryoconservation of autologous sperm in boys or ovary tissue in girls has been organized. Also if
the patient has to participate in important social events (e.g. school exams) it should be
considered to postpone the transplant in group D as long as ongoing responsiveness to imatinib
can be documented. However, because of the unknown impact of late effects of long-term
imatinib treatment in pediatric patients (Berman E et al 2006), it is also recommended for good
responders to be transplanted from a fully matched donor (either related or unrelated) within a
two year period after diagnosis.
In contrast, given the poor outcome of patients transplanted from a not fully HLA-matched donor
(either related or unrelated, see fig. 4, and table 1, Section 3.1) it seems justifiable in patients
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- 39 -
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who have achieved an optimal treatment response with imatinib to postpone SCT beyond the
period of two years (group E in fig.. 13).
These treatment options including rules for HLA-matching and
conditioning will be outlined in more detail in another protocol dealing
with conditioning of pediatric patients with CML undergoing SCT after
imatinib treatment. This protocol will function as a supplement and
completion of protocol CML paed II.
5.3
Forbidden medication
Before and after start of study drug it is not allowed to administer cytostatic drugs.
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- 40 -
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6
COURSE OF STUDY AND METHODOLOGY
6.1
Procedure description
Presently no other drug for treatment of CML achieves comparable rates of cytogenetic
remissions than imatinib. However, resistance to imatinib might develop rapidly early in
advanced phases but also unexpectedly in chronic phase of the disease. Therefore, when treating
a patient by imatinib it is mandatory continuously to evaluate the therapeutic response and to be
aware of and to rule out resistance to the drug. Not performing the necessary diagnostic
evaluation at regular intervals is not compatible with the present "state of the art" concerning
treatment of CML.
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6.1.1
Visit schedule
Visit
Day/Month
V1
d1
Written Informed
Consent
Med. history
Clin. examination
Blood count
Blood chemistry
Bone marrow
Aspiration2
Bone marrow
biopsy3
Molecular analysis
HLA-typing
AE/SAE
Concomitant
medication
X
X
X
X
X
X
V21
d 14
V3
d 28/
1 mo
V4
2 mo
V5
3 mo
V6
6 mo
V7
9 mo
V8
12 mo
V9
15 mo
V10
18 mo
V11
21 mo
V12
24 mo
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X4
X
X
X
X4
X
X
X
X4
X
X
X
X4
X
X
X
X4
X
X
X
X4
X
X
X
X4
X
X
X
X4
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X*
X*
X*
X*
X*
X*
X*
X*
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
1
– only for patients in blastic and accelerated phase
– to perform morphology, differential count and cytogenetics
3
– for histopathological examination
4
– including analysis of bone metabolism and heart function (echocardiography)
*
- Important notice: Analysis of peripheral blood by PCR should be performed more frequently than in 3 months intervals if there is no sufficient
reduction (>2 logfold compared to ratio BCR-ABL/ABL at diagnosis) in the ratio BCR-ABL/ABL.
2
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6.1.2
Pretherapeutic diagnostic evaluation
Pretherapeutic diagnostic evaluation should be performed within 2 weeks prior to start of study
treatment administration and will contain
History (patient and family members, symptoms, present and past diseases other than CML,
Lansky score resp. Karnofsky score)
Clinical examination (spleen size [cm below the costal margin and / or by ultrasound], liver size
[cm below the costal margin and / or by ultrasound], extramedullary manifestations (lymph
nodes, skin), if white blood cell count > 100 000/µl check for rheological problems (audiometry,
retinoscopy, neurologic examination, priapism)
Blood count (white cell differential count, reticulocytes, normoblasts)
Blood chemistry (LDH, liver transaminases, bilirubine, uric acid, creatinine)
Bone marrow aspiration to perform
• morphology and differential count (prepare a minimum number of 10 glass
slide smears)
• cytogenetics (conventional banding technique plus FISH-technique) for detection of the
Ph-chromosome and possible additional other cytogenetic aberrations (advanced
phase of CML?)
Note: FISH-technique cannot replace conventional G-banding cytogenetics. FISH is
performed on a PB specimen using dual probes for BCR and ABL and can be performed on a
PB specimen if collection of BM is not feasible to confirm the diagnosis.
Bone marrow biopsy (to determine cellularity and grade of fibrosis)
Molecular analysis by PCR to determine the BCR-ABL rearrangement present (b2a2 [e13a2],
b3a2 [e14a2] or one of the less common splicing variants) and to assess the presence of the
minor BCR-ABL transcript (BCR1-ABL). Moreover, the baseline BCR-ABL/ABL ratio is
determined.
HLA-typing of siblings and parents (high-resolution DNA-based, “four digits”, 10 alleles)
6.1.3 Monitoring during imatinib therapy
at weekly intervals (until hematological remission is achieved, thereafter every two weeks):
- clinical examination (spleen and liver size, extramedullary manifestation of CML, side
effects of imatinib), check dosage and compliance to imatinib.
- blood cell count (white cell differential count, reticulocyte count, normoblasts)
- blood chemistry (LDH)
at monthly intervals (until 3 months after initiation of imatinib treatment, until ratio BCRABL/ABL is <1.0 % on two consecutive examinations, thereafter every
three months):
- quantitative RT-PCR from peripheral blood
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at three-month intervals (continuously, independent of the treatment response):
- qualitative / quantitative PCR from peripheral blood
- bone marrow aspiration (morphology and cytogenetics (banding technique !)
in patients who are in cytogenetic remission a cytogenetic analysis (banding technique!)
must nevertheless be performed regularly at three-month intervals in order to detect
numeric or structural chromosomal aberrations (additional to the Ph-chromosome)
which may be related to treatment by imatinib)
- check availability of unrelated stem cell donor
at six-month intervals (continuously, independent of the treatment response):
-
bone marrow biopsy to grade marrow fibrosis
Additional diagnostic considerations
a) PCR monitoring in the presence of rising of decreasing BCR-ABL transcripts
- Detection of a rise in BCR-ABL transcript levels by at least one log triggers the next
quantitative PCR analysis from PB within two weeks to assess the possible presence of
molecular relapse (see definitions, Section 7.) as an early sign of refractoriness to
imatinib.
- If the level of BCR-ABL transcripts decreases below the detection limit of RQ-PCR, the
analysis should be repeated using pooled specimens derived from the same time point
of investigation to increase the level of sensitivity.
- If the RQ-PCR analysis of BCR-ABL transcripts based on RNA/cDNA derived from
the pooled specimens is negative, a nested PCR using the pooled cDNA should be
performed to assess the presence of complete molecular remission (see definitions,
Section 7). To minimize the risk of false positive results attributable to contamination,
which is inherently high in nested PCR protocols, a single-tube nested protocol should
be used. (A single-tube nested RQ-PCR diagnostic protocol is available at the CCRI in
Vienna).
b) Detection and monitoring of mutations in BCR-ABL tyrosine kinase domain
- In the presence of refractoriness to imatinib treatment (see definitions in Section 7;
points 1-7), a search for mutations in the BCR-ABL tyrosine kinase domain by
sequence analysis is performed. Although certain mutations, particularly those within
the P-loop (aa 248-256), play an important role in the development of resistance to
imatinib, the entire kinase domain is analyzed for the presence of mutations.
- If a mutation is detected, it is necessary to monitor the size of the mutant clone to permit
early documentation of in-vivo resistance associated with clonal expansion.
Quantitative analysis of the mutant clone is performed at one-month intervals.
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6.2 Discontinuation of the study/ Drop out of patients
6.2.1 Discontinuation of study medication
Treatment with study drug must be discontinued in the case of refractoriness to imatinib.
6.2.2 Drop out of patients
Withdrawal of written consent:
At any time point, the patients have the right to retrieve from participation in the clinical study
according to their own will and without stating the particular reason for the retrieval. This
decision must not influence, in any way their future medical treatment.
The patients can also be dropped-out of the study by the investigator, in cases where one of the
following criteria are fulfilled:
Occurrence of (serious) adverse event or reaction, which implies high risk for the
patient if he was to continue participating in the study
Assessment of the patient’s behavior as non-compliant (the patient is not acting in
accordance with the demands of the study)
The arguments for the discontinuation of the study must be documented in the CRF.
All from the study prematurely excluded patients should, as soon as possible undergo concluding
examination and the results of that examination should be documented in the CRF. In case the
patient suffers a (serious) adverse event or reaction, the case should be reported according to the
procedure.
6.2.3
Discontinuation of the study/ Closure of center
The International Coordinating Investigator, the Ethics Commission or the respective authorities
are empowered to discontinue the clinical study on the basis of relevant medical or
administrative reasons such as:
- low recruitment rate
- serious problems with the collected data that can not be resolved
- unexpected circumstances, that occur in several study centers and which do not allow the
continuation of the study
The reasons for the cessation of the study must be documented in an appropriate way. The
patients, who are still handled at the point of the cessation of the study, must undergo concluding
examination that will be documented in the CRF. Any existing ethic considerations on behalf of
the investigator in his study center must be conveyed to the leader of the clinical study and the
study centers.
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CML-paed II-Study
7
EFFICACY
The primary endpoint is rate of hematological, cytogenetical and molecular remissions.
The secondary endpoints are time to progression, duration of chronic phase, time to loss of
response, and overall survival.
Diagnosis of Philadelphia-positive CML is made by detection of the Philadelphia chromosome
or the BCR-ABL rearrangement. Patients without detectable BCR-ABL rearrangement by
PCR will not be included into this protocol.
Besides the presence of the Ph-chromosome, CML is characterized:
• by a marked increase of granulocytes in the peripheral blood
• by the presence of myelocytes, promyelocytes and/or myeloblasts in the peripheral blood
• increased number of basophils and/or eosinophils in the peripheral blood
• hypercellularity in the bone marrow.
Stages of disease:
The natural course of CML is characterized by a chronic phase (CP), an internationally illdefined accelerated phase (AP) and a terminal blastic phase (BP).
Chronic phase
Hyperplasia of granulopoiesis and megakaryopoiesis in the bone marrow resulting in
granulocytosis with a shift to the left and / or thrombocytosis in the peripheral blood with or
without (hepato)splenomegaly. No signs of accelerated or blastic phase (see below).
Accelerated phase
• Proportion of blasts in the peripheral blood ≥ 10 % but < 30 %.
• Sum of proportions of blasts and promyelocytes in the peripheral blood ≥ 20 %.
• Proportion of basophils in the peripheral blood ≥ 20 %.
• Thrombocytopenia < 100 000/ µl not caused by therapy.
• Spleen size increasing by at least 50 % within four weeks.
• Additional cytogenetic aberrations (e.g.: 2nd Philadelphia chromosome, trisomy 8,
isochromosome 17, etc.).
Blastic phase
• Proportion of blasts in the peripheral blood and/ or bone marrow > 30 %.
• Any extramedullary infiltration with blasts with the exception of spleen, lymph nodes, or
liver.
Criteria for response / remission:
The criteria for remission in chronic phase as listed below are identical with the criteria applied
in study CML-IV conducted in adult patients by R. Hehlmann and A. Hochhaus (Mannheim,
Germany) and by M. Talpaz (Houston, Texas, USA) in imatinib studies conducted internationally in adults (Talpaz M et al 1991).
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Hematological remission
Complete hematological remission (all of the criteria listed below must be fulfilled):
Leucocytes < 10 000/µl
Thrombocytes < 450 000/µl
No blasts, no promyelocytes, no myelocytes, no metamyelocytes in the differential blood
count.
Resolution of all clinical symptoms
Partial hematological remission (one of the following criteria is sufficient):
Number of leukocytes < 20 000/µl and less than 50 % of the value at diagnosis
Number of thrombocytes and splenomegaly exhibiting less than 50 % of the size at
diagnosis
Normalization of blood cell count with persisting splenomegaly
Non-response:
Criteria of complete or partial hematological remission are missing.
Cytogenetic response (a minimum number of 20 metaphases must be analyzed):
Complete cytogenetic response:
Partial (major) cytogenetic response:
Minor cytogenetic response:
Minimal cytogenetic response:
No cytogenetic response:
Ph-Chromosome no longer detectable
1 % - 34 % Ph+ metaphases
35 % - 65 % Ph+ metaphases
66 % - 95 % Ph+ metaphases
96 % - 100 % Ph+ metaphases
Molecular response
Qualitative PCR analysis
Qualitative detection of the BCR-ABL transcripts is performed in a two-step (nested) RT- PCR
with highest sensitivity and controlled by quantification of appropriate housekeeping gene
transcripts. The limit of detection is 1 x 10-5 to 1 x 10-6 leukemic cells.
Complete molecular remission: No detection of the BCR-ABL fusion transcripts in a
nested RT-PCR starting from good quality cDNA.
Quantitative PCR analysis
Quantification of the BCR-ABL transcripts rate must be performed in correlation to the
quantitative transcript amount of a control gene (e.g. quotient BCR-ABL/ABL, BCR-ABL/GUS,
BCR-ABL/ß2MG or BCR-ABL/BCR). The detection limit of quantitative real-time (RQ)RTPCR is at a threshold level of 1 x 10-4 - 1 x 10-5 leukemic cells.
Major molecular remission: ratio BCR-ABL/housekeeping gene ≤ 0.1 % according to the
international scale (corresponds to the definition of a three-log tumor cell reduction from a
pretherapeutically defined mean expression level of the fusion transcript level, which was used
as standard in the IRIS-study [Hughes et al. 2006; Huges TP et al 2003; Druker BJ et al 2003;
Müller MC et al 2003]).
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Molecular relapse: rise in the BCR-ABL ratio by at least one log documented by a minimum of
three subsequent analyses by quantitative PCR (Lion T et al 1993).
Refractoriness to imatinib treatment
Patients not experiencing a sufficient control of CML by imatinib should be scheduled for stem
cell transplantation. Patients without a suitable donor in chronic phase might profit in this
situation from combining hydroxyurea with low-dose ara-c. Patients in accelerated phase should
by any circumstances first reach a chronic phase again and then be transplanted from any donor
available. Patients in blastic phase should be treated by ALL or AML induction therapy and
transplanted in 2 chronic phase from any donor available.
Refractoriness to imatinib treatment is defined as follows:
not achieving a complete hematological remission after two months of imatinib treatment
and occurrence of peripheral blood cytopenia, which excludes an increase in imatinib
dosage and necessitates interruption of imatinib treatment
not achieving a hematological remission (either complete or partial) after three months of
imatinib treatment
not achieving a minor or minimal cytogenetic response (35 – 94 % Ph+ metaphases) after
six months of imatinib treatment
not achieving a major cytogenetic response (1 – 34 % Ph+metaphases) after 12 months
despite an increase in imatinib dosage to 400 mg/sqm after 2 months or 6 months of
imatinib treatment
loss of complete hematological or cytogenetic remission while under imatinib treatment
increase of the BCR-ABL transcript ratio in peripheral blood by a minimum of one log in
patients in complete cytogenetic response while on imatinib treatment
increase of the BCR-ABL transcript ratio (international scale) to >0.1 % after complete
molecular remission had been achieved by imatinib treatment
occurrence of mutations in the tyrosine kinase domain of the rearranged BCR-ABL gene
(e.g. abl amino acid exchanges L248V, G250E, Q252H, Y253F/H, E255K/V, T315I,
F317L, H396R) at any time of treatment associated with expansion of the mutant clone.
Time to progression
In patients achieving hematological remission as well as cytogenetic remission, stem cell
transplantation will be postponed until molecular analysis shows refractoriness to therapy. Time
to progression will be determined
in patients with complete cytogenetic remission by an increase in the level of the BCRABL transcript ratio by one log,
in patients with previous BCR-ABL negativity (complete molecular remission) by
reappearance of BCR-ABL transcripts with a BCR-ABL ratio (international scale)
>0.1 %).
Time to loss of response
Time to loss of response is defined as the day of assessment corresponding to the earliest loss of
response.
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Overall survival
Overall survival is defined as the time from study entry to time of death from any cause.
8
SAFETY – ADVERSE EVENTS
The secondary endpoint is to assess the treatment-related toxicities in children and adolescents.
8.1 Adverse Events
Adverse Event (AE): any untoward medical occurrence in a patient or clinical trial subject
administered a medicinal product and which does not necessarily have a causal relationship with
this treatment.
Each AE should be evaluated to determine:
1. the severity grade (mild, moderate, severe)
2. its relationship to the study medication (suspected/not suspected)
3. its duration (start/end dates)
4. action taken (no action taken; study drug dosage adjusted/temporarily interrupted; study
drug permanently discontinued due to this AE; concomitant medication taken; non-drug
therapy given; hospitalization/prolonged hospitalization)
5. whether it is serious.
Adverse Reaction (AR) of an investigational medicinal product: all untoward and unintended
responses to an investigational medicinal product related to any dose administered.
Unexpected Adverse Reaction (UAR): an adverse reaction, the nature, or severity of which is
not consistent with the applicable product information (e.g. investigator’s brochure for an
unapproved investigational product or summary of product characteristics (SPC) for an
authorized product.
Serious Adverse Event (SAE) or serious adverse reaction: any untoward medical occurrence or
effect that at any dose
• is fatal or life-threatening,
•
requires hospitalization or prolongation of existing inpatients’ hospitalization,
•
results in persistent or significant disability or incapacity,
•
constitutes a congenital anomaly or birth defect.
Definitions according to the Detailed guidance on the collection, verification and presentation of
adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use by the
European Commission (version April 2003).
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8.2 Imatinib-related Adverse Events
Generally, imatinib is well tolerated within the recommended dose range of 300 - 500 mg/sqm.
The main side effects reported in adults are nausea, emesis, diarrhea, muscle cramps, skin
exanthema and periorbital fluid retention. Toxicities exceeding WHO grade II are exceptions,
necessitating a stop of the therapy in less than 1 % of the patients. Muscle cramps can be
successfully treated by magnesium supplementation and fluid retention with low-dose diuretics.
