Perioperatives Anämiemanagement - Donau
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Perioperatives Anämiemanagement Systematische Übersichtsarbeit Department für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie An die Österreichische Gesellschaft für Anästhesiologie, Reanimation und Intensivmedizin Prim. Univ. Doz. Dr. Sibylle Kozek-Langenecker Höfergasse 1A/Stg.1/DG/Top 15 1090 Wien Von der Donau-Universität Krems Department für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie Dr.-Karl-Dorrek-Straße 30 3500 Krems an der Donau Impressum Donau-Universität Krems Department für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie Dr.-Karl-Dorrek-Straße 30 3500 Krems Tel. 02732 893 2911 Fax 02732 893 4910 [email protected] AutorInnen Univ.-Prof. Dr. Gerald Gartlehner, MPH Dr.in Maria Flamm, MPH Barbara Nußbaumer, Bakk. BSc. MSc. Mag.a Christina Kien Dr.in Anna Glechner Megan G. Van Noord, MSIS Inhaltsverzeichnis 1 2 3 Einleitung........................................................................................................................................................ 1 Methoden ....................................................................................................................................................... 2 2.1 Fragestellung ......................................................................................................................................... 2 2.2 Literatursuche ........................................................................................................................................ 3 2.3 Selektion der Literatur ........................................................................................................................... 4 2.4 Datenextraktion ..................................................................................................................................... 6 2.5 Beurteilung der methodischen Validität ............................................................................................... 6 2.6 Auswahl relevanter Endpunkte ............................................................................................................. 7 2.7 Beurteilung der Stärke der Evidenz ....................................................................................................... 7 2.8 Synthese der Evidenz ............................................................................................................................. 8 Resultate ...................................................................................................................................................... 10 3.1 3.1.1 Frage1: Diagnostische Abklärung und kausale Therapie einer Anämie in der perioperativen Phase . 11 Wirksamkeit und Sicherheit von diagnostischer Abklärung und kausaler Therapie präoperativer Anämie 12 3.1.2 Wirksamkeit und Sicherheit von diagnostischer Abklärung und kausaler Therapie postoperativer Anämie 20 3.2 Frage 2: Risiko für eine Verschlechterung des Gesundheitszustandes durch Eisensubstitution bei PatientInnen mit tumorassoziierter oder infektionsassoziierter Anämie ........................................................ 26 4 Diskussion ..................................................................................................................................................... 34 5 Referenzen ................................................................................................................................................... 38 6 Appendizes ................................................................................................................................................... 40 6.1 Appendix A: Suchstrategie ................................................................................................................... 40 6.2 Appendix B: Kontaktierte AutorInnen ................................................................................................. 44 6.3 Appendix C: Ausgeschlossene Studien ................................................................................................ 45 6.3.1 Ausschluss wegen nicht zutreffendem Publikationstyp (10): ......................................................... 45 6.3.2 Ausschluss wegen nicht zutreffender Population (26): ................................................................... 45 6.3.3 Ausschluss wegen nicht zutreffender Intervention oder Kontrollintervention (22): ...................... 47 6.3.4 Ausschluss wegen nicht zutreffender Endpunkte (10): ................................................................... 49 6.3.5 Ausschluss wegen nicht zutreffendem Studiendesign (19): ............................................................ 49 6.3.6 Ausschluss wegen nicht zutreffender Sprache (1): ......................................................................... 51 6.3.7 Ausschluss da nur Abstract verfügbar (3): ...................................................................................... 51 6.3.8 Ausschluss da Volltext nicht verfügbar (1): ..................................................................................... 51 6.3.9 Ausschluss wegen nicht zutreffendem Publikationsjahr (10): ........................................................ 51 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Einschlusskriterien .................................................................................................................................. 5 Tabelle 2: Charakteristika und Ergebnisse von Studien über präoperative Anämiebehandlung.......................... 13 Tabelle 3: Numbers-Needed-to-Treat bei Populationen mit unterschiedlichen Risiken für Bluttransfusionen ... 16 Tabelle 4: Darstellung der Ergebnisse und Stärke der Evidenz für wesentliche Endpunkte ................................. 19 Tabelle 5: Charakteristika und Ergebnisse von Studien über postoperative Anämiebehandlung. ....................... 21 Tabelle 6: Darstellung der Ergebnisse und Stärke der Evidenz für wesentliche Endpunkte ................................. 25 Tabelle 7: Charakteristika und Ergebnisse von Studien, die Eisengabe bei tumorassoziierter Anämie untersuchten. ........................................................................................................................................................ 28 Tabelle 8: Darstellung der Ergebnisse und Stärke der Evidenz für wesentliche Endpunkte ................................. 33 Tabelle 9: Gegenüberstellung der vergleichenden Wirksamkeit und Sicherheit von präoperativer Anämietherapie und keiner Therapie ................................................................................................................... 34 Tabelle 10: Gegenüberstellung der vergleichenden Wirksamkeit und Sicherheit von postoperativer Anämietherapie und keiner Therapie ................................................................................................................... 35 Tabelle 11: Gegenüberstellung der vergleichenden Sicherheit von Eisengabe bei tumorassoziierter Anämie ... 36 Tabelle 12: Bestimmungsfaktoren der Stärke der Empfehlung ............................................................................ 37 Tabelle 13: Suchstrategie PubMed ....................................................................................................................... 40 Tabelle 14: Suchstrategie Cochrane ...................................................................................................................... 41 Tabelle 15: Suchstrategie Web of Science ............................................................................................................ 41 Tabelle 16: Suchstrategie CINAHL ......................................................................................................................... 42 Tabelle 17: Suchstrategie EMBASE ....................................................................................................................... 43 Tabelle 18: Kontaktierte Autoren.......................................................................................................................... 44 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Analytisches Rahmenwerk für Fragestellung 1 .................................................................................. 2 Abbildung 2: Analytisches Rahmenwerk für Fragestellung 2 .................................................................................. 3 Abbildung 3: Darstellung der Durchsicht der Literatur ......................................................................................... 10 Abbildung 4: Darstellung des Biasrisikos der eingeschlossenen Studien für Frage 1. .......................................... 12 Abbildung 5: Meta-Analyse des relativen Risikos von peri- und postoperativen Bluttransfusionen bei präoperativeer Anämiebehandlung versus keiner präoperativen Therapie ......................................................... 16 Abbildung 6: Meta-Analyse des relativen Risikos von peri- und postoperativer Mortalität bei präoperativer Anämiebehandlung versus keiner präoperativen Therapie .................................................................................. 17 Abbildung 7: Darstellung des Biasrisikos der eingeschlossenen Studien für Frage 2. .......................................... 27 Abbildung 8: Meta-Analyse des relativen Risikos von schweren unerwünschten Ereignissen bei TumorpatientInnen mit ESA-Therapie und Eisen versus ESA-Therapie ohne Eisen ............................................. 31 Abbildung 9: Meta-Analyse des relativen Risikos von Mortalität bei TumorpatientInnen mit ESA-Therapie und Eisen versus ESA-Therapie ohne Eisen .................................................................................................................. 32 Perioperatives Anämiemanagement 1 Einleitung Perioperative Anämie und Anämie bei PatientInnen mit Krebserkrankungen oder Infektionen sind wesentliche prognostische Faktoren für eine erhöhte Morbidität und Mortalität. Die ausschließlich symptomatische Behandlung einer Anämie durch Erythrozytenkonzentrate wird aufgrund der Gefahr einer Unverträglichkeit und eines immer vorhandenen Restrisikos für Infektionen zunehmend kritisch beurteilt. Neben Erythrozytenkonzentraten stehen zur Behandlung einer vorhandenen Anämie auch medikamentöse Therapien wie ESA (erythropoeitin-stimulating agents)-Präparate und orales oder intravenöses Eisen zur Verfügung. Bei PatientInnen mit tumorassoziierter oder infektionsassoziierter Anämie wird die Verabreichung von Eisenpräparaten allerdings kritisch gesehen, weil Eisen die Effektivität der Immunantwort beeinflusst und somit theoretisch den Verlauf einer Tumorerkrankung oder Infektion determinieren könnte. Die Ziele der vorliegenden Arbeit sind die systematische Beurteilung: 1) der Wirksamkeit und Sicherheit von perioperativen Interventionen zur diagnostischen Abklärung und kausalen Therapie von Anämie und 2) des Einflusses von Eisenpräparaten auf den Verlauf von Tumorerkrankungen und schweren Infektionen bei anämischen PatientInnen. Seite 1 Perioperatives Anämiemanagement 2 Methoden 2.1 Fragestellung Unter Einbeziehung des Auftraggebers, wurden folgende Fragestellungen vor Durchführung der Literaturrecherchen definiert: 1. Führt bei erwachsenen PatientInnen eine labordiagnostische Abklärung und kausale Therapie einer perioperativen Anämie zu besseren patientenrelevanten Ergebnissen als keine Therapie oder eine ausschließlich symptomatische Behandlung mit Bluttransfusionen? 2. Kann bei erwachsenen PatientInnen mit tumorassoziierter oder infektionsassoziierter Anämie, Eisensubstitution zu einer Verschlechterung des Gesundheitszustandes oder einer rascheren Progression des Tumors im Vergleich zu einer Anämie-Behandlung ohne Eisensubstitution führen? Abbildung 1 und Abbildung 2 stellen die Fragestellungen grafisch dar. Nebenwirkungen: Falsch positive Ergebnisse Nebenwirkungen der Therapie Präoperative labordiagnostische Abklärung d. Anämie PatientInnen mit Kenntnis der Ursachen der Anämie Besserung der labormedizinischen Parameter einer Anämie perioperativer Anämie Keine präoperative labordiagnostische Abklärung Symptomatische Behandlung mit Bluttransfusionen Nebenwirkungen der Bluttransfusionen Abbildung 1: Analytisches Rahmenwerk für Fragestellung 1 Seite 2 Kausale Behandlung der Anämie Perioperative Mortalität Perioperative Komplikationen Lebensqualität Funktionelle Kapazität Stationäre Aufenthaltsdauer Reduktion von Bluttransfusionen Andere gesundheitsrelevan te Outcomes Perioperatives Anämiemanagement Kurzfristige Nebenwirkungen (Obstipation, etc.) Langfristige Nebenwirkungen: Eisensubstitution Patientinnen mit Tumor- oder Infektionsassoziierter Anämie Anämietherapie ohne Eisensubstitution Besserung der labormedizinischen Parameter der Anämie Mortalität Erhöhte Tumorprogression Eingeschränkte Lebensqualität Eingeschränkte Immunantwort Schwerer Infektionsverlauf Kurzfristige Nebenwirkungen (Allergische Reaktionen, etc.) Abbildung 2: Analytisches Rahmenwerk für Fragestellung 2 2.2 Literatursuche Für die Identifikation von relevanter Literatur zur Beantwortung der Fragestellungen wurden folgende elektronische Literaturdatenbanken durchsucht: PubMed, die Cochrane Library, Web of Science, CINAHL und EMBASE. Die Suche wurde mit Hilfe einer Kombination aus relevanten Schlüsselwörtern (Keywords) und, wenn anwendbar, mit MeSH (Medical Subject Headings)-Begriffen durchgeführt. Dabei wurden jeweils Schlüsselwörter oder MeSHBegriffe zur Intervention und Kontrolle sowie zu möglichen Endpunkten kombiniert. Die Suche wurde auf Humanstudien im Suchzeitraum 2002 bis Oktober 2012 limitiert. Die Suchstrategie ist in Appendix A: Suchstrategie dargestellt. Die systematische Suche in Datenbanken wurde mit einer umfassenden Handsuche mittels einer halbautomatisierten Methode unter Einbindung von Scopus® ergänzt.1 Alle Literaturstellen wurden in eine elektronische Datenbank importiert (EndNote X.4) und mit diesem Programm verwaltet. Seite 3 Perioperatives Anämiemanagement 2.3 Selektion der Literatur Für die Auswahl der Studien entwickelte das Forschungsteam in Zusammenarbeit mit den AuftraggeberInnen á priori definierte Einschlusskriterien. Diese sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Literaturselektion erfolgte in zwei aufeinanderfolgenden Schritten (Erst- und Zweitselektion) und wurde jeweils durch zwei ProjektmitarbeiterInnen unabhängig voneinander durchgeführt. Bei der Erstselektion wurden alle Abstracts (bzw. die Titel, wenn kein Abstract vorhanden war) auf Basis der vorab definierten Ein- und Ausschlusskriterien selektiert. Wenn sich beide BegutachterInnen einig waren, dass die Studie nicht den Auswahlkriterien entspricht, wurde sie ausgeschlossen. Bei Unsicherheiten über den Einoder Ausschluss eines Abstracts wurde das Abstract eingeschlossen und der Zweitselektion zugeführt. Die Zweitselektion basierte auf den Volltexten der relevanten Studien. Publikationen, die den Einschlusskriterien nicht entsprachen, wurden in diesem Schritt nur dann ausgeschlossen, wenn zwei BegutachterInnen der gleichen Meinung waren. Bei Uneinigkeiten wurde eine dritte Person herangezogen. Seite 4 Perioperatives Anämiemanagement Tabelle 1: Einschlusskriterien POPULATION Frage 1: Erwachsene PatientInnen mit Anämie in der perioperativen Phase (unmittelbar vor der Operation bis 2 Wochen nach der Operation) Frage 2: Erwachsene PatientInnen mit tumorassoziierter oder infektionsassoziierter Anämie INTERVENTION Frage 1: Labordiagnostische Abklärung der Ursachen der Anämie Eisen-Serum Parameter Vitamin B12 Status Folsäure Status Retikulozytenzahl Hämoglobingehalt der Retikolozyten Hepcidin Transferrinrezeptor Quotient Transferrinrezeptor/Ferritin Andere, wenn relevant und kausale Therapie der Anämie Vitamin B12 Folsäure Eisensubstitution Eythropoetin Andere, wenn relevant Frage 2: Orale und intravenöse Eisensubstitution KONTROLLINTERVENTION Frage 1: Symptomatische Therapie der Anämie mit Bluttransfusionen bzw. keinerlei Therapie Frage 2: Andere Formen der Behandlung von Anämie OUTCOMES TIMING Frage 1: Perioperative Mortalität Perioperative Komplikationen Postoperative Mortalität Postoperative Komplikationen Lebensqualität Funktionelle Kapazität Stationäre Aufenthaltsdauer Reduktion von Bluttransfusionen Andere gesundheitsrelevante Endpunkte innerhalb von 30 Tagen postoperativ Frage 2: Mortalität Tumorassoziierte Mortalität Tumorprogression Infektionsdauer Lebensqualität Stationäre Aufenthaltsdauer Andere gesundheitsrelevante Endpunkte Frage 1: Intervention in der perioperativen Phase (unmittelbar vor bis 2 Wochen postoperativ) Outcomes bis 30 Tage postoperativ Frage 2: keine zeitlichen Einschränkungen bei Interventionen und Outcomes STUDIENDESIGNS Randomisierte Kontrollierte Studien (RCTs) Systematische Reviews und Meta-Analysen von RCTs oder prospektiven, kontrollierten Studien Prospektive kontrollierte Beobachtungsstudien Abkürzungen: RCTs, Randomisiert kontrollierten Studien Seite 5 Perioperatives Anämiemanagement 2.4 Datenextraktion Die Datenextraktion erfolgte anhand eines standardisierten Formulars, das in einer Pilotphase getestet und überarbeitet wurde. Alle Personen, die Daten extrahierten, nahmen an einer Schulung teil, um eine konsistente Beschreibung aller Studien sicherzustellen. Die Angaben zur Datenextraktion sowie zur Beurteilung des Biasrisikos der Studien eines Begutachters/einer Begutachterin wurden von einer weiteren Person kontrolliert. Unterschiedliche Beurteilungen und Diskrepanzen bei der Datenextraktion wurden mittels Diskussion und Konsens zwischen den zwei BegutachterInnen der Studie oder über die Beiziehung einer dritten, unabhängigen Person gelöst. Für jede inkludierte Studie galt es folgende Charakteristika und Inhalte der Studien zu beschreiben: Beurteilung des Biasrisikos, detaillierte Informationen zur Studie (Autor, Jahr, Finanzierung), Dauer der Studie bzw. Beobachtungszeitraum, Studiendesign und Stichprobengröße, Beschreibung der Messung der Zielparameter und der Intervention, Beschreibung der Studienpopulation hinsichtlich Hämoglobinkonzentration zu Beginn der Studie, Stichprobengrößen der Gruppen und Resultate der Studie. Das Forschungsteam kontaktierte AutorInnen von Studien zur Klärung von offenen Fragen (siehe Appendix B: Kontaktierte AutorInnen). 2.5 Beurteilung der methodischen Validität Analog zur Vorgehensweise bei der Datenextraktion lagen auch für die Beurteilung des Biasrisikos der inkludierten Studien standardisierte Beurteilungsformulare vor. Das Instrument zur Beurteilung von RCTs (Randomisiert kontrollierten Studien) basiert auf dem Cochrane Risk of Bias Tool.2 Die Beurteilung von nicht-randomisierten Studien orientiert sich an einer Arbeit von Deeks et al.3 Die Beurteilung der einzelnen Kriterien wurde von zwei BegutachterInnen unabhängig voneinander durchgeführt und resultierte in einer zusammenfassenden Bewertung des Biasrisikos jeder Studie in den Kategorien niedriges, unklares und hohes Biasrisiko. Unstimmigkeiten in der Beurteilung lösten die BegutachterInnen via Diskussion und Konsens. Seite 6 Perioperatives Anämiemanagement 2.6 Auswahl relevanter Endpunkte In einem iterativen Prozess wurden gemeinsam mit den AuftraggeberInnen Endpunkte ausgewählt, die sowohl für die PatientInnen als auch für die Entscheidungsfindung im klinischen Alltag wesentlich sind. Die Auswahl fiel auf folgende Endpunkte: Frage 1: • • • • • • • • • Perioperative Mortalität Perioperative Komplikationen Postoperative Mortalität Postoperative Komplikationen Lebensqualität Funktionelle Kapazität Stationäre Aufenthaltsdauer Reduktion von Bluttransfusionen Andere gesundheitsrelevante Endpunkte innerhalb von 30 Tagen postoperativ Frage 2: • • • • • • • Mortalität Tumorassoziierte Mortalität Tumorprogression Infektionsdauer Lebensqualität Stationäre Aufenthaltsdauer Andere gesundheitsrelevante Endpunkte 2.7 Beurteilung der Stärke der Evidenz Die Beurteilung der Stärke der Evidenz basiert auf dem Ansatz der GRADE (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) Working Group.4 Die Stärke der Evidenz wurde getrennt für wesentliche mit den AuftraggeberInnen