Exanthema will generally respond to steroid treatment.
In case of intolerable side effects (nausea, emesis) the daily dose can be splitted in two equal
doses given in 12 hrs intervals. A reduction in the daily dose below 200 mg/sqm must be avoided
because the drug will become ineffective.
A depression of the hemoglobin level by 1 – 2 g/dl is observed quite often, but is reversible in
most cases. A differential blood count should be performed initially three times a week and in
weekly intervals once normalization of the white cell count has occurred. Toxicities > °II WHO
and neutrophil counts lower than 1000/µl and thrombocytes counts below 50000/µl are rare
events, if CML in chronic phase is treated. However, in advanced phases (AP, BP) higher grades
of hematological toxicities will be observed more frequent. This is more a result of the reduced
capacity of the normal residual hematopoiesis after initial reduction of the population of BCRABL positive cells than representing a side effect of imatinib treatment. Therefore, to judge if a
dose reduction of imatinib will be necessary, the cellularity of the marrow must be analyzed. In
case of febrile infection during neutropenia and in cases of prolonged neutropenia G-CSF is
recommended.
In case of bone marrow aplasia (cellularity < 10 %) imatinib given in higher doses (> 300
mg/sqm) should be reduced to the standard dose of 300 mg/sqm. Imatinib should be stopped if
neutrophil count is < 1 000/µl or thrombocyte count is < 50 000/µl. Restart imatinib treatment if
neurophil count is > 1 500/µl and thrombocyte count is > 75 000/µl at the dose given initially. If
another decrease in cell counts is observed, stop imatinib therapy again. Following increase in
cell counts to a neurophil count of > 1500/µl and a thrombocyte count of > 75 000/µl continue
imatinib at a dosage of 200 mg/sqm.
In rare instances (1 % – 3 % of cases treated) severe liver toxicity has been observed with
the consequence of definitive stop of imatinib treatment in 0.5 % of adult patients. Serum liver
enzymes, serum bilirubin and serum alkaline phosphatase therefore should be monitored in
regular intervals (minimum of 4 weeks; shorter intervals in patients with known liver
dysfunction). Imatinib should be stopped if serum bilirubin increases to 3-fold the upper normal
range or if transaminases increase to the 5-fold upper normal range. After serum bilirubin has
fallen to the 1.5-fold upper normal range and serum transaminases have fallen to the 2.5-fold
upper normal range imatinib can be restarted at a 50 % reduced dosage.
Combining imatinib with drugs inhibiting the CYP3A4 family of cytochrome P450
isoenzymes (e.g.: ketoconazole, itraconazole, erythromycine, clarithromycine) will result in
decreased metabolization and increased plasma levels of imatinib. On the contrary simultaneous
combination of inductors of the CYP3A4 family of cytochrome P450 (e.g. dexamethasone,
phenytoin, carbamazepine, rifampicine, phenobarbital) will result in increased metabolic decay
of imatinib with lower serum levels and therefore should be avoided. Imatinib increases plasma
concentration of HMG-CoA-reductase inhibitors, cyclosporin A, triazol-benzodiazepines and
Ca-antagonist of the dihydropyridine-type. Pregnancy during treatment should be avoided and
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female patients receiving imatinib should be advised to practice adequate contraception (Ault P
et al 2006). Experience concerning long time-toxicity (renal, hepatic, cardiac, bone
metabolism, immunosuppressive) is very limited. Recently, altered bone metabolism
(inhibition of osteoclasts) was observed in 50 % of adults tested for laboratory signs of
hypoparathyroidism while under imatinib treatment (Berhman E et al 2006). In addition, severe
congestive heart failure developed in 10 out of over 1200 adults treated by imatinib. In these
patients left ventricular function prior to imatinib had been normal. In an animal model, the
administration of imatinib was sufficient by itself to introduce cardiotoxicity, however, only at
the highest dose of various dose levels tested in mice (Kerkelä R et al 2006). Therefore it is
recommended to monitor bone metabolism and cardiac function in regular intervals in children
under imatinib treatment.
8.3
Documentation of AEs and reporting of SAEs
To ensure patients safety, every SAE, regardless of suspected causality, occurring after the
patient begins taking study drug and until 4 weeks after the patient has stopped taking the study
medication, must be reported
All AEs, including intercurrent diseases, must be documented in the patient records and then in
the appropriate section of the case report form. Once the AE appears, the patient should be
followed until the event is resolved without regard to the possibility of a causal relationship.
If an AE causes a permanent disease, it must be appropriate documented at the end of study.
Following records are necessary:
- Description of AE: sign, symptom or disease
- Differentiation serious/non-serious
- Start and end of AE
- Intensity
- Causal relationship to study medication
- Action taken concerning the study medication or for the recovery or improvement of wellbeing of patient
- Outcome of event
The study site personnel (investigator) must report immediately (within 24 hours) to sponsor or
its designee (Dr. M. Suttorp) about occurrence of SAE. Study investigator sends the SAE form
per Fax. Afterwards the investigator provides to sponsor or its designee a detailed written report
about SAE.
In case of death of patient the investigator must provide the additional information on request to
appropriate Ethics commission, as well as appropriate supreme authority (BfArm) and sponsor or
its designee.
The sponsor or its designee must report immediately, at the latest by 15 days after manifestation,
each case of suspected unexpected SAR (SUSAR) to appropriate Ethics Commission,
appropriate supreme authority (BfArM or PEI), as well as to participating investigators.
In case of occurring of SUSARs, which are fatal or life-threatening, the sponsor or its designee
must provide all necessary information for evaluation immediately, at the latest by 7 days after
manifestation, to appropriate Ethics Commission, appropriate supreme authority (BfArm), as
well as to participating investigators and at the latest by 8 following days the additional relevant
information.
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9
DOCUMENTATION
The investigator is responsible for the performance of the trial in accordance with the ICH-GCP
guidelines, the AMG (respectively corresponding national laws) and the study protocol.
Moreover the investigator is responsible for the correct documentation of data in the CRF. In
order to guarantee this, the monitor has to support the investigator in the complete, clear, and
legible representation of the study data.
The investigator documents the enrolment of all subjects in a special identification file, in order
to guarantee a correct and unequivocal identification of every patient after the end of the trial. In
addition to that the participation in this trial has to be documented in the patient’s record.
It has to be ensured that everybody who is involved in this trial can be unequivocal identified. A
list including name, responsibilities, signature and outline, as well as the curriculum vitae has to
be filed into both, the Investigator Site File and the Trial Master File. Corrections must not be
done by non-responsible persons. The monitor is allowed to make corrections in the CRF, if
these are initialed and dated by the investigator.
When corrections are done, the corrected entry has to be still legible. Corrections have to be
signed and dated by the authorized person performing it.
Non-available data have to be documented as Not Applicable (NA) or Not Done (ND).
9.1
Case Report Forms
All patient data generated by the trial according to the protocol will be recorded in the CRF. In
the interest of collecting data in the most efficient manner, the investigator is asked to enter data
into the CRF within 7 days of the patient’s visit.
Any other supporting documents must be available for monitoring visits and Source Data
Verification (SDV) within 30 days of a patient’s visit.
The monitor is responsible for SDV and checking for plausibility and completeness of the CRF.
Thereafter the original CRF pages are mailed to the KKS Dresden. A copy remains at the
investigator site and has to be stored for at least 15 years.
9.2
Investigator Site File
Every participating center has to get an ISF, which is allocated by the KKS Dresden. The ISF
contains all kinds of documents that are necessary for this clinical trial. During monitoring visits
the ISF is checked for completeness and topicality.
After the end of the trial the ISF has to be stored for at least 15 years at the participating center.
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10
MONITORING AND AUDIT
10.1
Monitoring
The investigator is responsible for the performance of the study according to this protocol. He
also ensures that only valid, but complete data is entered into the CRF. The investigator
guarantees that the monitor is allowed to perform as many visits at the participating center as
necessary to ensure a satisfying recording of study data.
CRFs and relevant source data are cross-checked according to ICH-GCP guidelines and SOPs of
the KKS Dresden. A list of applicable SOPs is filed in the TMF.
The investigator and his staff ensure to collaborate with the monitor and to provide him any
necessary information (e.g. source data). In addition to that the investigator is responsible to
facilitate monitoring by reserving sufficient working conditions and time for discussion.
The responsibilities of the monitor are:
•
Checking, if the study center is organized according to the requirements of this trial (e.g.
if relevant diagnostic procedures can be performed, storing of data)
•
Study briefing with the investigator and his staff
•
SDV (Source Data Verification)
•
Reviewing of entered data for plausibility
The patient agrees to the monitor’s access to his relevant source data by signing the informed
consent form. The monitor affirms and upholds the principle of the patient’s right to protection
against invasion of privacy.
10.2
Audit
In order to guarantee the performance of this trial according to ICH-GCP guidelines audits can
take place. The auditor is independent of the study staff.
The auditor checks the following issues:
•
Validity of data
•
Performance of the trial according to the protocol
•
Quality of the trial according to ICH-GCP and other applicable guidelines.
The investigator receives a confirmation after every audit. These confirmations have to be filed
in the ISF. The audit report is mailed the sponsor-investigator. At the completion of the trial an
audit certificate is attached to the final study report.
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DATA ENTRY AND DATA MANAGEMENT
The data of this trial is entered into and managed with an adequate database (study software
MACRO).
Data verification is performed by checks for range, validity and consistency. If necessary,
queries will be sent out to the corresponding study center. After clarification of the queries by the
investigator the database is corrected. Queries have to be stored together with the CRF. In
addition to that a manual/visual data-check will be performed according to ICH-GCP guidelines.
At the completion of the trial the database is locked as soon as all data is entered. This procedure
has to be documented adequately.
The statistical analysis will be performed with the statistical software SAS and SPSS.
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12
DATA ANALYSIS – STATISTICAL PLAN
12.1
Populations for analysis
The intent-to-treat population (ITT) will consist of all patients that received at least one dose of
study drug.
A per-protocol (PP) analysis will be performed using all intention-to-treat patients who did not
show major deviations from the protocol procedures that might have an impact on the study
outcome (per-protocol population). Criteria that are assumed to have such an impact will be
defined during a meeting before closing the databank.
The ITT population will be regarded as primary for the analyses of efficacy.
12.2
Patient demographics/other baseline characteristics
Summary statistics for baseline and demographic variables will be provided for all populations.
Continuous variables will be summarized by sample size, mean, median, standard deviation,
minimum, and maximum. Discrete variables will be summarized by frequencies and
percentages.
12.3
Treatments (study drug, concomitant therapies, compliance)
Duration of exposure to study drug during the treatment phase and compliance will be
summarized.
Summary data listings will be provided for concomitant therapy both prior to and after start of
study drug administration.
12.4
Primary objective
The primary objective is the assessment of antileukemic activity of imatinib in children and
adolescents with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukaemia.
12.4.1 Variable
The primary endpoints are the rates of haematological, cytogenetical and molecular remission
after treatment period of 6, 12, 18 and 24 months. Definitions of haematological, cytogenetical
and molecular remission compare Chapter 7.
12.4.2 Statistical hypothesis, model, and method of analysis
The main outcomes of the study are estimations of haematological, cytogenetical and molecular
remissions during and after treatment period. 95 % confidence intervals basing on normal
approximation will be provided. Statistical hypotheses are not to proof.
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12.4.3 Handling of missing values/censoring/discontinuations
All available efficacy and safety data will be included in data listings and tabulations.
No imputation of values for missing data will be performed.
12.5
Secondary objectives
The secondary objective of this clinical trial is to explore the assessment of the time-to eventefficacy variables and the correlation of the quality of haematological, cytogenetical and
molecular remission in children and adolescents with CML on ongoing Imatinib therapy with
survival.
A further secondary objective is to analyze the safety of imatinib.
12.5.1 Efficacy (secondary)
The secondary endpoints are the time to progression, the duration of the chronic phase of CML,
the time to loss of response and the overall survival.
The time to progression, the time to loss of response and the overall survival rate will be
determined using the survival analysis after Kaplan-Meier. The mean of the duration of chronic
phase and its two-sided 95 % confidence intervals will be provided.
12.5.2 Safety
Important for the safety of Imatinib is the assessment of treatment-related toxicities in children
and adolescents. Hematologic toxicities like anemia, neutropenia and thrombocytopenia and non
hematologic toxicities like infection, skin rash, nausea, vomiting, liver transaminase elevation,
diarrhea, edema, muscle cramps, and headache will be summarized by the number and
percentage of patients.
12.6
Interim analysis
No interim analysis is planned.
12.7
Sample size calculation
All available patients of the involved study centers who accomplish the inclusion and exclusion
criteria will enter the study.
With the planned number of 150 patients in a recruitment period of 5 years, the maximal width
of the 95 % confidence intervals is 0,08, which be regard as sufficient accurate.
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13
REPORTING
13.1
Protocols
In order to document the correct course of the trial the protocols of all study related meetings are
archived.
All information obtained during the conduct of this trial will be regarded as confidential.
13.2
Trial Report
The statistical evaluation and creation of an integrated final report will be performed by KKS
Dresden.
The clinical study report coordinating investigator as well as the other responsible persons will
sign the final clinical study report for this study, indicating agreement that, to the best of his or
her knowledge, the report accurately describes the conduct and results of the study.
All information contained in this report is strictly confidential.
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ETHICAL, LEGAL AND REGULATORY ISSUES
This clinical study was designed and shall be conducted in accordance with the EU Directive
2001/20/EC, and with the ethical principles laid down in the Declaration of Helsinki.
The sponsor’s responsibilities will be followed according to the respective GCP-Guidelines.
14.1 Responsibilities of Investigator
Before a subject’s participation in the trial, the investigator is responsible for obtaining written
informed consent from the subject after adequate explanation of aims, methods, anticipated
benefits, and potential hazards of this trial.
The investigator has to guarantee, that the trial is performed according to
•
ICH-GCP guidelines (1996)
•
The Declaration of Helsinki (2000)
The responsibilities of the investigator include:
•
Understanding of study and diagnostic algorithm
•
Procedure of trial according to this protocol
•
To ensure that enough time and staff is available to an adequate procedure of the trial
•
Correct documentation and reporting of AEs (incl. SAEs)
•
Provision of all relevant data to the main investigator, monitor, auditor, and any other
study related authority
Additionally, the main investigator is responsible to select adequate participating centers.
14.2 Vote of Ethics Committee and Regulatory Approval
The protocol, the proposed informed consent form, other written subject information and any
proposed advertising materials will be approved by an Independent Ethics Committee before
study start.
Prior to study start, the investigator is required to sign the protocol confirming his/her agreement
to conduct the study in accordance with these documents.
A copy of the written approval of the protocol and informed consent form must be received by
the KKS Dresden before recruitment of subjects into the study.
The investigator must admit and, where necessary, obtain approval from the Independent Ethics
Committee Board for all subsequent protocol amendments and changes to the informed consent
document.
The investigator should notify the Independent Ethics Committee of deviations from the protocol
or SAEs occurring at the site in accordance with local procedures.
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14.3 Patient Informed Consent
Eligible patients will only be included in the study after providing written informed consent.
Before the start of the clinical study, each patient must declare in written form his consent, after
he had been previously completely informed both in spoken and written manner about the
essence, the meaning and the consequences of the clinical study by the investigator. The content
of the explanatory information is documented in the Patient Informed Consent. The patient will
be additionally informed, in case new essential facts about the investigational product arise
during the course of the study.
The Patient Informed Consent regarding the participation of the patient in the clinical study is to
be signed and personally dated by the subject and by the person who conducted the informed
consent. The patient is handed the originally signed form of the Patient Informed Consent. The
second specimen is kept in the Investigator Study File (ISF).
It is explicitly emphasized, that until the acquisition of valid informed consent of the patient, no
examinations in correlation to the study are allowed.
14.4 Protection of Privacy and Discretion
The main investigator, all study-site investigators and staff, monitors, and every other person
who is involved in this trial affirms and upholds the principle of the patient’s right to protection
against invasion of privacy. Throughout this trial, all data will be identified only by an
identification number and patient initials. The data will be blinded correspondingly in all data
analyses.
The patient must be informed and consent is required that authorized personnel and appropriate
Health Authorities will have direct access to personal medical data to assure a high quality
standard of the study.
14.5 Data Storing
The investigator must arrange for retention of the patient identification codes for at least 15 years
after the completion or discontinuation of the trial.
Patient files including copies of the CRF and the ISF and other source data must be kept for the
maximum period of time permitted by the hospital / participating center. The investigator must
retain all trial related essential documents until the main investigator informs him/ her that these
documents are no longer needed. No study related documents must be destroyed before prior
notification of the sponsor.
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15
AMENDMENTS TO THE PROTOCOL
Any change to the protocol can only be made in a written protocol amendment which must be
approved by the ethics committee (if required). Only amendments that are required for patient
safety may be implemented prior to approval of the ethics committee.
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Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
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SIGNATURES
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
______________________________
( International Coordinating Investigator)
Place, date, signature
Dipl.-Math. Uta Schwanebeck
______________________________
(Statistician)
Place, date, signature
Dr. rer nat. Xina Grählert
______________________________
(Study Coordinator)
Place, date, signature
Investigator:
I confirm that I have read and understood this trial protocol and appreciate it in all parts.
I`m obliged to looking after that the patients brought by my center in the trial are treated,
watched and documented according to the specifications of this protocol.
___________________________________________
Name in capital letters
KKS Dresden
______________________________________________
Place, date, signature
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
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ATTACHMENTS
18.1 Forms, instructions and addresses for sampling and shipment
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CML-paed II-Study
Study CML-paed II
(Forms, instructions and addresses for sampling and shipment)
The scientific laboratory staff members are not on duty on weekends therefore:
Please collect material in the first half of the week and
do not send the material to the laboratory on Thursdays or Fridays !