abgestimmte Endpunkte bewertet. Folgende Bereiche wurden für die Bewertung der Stärke der Evidenz berücksichtigt: Biasrisiko, Konsistenz der Ergebnisse, Direktheit und Präzision der Ergebnisse, Publikationsbias, Dosis-Wirkungsbeziehung, Größe der Effekte und Einfluss von Confoundern. Die Bewertung des Biasrisikos beinhaltete eine Einschätzung des Studiendesigns und des aggregierten Biasrisikos aller Studien. Wenn Studien mit guter Seite 7 Perioperatives Anämiemanagement Qualität vorhanden waren, wurde die Evidenz mit einem geringen Biasrisiko eingeschätzt. Die Evidenz wurde als konsistent bewertet, wenn die Effektstärken über die einzelnen Studien hinweg ähnlich waren und in die gleiche Richtung zeigten. Wenn die Evidenz die Intervention unmittelbar mit einem gesundheitsrelevanten Endpunkt in Verbindung brachte und die Studienergebnisse auf die interessierende Population übertragbar waren, dann wurde sie als direkt klassifiziert. Die Evidenz wurde als präzise beurteilt, wenn die Studienergebnisse einen geringen Grad an Unsicherheit aufwiesen. Die gesammelte Beurteilung der Stärke der Evidenz erfolgte in vier Stufen5: Hohe Qualität Wir sind sehr sicher, dass der wahre Effekt nahe bei dem Effektschätzer liegt. Moderate Qualität Wir haben mäßig viel Vertrauen in den Effektschätzer: der wahre Effekt ist wahrscheinlich nahe bei dem Effektschätzer, aber es besteht die Möglichkeit, dass er relevant verschieden ist. Niedrige Qualität Unser Vertrauen in den Effektschätzer ist begrenzt: Der wahre Effekt kann durchaus relevant verschieden vom Effektschätzer sein. Sehr niedrige Qualität Wir haben nur sehr wenig Vertrauen in den Effektschätzer: Der wahre Effekt ist wahrscheinlich relevant verschieden vom Effektschätzer. Die vorhandene Evidenz wurde mit GRADEprofiler 3.6 zusammengefasst und als Evidenzprofil dargestellt (http://www.gradepro.org/gradepro/GradeProSetup.exe). 2.8 Synthese der Evidenz Die vorhandene Evidenz wurde in erster Linie deskriptiv zusammengefasst. Dabei wurde darauf geachtet, dass alle Studien, die die gleiche Fragestellung beantworten gemeinsam diskutiert werden. In der Darstellung werden neben Informationen zu Studiengröße, Studiendauer und Biasrisiko auch Effektmaße, die Konsistenz der Resultate der verschiedenen Studien und Faktoren, die die externe Validität einschränken können, Seite 8 Perioperatives Anämiemanagement erläutert. Wenn mehrere Studien unterschiedlicher Qualität vorlagen, wurde der Fokus auf die Studie mit der höchsten Aussagekraft gelegt und genauer beschrieben. Bei vergleichbaren Studien, die denselben Endpunkt untersuchten, führten wir MetaAnalysen durch. Alle durchgeführten Meta-Analysen untersuchten binäre Endpunkte mit relativem Risiko und wurden mit zufälligen Effekten nach DerSimonian&Laird-Methode berechnet. Vorhandene Heterogenität wurde mit Q-Statistik und I2 erhoben. Aufgrund der geringen Studienzahl konnten keine Funnel Plots für Publikationsbias verwendet werden. Seite 9 Perioperatives Anämiemanagement 3 Resultate Insgesamt identifizierten unsere Literatursuchen 1958 relevante Abstracts. Von diesen wurden 113 als Volltexte eingeschlossen und einer genaueren Begutachtung unterzogen. 11 Studien entsprachen den a priori definierten Einschlusskriterien. Abbildung 3 stellt den Verlauf der Literaturdurchsicht grafisch dar. Die Gründe für den Ausschluss von Studien auf Volltextebene sind in Appendix C: Ausgeschlossene Studien dargestellt. 1.518 Abstracts identifiziert durch Datenbank-Recherche 440 zusätzliche Abstracts aufgrund weiterer Quellen identifiziert 1.572 Abstracts nach Löschen von Duplikaten 1.572 Abstracts begutachtet 113 Volltext-Artikel für Review vorgesehen 11 Artikel entsprechen Einschlusskriterien Abbildung 3: Darstellung der Durchsicht der Literatur Seite 10 1.459 Abstracts ausgeschlossen 102 Volltext-Artikel ausgeschlossen 10 – Ausschluss wegen nicht zutreffendem Publikationstyp 26 – Ausschluss wegen nicht zutreffender Population 22 – Ausschluss wegen nicht zutreffender Intervention od. Kontrollintervention 10 – Ausschluss wegen nicht zutreffender Endpunkte 19 – Ausschluss wegen nicht zutreffendem Studiendesign 1 – Ausschluss wegen nicht zutreffender Sprache 3 - Ausschluss da nur Abstract verfügbar 1 - Ausschluss da Volltext nicht verfügbar 10 - Ausschluss wegen nicht zutreffendem Publikationsjahr Perioperatives Anämiemanagement 3.1 Frage1: Diagnostische Abklärung und kausale Therapie einer Anämie in der perioperativen Phase Im folgenden Kapitel fassen wir die vorhandene Evidenz zur Wirksamkeit und Sicherheit einer diagnostischen Abklärung und kausalen Therapie einer perioperativen Anämie im Vergleich zu keiner Therapie oder ausschließlich symptomatischer Therapie mit Bluttransfusionen zusammen. Wir stellen zunächst die Evidenz für die Wirksamkeit und Sicherheit in der präoperativen und anschließend in der postoperativen Phase, geordnet nach Endpunkten, dar. Diese Darstellung beruht auf der Rationale, dass PatientInnen, die schon präoperativ anämisch sind aufgrund von Ko-Morbiditäten und Grunderkrankungen wahrscheinlich eine eingeschränkte Vergleichbarkeit mit PatientInnen haben, die erst aufgrund des Blutverlustes während der Operation anämisch wurden. Die Reihung der Endpunkte innerhalb der Abschnitte reflektiert die Stärke der vorhandenen Evidenz in Bezug auf einen spezifischen Endpunkt. In anderen Worten, Endpunkte für die es ausreichend Evidenz gibt, um Schlussfolgerungen zu ziehen, sind zuerst gereiht. Am Ende der jeweiligen Kapitel wird die Stärke der Evidenz in Bezug auf die wesentlichsten Endpunkte in Form von GRADE Tabellen dargestellt. Unsere Recherchen fanden keine Studien, die die Wirksamkeit und Sicherheit von diagnostischer Abklärung der Ursachen der Anämie und einer gezielten kausalen Therapie untersuchten. Die vorhandene Evidenz beschränkt sich auf Populationen bei denen das Vorhandensein einer Anämie diagnostiziert wurde (meist nach Kriterien der World Health Organization [WHO]6), jedoch keine weitere diagnostische Abklärung der Art und der Ursachen der Anämie erfolgte. Insgesamt wurden für Frage 1 sechs experimentelle Studien7-12 und eine systematische Übersichtsarbeit13 eingeschlossen. Zwei RCTs7,8 und die systematische Übersichtsarbeit13 untersuchten die Wirksamkeit und Sicherheit von präoperativen Interventionen. Vier RCTs führten die Interventionen postoperativ durch.9-12 Fünf Studien testeten die Wirksamkeit von Eisenpräparaten zur Behandlung von perioperativer Anämie8-12, eine Studie eine Kombination von Eisenpräparat und Erythropoetin9 und eine Studie nur Erythropoetin.7 Die Kontrollgruppen in allen Studien erhielten keine Therapie oder eine inaktive Placebo-Therapie. Seite 11 Perioperatives Anämiemanagement Eine detaillierte Darstellung des Biasrisikos der experimentellen Studien erfolgt in Abbildung 4. Alle eingeschlossenen Interventionsstudien wurden mit unklarem Biasrisiko beurteilt, der systematische Review mit geringem Biasrisiko. Nur drei der insgesamt sechs eingeschlossenen Studien waren doppelt-verblindete RCTs. Nur eine Publikation erklärte explizit für die Studie keine externen Sponsoren zu haben. 12 Die Random sequence generation (selection bias) Allocation concealment (selection bias) Blinding of participants and personnel (performance bias) Blinding of outcome assessment (detection bias) Complete outcome data (attrition bias) Selective reporting (reporting bias) Intention-to-Treat Other bias anderen Publikationen machten keine Angaben über Sponsoren. Lidder 2007 + + + + + ? + + Madi-Jebara 2004 ? ? + + + ? + + Parker 2010 ? ? - - + ? + + Prasad 2009 + ? - - + ? - + Sutton 2004 + ? + + ? ? + ? Yoo 2011 + ? ? - + + + + Abbildung 4: Darstellung des Biasrisikos der eingeschlossenen Studien für Frage 1. 3.1.1 Wirksamkeit und Sicherheit von diagnostischer Abklärung und kausaler Therapie präoperativer Anämie Wir schlossen für die Fragestellung über die Wirksamkeit und Sicherheit von präoperativen Interventionen zwei RCTs7,8 und eine systematische Übersichtsarbeit13, mit Daten über circa 400 PatientInnen ein, 250 davon erhielten eine aktive Intervention. Tabelle 2 fasst die Charakteristika und Ergebnisse der eingeschlossenen Studien zusammen. Seite 12 Perioperatives Anämiemanagement Tabelle 2: Charakteristika und Ergebnisse von Studien über präoperative Anämiebehandlung. Studie, Studiendesign, Sponsor 7 Yoo et al, 2011 , RCT, einfach verblindet, kA Population (N) PatientInnen mit Anämie vor Herzklappenchirurgie (74) BasisHb: <12 g/dL (Frauen) <13 g/dL (Männer) Interventionen (n), Zeitraum der Intervention 1. 2. Erythropoetin 500 IU/kg + 200 mg Eisensuccrose i.v. (37) Relevante Endpunkte, Studiendauer Anzahl der Bluttransfusionen Anteil an PatientInnen mit Bluttransfusionen Placebo i.v. (37) 1 Tag prä-OP Post-OP Komplikationen Post-OP Mortalität Stationäre Aufenthaltsdauer Resultate Signifikant weniger Bluttransfusionen pro PatientIn in der Interventionsgruppe alsin der Placebogruppe (Peri-OP 1,0 vs. 3,3; P <0,5; Post-OP 0,3 vs. 2,1; P <0,5) Biasrisiko Unklar Signifikant weniger PatientInnen mit Bluttransfusionen in der Interventionsgruppe alsin der Placebogruppe (59% vs. 86%; P=0,009) Signifikant häufiger postoperatives Vorhofflimmern in der Placebogruppe im Vergleich zur Interventionsgruppe (54,3% vs. 24,3%; P=0,017) Kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Mortalitätsrate in der Interventionsgruppe vs. Placebo (0% vs. 2,7%; P=kA) Kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Interventionsgruppe und Kontrollgruppe (11,3 vs. 13,5 Tage; P =0,133) 7 Tage post-OP Seite 13 Perioperatives Anämiemanagement Studie, Studiendesign, Sponsor Devon et al, 13 2009 , Systematischer Review, kA Population (N) Anämische Erwachsene vor einer Operation aufgrund eines KolonKarzinoms (421) 8 Lidder et al, 2007 , RCT, doppelt verblindet, kA HB-Level < 14g/dl (Männer) HB-Level < 12,5g/dl (Frauen) PatientInnen mit kolorektaler Malignität vor kolorektaler Resektion (45) Subgruppenanal yse von Pat. mit Anämie (20) Interventionen (n), Zeitraum der Intervention Subkutanes rekombinantes EPO im Zeitraum von der Diagnose bis zur Operation bzw. zur Entlassung Relevante Endpunkte, Studiendauer Anteil von PatientInnen mit Bluttransfusionen Gepooltes Ergebnis (n=210) Kein signifikanter Unterschied zwischen EPO- und Placebo- Gruppe bezüglich der Proportion erhaltener Bluttransfusionen RR=0,92, 95% KI 0,65, 1,31 Thrombotische Komplikationen Gepooltes Ergebnis (n=421):Kein Unterschied zwischen EPO- und Placebo-Gruppe: RR=1,71, 95% KI 0,41, 7,08 Post-OP Mortalität (30 Tage) Anteil der PatientInnen mit Bluttransfusionen Gepooltes Ergebnis (n=136): Kein Unterschied in post-OP Mortalität. RR=2,12, 95% KI 0,59, 7,65 Kein signifikanter Unterschied zwischen Interventions- und Kontrollgruppe. 