1. ANNOUNCEMENT *
please inform the laboratory one day before the sample is taken or
as soon as possible at the day of sampling (see below for list of
laboratories and telephone numbers) and mention that a sample
will be sent for the study CML-paed II
2. SAMPLE
Collection of peripheral blood for molecular analysis
To ensure the availability of undegraded RNA for molecular testing, rapid stabilization of the
blood specimens by the PAX-Gene system (Qiagen) is recommended. In older children, the
vacuum-based PAX-Gene system may be used to draw blood directly into the stabilizing agent.
In other patients, particularly in young children, in whom the vacuum system is not applicable,
blood can be drawn into EDTA tubes and transferred immediately into PAX-Gene tubes for
stabilization.
Whenever possible, 4 PAX-Gene tubes are filled with peripheral blood (4 x 2.5 ml) at each time
point of investigation to ensure adequate sensitivity of molecular analysis. The PAX-Gene tubes
are placed in an unbreakable container and transferred by express mail to the reference center.
If the PAX-Gene system tubes are not available:
* use standard EDTA tubes for peripheral blood (5-10 ml peripheral blood)
* transport material at ambient temperature (not on ice)
Collection of bone marrow for cytogenetic analysis
*
3. SHIPMENT
KKS Dresden
*
*
use standard EDTA tubes for peripheral blood and stabilizerfree heparin for bone marrow
5 ml bone marrow and 5-10 ml peripheral blood
transport material at ambient temperature (not on ice)
*
*
*
fill in the invoice form
fill in the patient documentation form
inform the laboratory
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
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CML-paed II-Study
The table below is provided as a tool to select a laboratory with expert expertise in diagnosis of
CML located near-by to your hospital. Please organize rapid transportation of the specimen to
avoid degradation. Note that all methods mandatory for monitoring of CML will not be
performed in every laboratory listed below. Please be prepared that you will receive a bill for the
analysis you require from most of the labs. However, in selected cases the analysis might be
performed free of charge for scientific reasons. Please inquire before sending in a specimen!
Methods performed
Dresden Giessen
Morphology of peripheral blood
yes
no –
Hannover Munich
yes
no –
Vienna
no –
(Lab 2)
Morphology of bone marrow smears
yes
no –
yes
yes
yes
yes
yes
yes
yes
(Lab 2)
Cytogenetic analysis
no –
yes
yes
(Lab 1)
BCR-ABL molecular analysis
yes
no –
yes
(Lab 1)
Histopathology of bone marrow biopsy
no –
no –
yes
no –
no –
(Lab 3)
Addresses of the reference laboratories:
Dresden Laboratory
Herr Prof. Dr. med. Christian Thiede
Herr Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
Universitätsklinkum Carl Gustav Carus
Hämatologisches Forschungslabor
Mildred-Scheel-Haus / Haus 65
Fetscherstr. 74
D-01307 Dresden
Phone: +49 (0) 351 -458 3522 (preferably)
+49 (0) 351 -458 5035
Fax: +49 (0) 351 -458 5864
[email protected]
[email protected]
Giessen Laboratory
Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH
Pädiatrische Onkologie und Hämatologie
Onkogenetisches Labor
Prof. Dr. rer. nat. Jochen Harbott
Feulgenstr. 12
D-35385 Giessen
KKS Dresden
Phone: +49 (0) 641 994 3426
Fax: +49 (0) 641 994 3485
[email protected]
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
- 71 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
Addresses of the reference laboratories (continued):
Hannover Laboratories
Hannover Lab 1:
Frau Prof. Dr. med. Brigitte Schlegelberger
Medizinische Hochschule Hannover
Institut für Zell- und Molekularpathologie
Carl-Neuberg Str. 1
D-30625 Hannover
Hannover Lab 2:
Herr PD Dr. med. Dirk Reinhardt
Medizinische Hochschule Hannover
Kinderheilkunde IV
Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
Postfach 610180
D-30623 Hannover
Hannover Lab 3:
Herr Prof. Dr. med. Hans H. Kreipe
Medizinische Hochschule Hannover
Institut für Pathologie
Carl-Neuberg Str. 1
D-30625 Hannover
Phone:
Fax:
+49 (0) 511 532 4522
+49 (0) 511 532 4521
[email protected]
Phone:
Fax:
+49 (0) 511-532 6720
+49 (0) 511-532 9029
[email protected]
Phone:
Fax:
+49 (0) 511-532 4500
+49 (0) 511-532 5799
[email protected]
Munich Laboratory
Münchener Leukämie Labor GmbH
Frau PD Dr. Claudia Schoch
Herr Prof. Dr. Dr. Thorsten Haferlach
Max Lebesche Platz 31
81377 München
Tel.:
Fax:
+ 49 (0) 89 - 99017-0
+ 49 (0)89 - 99017-111
[email protected]
Vienna Laboratory
Prof. DDr. T. Lion
Forschungsinstitut für krebskranke Kinder (CCRI)
Labor VII:
Univ.-Kinderspitalgasse 6
A-1090 Wien
KKS Dresden
Phone:
Fax:
+43 1 40470 4890
+43 1 40470 7437
[email protected]
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
- 72 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
18.2 Request form for analysis of BCR-ABL by PCR
KKS Dresden
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
- 73 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
Study CML paed II
Request form for analysis of BCR-ABL by PCR
(Please, enclose this form with the specimen)
Keep the specimen at room temperature !
Do not freeze! Do not heat!
To:
From:
Insert address of laboratory as selected from pages 71/72
Name of contact person :
..................................................................................
Hospital
:
..................................................................................
Department
:
..................................................................................
Address
:
..................................................................................
ZIPcode and City
:
..................................................................................
Phone
:
..................................................................................
TeleFax
:
..................................................................................
Use print letters!
Give full address!
Write readable!
KKS Dresden
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
- 74 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
(Please, enclose this form with the specimen)
Documentation of patient data and disease status
Patient name:
……………………………………………………………………
Date of birth:
….……………………
day months year
Sex:
male / female
(please encircle)
Disease status:
chronic / accelerated / blastic / unknown
(please encircle)
Date of diagnosis:
………..……………
day months year
Date specimen was collected:
New diagnosis of CML:
phase
…..……….………..
day months year
yes
no
(please encircle)
Patient already treated with imatinib:
yes
no
(please encircle)
Please indicate Visit number (see Section 6.1.1 of protocol CML-PAED II)
Visit number during
imatinib treatment
Time after start of
imatinib treatment
[months]
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
0
14d
1
2
3
6
9
12
15
18
21
24
Comments: ……………………………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………
(use back of the sheet for additional remarks)
KKS Dresden
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
- 75 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
18.3 List of participating centers in study CML-PAED I
KKS Dresden
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
- 76 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
List of participating centers in study CML-PAED I
Germany
Aachen, Uni-Kinderklinik
Augsburg, Klinikum, I. Kinderklinik
Bad Mergentheim, Caritas Krankenhaus
Berlin, Charite Campus Virchow-Klinikum
Berlin, Kinderklinik Buch
Bielefeld-Bethel
Bochum, Uni-Kinderklinik St.-Josef-Spital
Bonn, Uni-Kinderklinik
Braunschweig, Städt. Kinder-KH
Bremen, Prof. Hess-Kinderklinik
Chemnitz, Klinikum Chemnitz
Datteln, Vestische Kinderklinik
Dortmund, Städt. Kliniken
Dresden, Uni-Kinderklinik
Duisburg: Städt. Kinderklinik
Düsseldorf, Uni-Kinderklinik
Erfurt, Klinikum Erfurt
Erlangen, Uni-Kinderklinik
Essen, Uni-Kinderklinik
Frankfurt, Uni-Kinderklinik
Freiburg i. Br., Uni-Kinderklinik
Gießen, Uni-Kinderklinik
Göttingen: Uni-Klinik
Greifswald, Uni-Kinderklinik
Halle, Uni-Kinderklinik
Hamburg, Uni-Klinik Eppendorf
Hannover, Kinderklinik der MHH
Heidelberg, Uni-Kinderklinik
Homburg/Saar, Uni-Kinderklinik
Idar-Oberstein, Klinik für Hämatologie/ Onkologie
Jena, Uni-Kinderklinik
Karlsruhe, Städt. Kinderklinik
Kassel, Städt. Kinderklinik
Kiel: Uni-Kinderklinik
Koblenz, Städt. Kinderklinik
Köln, Uni-Kinderklinik
Köln, Städtisches Krankenhaus
Krefeld, Städt. Kinderklinik
Leipzig, Uni-Kinderklinik
Lübeck, Uni-Kinderklinik
Ludwigsburg, Klinikum, Kinderklinik
Magdeburg, Uni-Kinderklinik
Mainz, Uni-Kinderklinik
Mannheim, Uni-Kinderklinik
Marburg, Uni-Kinderklinik
Minden, Kinderklinik
KKS Dresden
München, Dr. von Hauner’sches
Münster, Uni-Kinderklinik
Nürnberg, Cnopf’sche Kinderklinik
Nürnberg, Klinikum Süd Kinderklinik
Oldenburg, Städt. Klinikum
Regensburg, St. Hedwig-Klinik
Sankt Augustin, Johanniter-Kinderklinik
Stuttgart, Olga-Hospital
Trier, Mutterhaus der Borromaeerinnen
Tübingen: Uni-Kinderklinik
Ulm: Uni-Kinderklinik
Wolfsburg, Stadt-KH
Würzburg, Uni-Kinderklinik
Austria
Graz
Linz
Loeben
Innsbruck
Salzburg
Wien
Czech Republik
Prague
Netherlands
Nijmwegen
Poland
Kattowice
Wroclaw
Slovakia
Bratislava
Sweden
Lund
Switzerland
Aarau
Basel
Luzern
St. Gallen
Thurgau
Zürich
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
- 77 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
18.4 Definitions (Study CML-paed II)
Part A
(please copy and use with patient's files while on treatment)
I. Stage of disease
Chronic phase:
Hyperplasia of granulopoesis and megakaryopoesis in the bone marrow resulting in granulocytosis with a
shift to the left and / or thrombocytosis in the peripheral blood with or without (hepato)-splenomegaly.
No signs of accelerated or blastic phase (see below).
Accelerated phase:
•
•
•
•
•
•
Proportion of blasts in the peripheral blood ≥ 10 % but < 30 %.
Sum of proportions of blasts and promyelocytes in the peripheral blood ≥ 20 %.
Proportion of basophils in the peripheral blood ≥ 20 %.
Thrombocytopenia < 100 000/ µl not caused by therapy.
Spleen size increasing by 50 % within four weeks.
Additional cytogenetic aberrations (e.g.: 2nd Philadelphia chromosome, trisomy 8, isochromosome 17, etc.)
•
Blastic phase:
•
•
Proportion of blasts in the peripheral blood and/ or bone marrow > 30 %.
Any extramedullary infiltration with blasts with the exception of spleen, lymph nodes, or liver.
II. Response/ Remission
a) Hematological remission:
Complete remission (all of the criteria listed below must be fullfilled):
leucocytes < 10 000/µl and thrombocyten 150 000 – 450 000/µl and no precursors (myeloblasts,
promyeloblast, myelocytes, metamyelocytes) in the differential white blood cell count and
normocellularity in BM biopsy and resolution of all clinical symptoms
b) Cytogenetic response:
a minimum number of 20 metaphases must be analyzed!
complete response:
partial (major) response:
0 % Ph+
1 - 34 % Ph+
minor Response:
35 - 65 % Ph+
minimal response:
66 - 95 % Ph+
non-response:
96 - 100 % Ph+
KKS Dresden
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
- 78 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
Partial hematological remission (one of the following criteria is sufficient):
number of leukocytes < 20 000/µl and less than 50 % of the value at diagnosis
number of thrombocytes less than 50 % of the value at diagnosis
splenomegaly exhibiting less than 50 % of the size at diagnosis (as compared to agerelated normal values)
normalization of blood cell counts with persisting splenomegaly
Hematological non-response:
Criteria of complete or partial hematological remission are missing.
Part B
(please copy and use with patient's files while on treatment)
c) Molecular response:
complete molecular remission / PCR-negative: No detection of the BCR-ABL fusion transcript
in a nested RT-PCR starting from good quality cDNA by qualitative PCR (two step nested
PCR).
molecular remission:
ratio BCR-ABL/housekeeping gene (international standard) determined by quantitative PCR
<0.1 % (corresponds to the definition of a three-log-fold tumor cell reduction from a
pretherpeutically defined level)
Refractoriness to imatinib treatment:
not achieving a complete hematological remission after two months of imatinib
treatment and occurrence of peripheral blood cytopenia, which excludes increase
in imatinib dosage and necessitates interruption of imatinib treatment
not achieving a hematological remission (either complete or partial) after three
months of imatinib treatment
not achieving a minor or minimal cytogentic response (35 – 94 % Ph+
metaphases) after six months of imatinib treatment
not achieving a major cytogenetic response (1 – 34 % Ph+ metaphases) after 12
months although imatinib dosage had been increased to 400 mg/sqm after 2
months or 6 months of imatinib treatment
loss of complete hematological or cytogentic remission while under imatinib
treatment
increase of the BCR-ABL transcript rate in the peripheral blood by a minimum
of one logfold in patients in complete cytogenetic response while under imatinib
treatment
increase of the BCR-ABL ratio (international scale) to >0.1 % after a preceeding
complete molecular remission had been achieved by imatinib treatment
occurrence of mutations in the domain of the BCR-ABL tyrosine kinase gene
with virtual resistance to imatinib (e.g., abl amino acids # 253, #255, #315,
#396) at any time of treatment.
KKS Dresden
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
- 79 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
Part B (continued)
(please copy and use with patient's files while on treatment)
III. Relapse
a) clinical:
signs of disease, hepato-/ splenomegaly
b) hematological:
leukocytosis, thrombocytosis/ -penia
c) cytogenetic:
detection of the Philadelphia chromosome (Ph+)
d) molecular:
more than 10-fold increase of the BCR-ABL transcript rate
in the peripheral blood detected by quantitative PCR to be
confirmed within two weeks
KKS Dresden
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
- 80 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
18.5 Patienteninformation/ Einwilligungserklärung für Kinder und Jugendliche im
Alter über 12 Jahre
KKS Dresden
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
- 81 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
Patienteninformation/ Einwilligungserklärung
für Kinder und Jugendliche im Alter über 12 Jahre
Therapie der chronisch myeloischen Leukämie mit Imatinib (Glivec) bei Kindern
und Jugendlichen
Studie CML-paed II
Studienleiter: Prof. Dr. Meinolf Suttorp,
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin in Dresden
Liebe Patientin, lieber Patient,
bitte lies Dir den folgenden Text in Ruhe durch.
Wie Dir Dein Arzt und auch Deine Eltern erklärt haben, ist bei Dir eine Krankheit aufgetreten
die chronisch myeloische Leukämie – abgekürzt CML - genannt wird. Diese Erkrankung beginnt
in den Stammzellen, welche sich im Knochenmark befinden. Die Stammzellen bilden Dein Blut
immer wieder neu. Bei einer CML teilen sich im Knochenmark die Zellen viel zu schnell.
Dadurch ist dann der gesamte Platz im Knochenmark mit Zellen ausgefüllt. Viele dieser Zellen
werden auch in das Blut ausgeschwemmt, so dass sich auch im Blut zu viele Zellen befinden.
Auch in die Leber und die Milz können diese Zellen eindringen, so dass bei einigen Patienten
diese Organe stark vergößert sind.
Durch ein erst vor wenigen Jahren entwickeltes Medikament soll das Wachstum der kranken
Zellen gebremst werden. Dieses Medikament heißt Glivec und wird als Tablette morgens nach
dem Frühstück mit einem Schluck Mineralwasser oder Apfelsaft eingenommen. Bislang wurde
dieses Medikament bei vielen Erwachsenen mit CML erfolgreich eingesetzt. Für Kinder steht es
erst seit einigen Jahren zur Verfügung. Dieses Medikament wirkt besser als alle anderen
Medikamente, mit denen man früher die CML behandelt hat. Leider kann aber auch Glivec nach
einiger Zeit wirkungslos werden, weil die CML-Zellen sich verändern, so dass sie unempfindlich
(resistent) gegenüber dem Medikament werden. Bei Erwachsenen trat diese Veränderung der
CML-Zellen schon nach einigen Monaten oder aber auch erst nach vielen Jahren während der
KKS Dresden
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
- 82 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
Behandlung mit Glivec auf. Da die CML bei Kindern eine sehr seltene Erkrankung ist, sind
bisher erst wenige Kinder (weniger als 200 Kinder) mit Glivec behandelt worden. Deshalb
wissen die Ärzte noch nicht genau, ob Glivec bei Kindern genauso wirkt wie bei älteren
Menschen. Deshalb wollen wir mit dieser Untersuchung herausfinden, wie lange dieses
Medikament das Wachstum der Leukämiezellen bei Kindern bremsen kann.
Dein Arzt wird viele Fragen an Dich und zu Deiner Krankheit stellen und Dich untersuchen.
Dies muss er ganz genau aufschreiben. Für Deine Behandlung im Rahmen dieser Studie sind die
notwendigen Untersuchungen genau festgelegt. Alle Untersuchungen, auch die von Blut und
Knochenmark, erfolgen im normalen Behandlungsablauf. Es werden keine zusätzlichen
Untersuchungen durchgeführt. Die Termine für die Kontrolluntersuchungen haben einen
festgelegten Abstand, damit eine mögliche Wirkungslosigkeit von Glivec frühzeitig erkannt
wird. Voraussichtlich werden in Deutschland insgesamt etwa 20 Kinder pro Jahr an der Studie
teilnehmen.
Mögliche unerwünschte Wirkungen des Medikaments:
Jedes Medikament hat nicht nur eine erwünschte Wirkung, sondern kann auch zu unerwünschten
Wirkungen
(Nebenwirkungen)
führen.
Bei
dem Medikament
Glivec
sind
folgende
Nebenwirkungen möglich:
Nach der Einnahme können Beschwerden im Bauch wie Übelkeit, Völlegefühl, Magenschmerzen und selten Erbrechen oder Durchfall auftreten. Deine Haut kann gerötet sein und
jucken. Manchmal lagert sich auch vermehrt Körperflüssigkeit in den Geweben ab (Ödeme), vor
allem im Gesicht und an den Beinen. Bei einigen Kindern sind vermehrt Muskelkrämpfe
aufgetreten oder sie waren öfter müde und schlapp und hatten Kopfschmerzen. Bei der Blutuntersuchung musste der Arzt bei den Kontrolluntersuchungen manchmal feststellen, dass nicht
nur die Zahl der weißen Blutkörperchen, sondern auch die der Zahl der Blutplättchen zu tief
abgesunken war. In diesen Fällen besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Blutungen.
Niemals treten diese Nebenwirkungen bei einem Patienten alle zugleich auf. Wir hoffen, dass
diese Dinge bei Dir nicht vorkommen werden, aber sie sind leider möglich.
Sage Deinen Eltern oder Deinem Arzt, wenn Du etwas Neues an Dir bemerkst. Wir werden
immer versuchen, Dir zu helfen.
KKS Dresden
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
- 83 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
Deine Entscheidung an dieser Studie teilzunehmen ist freiwillig. Du kannst jederzeit Deine
Teilnahme beenden, ohne Gründe anzugeben. Du wirst dadurch keine Nachteile haben. Es ist
aber wichtig, dass Dein Arzt schnell davon erfährt, damit Deine Erkrankung weiter behandelt
werden kann.
Wir bitten Dich, bevor Du zu einem anderen Arzt gehst, uns zu informieren.
Die Studie wurde von den dafür zuständigen Stellen (eine davon nennt sich Ethikkommission)
begutachtet und die Durchführung wurde erlaubt.
Alles, was im Rahmen dieser Untersuchung aufgeschrieben wurde, wird ohne Angabe Deines
Namens gesammelt, gespeichert und ausgewertet. Es dürfen nur ganz bestimmte Personen diese
Daten sehen. Diese dürfen aber auch nur mit bestimmten Personen darüber reden. Das können z.
B. Mitarbeiter der Behörden oder aus anderen Krankenhäusern sein. Deine Daten werden absolut
vertraulich behandelt und gelangen nicht an die Öffentlichkeit.
Falls Du jetzt oder auch im Laufe der Studie noch Fragen hast, wird Dein Arzt sie Dir gern
beantworten.
Hier findest Du den Namen Deines Arztes und die Telefonnummer:
Name:
____________________________
Adresse:
____________________________
_____________________________
______________________________
Tel.:
KKS Dresden
____________________________
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
- 84 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
Einwilligungserklärung zur Teilnahme an der Studie CML-paed-II
Ich habe die Patienteninformation gelesen. Mein Arzt hat mir die Hintergründer der Erkrankung,
die Vorteile und die Nebenwirkungen der geplanten Therapie mit Glivec erläutert. Die geplante
Behandlung und die Kontrolluntersuchungen wurden mir ausführlich in einem persönlichen
Gespräch erklärt.
Ich habe verstanden, was in der Patienteninformation steht. Ich hatte Zeit, Fragen zu stellen, und
mich für eine Teilnahme zu entscheiden.
Mein Arzt steht mir für Fragen jederzeit zur Verfügung.
Ich möchte freiwillig an dieser klinischen Studie teilnehmen.
Ich weiß, dass ich jederzeit meine Teilnahme beenden kann. Ich muss keine Gründe dafür
angeben und es entsteht kein Nachteil für mich.
Mein Hausarzt darf über meine Teilnahme an dieser Studie informiert werden.
ja
nein
Ich bin damit einverstanden,
-
dass meine Krankheitsdaten im Rahmen der klinischen Studie aufgeschrieben
werden,
-
dass die Krankheitsdaten ohne meinen Namen zur Überprüfung an den
Studienleiter und an zuständige Behörden weitergegeben werden,
-
dass, wenn es sich um Daten zu meiner Person handelt, Mitarbeiter der Studie oder
der Behörden diese einsehen und
-
dass die Ergebnisse der Studie ohne Namen in Fachzeitschriften veröffentlicht
werden.
Ich bin weiterhin damit einverstanden, dass Blut- und Gewebeproben zu wissenschaftlichen
Untersuchungen verwendet werden, für die kein Geld verlangt wird.
ja
KKS Dresden
nein
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
- 85 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
Ich möchte über die Ergebnisse dieser Untersuchungen der Blut- und Gewebeproben informiert
werden.
ja
nein
Ich nehme an der Studie CML-paed II teil.
ja
nein
Ich habe eine Kopie dieser Patienteninformation/Einwilligungserklärung erhalten.
Da ich der Studie zustimme, notiere ich das heutige Datum und unterschreibe
hier unten.
Ort, Datum
Unterschrift des Patienten/der Patientin
(Ort und Datum sind vom Patienten/von der Patientin selbst einzutragen!)
Ort, Datum
Unterschrift des Erziehungsberechtigten
Ort, Datum
Unterschrift des Erziehungsberechtigten
Bestätigung des aufklärenden Arztes
Der Patient/die Patientin wurde von mir nach den Vorschriften des Arzneimittelgesetzes und der
ICH-GCP-Richtlinien über Wesen, Bedeutung und Tragweite der Studie in mündlicher und
schriftlicher Form aufgeklärt, seine/ihre Fragen habe ich zu seiner/ihrer Zufriedenheit
beantwortet. Der Patient/die Patientin hat ohne Zwang die Einwilligung in die Studienteilnahme
erklärt. Ein Exemplar der schriftlichen Patienteninformation und Einwilligungserklärung habe
ich ihm/ihr ausgehändigt.
Name (ggf. Stempel) des aufklärenden Arztes:
Ort, Datum
KKS Dresden
Unterschrift des Arztes
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
- 86 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
18.6 Patienteninformation für die Erziehungsberechtigten von minderjährigen
Kindern und Jugendlichen mit CML
KKS Dresden
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
- 87 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
Patienteninformation
für die Erziehungsberechtigten von
minderjährigen Kindern und Jugendlichen mit CML
Therapie der chronisch myeloischen Leukämie mit Imatinib (Glivec) bei Kindern
und Jugendlichen
Studie CML-paed II
Studienleiter: Prof. Dr. Meinolf Suttorp,
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin in Dresden
Liebe Eltern,
bitte lesen Sie den folgenden Text in Ruhe durch.
Bei Ihrem Kind ist eine Krankheit aufgetreten, die chronisch myeloische Leukämie – abgekürzt
CML - genannt wird. Diese Erkrankung beginnt in den Stammzellen, welche sich im
Knochenmark befinden. Von diesen Stammzellen geht die Neubildung der Blutzellen aus. Bei
einer CML teilen sich im Knochenmark die Zellen viel zu schnell. Dadurch wird das gesamte
Knochenmark weitgehend mit Zellen der Leukämie ausgefüllt. Viele dieser Zellen werden auch
in das Blut ausgeschwemmt, so dass sich auch im Blut zu viele Zellen befinden (Leukozytose).
Auch in die Leber und die Milz können diese Zellen eindringen, so dass bei einigen Patienten
diese Organe stark vergößert sind.
Durch ein erst vor wenigen Jahren entwickeltes Medikament soll das Wachstum der kranken
Zellen gebremst werden. Dieses Medikament heißt Glivec und wird als Tablette morgens nach
dem Frühstück mit einem Schluck Mineralwasser oder Apfelsaft eingenommen. Bislang wurde
dieses Medikament bei vielen Erwachsenen mit CML erfolgreich eingesetzt. Für Kinder steht es
erst seit dem Jahr 2002 zur Verfügung. Dieses Medikament wirkt besser als alle anderen
Medikamente, mit denen man früher die CML behandelt hat. Leider kann aber auch Glivec nach
einiger Zeit wirkungslos werden, weil die CML-Zellen sich verändern, so dass sie unempfindlich
(resistent) gegenüber dem Medikament werden. Bei Erwachsenen trat diese Veränderung der
KKS Dresden
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
- 88 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
CML-Zellen schon nach einigen Monaten oder aber auch erst nach vielen Jahren während der
Behandlung mit Glivec auf. Da die CML bei Kindern eine sehr seltene Erkrankung ist, sind
bisher erst wenige Kinder (weniger als 200 Kinder) mit Glivec behandelt worden. Deshalb sind
die Kenntnisse der behandelnden Ärzte bezüglich der Wirkung und Nebenwirkungen von Glivec
bei Kindern gering im Vergleich zu umfangreichen Kenntnissen bei älteren Menschen. Trotzdem
ist das Medikament ohne Altersbeschränkungen zur Behandlung der CML in Deutschland
zugelassen. Mit Hilfe des vorliegenden Studienprotokolls soll abgeklärt werden, wie lange
Glivec das Wachstum der Leukämiezellen bei Kindern bremsen kann.
Sämtliche Untersuchungen, auch die von Blut und Knochenmark, erfolgen während der Therapie
im normalen Behandlungsablauf und der zeitliche Rahmen für Untersuchungen ist genau
festgelegt. Es werden keine zusätzlichen Blutentnahmen oder Punktionen für wissenschaftliche
Zwecke durchgeführt. Die Termine für die Kontrolluntersuchungen haben einen festgelegten
Abstand, damit eine mögliche Wirkungslosigkeit von Glivec frühzeitig erkannt wird.
Voraussichtlich werden in Deutschland insgesamt etwa 20 Kinder pro Jahr an der Studie
teilnehmen.
Mögliche unerwünschte Nebenwirkungen des Medikamentes:
Jedes Medikament hat nicht nur eine erwünschte Wirkung, sondern kann auch zu unerwünschten
Wirkungen
(Nebenwirkungen)
führen.
Bei
dem Medikament
Glivec
sind
folgende
Nebenwirkungen möglich:
Nach der Einnahme können Beschwerden wie Übelkeit, Völlegefühl, Magenschmerzen und
selten Erbrechen oder Durchfall auftreten. Hautrötungen und Juckreiz wurden ebenfalls bei
Erwachsenen beschrieben. Manchmal lagert sich auch vermehrt Körperflüssigkeit in den
Geweben ab (Ödeme), vor allem im Gesicht und an den Beinen. Bei einigen Kindern sind
vermehrt Muskelkrämpfe aufgetreten oder sie waren öfter müde und schlapp und hatten
Kopfschmerzen. Bei der Blutuntersuchung wurde manchmal feststellen, dass nicht nur die Zahl
der weißen Blutkörperchen, sondern auch die der Zahl der Blutplättchen zu tief abgesunken war.
In diesen Fällen besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Blutungen.
Niemals treten alle diese Nebenwirkungen bei einem Patienten zugleich auf. Wir hoffen, dass
diese Komplikationen bei Ihrem Kind nicht vorkommen werden, aber sie sind leider möglich.
Bitte informieren Sie den behandelnden Arzt falls Sie unerwartete Veränderungen bei Ihrem
Kind bemerken.
KKS Dresden
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
- 89 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
Die Entscheidung an dieser Studie teilzunehmen, ist freiwillig. Die Teilnahme kann jederzeit
beendet werden, ohne hierfür Gründe anzugeben. Dadurch entstehen für Sie und Ihr Kind keine
Nachteile. Es ist aber wichtig, dass ein Arzt hierüber schnell informiert wird, damit die
Erkrankung weiter behandelt werden kann.
Bitten informieren Sie die behandelnden Ärzte, bevor Sie einen Therapiewechsel und/oder
Artztwechsel planen.
Die vorliegende Studie wurde von der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät Dresden
begutachtet und gegen die Durchführung wurden keine Einwände erhoben.
Alles, was im Rahmen dieser Untersuchung an Daten gewonnen wird, wird ohne Angabe des
Patientennamens gesammelt, gespeichert und ausgewertet. Es dürfen nur ganz bestimmte
Personen diese Daten sehen. Diese dürfen aber auch nur mit bestimmten Personen darüber reden.
Das können z. B. Mitarbeiter der Behörden oder aus anderen Krankenhäusern sein. Die Daten
werden absolut vertraulich behandelt und gelangen nicht an die Öffentlichkeit.
Falls Sie jetzt oder auch im Laufe der Studie noch Fragen haben, wird der behandelnde Arzt sie
gerne beantworten.
Namen des behandelnden Arztes und die Telefonnummer:
Name:
____________________________
Adresse:
____________________________
_____________________________
______________________________
Tel.:
KKS Dresden
____________________________
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
- 90 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
Einwilligungserklärung zur Teilnahme an der Studie CML-paed-II
Wir haben die Patienteninformation gelesen. Uns wurden die Hintergründer der Erkrankung, die
Vorteile und die Nebenwirkungen der geplanten Therapie mit Glivec erläutert. Die geplante
Behandlung und die Kontrolluntersuchungen wurden uns ausführlich in einem persönlichen
Gespräch erklärt.
Wir haben verstanden, was in der Patienteninformation steht. Wir hatten Zeit, Fragen zu stellen,
und uns für die Teilnahme unseres Kindes zu entscheiden.
Unser Arzt steht uns für Fragen jederzeit zur Verfügung.
Unser Kind möchte freiwillig an dieser klinischen Studie teilnehmen.
Wir wissen, dass wir jederzeit die Teilnahme beenden können. Wir müssen keine Gründe dafür
angeben und es entsteht kein Nachteil für unser Kind.
Unser Hausarzt darf über die Teilnahme an dieser Studie informiert werden.
ja
nein
Wir sind damit einverstanden,
-
dass die Krankheitsdaten unseres Kindes im Rahmen der klinischen Studie
gespeichert werden,
-
dass die Krankheitsdaten ohne Namensnennung
zur Überprüfung an den
Studienleiter und an zuständige Behörden weitergegeben werden,
-
dass, wenn es sich um Daten zur meiner Person unseres Kindes handelt, Mitarbeiter
der Studie oder der Behörden diese einsehen und
-
dass die Ergebnisse der Studie ohne Namen der Patienten zu nennen in
Fachzeitschriften veröffentlicht werden.
Wir sind weiterhin damit einverstanden, dass Blut- und Gewebeproben zu wissenschaftlichen
Untersuchungen verwendet werden, für die kein Geld verlangt wird.
ja
nein
Wir möchten über die Ergebnisse dieser Untersuchungen der Blut- und Gewebeproben
informiert werden.
ja
KKS Dresden
nein
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
- 91 -
Version: November 2006
CML-paed II-Study
Unser Kind nimmt an der Studie CML-paed II teil.
ja
nein
Wir haben eine Kopie dieser Patienteninformation/Einwilligungserklärung erhalten.
Ort, Datum
Unterschrift des Erziehungsberechtigten
Ort, Datum
Unterschrift des Erziehungsberechtigten
Bestätigung des aufklärenden Arztes
Der Patient/die Patientin und seine/ihre Erziehungsberechtigten wurden von mir nach den
Vorschriften des Arzneimittelgesetzes und der ICH-GCP-Richtlinien über Wesen, Bedeutung
und Tragweite der Studie in mündlicher und schriftlicher Form aufgeklärt, seine/ihre Fragen
habe ich zu seiner/ihrer Zufriedenheit beantwortet. Der Patient/die Patientin und seine/ihre
Erziehungsberechtigten haben ohne Zwang die Einwilligung in die Studienteilnahme erklärt. Ein
Exemplar der schriftlichen Patienteninformation und Einwilligungserklärung habe ich
ausgehändigt.
Name (ggf. Stempel) des aufklärenden Arztes:
Ort, Datum
KKS Dresden
Unterschrift des Arztes
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
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Version: November 2006
CML-paed II-Study
Information für Fachkreise
Glivec
KKS Dresden
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
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Version: November 2006
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
Novartis Pharma
1. Bezeichnung der Arzneimittel
Glivec 100 mg Filmtabletten
Glivec 400 mg Filmtabletten
2. Qualitative und quantitative
Zusammensetzung
Glivec 100 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 100 mg Imatinib
(als Mesilat).
Glivec 400 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 400 mg Imatinib
(als Mesilat).
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3. Darreichungsform
Filmtabletten
Glivec 100 mg Filmtabletten
Dunkelgelbe bis braun-orange runde Filmtablette, gekennzeichnet mit ,,NVR‘‘ auf der
einen und ,,SA‘‘ auf der anderen Seite. Auf
der mit ,,SA‘‘ gekennzeichneten Seite befindet sich zusätzlich eine Bruchkerbe.
Glivec 400 mg Filmtabletten
Dunkelgelbe bis braun-orange ovaloide, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten
Kanten. Auf der einen Seite ist ,,NVR‘‘ und auf
der anderen Seite ,,SL‘‘ eingeprägt.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Glivec ist zur Behandlung von Patienten mit
neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom (bcr-abl)-positiver (Ph+) chronischmyeloischer Leukämie (CML) angezeigt, für
die eine Knochenmarktransplantation als
Erstbehandlungsmöglichkeit nicht in Betracht gezogen wird. Glivec ist auch zur Behandlung von Patienten mit Ph+-CML in der
chronischen Phase nach Versagen einer Interferon-Alpha-Therapie, in der akzelerierten
Phase oder in der Blastenkrise angezeigt.
Die Wirkung von Glivec auf das Ergebnis
einer Knochenmarktransplantation wurde
nicht untersucht.
Juli 2005
MS 07/5.3 89165
Weiterhin ist Glivec zur Behandlung Kit(CD 117)-positiver nicht resezierbarer und/
oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen angezeigt.