50% vs. 71% (P=NR [nicht signifikant]) Durchschnittliche Anzahl Bluttransfusionen Kein signifikanter Unterschied zwischen anämischen PatientInnen in der Interventions- und der Kontrollgruppe Eisen: 1 (0-2) vs. KG: 2,5 (0-11) 1. Eisensulfat 200 mg TDS (23; SG: 6) 2. Keine Intervention (22; SG: 14) 2 Wochen prä-OP Resultate Biasrisiko Gering Unklar Studiendauer: kA Abkürzungen: dL, Deziliter; EPO, Erythropoetin; g, Gramm; Hb, Hämoglobin; IU, International Units; i.v., intravenös; kA, keine Angaben; kg, Kilogramm; KI, Konfidenzintervall; KG, Kontrollgruppe; N, Anzahl der PatientInnen; NR, nicht berichtet; OP, Operation; P, Wahrscheinlichkeitswert; RCT, Randomized Controlled Trial; RR, Relatives Risiko; SG, Subgruppe; vs., versus; Seite 14 Perioperatives Anämiemanagement Der systematische Review und ein RCT untersuchten die Wirksamkeit von Erythropoetin bei anämischen PatientInnen vor geplanter Operation wegen eines kolorektalen Karzinoms.8,13 Der systematische Review13 schloss hierbei auch Studien ein, die zeitlich außerhalb des Suchzeitraumes für diese Arbeit lagen, die jedoch sonst den Einschlusskriterien entsprochen hätten.14-16 Beim RCT handelt es sich um eine doppelt-verblindete Studie, die sowohl PatientInnen mit und ohne Anämie einschlossen.8 Die im Anschluss präsentierten Resultate dieses RCTs beruhen auf einer Subgruppen-Analyse von PatientInnen dieser Studie mit Anämie (n=20). Der zweite RCT erhob die Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombination von Eryhtropoetin und intravenöser Eisengabe (Dosierungen siehe Tabelle 2) bei PatientInnen mit geplanter Herklappenchirurgie.7 Die erhobenen patientenrelevanten Endpunkte in diesen drei Arbeiten beschränkten sich auf die Anzahl von Bluttransfusionen, postoperativer Mortalität, stationäre Aufenthaltsdauer thromboembolischen Komplikationen und andere Nebenwirkungen. Die Studiendauer lag zwischen sieben und 30 Tagen. Insgesamt zeigten die Ergebnisse, dass mit präoperativer Behandlung der Anämie durch Erythropoetin oder Eisen, weniger PatientInnen perioperative und postoperative Bluttransfusionen erhielten. In Bezug auf andere patientenrelevante Endpunkte wie postoperative Mortalität, stationäre Aufenthaltsdauer oder Nebenwirkungen wie thromboembolische Ereignisse, war die vorhandene Evidenz aufgrund der geringen Fallzahlen wenig aussagekräftig. Breite Konfidenzintervalle der Ereignisse schlossen sowohl möglichen Nutzen als auch möglichen Schaden von präoperativer Anämiebehandlung ein. Sowohl fehlende statistische Power, als auch mögliche Zufallsergebnisse kleiner Studien limitieren das Vertrauen in diese Ergebnisse. Im Folgenden werden die einzelnen Endpunkte näher beschrieben. Die Reihung der Endpunkte reflektiert die Stärke der vorhandenen Evidenz für die jeweiligen Endpunkte. Eine Zusammenfassung der Stärke der Evidenz nach GRADE wird in Tabelle 4 dargestellt. 3.1.1.1 Reduktion von Bluttransfusionen Wir führten eine Meta-Analyse der Studien des systematischen Reviews und der beiden eingeschlossenen RCTs durch. Der Endpunkt der Meta-Analyse war die Wahrscheinlichkeit von PatientInnen zumindest eine Transfusion zu erhalten. Als Interventionen kombinierten wir jegliche Interventionen, die eingesetzt wurden, um eine Anämie präoperativ zu behandeln. Die Interventionen bestanden aus Erythropoetin14-16, Erythropoetin kombiniert mit Eisen7 und der alleinigen Gabe von Eisen8 (Dosierungen siehe Tabelle 2). Ergebnisse Seite 15 Perioperatives Anämiemanagement zeigten eine absolute Reduktion des Einsatzes von Bluttransfusionen um 10 Prozentpunkte, bei PatientInnen mit präoperativer Intervention im Vergleich zu jenen ohne Intervention (43% vs. 53%). Das relative Risiko eine Bluttransfusion zu erhalten war bei PatientInnen mit präoperativer Intervention um 22% niedriger als bei PatientInnen ohne präoperativer Intervention. Dieser Unterschied erreichte aufgrund der eingeschränkten Fallzahlen jedoch knapp nicht statistische Signifikanz (RR 0,78, 95% KI 0,61 – 1,02; siehe Abbildung 5). Die Number-Needed-to-Treat (NNT), um bei einer Person Blutransfusionen zu vermeiden, sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Darstellung bezieht sich auf das Basisrisiko in der Kontrollgruppe. Zum Beispiel, wenn in einer Population mit präoperativer Anämie 60% der PatientInnen perioperative Bluttransfusionen bekommen würden, können bei jeder 8. Person (NNT=8) diese vermieden werden, wenn eine präoperative Behandlung durchgeführt wird. Aufgrund der geringen Fallzahlen waren die NNTs knapp nicht statistisch signifikant. Study name Transfused / Total Risk Lower Upper ratio limit limit Heiss et al., 1996 Kettelhack et al., 1998 Lidder et al., 2007 Qvist et al., 1999 Yoo et al., 2011 1.32 1.20 0.70 0.64 0.69 0.78 0.55 0.67 0.29 0.38 0.51 0.61 3.20 2.16 1.66 1.08 0.92 1.02 Risk ratio and 95% CI Intervention Control 9 / 17 16 / 48 3/6 13 / 38 22 / 37 4 / 10 15 / 54 10 / 14 23 / 43 32 / 37 0.01 0.1 1 Fav ors interv ention 10 100 Fav ors control Random effects meta-analysis; I-squared 15% Abbildung 5: Meta-Analyse des relativen Risikos von peri- und postoperativen Bluttransfusionen bei präoperativeer Anämiebehandlung versus keiner präoperativen Therapie Tabelle 3: Numbers-Needed-to-Treat bei Populationen mit unterschiedlichen Risiken für Bluttransfusionen Anteil der PatientInnen mit Bluttransfusionen wenn keine präoperative Behandlung erfolgt 50% NNT um bei einer Person perioperative Bluttransfusionen zu vermeiden 10 6 [Nutzen] bis 100 [Schaden] 60% 8 5 [Nutzen] bis 84 [Schaden] 70% 7 4 [Nutzen] bis 72 [Schaden] 80% 6 4 [Nutzen] bis 63 [Schaden] Abkürzungen: NNT: number needed to treat Seite 16 95% Konfidenzintervall Perioperatives Anämiemanagement Die Stärke der Evidenz, dass durch eine präoperative Intervention mit Erythropoetin und/oder Eisen die Rate an Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten reduziert werden kann, ist moderat (Tabelle 4). 3.1.1.2 Peri- und postoperative Mortalität Wir führten eine Meta-Analyse der Studien des systematischen Reviews und der beiden eingeschlossenen RCTs durch. Der Endpunkt der Meta-Analyse war die kombinierte per- und postoperative Mortalität. Als Interventionen kombinierten wir jegliche Intervention, die eingesetzt wurde, um eine Anämie präoperativ zu behandeln. Ergebnisse zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied in peri- und postoperativer Mortalität (RR=1,59, 95% KI 0,48 – 5,31; siehe Abbildung 6). Aufgrund der geringen Fallzahlen sind diese Ergebnisse jedoch wenig aussagekräftig. Die Stärke der Evidenz, dass es keinen Unterschied im Mortalitätsrisiko zwischen den Behandlungsgruppen gibt, ist niedrig (Tabelle 4). Study name Dead / Total Risk Lower Upper ratio limit limit Risk ratio and 95% CI Intervention Control Heiss et al., 1996 1.18 0.12 11.39 2 / 17 1 / 10 Kettelhack et al., 1998 2.74 0.56 13.52 5 / 52 2 / 57 Yoo et al., 2011 0.33 0.01 7.93 0 / 37 1 / 37 1.59 0.48 5.31 0.01 0.1 Fav ours Interv ention 1 10 100 Fav ours Control Random effects meta-analysis; I-squared 0% Abbildung 6: Meta-Analyse des relativen Risikos von peri- und postoperativer Mortalität bei präoperativer Anämiebehandlung versus keiner präoperativen Therapie 3.1.1.3 Nebenwirkungen Der systematische Review konnte keinen statistisch signifikanten Unterschied im thromboembolischen Risiko zwischen den Behandlungsgruppen feststellen (RR=1,71, 95% KI 0,41 – 7,08).13 Numerisch zeigte sich jedoch eine Erhöhung des absoluten Risikos bei PatientInnen mit Erythropoetin (1,6% vs. 0,56%), das aufgrund der geringen Fallzahlen keine statistische Signifikanz erreichte. Seite 17 Perioperatives Anämiemanagement Ein RCT berichtete eine höhere Rate an postoperativem Vorhofflimmern bei PatientInnen in der Kontrollgruppe im Vergleich zur Erythropoetin und Eisen Behandlungsgruppe (54,3% vs. 24,3%; P=0,017).7 Aufgrund der geringen Fallzahlen sind diese Ergebnisse jedoch wenig verlässlich und müssen vorsichtig interpretiert werden. Die Stärke der Evidenz, dass es keinen Unterschied im Risiko von thromboembolischen Ereignissen zwischen Erythrpoetin mit oder ohne Eisen und Placebo gibt, ist sehr niedrig (siehe Tabelle 4). 3.1.1.4 Stationäre Aufenthaltsdauer Ein RCT (n=74) beschrieb eine ähnliche stationäre Aufenthaltsdauer von PatientInnen, die mit Eryhtropoetin und Eisen oder Placebo behandelt wurden (11,3 vs. 13,5 Tage; P= 0.133).7 Die Stärke der Evidenz, dass die stationäre Aufenthaltsdauer für PatientInnen, die mit Erythropoetin und Eisen behandelt werden, ähnlich ist wie für jene mit Placebo, ist sehr niedrig (siehe Tabelle 4). 3.1.1.5 Funktionelle Kapazität Zu diesem Endpunkt konnte keine Evidenz gefunden werden. 3.1.1.6 Postoperative Komplikationen Zu diesem Endpunkt konnte keine Evidenz gefunden werden. 3.1.1.7 Lebensqualität Zu diesem Endpunkt konnte keine Evidenz gefunden werden. Seite 18 Perioperatives Anämiemanagement Tabelle 4: Darstellung der Ergebnisse und Stärke der Evidenz für wesentliche Endpunkte Population: PatientInnen mit präoperativer Anämie Settings: kA Intervention: Präoperative Behandlung der Anämie Vergleichsgruppe: Keine Intervention Outcomes Vergleichendes Risiko (95% KI) Keine Intervention Rate an Bluttransfusionen Follow-up: 7- 30 Tage Postoperative Mortalität Follow-up: 7 - 30 Tage Thromboembolische Ereignisse Follow-up: 7 - 30 Tage 6 per 1000 Stationäre Aufenthaltsdauer Tagen Follow-up: 7 - 30 Tage Durchschnittliche stationäre Aufenthaltsdauer 13,5 Tage RR 0,78 (0,61 bis 1,02) 304 (5 Studien) ⊕⊕⊕⊝ Moderat2 RR 1,59 (0,48 bis 5,31) 210 (3 Studien) ⊕⊕⊝⊝ Niedrig1 RR 1,71 (0,41 bis 7,08) 421 (4 Studien) ⊕⊕⊝⊝ Niedrig1 74 (1 Studie) ⊕⊝⊝⊝ Sehr niedrig3 Kommentare 415 per 1000 (324 bis 542) Studienpopulation 38 per 1000 Stärke der Evidenz (GRADE) Präoperative Behandlung von Anämie Studienpopulation 532 per 1000 Relativer Effekt Anzahl der (95% KI) PatientInnen (Studien) 61 per 1000 (18 bis 204) Studienpopulation 10 per 1000 (2 bis 40) Durchschnittliche stationäre Aufenthaltsdauer 11,3 Tage (2,2 Tage weniger) Abkürzungen: kA, keine Angabe; KI: Konfidenzintervall; RR: Relatives Risiko; GRADE Working Group: Stärke der Evidenz Hohe Qualität: Wir sind sehr sicher, dass der wahre Effekt nahe bei dem Effektschätzer liegt. Moderate Qualität: Wir haben mäßig viel Vertrauen in den Effektschätzer: der wahre Effekt ist wahrscheinlich nahe bei dem Effektschätzer, aber es besteht die Möglichkeit, dass er relevant verschieden ist. Niedrige Qualität: Unser Vertrauen in den Effektschätzer ist begrenzt: Der wahre Effekt kann durchaus relevant verschieden vom Effektschätzer sein. Sehr niedrige Qualität: Wir haben nur sehr wenig Vertrauen in den Effektschätzer: Der wahre Effekt ist wahrscheinlich relevant verschieden vom Effektschätzer. 1 Geringe Fallzahlen; sehr breite Konfidenzintervalle, die klinisch wichtige Unterschiede einschließen Geringe Fallzahlen 3 Nur 1 von 3 eingeschlossenen Studien berichtet über stationäre Aufenthaltsdauer. Outcome Reporting Bias wahrscheinlich 2 Seite 19 Perioperatives Anämiemanagement 3.1.2 Wirksamkeit und Sicherheit von diagnostischer Abklärung und kausaler Therapie postoperativer Anämie Unsere Recherchen fanden keine Studien, die die Wirksamkeit und Sicherheit von diagnostischer Abklärung der Ursachen der Anämie und einer gezielten kausalen Therapie untersuchten. Bei Studien, die die Intervention unmittelbar postoperativ durchführten, lässt sich als Ursache der Anämie jedoch immer Blutverlust während der Operation annehmen, insbesondere wenn es sich präoperativ um eine Population ohne vorhandene Anämie gehandelt hat. Wir schlossen für die Fragestellung über die Wirksamkeit und Sicherheit von postoperativen Interventionen vier RCTs9-12 mit Daten über 560 PatientInnen ein, circa 300 davon erhielten eine aktive Intervention. In drei Studien wurde orales Eisensulfat als Therapie verabreicht.1012 Die vierte Studie hatte zwei aktive Arme und verglich die Gabe von intravenösem Eisen mit einer Kombination von intravenösem Eisen und Erythropoetin.9 Tabelle 5 fasst Dosierungen, Charakteristika und Ergebnisse der eingeschlossenen Studien zusammen. Seite 20 Perioperatives Anämiemanagement Tabelle 5: Charakteristika und Ergebnisse von Studien über postoperative Anämiebehandlung. Studie, Studiendesign, Sponsor Madi-Jebara et 9 al, 2004 , RCT, doppelt verblindet, kA Population (N) PatientInnen nach elektiver Herzchirurgie, (120) Basis Hb 7-10 g/dl Parker et al, 10 2010 , RCT, nicht verblindet, Kein Sponsor PatientInnen mit Anämie nach Schenkelhals-fraktur (300) Interventionen (n), Zeitraum der Intervention 1. 2. Keine Intervention (40) 200 mg Eisen i.v., ab 1. post OP Tag bis individuell berechnetes Eisendefizit behoben war (40) 3. 200 mg Eisen i.v., nach Schema wie in Gruppe2 + 300 IU/kg Erythropoetin post OP Tag 1(40) 1. Eisensulfat 200 mg 3 x tägl. p.o.(150) 2. Keine Gabe (150) 28 Tage Hb: < 11 g/dL Prasad et al, 11 2009 RCT, nicht verblindet, kA PatientInnen mit postoperativer Anämie nach Oberschenkelhalsfraktur (68) 1. 2. Eisensulfat 200mg 3 x tägl. p.o.(34) Keine Gabe (32) Relevante Endpunkte, Studiendauer Anzahl Bluttransfusionen Resultate Anzahl der Bluttransfusionen: 22% (9/40) vs. 25% (10/40)vs. 17% (7/40); P = NR Biasrisiko Unklar Mortalität Keine Todesfälle Nebenwirkungen Keine Nebenwirkungen 30 Tage Mortalität ( 1 Jahr) Mortalität: kein signifikanter Unterschied, 19,3% jeweils in der Interventions- und der interventionsfreien Gruppe Nebenwirkungen (6 Wochen nach Spitalsentlassung) Nebenwirkungen: 17,3% der PatientInnen der Interventionsgruppe berichten von abdominalen Schmerzen und veränderter Darmtätigkeit Nebenwirkungen: 6,3% der PatientInnen der Interventionsgruppe berichten von Verstopfung Nebenwirkungen (4 Wochen nach OP) Unklar Unklar 4 Wochen ab Tag 2 post-OP Hb: Männer 8-12 g/dl Frauen 8-11g/dl Seite 21 Perioperatives Anämiemanagement Studie, Studiendesign, Sponsor Sutton et al, 12 2004 RCT, doppelt verblindet, kein Sponsor Population (N) PatientInnen mit Anämie nach totaler Hüft- oder Knieersatzendoprothes e (72) Hb: Männer 8-12 g/dl Frauen 8-11 g/dl Interventionen (n), Zeitraum der Intervention 1. Eisensulfat 200mg 3 x tägl. p.o.(35) 2. Placebogabe: Gelatinekapseln 3 x tägl. p.o. (37) Relevante Endpunkte, Studiendauer Nebenwirkungen (6 Wochen) Resultate Ähnliche Rate an leichten gastrointestinalen Nebenwirkungen in beiden Behandlungsgruppen (22% vs. 22%) Biasrisiko Unklar 6 Wochen ab Spitalentlassung Abkürzungen: dL, Deziliter; g, Gramm; Hb, Hämoglobin; IU, International Units; kA, keine Angaben; kg, Kilogramm; N, Anzahl der PatientInnen; OP, Operation; p.o., per os; RCT, Randomized Controlled Trial; TEP, Total Endoprothese Seite 22 Perioperatives Anämiemanagement Die vier eingeschlossenen Studien untersuchten die Wirksamkeit und Sicherheit von postoperativer Anämiebehandlung bei PatientInnen mit unterschiedlichen Operationsindikationen. Eine Studie schloss anämische PatientInnen nach elektiver Herzchirurgie ein9, die drei anderen RCTs inkludierten PatientInnen nach orthopädischen oder unfallchirurgischen Operationen.10-12 Die erhobenen patientenrelevanten Endpunkte in den eingeschlossenen Studien beschränkten sich auf die Anzahl von Bluttransfusionen, postoperative Mortalität und Nebenwirkungen. Die Studiendauer lag zwischen 4 Wochen und 1 Jahr. Insgesamt zeigte keine der Studien eine Verbesserung patientenrelevanter Endpunkte, wie Reduktion von Bluttransfusionen, stationäre Aufenthaltsdauer oder postoperative Mortalität durch die Behandlung von postoperativer Anämie mit Eisen oder einer Kombination aus Eisen und Erythropoetin. Die vorhandene Evidenz ist aufgrund der geringen Fallzahlen jedoch wenig aussagekräftig. Breite Konfidenzintervalle der Ergebnisse schlossen sowohl möglichen Nutzen als auch mögichen Schaden von postoperativer Anämiebehandlung ein. Im Folgenden werden die einzelnen Endpunkte näher beschrieben. Die Reihung der Endpunkte reflektiert die Stärke der vorhandenen Evidenz für die jeweiligen Endpunkte. Eine Zusammenfassung der Stärke der Evidenz nach GRADE wird in Tabelle 6 dargestellt. 3.1.2.1 Reduktion von Bluttransfusionen Ein RCT (n=120) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Eisen und einer Kombination von intravenösem Eisen mit einer Einmalgabe von Erythropoetin im Vergleich zu Placebo.9 Die Ergebnisse zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den drei Behandlungsgruppen (25% vs. 17% vs. 22%; P=kA). Keine der anderen Studien machte Angaben über die Anzahl der Bluttransfusionen. Die Stärke der Evidenz, dass eine postoperative Intervention mit intravenösem Eisen oder einer Kombination von intravenösem Eisen und Erythropoetin zu keiner Reduktion von Bluttransfusionen führt, ist niedrig (Tabelle 6). 3.1.2.2 Postoperative Mortalität Zwei Studien berichteten, dass PatientInnen mit postoperativer Behandlung von Anämie nach 30 Tagen (0% vs. 0%9; 4% vs. 2%10), bzw. 1 Jahr (19,3% vs. 19,3%)10 ähnliche Mortalitätsraten hatten wie PatientInnen ohne Therapie. Seite 23 Perioperatives Anämiemanagement Aufgrund der geringen Fallzahlen, sind diese Ergebnisse jedoch wenig aussagekräftig. Die Stärke der Evidenz, dass eine postoperative Intervention mit intravenösem Eisen oder einer Kombination von intravenösem Eisen und Erythropoetin zu keiner Reduktion von postoperativer Mortalität verglichen mit Placebo führt, ist sehr niedrig (Tabelle 6). 3.1.2.3 Stationäre Aufenthaltsdauer Ein RCT beschrieb eine ähnliche stationäre Aufenthaltsdauer von PatientInnen nach Operation wegen Schenkelhalsfraktur, die mit oralem Eisen oder Placebo behandelt wurden (18,8 vs. 21,3 Tage; P= 0,26).10 Die Stärke der Evidenz, dass die stationäre Aufenthaltsdauer für PatientInnen, die mit oralem Eisen behandelt werden, ähnlich ist, wie für jene mit Placebo, ist sehr niedrig (siehe Tabelle 6). 3.1.2.4 Nebenwirkungen In den Studien mit oraler Eisengabe berichten zwischen 6% und 22% der PatientInnen über gastrointestinale Nebenwirkungen.10-12 3.1.2.5 Postoperative Komplikationen Zu diesem Endpunkt konnte keine Evidenz gefunden werden. 3.1.2.6 Lebensqualität Zu diesem Endpunkt konnte keine Evidenz gefunden werden. 3.1.2.7 Funktionelle Kapazität Zu diesem Endpunkt konnte keine Evidenz gefunden werden. Seite 24 Perioperatives Anämiemanagement Tabelle 6: Darstellung der Ergebnisse und Stärke der Evidenz für wesentliche Endpunkte Population: PatientInnen mit postoperativer Anämie Settings: kA Intervention: Anämiebehandlung Vergleichsgruppe: Keine Intervention Outcomes Vergleichendes Risiko (95% KI) Kontrolle Rate an Blutransfusionen Follow-up: durchschnittlich 30 Tage Postoperative Mortalität Follow-up: durchschnittlich 30 Tage Stationäre Aufenthaltsdauer Follow-up: durchschnittlich 28 Tage Relativer Effekt (95% KI) Stärke der Evidenz (GRADE) Kommentare Anämiebehandlung Studienpopulation 225 per 1000 Anzahl der PatientInnen (Studien) 2 per 10.000 218 per 1000 (108 bis 446) 4 per 10.000 Durchschnittliche stationäre Aufenthaltsdauer 18,8Tage Durchschnittliche stationäre Aufenthaltsdauer 21,3 Tage (2,5 Tage weniger) RR 0,97 120 (0,48 bis 1,98) (1 Studie) ⊕⊕⊝⊝ Niedrig1,2 558 (2 Studien) ⊕⊕⊝⊝ Niedrig2 300 (1 Studie) ⊕⊝⊝⊝ Sehr niedrig,3 Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; RR: Relatives Risiko; GRADE Working Group: Stärke der Evidenz Hohe Qualität: Wir sind sehr sicher, dass der wahre Effekt nahe bei dem Effektschätzer liegt. Moderate Qualität: Wir haben mäßig viel Vertrauen in den Effektschätzer: der wahre Effekt ist wahrscheinlich nahe bei dem Effektschätzer, aber es besteht die Möglichkeit, dass er relevant verschieden ist. Niedrige Qualität: Unser Vertrauen in den Effektschätzer ist begrenzt: Der wahre Effekt kann durchaus relevant verschieden vom Effektschätzer sein. Sehr niedrige Qualität: Wir haben nur sehr wenig Vertrauen in den Effektschätzer: Der wahre Effekt ist wahrscheinlich relevant verschieden vom Effektschätzer. 