Bei erwachsenen Patienten basiert die Wirksamkeit von Glivec auf den hämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechraten und auf dem progressionsfreien
Überleben bei CML und den objektiven Ansprechraten bei GIST. Die Erfahrung mit der
Anwendung von Glivec bei Kindern mit CML
ist sehr begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Es
liegen keine kontrollierten Studien vor, die
einen klinischen Vorteil oder ein verlängertes
Überleben bei einer der beiden Erkrankungen belegen.
4.2 Dosierung,
Art und Dauer der Anwendung
Der Beginn der Behandlung sollte von
einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung
von Patienten mit CML oder GIST vorgenommen werden.
8242-X888 -- Glivec Filmtabletten -- n
Glivec Filmtabletten
Für Dosen ab 400 mg (siehe Dosierungsanleitung unten) stehen (nicht teilbare) Filmtabletten zu 400 mg zur Verfügung.
Die verschriebene Dosis soll oral mit einer
Mahlzeit und einem großen Glas Wasser
eingenommen werden, um das Risiko gastrointestinaler Irritationen zu minimieren. Dosen von 400 mg oder 600 mg sollten einmal
täglich verabreicht werden, während Tagesdosen von 800 mg auf zweimal täglich
400 mg (morgens und abends) aufgeteilt
werden sollen.
Für Patienten, die nicht in der Lage sind, die
Filmtabletten zu schlucken, können die Tabletten in einem Glas Mineralwasser oder
Apfelsaft suspendiert werden. Die erforderliche Anzahl Tabletten sollte in eine angemessene Menge des Getränks (etwa 50 ml für
eine 100-mg-Tablette und 200 ml für eine
400-mg-Tablette) gegeben und die Mischung mit einem Löffel umgerührt werden.
Die Suspension soll unmittelbar nach dem
vollständigen Zerfall der Tablette(n) eingenommen werden.
den eines vorher erreichten hämatologischen und/oder zytogenetischen Ansprechens. Die Patienten müssen nach einer Dosiserhöhung engmaschig überwacht werden, weil die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen bei höheren Dosierungen ansteigt.
Die Dosierung bei Kindern sollte auf Basis
der Körperoberfläche vorgenommen werden
(mg/m2). Für Kinder in der chronischen Phase der CML bzw. weiter fortgeschrittenen
Stadien der CML werden tägliche Dosen
von 260 mg/m2 bzw. 340 mg/m2 empfohlen.
Jedoch soll die tägliche Gesamtdosis bei
Kindern nicht die entsprechenden Dosen
von 400 mg bzw. 600 mg bei Erwachsenen
überschreiten. Die Gesamtdosis kann als
tägliche Einmaldosis oder alternativ aufgeteilt auf zwei Applikationen — eine morgens
und eine abends — gegeben werden. Die
Dosierungsempfehlung beruht zum gegenwärtigen Zeitpunkt auf einer kleinen Zahl pädiatrischer Patienten (siehe Abschnitte 5.1
und 5.2). Erfahrungen mit der Behandlung
von Kindern unter 3 Jahren liegen nicht vor.
Dosierung bei CML
Dosierung bei GIST
Die empfohlene Dosierung von Glivec beträgt bei Patienten in der chronischen Phase
der CML 400 mg/Tag. Die chronische Phase
der CML liegt vor, wenn alle der folgenden
Kriterien erfüllt sind: Blasten 15 % im Blut
und Knochenmark, Basophile im peripheren
Blut 20 %, Thrombozyten 100109/l.
Die empfohlene Dosierung von Glivec bei
Patienten mit nicht resezierbaren und/oder
metastasierten malignen GIST beträgt
400 mg/Tag.
Die empfohlene Dosierung von Glivec beträgt bei Patienten in der akzelerierten Phase
600 mg/Tag. Die akzelerierte Phase liegt vor,
wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:
Blasten 15 %, aber 30 % im Blut oder
Knochenmark, Blasten + Promyelozyten
30 % im Blut oder Knochenmark (vorausgesetzt 30 % Blasten), Basophile im peripheren Blut 20 %, Thrombozyten
100109/l unabhängig von der Therapie.
Die empfohlene Dosierung von Glivec beträgt bei Patienten in der Blastenkrise
600 mg/Tag. Die Blastenkrise ist definiert als
30 % Blasten im Blut oder Knochenmark
oder dem Vorliegen einer extramedullären
Erkrankung außer einer Hepatosplenomegalie.
Dauer der Behandlung: In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Glivec bis
zum Auftreten einer Progression der Erkrankung fortgeführt. Der Effekt eines Behandlungsstopps nach Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission wurde nicht
untersucht.
Eine Dosiserhöhung von 400 mg auf 600 mg
oder 800 mg bei Patienten in der chronischen Phase der Erkrankung oder von
600 mg auf maximal 800 mg (2-mal 400 mg
täglich) bei Patienten in der akzelerierten
Phase oder der Blastenkrise kann bei Abwesenheit schwerer Nebenwirkungen des Arzneimittels und bei Fehlen nicht-Leukämiebedingter Neutropenie oder Thrombozytopenie unter folgenden Umständen in Betracht gezogen werden: Progression der Erkrankung (zu jeder Zeit), kein zufriedenstellendes hämatologisches Ansprechen nach
mindestens 3 Monaten Behandlung, fehlendes zytogenetisches Ansprechen nach
12 Monaten Behandlung oder Verschwin-
Es liegen nur begrenzte Daten für den Effekt
einer Dosiserhöhung von 400 mg auf
600 mg oder 800 mg vor bei Patienten, deren Erkrankung unter der niedrigeren Dosierung fortschreitet (siehe Abschnitt 5.1).
Es sind zurzeit keine Daten verfügbar, die
eine spezielle Dosierungsempfehlung bei
GIST-Patienten mit vorhergehender gastrointestinaler Resektion unterstützen. Die
Mehrzahl der Patienten (98 %) in der klinischen Studie (siehe Abschnitt 5.2) hatte eine
vorhergehende Resektion. Bei allen Patienten in der Studie lagen mindestens zwei Wochen zwischen der Resektion und der ersten
Glivec-Gabe; es können jedoch keine zusätzlichen Empfehlungen auf Grund dieser
Studie gegeben werden.
Dauer der Behandlung: In klinischen Studien bei GIST-Patienten wurde Glivec bis zur
Progression der Erkrankung gegeben. Zum
Zeitpunkt der Auswertung betrug die mediane Behandlungsdauer 7 Monate (7 Tage bis
13 Monate). Der Effekt eines Behandlungsstopps nach Erreichen eines Ansprechens
wurde nicht untersucht.
Dosisanpassung auf Grund von Nebenwirkungen bei CML- und GIST-Patienten
Nicht-hämatologische Nebenwirkungen
Wenn sich mit Glivec schwere nicht-hämatologische Nebenwirkungen entwickeln, muss
die Behandlung so lange unterbrochen werden, bis das Ereignis abgeklungen ist. Danach kann die Behandlung abhängig von
der anfänglichen Stärke der Nebenwirkung
wieder aufgenommen werden.
Wenn Bilirubinerhöhungen den laborspezifischen oberen Normwert um mehr als das
3fache oder wenn Erhöhungen der Lebertransaminasen diesen Wert um mehr als
das 5fache überschreiten, muss Glivec solange abgesetzt werden, bis die Bilirubinwerte auf weniger als das 1,5fache und die
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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
Glivec Filmtabletten
Transaminasenwerte auf weniger als das
2,5fache der laborspezifischen oberen
Normwerte zurückgegangen sind. Danach
kann die Behandlung mit Glivec mit einer
reduzierten täglichen Dosis fortgeführt werden. Bei Erwachsenen sollte die Dosis von
400 mg auf 300 mg bzw. von 600 mg auf
400 mg und bei Kindern von 260 mg auf
200 mg/m2/Tag bzw. von 340 mg auf
260 mg/m2/Tag reduziert werden.
Dosisanpassung bei Neutropenie oder Thrombozytopenie
CML in der chronischen Phase und
GIST (Startdosis
400 mg1)
Hämatologische Nebenwirkungen
Bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie werden eine Dosisreduktion oder
eine Unterbrechung der Behandlung entsprechend nebenstehender Tabelle empfohlen.
Behandlung von Kindern: Es liegen keine
Erfahrungen mit der Anwendung von Glivec
bei Kindern unter 3 Jahren vor. Die Erfahrung
mit Glivec bei Kindern mit CML ist auf 14
Patienten mit CML in der chronischen Phase
und 4 Patienten mit CML in der Blastenkrise
begrenzt. Es liegen keine Erfahrungen bei
Kindern und Jugendlichen mit GIST vor.
Leberinsuffizienz: Imatinib wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Patienten mit
leichten, mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen sollte die niedrigste empfohlene Dosis von 400 mg täglich gegeben werden. Die Dosis kann reduziert werden, wenn
bei dem Patienten eine nicht akzeptable Toxizität auftritt (siehe Abschnitte 4.4, 4.8
und 5.2).
Klassifizierung der Leberfunktionsstörungen
Leberfunktionsstörung
Leberfunktionstest
Leicht
Gesamtbilirubin = 1,5 ULN
ASAT ULN (kann normal
oder ULN sein, wenn
Gesamtbilirubin ULN ist)
Mäßig
Gesamtbilirubin
1,5 – 3,0 ULN
ASAT: beliebig
Schwer
Gesamtbilirubin
3 – 10 ULN
ASAT: beliebig
ULN:
Oberer Normwert für das Labor
(Upper Limit of Normal)
ASAT: Aspartataminotransferase
Niereninsuffizienz: Mit Glivec wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt (Patienten
mit Serumkreatininspiegeln oberhalb des
2fachen Normwertes waren von den Studien ausgeschlossen). Imatinib und seine
Metaboliten werden nicht signifikant über
die Nieren ausgeschieden. Da die renale
Clearance von Imatinib vernachlässigbar ist,
ist eine Abnahme der totalen Clearance bei
Patienten mit Niereninsuffizienz nicht zu erwarten. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist
jedoch Vorsicht geboten.
Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik von
Imatinib wurde bei älteren Patienten nicht im
Einzelnen untersucht. Bei Erwachsenen
wurden keine signifikanten altersspezifischen Unterschiede der Pharmakokinetik in
klinischen Studien beobachtet, in denen
mehr als 20 % der Patienten 65 Jahre und
2
Novartis Pharma
Absolute Zahl der neutro- 1. Stopp der Behandlung mit Glivec bis ANC
philen Leukozyten (ANC)
1,5109/l und Thrombozyten 75109/l
2. Wiederaufnahme der Behandlung mit Glivec in
1,0109/l
und/oder
der vorherigen Dosierung (d. h. vor dem AufThrombozyten 50109/l
treten der schweren Nebenwirkung).
3. Bei Wiederauftreten von ANC 1,0109/l
und/oder Thrombozyten 50109/l Schritt 1
wiederholen und die Behandlung mit der reduzierten Dosis von 300 mg2 Glivec wieder aufnehmen.
CML in der akzele- 4 ANC0,5109/l
1. Überprüfung, ob die Zytopenie im Zusammenrierten Phase und in und/oder
hang mit der Leukämie steht (KnochenmarksThrombozyten 10109/l
der Blastenkrise
aspiration oder Biopsie).
(Startdosis
2. Wenn kein Zusammenhang zwischen Zytope600 mg3)
nie und Leukämie besteht, Reduktion der
Glivec-Dosis auf 400 mg1.
3. Bei Andauern der Zytopenie über 2 Wochen
weitere Dosisreduktion auf 300 mg2.
4. Bei Andauern der Zytopenie über 4 Wochen
und weiterhin keinem Zusammenhang mit der
Leukämie die Behandlung mit Glivec so lange
unterbrechen, bis ANC 1109/l und Thrombozyten 20109/l, und dann die Behandlung mit 300 mg2 wieder aufnehmen.
bzw. 260 mg/m2 bei Kindern
bzw. 200 mg/m2 bei Kindern
3 bzw. 340 mg/m2 bei Kindern
4 Auftreten nach mindestens 1-monatiger Behandlung
1
2
älter waren. Bei älteren Patienten ist keine
spezielle Dosisempfehlung notwendig.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile.
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wenn Glivec gemeinsam mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, können Wechselwirkungen auftreten (siehe Abschnitt 4.5).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Imatinib
und Arzneimitteln, die die Aktivität von CYP3A4 induzieren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder Johanniskraut), kann die Imatinib-Konzentration signifikant verringert werden. Dadurch kann möglicherweise das Risiko eines Therapieversagens erhöht werden. Daher soll die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren und
Imatinib vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Glivec wird hauptsächlich über die Leber
metabolisiert und nur 13 % werden über die
Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (leicht, mäßig oder
schwer) müssen das periphere Blutbild und
die Leberenzyme sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2). Es
sollte beachtet werden, dass GIST-Patienten Lebermetastasen haben können, die zu
einer Funktionseinschränkung der Leber
führen können.
Bei etwa 1 bis 2 % der Patienten wurde
nach Einnahme von Glivec über das Auftreten einer schweren Flüssigkeitsretention
(Pleura-Erguss, Ödem, Lungenödem, Aszites) berichtet. Es wird daher das regelmäßige Wiegen der Patienten dringend empfohlen. Eine unerwartete schnelle Gewichtszu-
nahme muss sorgfältig untersucht und soweit erforderlich müssen eine geeignete unterstützende Behandlung und therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden. In klinischen Studien war die Häufigkeit dieser
Ereignisse bei älteren Patienten und bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte erhöht. Daher ist bei Patienten mit
kardialen Funktionsstörungen Vorsicht angezeigt.
In der klinischen GIST-Studie wurden sowohl gastrointestinale als auch intratumorale Blutungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Ausgehend von den verfügbaren Daten wurden keine Risikofaktoren (z. B.
Tumorgröße, Tumorlokalisation, Gerinnungsstörungen) dafür gefunden, dass Patienten mit GIST einem höheren Risiko für
eine der beiden Blutungsarten ausgesetzt
sind. Da eine erhöhte Gefäßversorgung und
Blutungswahrscheinlichkeit Teil der Eigenschaften und des klinischen Verlaufs von
GIST sind, sollten bei allen Patienten Standardvorgehensweisen und Maßnahmen für
die Überwachung und Behandlung von Blutungen angewendet werden.
Laboruntersuchungen
Ein vollständiges Blutbild muss während
der Therapie mit Glivec regelmäßig durchgeführt werden. Bei der Behandlung von Patienten mit einer CML mit Glivec können
eine Neutropenie oder eine Thrombozytopenie auftreten. Das Auftreten dieser Zytopenien im Blut ist jedoch wahrscheinlich
vom Stadium der behandelten Erkrankung
abhängig und trat häufiger bei Patienten in
der akzelerierten Phase der CML oder der
Blastenkrise auf als bei Patienten in der
chronischen Phase der CML. Wie in Abschnitt 4.2 empfohlen, kann die Behandlung
mit Glivec unterbrochen oder die Dosis reduziert werden.
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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
Novartis Pharma
Bei Patienten, die Glivec erhalten, muss die
Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) in regelmäßigen Abständen untersucht werden.
Glivec und seine Metaboliten werden nicht
in signifikantem Ausmaß durch die Nieren
ausgeschieden (13 %). Die altersbedingte
Abnahme der Kreatinin-Clearance hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Glivec.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentrationen von Imatinib erhöhen können:
Substanzen, welche die Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 hemmen
(z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin), können den Metabolismus von Imatinib vermindern und die Konzentrationen von Imatinib erhöhen. Bei
gleichzeitiger Einmalgabe von Ketoconazol
(ein CYP3A4-Inhibitor) zeigte sich bei Probanden eine signifikante Erhöhung der Imatinib-Konzentration (Zunahme der mittleren
Cmax und AUC [Area Under the Curve =
Fläche unter der Kurve] von Imatinib um
26 % bzw. 40 %). Vorsicht ist geboten bei
gleichzeitiger Gabe von Glivec mit Inhibitoren der CYP3A4-Familie.
Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentrationen von Imatinib vermindern können:
Substanzen, welche die Cytochrom-CYP3A4-Aktivität induzieren, können den Metabolismus von Imatinib erhöhen und die
Plasmakonzentrationen von Imatinib vermindern. Komedikationen, die CYP3A4 induzieren (z. B. Dexamethason, Phenytoin,
Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital
oder Johanniskraut), können die ImatinibKonzentration signifikant vermindern. Dadurch kann möglicherweise das Risiko
eines Therapieversagens erhöht werden.
Die Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von
600 mg Rifampicin, gefolgt von einer Einzeldosis von 400 mg Glivec, führte zu einer
Abnahme von Cmax und AUC(0 – ) um mindestens 54 % und 74 % der entsprechenden Werte ohne Rifampicin-Behandlung.
Die gleichzeitige Anwendung von starken
CYP3A4-Induktoren und Imatinib sollte vermieden werden.
Juli 2005
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Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Glivec verändert werden können
Imatinib erhöht die mittlere Cmax und AUC
von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw.
3,5fach, ein Hinweis auf die Inhibition von
CYP3A4 durch Imatinib. Die Anwendung
von Glivec mit CYP3A4-Substraten mit einer
engen therapeutischen Breite (z. B. Ciclosporin oder Pimozid) muss daher mit Vorsicht erfolgen. Glivec kann die Plasmakonzentration von anderen Substanzen, die
über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen (z. B. Triazol-Benzodiazepine, Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ, bestimmte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
wie die Statine etc.).
8242-X888 -- Glivec Filmtabletten -- n
Glivec Filmtabletten
Da Warfarin durch CYP2C9 metabolisiert
wird, sollten Patienten, die eine Antikoagulation benötigen, niedermolekulares oder
Standardheparin erhalten.