1 Nur PatientInnen nach elektiver Herzchirurgie mit starkem Blutverlust Geringe Fallzahlen 3 Nur PatientInnen nach Hüftendoprothese 2 Seite 25 Perioperatives Anämiemanagement 3.2 Frage 2: Risiko für eine Verschlechterung des Gesundheitszustandes durch Eisensubstitution bei PatientInnen mit tumorassoziierter oder infektionsassoziierter Anämie Im folgenden Kapitel fassen wir die vorhandene Evidenz zur Sicherheit von Eisensubstitution bei tumorassoziierter oder infektionsassoziierter Anämie zusammen. Wir wollen damit die Frage beantworten, ob bei erwachsenen PatientInnen mit tumorassoziierter oder infektionsassoziierter Anämie, Eisensubstitution zu einer Verschlechterung des Gesundheitszustandes oder einer rascheren Progression des Tumors im Vergleich zu einer AnämieBehandlung ohne Eisensubstitution führen kann. Wir stellen die Evidenz für die Sicherheit, geordnet nach Endpunkten, dar. Die Reihung der Endpunkte reflektiert die Stärke der vorhandenen Evidenz in Bezug auf einen spezifischen Endpunkt. In anderen Worten, Endpunkte für die es ausreichend Evidenz gibt, um Schlussfolgerungen zu ziehen, sind zuerst gereiht. Am Ende der jeweiligen Kapitel wird die Qualität der Evidenz in Bezug auf die wesentlichsten Endpunkte in Form von GRADE Tabellen dargestellt. Insgesamt wurden für Frage 2 drei experimentelle Studien17-19 eingeschlossen. Eine detaillierte Darstellung des Biasrisikos der experimentellen Studien findet sich in Abbildung 7. Einer der eingeschlossenen RCTs hatte ein unklares Biasrisiko.17 Bei zwei Studien wurde das Biasrisiko als hoch eingestuft.18,19 Keine der drei eingeschlossenen Studien waren doppelt-verblindete RCTs. Alle inkludierten Studien berichteten über Sponsoring von der pharmazeutischen Industrie. Eine Studie17 wurde unterstützt von Watson Laboratories, Inc, eine weitere Studie18 erhielt Unterstützung von Dompé Biotec und die dritte Studie19 von Luitpold Pharmaceuticals/ American Regent, Inc. Seite 26 Random sequence generation (selection bias) Allocation concealment (selection bias) Blinding of participants and personnel (performance bias) Blinding of outcome assessment (detection bias) Incomplete outcome data (attrition bias) Selective reporting (reporting bias) Intention-to-Treat Other bias Perioperatives Anämiemanagement Henry 2007 + + ? ? + + + + Lowell 2011 + + ? ? - ? ? + Pedrazzoli 2008 + + ? ? - ? + + Abbildung 7: Darstellung des Biasrisikos der eingeschlossenen Studien für Frage 2. Unsere Recherchen fanden keine Studien, welche die Sicherheit von alleiniger Eisensubstitution bei PatientInnen mit tumor- oder infektionsassoziierter Anämie mit anderen Therapieoptionen oder keiner Therapie verglich. Es wurde ebenso keine Studien zu infektionsassoziierter Anämie identifiziert, die den Einschlusskriterien entsprachen. Die vorhandene Evidenz beschränkt sich auf Populationen, bei denen PatientInnen mit tumorassoziierter Anämie mit Erythropoese stimulierenden Faktoren (ESAs) und zusätzlicher Eisensubstitution per os oder i.v behandelt wurden. Die Kontrollgruppen in allen Studien erhielten neben der Therapie mit ESAs keine Eisensubstitution oder eine inaktive PlaceboTherapie. Drei Studien, die ebenfalls die Sicherheit von ESAs mit zusätzlicher Eisensubstitution untersuchten, wurden aufgrund einer Mischpopulation von PatientInnen mit soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien exkludiert ohne statifizierte Angabe der Ergebnisse.20-22 Wir schlossen für die Fragestellung über die Sicherheit von Eisengabe bei tumorassoziierter Anämie drei RCTs17-19 mit Daten über 562 PatientInnen ein, knapp 300 davon erhielten eine aktive Intervention. Tabelle 7 fasst die Charakteristika und Ergebnisse der eingeschlossenen Studien zusammen. Seite 27 Perioperatives Anämiemanagement Tabelle 7: Charakteristika und Ergebnisse von Studien, die Eisengabe bei tumorassoziierter Anämie untersuchten. Studie, Studiendesign, Sponsor Henry et al, 17 2007 , RCT, multizentrisch, Watson Laboratories Population (N) PatientInnen mit chemotherapieassoziierter Anämie (189) Interventionen (Dosierung) (N), Zeitraum der Intervention 1. BasisHb: < 11 g/dL Epoetin Alpha 40.000U 1x Woche + Eisengluconat 125mg i.v. 1x Woche (63) + Eisen p.o 325 mg. 3x tgl. (62)* Relevante Endpunkte, Studiendauer Resultate Adverse Events (unerwünschte Arzneimittelwirkungen) Mortalität Komplikationsrate (schwere unerwünschte Ereignisse) war in den Eisengruppen vs. Placebogruppe: 26,4% vs. 25.4%; P=kA 12 Wochen Numerisch höhere Mortalitätsrate in den Eisenguppen vs. Placebogruppe (4% vs. 1.6%) Schwere unerwünschte Ereignisse (thrombolembolische Events) Mortalität Numerisch ähnliche thromboembolische Eventrate in der Eisengruppe (6% vs. 4,8%; P=kA) 2. Epoetin Alpha 40.000U 1x Woche + Placebo p.o. (64) Lowell et al, 19 2011 , RCT, multizentrisch, open-label, Luitpold Pharmaceuticals/ American Regent, Inc. Shyley, NY PatientInnen mit tumor- oder chemotherapieinduzierter Anämie (224) BasisHb: ≤10 g/dL 12 Wochen (Epoetin); 8 Wochen (Eisen) 1. Erythropoese stimulierender Faktor + Eisensucrose i.v. 7 mg/kg bis max. 500mg (99**) 2. Erythropoese stimulierender Faktor (125**) Eisen (9 Wochen) Erythropoese stimulierender Faktor (12 Wochen) Seite 28 12 Wochen Numerisch ähnliche Mortalitätsrate in der Gruppe mit Eisen (3% vs. 5,6%; P=kA) Biasrisiko Unklar Hoch Perioperatives Anämiemanagement Studie, Studiendesign, Sponsor Pedrazzoli et al, 18 2008 , RCT, multizentrisch, open-label, Dompé Biotec Population (N) Patienten mit Lungen-, Brustgynäkologischenbzw. kolorektalen Karzinomen und geplanter Chemotherapie (149) Interventionen (Dosierung) (N), Zeitraum der Intervention Relevante Endpunkte, Studiendauer Resultate 1. Darbepoetin 150 µg/Woche + Schwerwiegende Eisen gluconat 125 mg unerwünschte Ereignisse i.v/Woche. (73) Mortalität 2. Darbepoetin 150 µg/Woche (76) 16 Wochen Numerisch ähnlich viele schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in der Eisengruppe vs. Kontrolle: 11% vs. 13,2%, p=kA 12 Wochen (Darbopoetin) 6 Wochen (Eisen i.v.) Numerisch ähnliche Mortalitätsrate in der Eisengruppe vs. Kontrolle: 5,5% vs. 3,9%, p=kA Biasrisiko Hoch Hb ≤ 11 g/l * Die PatientInnen aus der Eisen i.v. Gruppe und der Eisen p.o. Gruppe wurden für die Fragestellung 2 in einer Gruppe zusammengefasst und ausgewertet. ** Population: „as treated“ Abkürzungen: dL, Deziliter; g, Gramm; Hb, Hämoglobin; IU, International Units; kA, keine Angaben; kg, Kilogramm; N, Anzahl der PatientInnen; OP, Operation; p.o., per os; RCT, Randomized Controlled Trial; rHuEPO, recombinant human erythropoietin alfa; U, unit; Seite 29 Perioperatives Anämiemanagement Ein RCT untersuchte die Sicherheit von intravenöser bzw. oraler Eisengabe bei Therapie mit Erythropoetin bei anämischen PatientInnen unter Chemotherapie aufgrund nicht myeloischer maligner Erkrankungen (Dosierungen siehe Tabelle 7).17 Der zweite RCT erhob die Sicherheit einer Kombination von Darbepoetin und intravenöser Eisengabe verglichen mit alleiniger Darbepoetintherapie (Dosierungen siehe Tabelle 7) bei anämischen PatientInnen mit soliden Tumoren (Lungen-, gynäkologische-, Mamma- und kolorektale Karzinome).18 Der dritte RCT untersuchte ebenfalls die Sicherheit einer Kombination von ESAs und intravenöser Eisengabe, verglichen mit alleiniger ESA-Gabe, bei anämischen PatientInnen mit soliden Tumoren.19 Die erhobenen patientenrelevanten Endpunkte in den eingeschlossenen Studien beschränkten sich auf schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) und Mortalität. Die Studiendauer lag zwischen 12 und 16 Wochen. Insgesamt zeigte sich ein ähnliches Risiko bezüglich SAEs zwischen Eisen und Eisen-freier Behandlung zusätzlich zu einet Therapie mit ESAs (RR 1,03, KI 95% 0,68 - 1,55). Aufgrund der breiten Konfidenzintervalle kann aber weder ein höheres noch eine niedrigeres Risiko für SAEs bei Eisengabe ausgeschlossen werden. In Bezug auf den anderen patientenrelevanten Endpunkt Mortalität, war die vorhandene Evidenz aufgrund der noch geringeren Fallzahlen wenig aussagekräftig. Breite Konfidenzintervalle der Ergebnisse schlossen sowohl möglichen Nutzen als auch möglichen Schaden von Eisengabe ein. Sowohl fehlende statistische Power, als auch mögliche Zufallsergebnisse kleiner Studien limitieren das Vertrauen in diese Ergebnisse. Im Folgenden werden die einzelnen Endpunkte näher beschrieben. Eine Zusammenfassung der Qualität der Evidenz nach GRADE wird in Tabelle 8 dargestellt. Die nachfolgene Reihung der Endpunkte reflektiert die Stärke der vorhandenen Evidenz in Bezug auf einen jeweiligen Endpunkt. 3.2.1.1 Schwere unerwünschte Ereignisse (serious adverse events SAE) Wir führten eine Meta-Analyse aller drei inkludierten Studien mit insgesamt 562 PatientInnen durch. Der Endpunkt der Meta-Analyse war die Wahrscheinlichkeit von PatientInnen zumindest ein SAE zu erleiden. SAEs waren in den drei Studien nicht einheitlich definiert. Zwei Studien17,18 definierten SAE nicht näher. In einer Studie19 handelte es sich bei den SAEs um thromboembolische Ereignisse wie tiefe Venenthrombose, Pulmonalembolie, Schlaganfall, akuter Myocardinfarkt und arterielle Thromboembolie. Die Interventionen Seite 30 Perioperatives Anämiemanagement bestanden aus ESAs (Darbepoetin, Erythropoetin) kombiniert mit intravenöser Eisengabe17-19 bzw. oraler Eisengabe (Dosierungen siehe Tabelle 7).17 Die Ergebnisse der Meta-Analyse zeigten eine ähnliche Rate von schweren unerwünschten Ereignissen bei PatientInnen mit Eisengabe verglichen mit jenen ohne Eisengabe (16% vs. 12%). Dieser Unterschied erreichte aufgrund der geringen Fallzahlen jedoch keine statistische Signifikanz (RR 1,03, 95% KI 0,68 – 1,55; siehe Abbildung 8). Die Stärke der Evidenz, dass bei ESA Therapie mit zusätzlicher Eisengabe verglichen mit alleiniger ESA Therapie kein Unterschied in SAEs besteht, ist niedrig (Tabelle 8). Study name Statistics for each study Risk ratio Lower limit Upper limit SAE / Total Iron+ESA ESA Henry et al., 2007 1.06 0.63 1.77 33 / 125 16 / 64 Lowell et al., 2011 1.26 0.42 3.79 6 / 99 6 / 125 Pedrazzoli et al., 2008 0.83 0.35 1.99 8 / 73 10 / 76 1.03 0.68 1.55 Risk ratio and 95% CI 0.01 0.1 Fav ors Iron 1 10 100 Fav ors Control Random effects meta-analysis; I-squared 0% Abbildung 8: Meta-Analyse des relativen Risikos von schweren unerwünschten Ereignissen bei TumorpatientInnen mit ESA-Therapie und Eisen versus ESA-Therapie ohne Eisen 3.2.1.2 Mortalität Wir führten eine Meta-Analyse mit dem Endpunkt Mortalität durch. Alle drei Studien wurden inkludiert.17-19 Es zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich des Mortalitätsrisikos (RR 1,01, 95% KI 0,41 – 2,46; siehe Abbildung 9). Aufgrund der geringen Fallzahlen und der geringen Studiendauer von 12-16 Wochen sind diese Ergebnisse jedoch wenig aussagekräftig. Die Stärke der Evidenz, dass es keinen Unterschied im Mortalitätsrisiko zwischen den Behandlungsgruppen gibt, ist niedrig. (Tabelle 8) Seite 31 Perioperatives Anämiemanagement Study name Statistics for each study Risk ratio Lower limit Upper limit Mortality / Total Iron+ESA ESA Henry et al., 2007 2.56 0.31 21.45 5 / 125 1 / 64 Lowell et al., 2011 0.54 0.14 2.04 3 / 99 7 / 125 Pedrazzoli et al., 2008 1.39 0.32 5.99 4 / 73 3 / 76 1.01 0.41 2.46 Risk ratio and 95% CI 0.01 0.1 Fav ors Iron 1 10 100 Fav ors Control Random effects meta-analysis; I-squared 0% Abbildung 9: Meta-Analyse des relativen Risikos von Mortalität bei TumorpatientInnen mit ESA-Therapie und Eisen versus ESA-Therapie ohne Eisen 3.2.1.3 Lebensqualität Zu diesem Endpunkt konnte keine Evidenz gefunden werden. Seite 32 Perioperatives Anämiemanagement Tabelle 8: Darstellung der Ergebnisse und Stärke der Evidenz für wesentliche Endpunkte Population: PatientInnen mit tumorassoziierter Anämie Intervention: Eisen Vergleichsgruppe: kein Eisen Outcomes Schwere unerwünschte Ereignisse (SAE) Vergleichendes Risiko (95% KI)* Relativer Effekt (95% KI) Anzahl der PatientInnen (Studien) Stärke der Evidenz (GRADE) Eisen Kein Eisen 124 per 1000 (82 bis 187) 121 per 1000 RR 1,03 (0,68 bis 1,55) 562 (3 Studien) ⊕⊕⊝⊝ Niedrig1,2 42 per 1000 (17 bis 102) 42 per 1000 RR 1,01 (0,41 bis 2,46) 562 (3 Studien) ⊕⊕⊝⊝ Niedrig1,3 Kommentare Follow-up: 12-16 Wochen Mortalität Follow-up: 12-16 Wochen Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; RR: Relatives Risiko; GRADE Working Group: Stärke der Evidenz Hohe Qualität: Wir sind sehr sicher, dass der wahre Effekt nahe bei dem Effektschätzer liegt. Moderate Qualität: Wir haben mäßig viel Vertrauen in den Effektschätzer: der wahre Effekt ist wahrscheinlich nahe bei dem Effektschätzer, aber es besteht die Möglichkeit, dass er relevant verschieden ist. Niedrige Qualität: Unser Vertrauen in den Effektschätzer ist begrenzt: Der wahre Effekt kann durchaus relevant verschieden vom Effektschätzer sein. Sehr niedrige Qualität: Wir haben nur sehr wenig Vertrauen in den Effektschätzer: Der wahre Effekt ist wahrscheinlich relevant verschieden vom Effektschätzer. 1 2 der 3 Studien hatten eine Drop-out Rate von 30% Breite Konfidenzintervalle, die klinisch wichtigen Unterschied einschließen. 3 Breite Konfidenzintervalle, die klinisch wichtigen Unterschied einschließen. 2 Seite 33 Perioperatives Anämiemanagement 4 Diskussion Die Grundlage jeder evidenzbasierten Empfehlung muss ein genaues Abwägen des vorhandenen Nutzen- und Schadenspotenzials der bewerteten Maßnahmen sein. Wissenschaftliche Evidenz ist dabei eine wesentliche Säule. Für die Entscheidungsfindung beim Erstellen einer Empfehlung müssen aber auch andere Aspekte wie Patientenwerte oder klinische Erfahrung/Relevanz mit in Betracht gezogen werden, vor allem wenn adäquate wissenschaftliche Evidenz nur eingeschränkt vorhanden ist. Bei den vorliegenden Fragestellungen, konnten keine Studien gefunden werden, die die Wirksamkeit und Sicherheit von diagnostischer Abklärung und kausaler Therapie einer perioperativen Anämie untersuchten. Bei der Bewertung der besten verfügbaren Evidenz zeigte sich zusammenfassend, dass durch eine präoperative Anämietherapie eine Reduktion von Bluttransfusionen erzielt werden kann. Im Schnitt könnten bei jeder 6. bis 10. Person Bluttransfusionen durch eine adäquate präoperative Anämietherapie vermieden werden. Bei anderen patientenrelevanten Endpunkten konnten keine Unterschiede zwischen Anämietherapie und keiner Therapie gezeigt werden. Aufgrund der geringen Fallzahlen sind die Ergebnisse bei Mortalität, stationärer Aufenthaltsdauer und thromboembolischen Ereignissen aber wenig aussagekräftig. Tabelle 9 fasst die Ergebnisse für präoperative Anämietherapie zusammen. Tabelle 9: Gegenüberstellung der vergleichenden Wirksamkeit und Sicherheit von präoperativer Anämietherapie und keiner Therapie Ähnliche Effekte mit und Endpunkte ohne präoperativer Therapie präoperative Anämietherapie Vorteil für keine präoperative Anämie- Qualität der Evidenz therapie Reduktion von Bluttransfusionen Peri- und postoperative Vorteil für Moderat Niedrig Stationäre Aufenthaltsdauer Sehr niedrig Thromboembolische Ereignisse Sehr niedrig Mortalität Funtionelle Kapazität Keine Evidenz Postoperative Komplikationen Keine Evidenz Lebensqualität Keine Evidenz Seite 34 Perioperatives Anämiemanagement Bei PatientInnen mit postoperativer Anämie konnten keine Unterschiede bei Bluttransfusionen, Mortalität und stationärer Aufenthaltsdauer zwischen Anämietherapie und keiner Therapie gefunden werden (Tabelle 10). Aufgrund der geringen Fallzahlen sind die Ergebnisse jedoch wenig aussagekräftig. Tabelle 10: Gegenüberstellung der vergleichenden Wirksamkeit und Sicherheit von postoperativer Anämietherapie und keiner Therapie Ähnliche Effekte Endpunkte mit und ohne präoperativer Therapie Reduktion von Bluttransfusionen Peri- und potoperative Mortalität Stationäre Aufenthaltsdauer Thromboembolische Ereignisse Funtionelle Kapazität Postoperative Komplikationen Lebensqualität Vorteil für Vorteil für keine präoperative präoperative Anämie-therapie Anämie-therapie Qualität der Evidenz Niedrig Niedrig Sehr niedrig Keine Evidenz Keine Evidenz Keine Evidenz Keine Evidenz Die zweite Schlüsselfrage dieser systematischen Übersichtsarbeit befasste sich mit der Frage des Risikos für eine Verschlechterung des Gesundheitszustandes durch Eisensubstitution bei PatientInnen mit tumorassoziierter Anämie. Die Prävalenz von tumorassoziierter Anämie ist hoch.23,24 Die eingeschlossenen Studien untersuchten das Risiko für schwere unerwünschte Ereignisse (SAEs) und Mortalität bei Therapie mit Erythropoese stimulierenden Faktoren (ESAs) mit bzw. ohne Eisengabe. Eine zusammenfassende Bewertung der Evidenz zeigte ein ähnliches Risiko bezüglich SAEs zwischen Eisen und Eisen-freier Behandlung zusätzlich zu einer Therapie mit ESAs. Aufgrund der breiten Konfidenzintervalle kann aber weder ein höheres noch ein niedrigeres Risiko für SAEs oder erhöhter Mortalität bei Eisengabe ausgeschlossen werden. Wir konnten keine Langzeitstudien finden, die ein erhöhtes Risiko von Tumorprogression oder Mortalität bei Verabreichung von Eisen als Anämietherapie belegten. In der internationalen Literatur scheinen diese Bedenken auch kaum vorhanden zu sein. Keine der Seite 35 Perioperatives Anämiemanagement eingeschlossenen Studien führte eine raschere Turmorprogression als mögliche Nebenwirkung an. Tabelle 11 fasst die Ergebnisse hinsichtlich Sicherheit von Eisengabe bei PatientInnen mit tumorassoziierter Anämie zusammen. Tabelle 11: Gegenüberstellung der vergleichenden Sicherheit von Eisengabe bei tumorassoziierter Anämie Ähnliche Effekte Endpunkte mit und ohne Eisengabe Schwere unerwünschte Ereignisse Mortalität Vorteil für Vorteil für keine Qualität der Eisengabe Eisengabe Evidenz Niedrig Niedrig Lebensqualität Keine Evidenz Bei der Erstellung von Empfehlungen unterscheidet GRADE zwischen „starken“ und „schwachen“ Empfehlungen (siehe Tabelle 12). In die Entscheidung über die Empfehlung fließen jedoch neben der Qualität der Evidenz noch weitere Faktoren, wie Gleichgewicht zwischen erwünschten und unerwünschten Effekten, Werte und Präferenzen sowie Kosten ein. Die vorliegende Evidenz ist aufgrund der mangelnden Präzision der Ergebnisse für wesentliche patientenrelevante Endpunkte für eine „starke Empfehlung“ wahrscheinlich nicht geeignet. Es kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden, dass eine perioperative Anämietherapie oder eine Therapie mit Eisen bei TumorpatientInnen nicht doch zu negativen gesundheitlichen Auswirkungen führt. (Die übrigen Faktoren wären in einer Expertenrunde zu bewerten). Eine „schwache Empfehlung“ für präoperative Interventionen wäre aufgrund der vorhandenen Evidenz wahrscheinlich vertretbar. GRADE definiert eine „schwache Empfehlung“ dahingehend, dass die Empfehlung wahrscheinlich zu einem NettoNutzen führt, dass jedoch eine gewisse Unsicherheit gegeben ist. Bezüglich postoperativen Interventionen zur Anämiebehandlung und Behandlung von Anämie bei infektionsassoziierter oder tumorassoziierter Anämie ist die Evidenz wenig aussagekräftig. Empfehlungen müssen daher in erster Linie klinische Relevanz und PatientInnenpräferenzen in Betracht ziehen. Seite 36 Perioperatives Anämiemanagement Tabelle 12: Bestimmungsfaktoren der Stärke der Empfehlung Faktor Beschreibung Gleichgewicht zwischen erwünschten und unerwünschten Effekten Je größer der Unterschied zwischen erwünschten und unerwünschten Effekten, desto größer die Wahrscheinlichkeit einer stärkeren Empfehlung Qualität der Evidenz Je höher die Qualität der Evidenz, desto höher die Wahrscheinlichkeit einer stärkeren Empfehlung Patientenwerte und Präferenzen Je mehr Patientenwerte und -Präferenzen variieren, desto größer ist die Unsicherheit bezüglich Patientenwerten , und desto wahrscheinlicher eine schwache Empfehlung Kosten Je höher die Kosten einer Empfehlung, desto größer die benötigten Ressourcen, desto weniger wahrscheinlich ist eine stärkere Empfehlung Seite 37 Perioperatives Anämiemanagement 5 Referenzen 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. Seite 38 Chapman A, Morgan L, Gartlehner G. 