In vitro inhibiert Glivec die Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP2D6 bei den
gleichen Konzentrationen, die auch die
CYP3A4-Aktivität hemmen. Die systemische Exposition gegenüber Substraten von
CYP2D6 ist daher möglicherweise bei
gleichzeitiger Gabe von Glivec erhöht. Es
wurden jedoch keine speziellen Studien
durchgeführt und Vorsicht ist geboten.
In vitro inhibiert Glivec die O-Glukuronidierung von Paracetamol (Ki-Wert: 58,5 micromol/l im therapeutischen Bereich).
Daher ist Vorsicht geboten, wenn Glivec und
Paracetamol gleichzeitig gegeben werden,
besonders bei hohen Dosen von Paracetamol.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die
Verwendung von Imatinib bei Schwangeren
vor. Tierexperimentelle Studien haben jedoch eine Reproduktionstoxizität gezeigt
(vgl. Abschnitt 5.3) und das potenzielle Risiko für den Fetus ist nicht bekannt. Glivec
darf während der Schwangerschaft nicht
verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn es während einer
Schwangerschaft angewendet wird, muss
die Patientin über ein mögliches Risiko für
den Fetus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die Glivec erhalten, muss
zu einer wirksamen Kontrazeption während
der Behandlung geraten werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Imatinib in die Muttermilch übertritt. Bei Tieren wurden Imatinib
und/oder seine Metaboliten in deutlichem
Umfang mit der Milch ausgeschieden; daher dürfen Frauen unter einer Behandlung
mit Glivec ihre Kinder nicht stillen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen
Obwohl keine besonderen Berichte vorliegen, müssen Patienten darüber informiert
werden, dass bei ihnen unerwünschte Wirkungen wie Schwindel oder verschwommenes Sehen während der Behandlung mit
Imatinib auftreten können. Daher sollte das
Autofahren oder das Bedienen von Maschinen mit Vorsicht erfolgen.
4.8 Nebenwirkungen
Patienten im fortgeschrittenen Stadium der
CML oder mit malignem GIST können zahlreiche und teilweise überlappende medizinische Befunde aufweisen, die eine Kausalitätsbewertung unerwünschter Ereignisse
wegen der Symptomvielfalt der Grunderkrankung, deren Progression und der
gleichzeitigen Gabe zahlreicher anderer
Arzneimittel erschweren.
In den klinischen Studien bei CML wurde
ein Behandlungsabbruch auf Grund Arzneimittel-bedingter Nebenwirkungen bei 2 %
der neu diagnostizierten Patienten, bei 4 %
der Patienten in der späten chronischen
Phase nach Versagen von Interferon, bei
4 % der Patienten in der akzelerierten Phase nach Versagen von Interferon und bei
5 % der Patienten in der Blastenkrise nach
Versagen von Interferon beobachtet. Bei
GIST wurde die Gabe der Studienmedikation bei 4 % der Patienten auf Grund von
Arzneimittel-bedingten
Nebenwirkungen
unterbrochen.
Die Nebenwirkungen waren bei CML- und
GIST-Patienten mit zwei Ausnahmen vergleichbar. Myelosuppression trat bei CMLPatienten häufiger auf als bei GIST. Dies ist
wahrscheinlich auf die Grunderkrankung zurückzuführen. In der klinischen Studie zu
GIST wiesen 7 Patienten (5 %) Blutungen
auf, davon 3 Patienten GI-Blutungen Grad
3/4 nach CTC (Common Toxicity Criteria),
3 Patienten intratumorale Blutungen und
1 Patient beide Blutungsarten. GI-Tumoren
können auch die Ursache für GI-Blutungen
gewesen sein (siehe Abschnitt 4.4). GI- und
Tumorblutungen können schwerwiegend
sein und manchmal tödlich verlaufen. Die
am häufigsten berichteten Arzneimittel-bedingten Nebenwirkungen (10 %) in beiden Indikationen waren leichte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen,
Ermüdung, Myalgie, Muskelkrämpfe und
Hautrötung. Oberflächenödeme wurden in
allen Studien gefunden und wurden vorwiegend als periorbitale Ödeme oder Ödeme
der unteren Gliedmaßen beschrieben. Diese Ödeme waren jedoch selten schwer und
können mit Diuretika, anderen supportiven
Maßnahmen oder durch Reduktion der Glivec-Dosis beherrscht werden.
Verschiedene andere Nebenwirkungen wie
Pleura-Erguss, Aszites, Lungenödem und
schnelle Gewichtszunahme mit oder ohne
Oberflächenödeme können unter dem Begriff ,,Flüssigkeitsretention‘‘ zusammengefasst werden. Diese Nebenwirkungen können im Allgemeinen durch ein zeitlich befristetes Absetzen von Glivec und durch Diuretika und andere geeignete supportive Maßnahmen beherrscht werden. Einige dieser
Befunde können jedoch schwer oder lebensbedrohend sein und mehrere Patienten in der Blastenkrise verstarben nach
einer komplizierten Krankengeschichte mit
Pleura-Erguss,
Stauungsherzinsuffizienz
und Nierenversagen. Es gab keine speziellen sicherheitsrelevanten Befunde in den klinischen Studien bei Kindern.
Nebenwirkungen
Diejenigen Nebenwirkungen, die häufiger
als nur in Einzelfällen auftraten, werden im
Folgenden gegliedert nach Organsystemen
und nach Häufigkeitsgruppen aufgelistet.
Die Häufigkeitsgruppen sind folgendermaßen definiert: Sehr häufig (1/10); häufig
(1/100, 1/10); gelegentlich (1/1.000,
1/100), selten (1/1.000).
Siehe Tabelle Seite 4
Veränderungen der Laborwerte
Blutbild
Bei CML traten Zytopenien und dabei besonders Neutrozytopenien und Thrombozytopenien in allen Studien auf, mit Hinweis auf
eine höhere Häufigkeit bei hohen Dosen
von 750 mg (Phase-I-Studie). Das Vorkommen von Zytopenien war jedoch eben3
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
Glivec Filmtabletten
Sehr häufig
Novartis Pharma
Häufig
Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Fiebrige Neutropenie
Panzytopenie, Knochenmarkdepression
Anorexie
Dehydration, Hyperurikämie, Hypo- Hyperkaliämie, Hypokaliämie, verstärkter Appetit, vermin- natriämie
derter Appetit, Gicht, Hypophosphatämie
Depression, Beklemmungen, verminderte Libido
Psychische Störungen
Störungen des Nervensystems
Kopfschmerzen
Benommenheit, Geschmacksstörungen,
Parästhesie, Schlaflosigkeit
Verwirrung
Zerebrale Blutungen, Synkope, peri- Zerebrales Ödem, erhöhphere Neuropathie, Hypästhesie,
ter intrakranieller Druck,
Schläfrigkeit, Migräne, Gedächtnis- Konvulsionen
schwäche
Konjunktivitis, vermehrter Augenreizung, Bindehautblutung,
Tränenfluss, verschwom- trockene Augen, Augenhöhlenmenes Sehen
ödem
Augenleiden
Makulaödem, Papillenödem, Retinablutungen,
Glaskörperhämorrhagie,
Glaukom
Funktionsstörungen des
Ohrs und des Innenohrs
Schwindel, Tinnitus
Funktionsstörungen des
Herzens
Herzinsuffizienz, Lungenödem,
Tachykardie
Perikardeguss, Perikarditis, Herztamponade
Funktionsstörungen der
Gefäße
Hämatom, Hypertonie, Hypotonie,
Erröten, peripheres Kältegefühl
Thrombose, Embolie
Respiratorische, thorakale
und mediastinale Funktionsstörungen
Gastrointestinale Beschwerden
Funktionsstörungen der
Leber und der Galle
Übelkeit, Erbrechen,
Durchfall, Dyspepsie,
Abdominalschmerzen
Epistaxis, Dyspnoe
Pleura-Erguss, Husten, Rachen- und Lungenfibrose, interKehlkopfschmerzen
stitielle Pneumonie
Geblähter Bauch, Flatulenz, Verstopfung, Magen- und Speiseröhrenreflux, Mundulzera
Blutungen im Gastrointestinaltrakt,
Meläna, Aszites, Magengeschwür,
Gastritis, Aufstoßen, Mundtrockenheit
Erhöhte Leberenzyme
Gelbsucht, Hepatitis, Hyperbilirubin- Leberversagen
ämie
Funktionsstörungen der
Haut und des Unterhautgewebes
Periorbitale Ödeme, Der- Gesichtsödem, Augenlid- Petechien, Kontusion, vermehrtes
matitis/Ekzem/Hautaus- ödem, Pruritus, Erythem, Schwitzen, Urtikaria, Brüchigwerden
schlag
trockene Haut, Alopezie, der Nägel, Photoempfindlichkeit, Purnächtliches Schwitzen
pura, Hypotrichose, Cheilitis, Hyperund Hypopigmentation der Haut,
Psoriasis, exfoliative Dermatitis und
bullöser Hautausschlag
Funktionsstörungen des
Bewegungsapparates, des
Bindegewebes und der
Knochen
Muskelspasmen und
Anschwellen der GeMuskelkrämpfe, Schmer- lenke
zen der Skelettmuskulatur einschließlich Arthralgie
Nierenversagen, Nierenschmerzen,
erhöhte Miktionsfrequenz, Hämaturie
Funktionsstörungen der
Fortpflanzungsorgane und
Erkrankungen der Brust
Gynäkomastie, Brustvergrößerung,
Skrotumödem, Menorrhagie,
Schmerzen der Brustwarzen,
Störungen der Sexualfunktion
Allgemeine Störungen und Flüssigkeitsretention und Fieberzustand, SchwäReaktionen an der Applika- periphere Ödeme, Ermü- che, Schüttelfrost
dung
tionsstelle
Unpässlichkeit, Blutung
Gewichtszunahme
Kolitis, Ileus, Darmobstruktion, Pankreatitis
Angioödem, bläschenförmiges Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom,
akute febrile neutrophile
Dermatose (Sweet-Syndrom)
Ischiasbeschwerden, Gelenk- und
Muskelsteifigkeit
Funktionsstörungen der
Nieren und ableitenden
Harnwege
Untersuchungen
4
Selten
Sepsis, Pneumonie, Herpes simplex,
Herpes zoster, Infektionen der oberen Atemwege, Gastroenteritis
Infektionen und Infestationserkrankungen
Störungen des Blut- und
Lymphsystems
Gelegentlich
Generalisierte Ödeme
des Unterhautgewebes
(Anasarka),
Tumorhämorrhagie,
Tumornekrose
Erhöhte Werte für alkalische Phosphatase, Kreatinin, Kreatinphosphokinase und Laktatdehydrogenase im
Blut, Gewichtsverlust
8242-X888 -- Glivec Filmtabletten -- n
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
Novartis Pharma
falls deutlich vom Stadium der Erkrankung
abhängig, wobei die Häufigkeit von Grad 3oder
4-Neutrozytopenien
(ANC
1,0109/l) und Thrombozytopenien
(Thrombozyten 50109/l) in der Blastenkrise und der akzelerierten Phase 4- bis
6-mal höher (59 – 64 % und 44 – 63 % für
Neutrozytopenie bzw. Thrombozytopenie)
war als bei neu diagnostizierten Patienten in
der chronischen Phase (15 % Neutrozytopenie und 8,5 % Thrombozytopenie). Bei
neu diagnostizierten Patienten in der chronischen Phase der CML wurden eine
Grad 4-Neutrozytopenie (ANC 0,5109/l)
und Thrombozytopenie (Thrombozyten
10109/l) bei 3 % bzw. 1 % der Patienten beobachtet. Die mittlere Dauer der
Neutrozytopenie und Thrombozytopenie
betrug 2 – 3 bzw. 3 – 4 Wochen und konnte
im Allgemeinen durch eine Dosisreduktion
oder mit einer Behandlungspause von Glivec beherrscht werden. In seltenen Fällen
war jedoch ein dauerhafter Abbruch der Behandlung erforderlich.
Bei Patienten mit GIST wurde in 5,4 % bzw.
0,7 % der Fälle eine Grad 3- oder Grad 4Anämie berichtet. Diese könnten zumindest
bei einigen dieser Patienten mit gastrointestinalen oder intratumoralen Blutungen in Zusammenhang gestanden haben. Eine
Grad 3- oder Grad 4-Neutropenie wurde bei
7,5 % bzw. 2,7 % der Patienten beobachtet
und eine Grad 3-Thrombozytopenie bei
0,7 % der Patienten. Kein Patient entwickelte eine Grad 4-Thrombozytopenie. Die Abnahme der weißen Blutkörperchen und der
Neutrophilenzahl trat vor allem in den ersten
6 Wochen der Therapie auf. Danach blieben
die Werte relativ stabil.
Glivec Filmtabletten
Die Behandlung wurde vorübergehend unterbrochen und es kam innerhalb einer Woche zu einer kompletten Normalisierung der
Veränderungen. Die Behandlung wurde mit
einer Dosis von 400 mg wieder aufgenommen, ohne dass erneut Probleme auftauchten. Ein weiterer Patient entwickelte schwere
Muskelkrämpfe, nachdem er sechs Tage
lang täglich 1.600 mg Glivec eingenommen
hatte. Nach Unterbrechung der Behandlung
verschwanden die Muskelkrämpfe vollständig. Die Behandlung wurde daraufhin wieder aufgenommen.
Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und eine geeignete supportive Behandlung durchgeführt werden.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: ProteinTyrosinkinase-Inhibitor;
ATC-Code : L01XX28.
Imatinib ist ein Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Tyrosinkinase-Aktivität von BcrAbl auf der zellulären Ebene in vitro und in
vivo sehr stark hemmt. In Bcr-Abl-positiven
Zelllinien und frischen Leukämiezellen von
Patienten mit Philadelphia-Chromosompositiver CML oder akuter lymphatischer
Leukämie (ALL) inhibiert der Wirkstoff selektiv die Proliferation und induziert die Apoptose.
In vivo zeigt der Wirkstoff als Monotherapie
in tierischen Modellsystemen unter Verwendung von Bcr-Abl-positiven Tumorzellen
eine Anti-Tumoraktivität.
Biochemie
Bei CML-Patienten traten gelegentlich deutliche Erhöhungen der Transaminasen und
des Bilirubin auf (3 % der Patienten). Diese waren in der Regel durch eine Dosisreduktion oder Behandlungspause beherrschbar (die mediane Dauer dieser Episoden betrug etwa eine Woche). Bei weniger als 0,5 % der CML-Patienten musste
die Behandlung wegen Veränderungen der
Leberwerte dauerhaft abgebrochen werden.
Bei GIST-Patienten (Studie B2222) wurde in
6,8 % der Fälle eine ALAT-Erhöhung (Alaninaminotransferase) Grad 3 oder 4 und in
4,8 % der Fälle eine ASAT-Erhöhung (Aspartataminotransferase) Grad 3 oder 4 beobachtet. Bilirubinerhöhungen traten bei
weniger als 3 % der Fälle auf.
Juli 2005
MS 07/5.3 89165
Es wurden Fälle von zytolytischer und cholestatischer Hepatitis und Leberversagen
berichtet; einige dieser Fälle endeten tödlich, einschließlich eines Patienten, der eine
hohe Dosis Paracetamol eingenommen
hatte.
4.9 Überdosierung
Die Erfahrung mit Dosen von über 800 mg
ist begrenzt. Über einzelne Fälle einer Glivec-Überdosierung wurde berichtet.
Ein Patient mit myeloischer Blastenkrise, der
versehentlich 1.200 mg Glivec über 6 Tage
einnahm, entwickelte eine Serumkreatininerhöhung Grad 1, einen Aszites Grad 2, erhöhte Lebertransaminasenspiegel Grad 2
und eine Grad 3-Erhöhung des Bilirubins.
8242-X888 -- Glivec Filmtabletten -- n
Imatinib hemmt auch die Tyrosinkinase-Aktivität des PDGF-Rezeptors (platelet-derived
growth factor, PDGF) und des Rezeptors für
Stammzellfaktor (stem cell factor, SCF), c-Kit,
und inhibiert PDGF- und SCF-vermittelte
zelluläre Reaktionen. In vitro hemmt Imatinib
die Proliferation und induziert Apoptose von
GIST-Zellen, die eine aktivierende Kit- Mutation aufweisen.
Klinische Studien bei CML
Die Wirksamkeit von Glivec basiert auf den
hämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechraten. Es liegen keine kontrollierten Studien vor, die einen klinischen Vorteil wie eine Verbesserung der Krankheitssymptomatik oder ein verlängertes Überleben belegen.
Drei große internationale, offene und nicht
kontrollierte klinische Phase-II-Studien wurden bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML im fortgeschrittenen Stadium, d. h. in der Blastenkrise und in
der akzelerierten Phase, sowie bei Patienten
mit anderen Ph+-Leukämien oder bei Patienten mit einer CML in der chronischen
Phase durchgeführt, bei denen eine vorangegangene Interferon-alpha(IFN)-Therapie
versagte. Eine große offene, multizentrische,
internationale, randomisierte Phase-III-Studie wurde bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph+-CML durchgeführt. Darüber hinaus wurden Kinder in zwei Phase-I-Studien
behandelt.
In allen klinischen Studien waren 38 – 40 %
der Patienten 60 Jahre und 10 – 12 % der
Patienten 70 Jahre alt.
Chronische Phase, neu diagnostiziert:
Diese Phase-III-Studie verglich die Behandlung von Glivec allein mit der Kombination
aus Interferon-alpha (IFN) plus Cytarabin
(Ara-C). Patienten, die kein Ansprechen
(kein vollständiges hämatologisches Ansprechen [CHR] nach 6 Monaten, erhöhte
Leukozytenzahl [WBC], kein größeres zytogenetisches Ansprechen [MCyR] nach
24 Monaten), Verlust des Ansprechens
(Verlust des CHR oder MCyR) oder schwere
Unverträglichkeit gegenüber der Behandlung zeigten, konnten in den alternativen Behandlungsarm wechseln. Im Glivec-Arm
wurden die Patienten mit 400 mg täglich behandelt. Im IFN-Arm wurden die Patienten
mit einer Zieldosierung von 5 Mio IU/m2/Tag
subkutan verabreichtem IFN in Kombination
mit subkutan verabreichtem Ara-C in einer
Dosierung von 20 mg/m2/Tag über 10 Tage/
Monat behandelt.
Insgesamt wurden 1.106 Patienten randomisiert, 553 in jeden Arm. Die beiden Arme
waren hinsichtlich der Ausgangsprofile der
Patienten gut ausbalanciert. Das Alter betrug im Median 51 Jahre (18 – 70 Jahre), wobei 21,9 % 60 Jahre waren. 59 % waren
männlich und 41 % weiblich; 89,9 % waren
Kaukasier und 4,7 % Farbige. Der mediane
Follow-up betrug 31 bzw. 30 Monate im Glivec- bzw. IFN-Arm. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben. Progression wurde
definiert als eines der folgenden Ereignisse:
Progression in die akzelerierte Phase oder
Blastenkrise, Tod, Verlust des CHR oder
MCyR oder, bei Patienten, die kein CHR
erreichten, ein Anstieg der Leukozytenzahl
trotz geeigneter therapeutischer Maßnahmen. Die wichtigsten sekundären Endpunkte sind größere zytogenetische Remission,
hämatologisches Ansprechen, molekulares
Ansprechen (Ermittlung der minimalen
Resterkrankung), Zeit bis zur akzelerierten
Phase oder Blastenkrise und Überlebenszeit.
Die Ansprechraten sind in Tabelle 1 dargestellt. Vollständiges hämatologisches Ansprechen, größere zytogenetische Remission, vollständige zytogenetische Remission und größeres molekulares Ansprechen
waren im Glivec-Arm signifikant höher im
Vergleich zum IFN + Ara-C-Arm.
Nach den bisher verfügbaren Follow-upDaten war der geschätzte Anteil von Patienten ohne Progession in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise nach 30 Monaten signifikant höher im Glivec-Arm im Vergleich
zum IFN-Arm (94,8 % versus 89,6 %,
p0,0016). Der geschätzte Anteil von progressionsfrei Überlebenden nach 30 Monaten betrug 87,8 % im Glivec-Arm und
68,3 % im Kontrollarm. Im Glivec-Arm wurden 33 und im IFN-Arm 46 Todesfälle beobachtet mit einer geschätzten 30-MonateÜberlebensrate von 94,6 % bzw. 91,6 %
(Unterschied nicht signifikant). Die Wahrscheinlichkeit, nach 30 Monaten progressionsfrei zu bleiben, betrug 100 % bei Patienten mit vollständiger zytogenetischer Remission und größerem molekularen An5
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
Glivec Filmtabletten
Novartis Pharma
Tabelle 1: Ansprechraten in der Studie mit neu diagnostizierter CML (30-Monatsdaten)
Glivec
IFN + Ara-C
n=553
n=553
527 (95,3 %)*
[93,2 %, 96,9 %]
308 (55,7 %)*
[51,4 %, 59,9 %]
482 (87,2 %)*
[84,1 %, 89,8 %]
436 (78,8 %)*
46 (8,3 %)
127 (23,0 %)*
[19,5 %, 26,7 %]
59 (10,7 %)*
68 (12,3 %)
40 %*
54 %
2 %*
**
(Höchste Ansprechraten)
Hämatologisches Ansprechen
CHR n (%)
[95 % CI]
Zytogenetisches Ansprechen
Größere CyR n (%)
[95 % CI]
Vollständige CyR n (%)
Partielle CyR n (%)
Molekulares Ansprechen
Größeres Ansprechen nach 12 Monaten (%)
Größeres Ansprechen nach 24 Monaten (%)
* p0,001, Fishers exakter Test
** unzureichende Daten, nur 2 Patienten mit Proben verfügbar
Kriterien für das hämatologische Ansprechen (Ansprechen bestätigt nach 4 Wochen): Leukozyten 10109/l, Thrombozyten 450109/l, Myelozyten + Metamyelozyten
5 % im Blut, keine Blasten und Promyelozyten im Blut, Basophile 20 %, keine extramedulläre Beteiligung
Kriterien für zytogenetisches Ansprechen: Vollständig: 0 % Ph+-Metaphasen, partiell:
1 – 35 %, geringer (36 – 65 %) oder minimal (66 – 95 %). Ein größeres Ansprechen (0 – 35 %)
beinhaltet sowohl vollständiges als auch partielles Ansprechen.
Kriterien für größeres molekulares Ansprechen: Reduktion der BCR-ABL-Transkripte im
peripheren Blut 3 log-Stufen (gemessen mit real-time quantitativer reverser TranskriptasePCR) nach 12 Monaten Therapie im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert.
Studie 0110
Studie 0109
Studie 0102
37-Monatsdaten 40,5-Monatsdaten 38-Monatsdaten
Chronische Phase, Akzelerierte Phase
Myeloische
IFN-Versagen
Blastenkrise
(n=532)
(n=235)
(n=260)
% der Patienten (CI95 % )
Hämatologisches Ansprechen
–Vollständige hämatologische
Remission (CHR)
–Keine Leukämie mehr nachweisbar (NEL)
–Wiedereintritt in die chronische
Phase (RTC)
Größeres zytogenetisches
Ansprechen2
– Vollständig
– (Bestätigt3) [95 % CI]
– Partiell
95 % (92,3 – 96,3)
71 % (65,3 – 77,2) 31 % (25,2 – 36,8)
95 %
42 %
8%
Nicht zutreffend
12 %
5%
Nicht zutreffend
17 %
18 %
65 % (61,2 – 69,5) 28 % (22,0 – 33,9) 15 % (11,2 – 20,4)
53 %
20 %
7%
(43 %) [38,6 – 47,2] (16 %) [11,3 – 21,0] (2 %) [0,6 – 4,4]
12 %
7%
8%
Kriterien für das hämatologische Ansprechen (Ansprechen bestätigt nach 4 Wochen):
1
CHR:
Studie 0110: Leukozyten 10109/l, Thrombozyten 450109/l, Myelozyten + Metamyelozyten 5 % im Blut, keine Blasten und Promyelozyten im Blut, Basophile 20 %, keine
extramedulläre Beteiligung.
Studien 0102 und 0109: ANC 1,5109/l, Thrombozyten 100109/l, keine Blasten im Blut,
Blasten im Knochenmark 5 % und keine extramedulläre Erkrankung.
NEL: Gleiche Kriterien wie beim CHR jedoch mit ANC 1109/l und Thrombozyten
20109/l (nur Studien 0102 und 0109).
RTC: 15 % Blasten im Knochenmark und peripheren Blut, 30 % Blasten und Promyelozyten im Knochenmark und peripheren Blut, 20 % Basophile im peripheren Blut, keine andere
extramedulläre Erkrankung außer Milz und Leber (nur 0102 und 0109).
2
Kriterien für zytogenetisches Ansprechen:
Ein größeres Ansprechen beinhaltet sowohl vollständiges als auch partielles Ansprechen.
Vollständig: 0 % Ph+-Metaphasen, teilweise: 1 – 35 %.
3 Ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen wurde durch eine zweite zytogenetische
Untersuchung des Knochenmarks bestätigt, die mindestens einen Monat nach der anfänglichen Knochenmarksuntersuchung durchgeführt wurde.
6
In dieser Studie waren Dosissteigerungen
von 400 mg auf 600 mg täglich und dann
von 600 mg auf 800 mg täglich erlaubt. Nach
einem Follow-up von 42 Monaten trat bei
11 Patienten ein innerhalb von 4 Wochen
bestätigter Verlust des zytogenetischen Ansprechens auf. Von diesen 11 Patienten
wurde bei 4 Patienten die Dosis auf 800 mg
täglich gesteigert. Bei zwei von diesen trat
erneut ein zytogenetisches Ansprechen auf
(bei einem partiell und bei einem komplett,
wobei letzterer auch ein molekulares Ansprechen erreichte), während von den 7 Patienten ohne Dosiserhöhung nur bei einem
erneut eine komplette zytogenetische Remission auftrat. Die Häufigkeit einiger Nebenwirkungen war bei den 40 Patienten, bei
denen die Dosis auf 800 mg täglich erhöht
wurde, größer im Vergleich zur Patientenpopulation vor der Dosiserhöhung (n=551).
Zu den häufigeren Nebenwirkungen zählten
gastrointestinale Blutungen, Konjunktivitis
und Transaminasen- oder Bilirubinerhöhungen. Andere Nebenwirkungen wurden mit
geringerer oder gleicher Häufigkeit berichtet.
Chronische Phase nach Interferon-Versagen: 532 Patienten wurden mit einer
Tabelle 2: Ansprechraten in den CML-Studien
1
sprechen (Reduktion 3 log-Stufen) nach
12 Monaten im Vergleich zu 93 % bei Patienten in vollständiger zytogenetischer Remission, aber ohne größeres molekulares
Ansprechen, und 82 % bei Patienten, die zu
diesem Zeitpunkt nicht in kompletter zytogenetischer Remission waren (p0,001).
Startdosis von 400 mg behandelt. Die Patienten verteilten sich auf nachfolgend genannte drei Hauptgruppen: Keine Verbesserung des hämatologischen Befundes
(29 %), keine Verbesserung des zytogenetischen Befundes (35 %) oder Intoleranz gegenüber Interferon (36 %). Die Patienten
waren vorher im Median über 14 Monate mit
einer IFN-Therapie von 25106 IU/Woche behandelt worden und befanden sich
alle mit einem medianen Zeitabstand von
32 Monaten nach Diagnosestellung in der
späten chronischen Phase. Der primäre
Wirksamkeitsparameter der Studie war das
Ausmaß der größeren zytogenetischen Remission (,,major cytogenetic response‘‘, vollständiges plus partielles Ansprechen, 0 bis
35 % Ph+-Metaphasen im Knochenmark).
In dieser Studie wiesen 65 % der Patienten
eine größere zytogenetische Remission auf,
die bei 53 % (bestätigt 43 %) der Patienten
vollständig war (vgl. Tabelle 2). Eine vollständige hämatologische Remission wurde bei
95 % der Patienten erreicht.
Akzelerierte Phase: 235 Patienten in der
akzelerierten Phase wurden in die Studie
eingeschlossen. Die ersten 77 Patienten begannen die Behandlung mit 400 mg. Das
Prüfprotokoll wurde anschließend ergänzt,
um höhere Dosen zu ermöglichen und die
verbleibenden 158 Patienten begannen die
Behandlung mit 600 mg.
Der primäre Wirksamkeitsparameter war
das Ausmaß der hämatologischen Remission: Vollständige hämatologische Remission, keine Leukämie mehr nachweisbar
(Verschwinden der Blasten aus Knochenmark und Blut, jedoch keine vollständige
hämatologische Rekonstitution) oder Wie8242-X888 -- Glivec Filmtabletten -- n
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
Novartis Pharma
dereintritt in die chronische Phase der CML.
Bei 71,5 % der Patienten konnte ein hämatologisches Ansprechen nachgewiesen
werden (vgl. Tabelle 2). Als wichtiges Ergebnis zeigte sich bei 27,7 % der Patienten
auch eine größere zytogenetische Remission, die bei 20,4 % (bestätigt 16 %) der
Patienten vollständig war. Bei den Patienten,
die mit 600 mg behandelt wurden, betragen
die gegenwärtigen Schätzungen für ein medianes progressionsfreies Überleben und
ein Gesamtüberleben 22,9 bzw. 42,5 Monate.
Myeloische Blastenkrise: 260 Patienten in
der myeloischen Blastenkrise wurden in die
Studie eingeschlossen. 95 (37 %) waren mit
einer Chemotherapie in der akzelerierten
Phase oder der Blastenkrise vorbehandelt
worden (,,vorbehandelte Patienten‘‘), 165
(63 %) der Patienten nicht (,,nicht vorbehandelte Patienten‘‘). Die ersten 37 Patienten
begannen die Behandlung mit 400 mg. Das
Prüfprotokoll wurde anschließend ergänzt,
um höhere Dosen zu ermöglichen und die
verbleibenden 223 Patienten begannen die
Behandlung mit 600 mg.
Der primäre Wirksamkeitsparameter war
das Ausmaß des hämatologischen Ansprechens: Vollständige hämatologische Remission, keine Leukämie mehr nachweisbar
oder Wiedereintritt in die chronische Phase
der CML. Es wurden die gleichen Kriterien
wie in der Studie mit Patienten in der akzelerierten Phase angewendet. Bei dieser Studie zeigten 31 % der Patienten ein hämatologisches Ansprechen (36 % bei den nicht
vorbehandelten Patienten und 22 % bei
den vorbehandelten Patienten). Das Ausmaß des Ansprechens war ebenfalls bei
den mit 600 mg behandelten Patienten höher (33 %) als bei den mit 400 mg behandelten Patienten (16 %, p=0,0220). Bei den
nicht vorbehandelten und bei den vorbehandelten Patienten ergab sich eine mediane Überlebenszeit von 7,7 bzw. 4,7 Monaten.
Juli 2005
MS 07/5.3 89165
Lymphatische Blastenkrise: Eine begrenzte Anzahl von Patienten wurde in Phase-I-Studien aufgenommen (n=10). Die hämatologische Remissionsrate betrug 70 %
mit einer 2 – 3-monatigen Ansprechdauer.
Kinder: Insgesamt 26 Kinder unter 18 Jahren mit CML in der chronischen Phase
(n=11) oder CML in der Blastenkrise bzw.
mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Leukämie (n=15) wurden in eine DosisEskalationsstudie der Phase I aufgenommen. Es handelte sich um eine Gruppe intensiv vorbehandelter Patienten, von denen
46 % zuvor eine Knochenmarktransplantation und 73 % eine Chemotherapie mit
mehreren Wirkstoffen erhalten hatten. Das
Alter betrug im Median 12 Jahre (3 – 17).
27 % der Patienten mit CML in der chronischen Phase und 60 % der Patienten mit
CML in der akuten Phase waren zwischen 3
und 12 Jahre alt. Die Patienten wurden mit
Glivec-Dosierungen von 260 mg/m2/Tag
(n=5), 340 mg/m2/Tag (n=9), 440 mg/m2/
Tag (n=7) und 570 mg/m2/Tag (n=5) behandelt. Unter den 9 Patienten mit CML in
der chronischen Phase und verfügbaren zytogenetischen Daten erreichten 4 (44 %)
bzw. 3 (33 %) ein vollständiges bzw. partielles zytogenetisches Ansprechen, was einer
8242-X888 -- Glivec Filmtabletten -- n
Glivec Filmtabletten
Rate von 77 % größerem zytogenetischen
Ansprechen entspricht. Weitere acht Kinder
(3 mit CML, 4 mit akuter Leukämie und 1 in
der lymphatischen Blastenkrise) wurden in
einer zusätzlichen Phase-I-Studie behandelt. Drei Kinder erhielten eine Dosierung
von 173 – 200 mg/m2/Tag, vier eine Dosierung von etwa 260 mg/m2/Tag und ein Kind
eine Dosierung von 360 mg/m2/Tag. Zwei
der drei Patienten mit CML in der chronischen Phase erreichten ein vollständiges
zytogenetisches Ansprechen. Bei den insgesamt 34 Kindern gab es keine besonderen sicherheitsrelevanten Befunde im Vergleich zu den Studien mit Erwachsenen.
Klinische Studien bei GIST
Eine offene, randomisierte, unkontrollierte,
multinationale Phase-II-Studie wurde bei
Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierten malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) durchgeführt. In diese
Studie wurden 147 Patienten aufgenommen
und in 2 Gruppen randomisiert, die entweder 400 mg oder 600 mg Imatinib einmal
täglich oral bis zu 36 Monate erhielten. Die
Patienten hatten ein Alter zwischen 18 und
83 Jahren und die Diagnose eines Kit-positiven, malignen, nicht resezierbaren und/
oder metastasierten GIST. Die Immunhistochemie wurde routinemäßig mit einem KitAntikörper (A-4502, polyklonales Kaninchen-Antiserum, 1 : 100; DAKO Corporation, Carpinteria, Kalifornien) durchgeführt
entsprechend einem Analyseprotokoll, das
einen
Avidin-Biotin-Peroxidase-Komplex
nach Antigen-Demaskierung verwendet.
Der primäre Wirksamkeitsnachweis basierte
auf den objektiven Ansprechraten. Die Tumoren mussten an mindestens einer Stelle
messbar sein, und die Definition des Ansprechens beruhte auf den Kriterien der
Southwestern Oncology Group (SWOG).
Die Resultate sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Bestes Tumoransprechen in
der Studie STIB2222 (GIST)
Bestes Ansprechen
Vollständiges
Ansprechen
Partielles Ansprechen
Unveränderter Zustand
Krankheitsprogression
Nicht auswertbar
Unbekannt
Beide
Dosierungen
(n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
1 (0,7)
98 (66,7)
23 (15,6)
18 (12,2)
5 (3,4)
2 (1,4)
Es gab keinen Unterschied in den Ansprechraten zwischen den zwei Dosierungen. Eine beträchtliche Zahl der Patienten,
die zum Zeitpunkt der Interimanalyse einen
unveränderten Krankheitszustand aufwiesen, erreichten bei längerer Behandlung
(medianer Follow-up 31 Monate) ein partielles Ansprechen. Die mediane Zeit bis zum
Ansprechen betrug 13 Wochen (95 % CI
12 – 23). Die mediane Zeit bis zum Therapieversagen betrug bei Respondern 122 Wochen (95 % CI 106 – 147), während sie bei
der Gesamtstudienpopulation bei 84 Wochen lag (95 % CI 71 – 109). Das mediane
Gesamtüberleben wurde nicht erreicht. Die
Kaplan-Meier-Schätzung für das Überleben
nach 36 Monaten beträgt 68 %.
In zwei klinischen Studien (Studie B2222
und Intergroup-Studie S0033) wurde die
tägliche Dosis von Glivec auf 800 mg bei
Patienten erhöht, die unter den niedrigeren
Dosen von 400 mg oder 600 mg täglich progredient waren. Die tägliche Dosis wurde
bei insgesamt 103 Patienten auf 800 mg erhöht. Nach der Dosissteigerung erreichten
6 Patienten ein partielles Ansprechen und
21 Patienten eine Stabilisierung ihrer Erkrankung, entsprechend einem klinischen
Gesamtnutzen von 26 %. Auf der Grundlage der verfügbaren Sicherheitsdaten
scheint bei Patienten, die unter den niedrigeren Dosen von 400 mg oder 600 mg täglich progredient waren, eine Erhöhung der
Dosis auf 800 mg täglich das Sicherheitsprofil von Glivec nicht zu beeinflussen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Pharmakokinetik von Glivec
Die Pharmakokinetik von Glivec wurde in
einem Dosisbereich von 25 bis 1.000 mg
untersucht. Es wurden die pharmakokinetischen Profile im Plasma am Tag 1 und am
Tag 7 oder 28 untersucht, an denen die
Gleichgewichtskonzentrationen
(SteadyState) erreicht wurden.
Resorption
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von
Imatinib beträgt 98 %. Nach einer oralen
Dosis fand sich eine hohe interindividuelle
Variabilität der Plasma-AUC-Spiegel von
Imatinib. Nach Gabe mit einer fettreichen
Mahlzeit wird die Resorptionsrate von Imatinib, verglichen mit dem Nüchternzustand,
geringfügig vermindert (11 % Abnahme der
Cmax und Verlängerung der tmax um 1,5 Stunden) mit einer geringen Reduktion der AUC
(7,4 %). Der Einfluss eines vorhergehenden
gastrointestinalen Eingriffs auf die Resorption des Wirkstoffs wurde nicht untersucht.
Verteilung
Bei klinisch relevanten Konzentrationen von
Imatinib betrug bei in vitro Experimenten die
Plasmaproteinbindung etwa 95 %, hauptsächlich gebunden an Albumin und alphasaures Glykoprotein und mit nur geringer
Bindung an Lipoprotein.
Metabolismus
Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat, welches in vitro eine ähnliche
Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten
beträgt nur 16 % der AUC von Imatinib. Die
Plasmaproteinbindung des N-demethylierten Metaboliten ist mit derjenigen der Muttersubstanz vergleichbar.
Imatinib und sein N-Demethyl-Metabolit
machten zusammen etwa 65 % der zirkulierenden Radioaktivität (AUC0 – 48h) aus. Die
verbleibende zirkulierende Radioaktivität bestand aus einer Anzahl von Nebenmetaboliten.
In vitro Untersuchungen zeigten, dass CYP3A4 das wesentliche humane P450-Enzym
für die Biotransformation von Imatinib darstellt. Aus einer Reihe potenzieller Begleit7
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
Glivec Filmtabletten
medikationen (Paracetamol, Aciclovir, Allopurinol, Amphotericin, Cytarabin, Erythromycin, Fluconazol, Hydroxyharnstoff, Norfloxacin, Penicillin V) zeigten nur Erythromycin
(IC50 50 µM) und Fluconazol (IC50 118 µM)
eine Hemmung des Imatinib-Metabolismus,
die möglicherweise klinische Relevanz hat.
Imatinib erwies sich in vitro als ein kompetitiver Hemmstoff von Markersubstraten für
CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4/5. Die KiWerte in humanen Lebermikrosomen betrugen 27, 7,5 bzw. 7,9 µmol/l. Die maximalen
Plasmakonzentrationen von Imatinib lagen
bei Patienten zwischen 2 und 4 µmol/l. Von
daher ist eine Hemmung des CYP2D6- und/
oder CYP3A4/5-vermittelten Metabolismus
von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln möglich. Imatinib interferierte nicht mit
der Biotransformation von 5-Fluorouracil,
aber es inhibierte auf Grund einer kompetitiven Hemmung von CYP2C8 (Ki = 34,7 µM)
den Metabolismus von Paclitaxel. Dieser KiWert ist weit höher als der erwartete Plasmaspiegel von Imatinib bei Patienten. Daher
ist keine Interaktion bei gleichzeitiger Gabe
von entweder 5-Fluorouracil oder Paclitaxel
und Imatinib zu erwarten.
Einfluss des Alters auf das Verteilungsvolumen (12 % Zunahme bei Patienten
65 Jahre alt). Diese Veränderung scheint
klinisch nicht signifikant zu sein. Der Einfluss
des Körpergewichts auf die Clearance von
Imatinib zeigt sich darin, dass bei einem
Patienten von 50 kg eine mittlere Clearance
von 8,5 l/h erwartet werden kann, während
bei einem Patienten von 100 kg die Clearance auf 11,8 l/h ansteigt. Diese Veränderungen begründen keine Dosisanpassung
nach kg Körpergewicht. Es gibt keinen geschlechtspezifischen Einfluss auf die Kinetik
von Imatinib.
Pharmakokinetik bei Kindern
Wie bei erwachsenen Patienten wurde Imatinib in einer Phase-I-Studie bei Kindern
nach oraler Gabe schnell absorbiert. Bei
den Kindern führten Dosierungen von 260
bzw. 340 mg/m2/Tag zu einer vergleichbaren Exposition wie Dosen von 400 mg bzw.
600 mg bei Erwachsenen. Der Vergleich
zwischen der AUC(0 – 24) am Tag 8 und am
Tag 1 bei einer Dosierung von 340 mg/m2/
Tag resultierte in einer 1,7fachen Akkumulation bei wiederholter einmal täglicher Dosierung.
Ausscheidung
Beeinträchtigung der Organfunktionen
Basierend auf dem Wiederauffinden von
Verbindungen nach einer oralen Gabe von
14C-markiertem Imatinib werden etwa 81 %
der Dosis innerhalb von 7 Tagen in den Fäzes (68 % der Dosis) und im Urin (13 % der
Dosis) wiedergefunden. Unverändert bleiben etwa 25 % der Imatinib-Dosis (5 % im
Urin, 20 % in den Fäzes), der Rest sind
Metaboliten.
Imatinib und seine Metaboliten werden nicht
in bedeutendem Ausmaß durch die Nieren
ausgeschieden. Obwohl die Ergebnisse der
pharmakokinetischen Analyse eine beträchtliche interindividuelle Variabilität zeigten, stieg die mittlere Imatinib-Exposition bei
Patienten mit unterschiedlichem Ausmaß
von Leberfunktionsstörungen im Vergleich
zu Patienten mit normaler Leberfunktion
nicht an (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).
Plasmapharmakokinetik
Nach oraler Anwendung bei Probanden betrug die Halbwertszeit t1/2 etwa 18 Stunden.
Dies weist darauf hin, dass eine einmal tägliche Dosierung möglich ist. Die Zunahme
der mittleren AUC war im Bereich von
25 – 1.000 mg Imatinib nach oraler Anwendung linear und dosisproportional. Es gab
nach wiederholter Anwendung von Imatinib
keine Veränderungen der Kinetik und die
Akkumulation betrug nach einmal täglicher
Anwendung im Gleichgewichtszustand
(Steady-State) das 1,5 – 2,5fache.
Pharmakokinetik bei GIST-Patienten
Bei GIST-Patienten war die Exposition im
Steady-State 1,5fach höher als bei CMLPatienten bei gleicher Dosierung (400 mg
täglich). Auf der Grundlage vorläufiger populationspharmakokinetischer Untersuchungen bei GIST-Patienten gibt es drei Variable
(Albumin, Leukozytenzahl und Bilirubin), die
einen statistisch signifikanten Einfluss auf
die Pharmakokinetik von Imatinib haben.
Niedrige Albuminspiegel verursachten
ebenso wie höhere Leukozytenzahlen eine
verminderte Clearance (CL/f). Diese Auswirkungen sind jedoch nicht ausgeprägt genug, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen. Bei dieser Patientenpopulation können
Lebermetastasen möglicherweise zu Leberinsuffizienz und reduzierter Metabolisierung
führen.
Populationspharmakokinetik
Die Analyse der Populationspharmakokinetik bei CML-Patienten ergab einen geringen
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5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Das präklinische Sicherheitsprofil von Imatinib wurde an Ratten, Hunden, Affen und Kaninchen untersucht.
Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe
zeigten bei Ratten, Hunden und Affen leichte
bis mäßige hämatologische Veränderungen, die bei Ratten und Hunden mit Veränderungen des Knochenmarks einhergingen.
Die Leber war das Zielorgan bei Ratten und
Hunden. Leichte bis mäßige Anstiege der
Transaminasen und geringe Abnahmen von
Cholesterin, Triglyzeriden, des Gesamtproteins und der Albuminspiegel wurden in beiden Spezies beobachtet. In der Rattenleber
wurden keine histopathologischen Veränderungen gefunden. Schwere Lebertoxizität
mit erhöhten Leberenzymen, Leberzellnekrose, Gallengangsnekrose und Gallengangshyperplasie wurde bei Hunden nach
zweiwöchiger Behandlung beobachtet.
Nierentoxizität mit fokaler Mineralisierung
und Dilatation der renalen Tubuli und einer
tubulären Nekrose wurde bei Affen nach
zweiwöchiger Behandlung beobachtet. Erhöhte Blutharnstoffwerte (BUN) und Kreatininspiegel wurden bei einigen dieser Tiere
gefunden. Bei Ratten wurde eine Hyperplasie des Übergangsepithels in der Nierenpapille und in der Harnblase bei Dosen
6 mg/kg in einer 13-Wochenstudie ohne
Änderungen der Serum- oder Urinparameter festgestellt. Eine erhöhte Rate opportunistischer Infektionen trat unter chronischer
Imatinib-Behandlung auf.
In einer Affenstudie über 39 Wochen konnte
bei der niedrigsten Dosierung von 15 mg/
kg, die etwa einem Drittel der maximalen
Humandosis von 800 mg/Tag, bezogen auf
die Körperoberfläche, entsprach, kein ,,No
Observed Adverse Effect Level‘‘ (NOAEL)
festgestellt werden. Die Behandlung ergab
bei diesen Versuchstieren eine Verschlechterung normalerweise unterdrückter Malariainfektionen.
Imatinib zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einem in vitro bakteriellen Zelltest (Ames-Test), einem in vitro Säugetierzelltest (Maus-Lymphoma-Test) und einem
in vivo Rattenmikrokerntest. Positive genotoxische Effekte wurden für Imatinib in einem
in vitro Säugetierzelltest (Ovarialzellen des
Chinesischen Hamsters) auf klastogene Effekte (Chromosomenaberrationen) bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung gefunden. Zwei Zwischenprodukte im Herstellungsprozess, die sich auch im Endprodukt
finden, zeigten im Ames-Test Mutagenität.
Eines dieser Zwischenprodukte war auch im
Maus-Lymphoma-Test positiv.
Männliche Ratten, die in einer Fertilitätsstudie 70 Tage lang mit 60 mg/kg, was etwa
der maximalen klinischen Dosierung von
800 mg/Tag, bezogen auf die Körperoberfläche entspricht, vor der Verpaarung behandelt wurden, zeigten ein vermindertes Hoden- und Nebenhodengewicht und eine
verringerte Spermienmotilität. Dies wurde
bei Dosen 20 mg/kg nicht gefunden. Eine
leichte bis mäßige Verminderung der Spermatogenese wurde auch bei Hunden unter
oralen Dosen von 30 mg/kg beobachtet.
Wenn weibliche Ratten 14 Tage vor der Verpaarung und bis zum 6. Tag der Gestation
behandelt wurden, ergab sich kein Effekt auf
die Verpaarung oder auf die Zahl trächtiger
Tiere. Bei einer Dosierung von 60 mg/kg
hatten weibliche Ratten einen signifikanten
Verlust von Feten nach der Implantation und
eine verminderte Anzahl lebender Feten.
Dies war bei Dosen 20 mg/kg nicht nachweisbar.
In einer oralen Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde in der
Gruppe mit 45 mg/kg/Tag am Tag 14 oder
15 der Tragzeit ein roter vaginaler Ausfluss
beobachtet. Bei der gleichen Dosis war die
Anzahl der Totgeburten ebenso erhöht wie
die Zahl der Nachkommen, die in den Tagen 0 bis 4 post partum starben. In der F1Generation war in der gleichen Dosisgruppe das gemittelte Körpergewicht von der
Geburt bis zur versuchsgemäßen Tötung
der Tiere reduziert und die Anzahl der Jungtiere, die den Zeitpunkt der Ablösung des
Präputiums erreichten, war leicht vermindert.
Die Fertilität der F1-Generation war nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl
von Resorptionen der Feten und eine verminderte Zahl von lebensfähigen Feten bei
der Gruppe mit 45 mg/kg/Tag beobachtet
wurden. Der ,,No Observed Effect Level‘‘
(NOEL) betrug sowohl für die Muttertiere als
auch für die F1-Generation 15 mg/kg/Tag
(ein Viertel der maximalen Dosis beim Menschen von 800 mg).
Imatinib war teratogen bei Ratten, wenn es
während der Organogenese in Dosen von
100 mg/kg gegeben wurde, was etwa der
maximalen klinischen Dosierung von
8242-X888 -- Glivec Filmtabletten -- n
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
Novartis Pharma
800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche entspricht. Die teratogenen Effekte beinhalteten Exenzephalie oder Enzephalozele
sowie fehlende/reduzierte frontale sowie
fehlende parietale Knochen. Diese Effekte
wurden bei Dosen von 30 mg/kg nicht
gesehen.
In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie
an Ratten, die Dosen von 15, 30 und 60 mg/
kg/Tag erhielten, traten als Befunde am Urogenitaltrakt renale Adenome/Karzinome,
Harnblasenpapillome und Papillome/Karzinome der Präputial- und Klitorisdrüse auf.
Die Untersuchung anderer Organe der Ratten ist noch nicht abgeschlossen.
Die Papillome/Karzinome der Präputialbzw. Klitorisdrüse wurden bei Dosen von 30
und 60 mg/kg/Tag festgestellt. Dies entspricht (auf der Grundlage der AUC) etwa
dem 0,5- bis 4fachen bzw. 0,3- bis 2,4fachen
der täglichen Dosis von 400 mg/Tag bzw.
800 mg/Tag bei Erwachsenen und (auf der
Grundlage der AUC) dem 0,4- bis 3,0fachen
der täglichen Dosis von 340 mg/m2 bei Kindern. Die renalen Adenome/Karzinome und
die Harnblasenpapillome wurden bei
60 mg/kg/Tag beobachtet. Die ,,No Observed Effect Levels‘‘ (NOEL) für die verschiedenen Zielorgane mit neoplastischen Läsionen betrugen 15 mg/kg/Tag bei der Präputial- und Klitorisdrüse sowie 30 mg/kg/Tag
bei Niere und Harnblase.
Der Mechanismus und die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen aus der Kanzerogenitätsstudie an Ratten ist noch nicht
geklärt.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Hilfsstoffe
Kern:
Mikrokristalline Cellulose
Crospovidon
Hypromellose
Magnesiumstearat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Film:
Eisen(III)-oxid (E 172)
Eisenoxidhydrat H2O (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um
den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Juli 2005
MS 07/5.3 89165
PVDC/Aluminium Durchdrückpackungen
Glivec 100 mg Filmtabletten
Glivec Filmtabletten
7. Pharmazeutischer Unternehmer
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
VEREINIGTES KÖNIGREICH
8. Zulassungsnummern
Glivec 100 mg Filmtabletten
Packung mit 20 Filmtabletten:
EU/1/01/198/007
Packung mit 60 Filmtabletten:
EU/1/01/198/008
Packung mit 120 Filmtabletten:
EU/1/01/198/011
Packung mit 180 Filmtabletten:
EU/1/01/198/012
Glivec 400 mg Filmtabletten
Packung mit 10 Filmtabletten:
EU/1/01/198/009
Packung mit 30 Filmtabletten:
EU/1/01/198/010
Packung mit 90 Filmtabletten:
EU/1/01/198/013
9. Datum der Zulassung/
Verlängerung der Zulassung
11. 11. 2003
10. Stand der Information
Juli 2005
11. Verschreibungsstatus/
Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
12. Packungsgrößen
Glivec 100 mg Filmtabletten
Packungen mit 20 Filmtabletten
Packungen mit 60 Filmtabletten
N1
N2
Glivec 400 mg Filmtabletten
Packungen mit 10 Filmtabletten
Packungen mit 30 Filmtabletten
Packungen mit 90 Filmtabletten
N1
N1
N3
13. Kontaktadresse in Deutschland
Novartis Pharma GmbH
90327 Nürnberg
Hausadresse:
Roonstraße 25
90429 Nürnberg
Telefon: (09 11) 273-0
Telefax: (09 11) 273-12 653
Internet/E-Mail: www.novartispharma.de
Info-Service:
Telefon: (0 18 02) 23 23 00
Telefax: (09 11) 273-12 160
Packungen mit 20, 60, 120 oder 180 Filmtabletten.
Glivec 400 mg Filmtabletten
Packungen mit 10, 30 oder 90 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Hinweise
8242-X888 -- Glivec Filmtabletten -- n
Zentrale Anforderung an:
Rote Liste Service GmbH
FachInfo-Service
Postfach 11 01 71
10831 Berlin
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