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Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol. Apr 1 2004;22(7):1301-1307. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): A large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. European Journal of Cancer. 2004;40(15):2293-2306. Knight K, Wade S, Balducci L. Prevalence and outcomes of anemia in cancer: A systematic review of the literature. American Journal of Medicine. 2004;116(7 SUPPL. 1):11-26. Seite 39 Perioperatives Anämiemanagement 6 Appendizes 6.1 Appendix A: Suchstrategie Die erste Datenbankabfrage erfolgte am 10. September 2012. In den Tabellen 13-17 findet sich die detaillierte Suchstrategie. In der PubMed-Suche wurden 473 Titel gefunden, in der Cochrane Library 378, im Web of Science 208, in CINAHL 27 und in EMBASE 432; vor dem Löschen der Duplikate. Tabelle 13: Suchstrategie PubMed Search Items Query found #1 Search "Anemia"[Mesh] OR “Anemia”[tiab] 158108 #2 Search "Vitamin B 12"[Mesh] OR "Folic Acid"[Mesh] OR "Iron"[Mesh] OR 199780 "Erythropoietin"[Mesh] OR "Blood Transfusion"[Mesh] #3 Search "Perioperative Period"[Mesh] OR "Perioperative Care"[Mesh] OR 191611 “perioperative”[tiab] #4 Search #1 AND #2 AND #3 #5 Search "Neoplasms"[Mesh] OR “Cancer”[tiab] OR "Infection"[Mesh] 641 3088056 #6 Search #1 AND #2 AND #5 3997 #7 Search #4 OR #6 4509 #8 Search "Humans"[Mesh] #9 Search #7 AND #8 #10 Search (("Meta-Analysis" [Publication Type] OR "Meta-Analysis as Topic"[Mesh] OR 12336216 4170 1625478 "Meta-Analysis"[tiab] OR "systematic review") OR "Cohort Studies"[Mesh]) OR "Randomized Controlled Trial"[Publication Type] OR "Randomized Controlled Trials as Topic"[MeSH]) OR "Single-Blind Method"[MeSH] OR "Double-Blind Method"[MeSH] OR "Random Allocation"[MeSH] #11 Search #9 AND #10 931 #12 Search ("Adult"[Mesh]) AND #11 654 #13 Search (#12) AND ("2002/01/01"[Date - Entrez] : "3000"[Date - Entrez]) 473 Seite 40 Perioperatives Anämiemanagement Tabelle 14: Suchstrategie Cochrane ID Search Hits #1 Anemia 6507 #2 Vitamin B 12 or Folic Acid or Iron or Erythropoietin or Blood Transfusion 14691 #3 Perioperative 6098 #4 MeSH descriptor: [Perioperative Care] explode all trees 9272 #5 MeSH descriptor: [Perioperative Period] explode all trees 4966 #6 #1 and #2 and (#3 or #4 or #5) 98 #7 cancer 66462 #8 infection 47514 #9 #1 and #2 and (#7 or #8) 1005 #10 #6 or #9 1047 #11 human 492793 #12 adult or adults 290008 #13 #10 and #11 and #12 378 Tabelle 15: Suchstrategie Web of Science Set Results # 11 208 Search #10 AND #9 Timespan=All Years Search language=English Lemmatization=On # 10 Approximately 1,211,958 Topic=(meta-analysis) OR Topic=(systematic review) OR Topic=(cohort study) OR Topic=(randomized controlled trial) Timespan=All Years Search language=English Lemmatization=On #9 1,205 #8 OR #7 Timespan=2002-2012 Search language=English Lemmatization=On #8 Approximately 105 #6 AND #3 Timespan=2002-2012 Search language=English Lemmatization=On #7 Approximately 1,444 #6 AND #5 Timespan=2002-2012 Search language=English Lemmatization=On #6 Approximately Topic=(Blood Transfusion) OR Topic=(Erythropoietin) OR Topic=(iron) Seite 41 Perioperatives Anämiemanagement Set Results 440,942 Search OR Topic=(folic acid) OR Topic=(vitamin b 12) Timespan=2002-2012 Search language=English Lemmatization=On #5 Approximately 6,391 Topic=(anemia) AND Topic=(cancer OR infection) AND Topic=(adult*) AND Topic=(human*) Refined by: Document Types=( ARTICLE OR CLINICAL TRIAL OR REVIEW ) Timespan=2002-2012 #4 Approximately 7,570 Topic=(anemia) AND Topic=(cancer OR infection) AND Topic=(adult*) AND Topic=(human*) Timespan=2002-2012 Search language=English Lemmatization=On #3 143 Topic=(anemia) AND Topic=(perioperative) AND Topic=(human*) AND Topic=(adult*) Refined by: Document Types=( ARTICLE OR CLINICAL TRIAL OR REVIEW ) Timespan=2002-2012 #2 152 Topic=(anemia) AND Topic=(perioperative) AND Topic=(human*) AND Topic=(adult*) Timespan=2002-2012 Search language=English Lemmatization=On #1 940 Topic=(anemia) AND Topic=(perioperative) Timespan=All Years Search language=English Lemmatization=On Tabelle 16: Suchstrategie CINAHL # Query Results S17 S14 and S15 and S16 27 S16 (MH "Human") 708439 S15 (MH "Adult") 381165 S14 S9 or S13 292 S13 S1 and S8 and S12 229 S12 S10 or S11 32879 S11 (MH "Infection") 5488 S10 (MH "Neoplasms") 27610 S9 S1 and S2 and S8 68 S8 S3 or S4 or S5 or S6 or S7 12508 S7 (MH "Blood Transfusion") 4743 Seite 42 Perioperatives Anämiemanagement # Query Results S6 (MH "Erythropoietin") 2042 S5 (MH "Iron") 2559 S4 (MH "Folic Acid") 3171 S3 (MH "Vitamin B12") 1443 S2 (MH "Perioperative Care+") OR "perioperative" 34386 S1 (MH "Anemia+") 8711 Tabelle 17: Suchstrategie EMBASE No. Query Results 'anemia'/exp AND 'perioperative period'/exp AND ('cyanocobalamin'/exp OR 'folic #2 acid'/exp OR 'iron'/exp OR 'erythropoietin'/exp OR 'blood transfusion'/exp) AND 82 'adult'/exp AND 'human'/exp 'anemia'/exp AND ('cyanocobalamin'/exp OR 'folic acid'/exp OR 'iron'/exp OR #3 'erythropoietin'/exp OR 'blood transfusion'/exp) AND ('neoplasm'/exp OR 4,590 'infection'/exp) AND 'adult'/exp AND 'human'/exp #4 #2 OR #3 4,639 #4 AND ('clinical article'/de OR 'clinical trial'/de OR 'cohort analysis'/de OR 'comparative study'/de OR 'controlled clinical trial'/de OR 'controlled study'/de OR 'double blind procedure'/de OR 'human'/de OR 'major clinical study'/de OR #5 'multicenter study'/de OR 'phase 1 clinical trial'/de OR 'phase 2 clinical trial'/de OR 3,087 'phase 3 clinical trial'/de OR 'randomized controlled trial'/de) AND (2002:py OR 2003:py OR 2004:py OR 2005:py OR 2006:py OR 2007:py OR 2008:py OR 2009:py OR 2010:py OR 2011:py OR 2012:py) AND ('article'/it OR 'review'/it) #6 'anemia'/mj 33,490 #7 #5 AND #6 432 Seite 43 Perioperatives Anämiemanagement 6.2 Appendix B: Kontaktierte AutorInnen Tabelle 18: Kontaktierte Autoren Autor Frage Antwort erhalten Johan F. Vansteenkiste Die Kontrollgruppe Ihrer Studie (“Randomized, Ja („Nicht möglich“) multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin alpha administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia” Journal of clinical oncology 2008) bestand aus Patienten mit oraler Eisentherapie und Patienten ohne Eisengabe. Ist eine stratifizierte Angabe der Sicherheitsendpunkte nach oraler Eisengabe vs. kein Eisen möglich? Richard D Semba Die Kontrollgruppe micronutrients and Ihrer iron Studie (“Effect supplementation of Nein on hemoglobin, iron status, and plasma hepatitis C and HIV RNA levels in female injection drug users: a controlled clinical trial” J Acquir Immune Defic Synd 2007) bestand aus Patienten mit oraler Eisentherapie und Patienten ohne Eisengabe. Ist es möglich die Mortalitätsdaten nach Gruppe statifiziert zu erhalten? Tom Edwards We would like to know how many patients were in Nein the anemia subgroup and how many in this subgroup received blood transfusions A R Memon Seite 44 Full text available Nein Perioperatives Anämiemanagement 6.3 Appendix C: Ausgeschlossene Studien 6.3.1 Ausschluss wegen nicht zutreffendem Publikationstyp (10): 1. Bailie, G.R., Comparison of rates of reported adverse events associated with i.v. iron products in the United States. American Journal of Health-System Pharmacy, 2012. 69(4): p. 310-320. 2. Beris, P., et al., Perioperative anaemia management: Consensus statement on the role of intravenous iron. British Journal of Anaesthesia, 2008. 100(5): p. 599-604. 3. Bernabeu-Wittel, M., et al., Ferric carboxymaltose with or without erythropoietin for the prevention of red-cell transfusions in the perioperative period of osteoporotic hip fractures: A randomized contolled trial. the PAHFRAC-01 project. BMC Musculoskeletal Disorders, 2012. 13. 4. Glaspy, J., et al. Erythropoiesis‚ Estimulating agents in oncology: a study‚Äêlevel meta‚Äêanalysis of survival and other safety outcomes (Structured abstract). British Journal of Cancer, 2010. 301-315. 5. Glaspy, J.A., The development of erythropoietic agents in oncology. Expert Opinion on Emerging Drugs, 2005. 10(3): p. 553-567. 6. Munoz, M., A. Campos, and J.A. García-Erce, Intravenous Iron in Colorectal Cancer Surgery. Seminars in Hematology, 2006. 43(SUPPL. 6): p. S36-S38. 7. Napolitano, L.M., Perioperative anemia. Surgical Clinics of North America, 2005. 85(6): p. 1215-1227. 8. Oppenheimer, S.J., Iron and its relation to immunity and infectious disease. Journal of Nutrition, 2001. 131(2 SUPPL. 2): p. 616S-635S. 9. Saaka, M., J. Oosthuizen, and S. Beatty Effect of joint iron and zinc supplementation on malarial infection and anaemia. East African journal of public health, 2009. 55‚Äê62. 10. Sulkowski, M.S., et al. Epoetin alfa once weekly improves anemia in HIV/hepatitis C virus‚Äêcoinfected patients treated with interferon/ribavirin: a randomized controlled trial. Journal of acquired immune deficiency syndromes (1999), 2005. 504. 6.3.2 Ausschluss wegen nicht zutreffender Population (26): 1. Aapro, M., et al., Effect of treatment with epoetin beta on short-term tumour progression and survival in anaemic patients with cancer: A meta-analysis. Br J Cancer, 2006. 95(11): p. 1467-73. 2. Akase, T., et al., A comparative study of the usefulness of toki-shakuyaku-san and an oral iron preparation in the treatment of hypochromic anemia in cases of uterine myoma. Yakugaku Zasshi, 2003. 123(9): p. 817-24. 3. Alghamdi, A.A., et al., Does the use of erythropoietin reduce the risk of exposure to allogeneic blood transfusion in cardiac surgery? A systematic review and meta-analysis. Journal of Cardiac Surgery, 2006. 21(3): p. 320-326. Seite 45 Perioperatives Anämiemanagement 4. Auerbach, M., et al., Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol, 2004. 22(7): p. 1301-7. 5. Auerbach, M., et al., Darbepoetin alfa 300 or 500 mug once every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia. Am J Hematol, 2010. 85(9): p. 655-63. 6. García-Erce, J.A., et al., Perioperative intravenous iron preserves iron stores and may hasten the recovery from post-operative anaemia after knee replacement surgery. Transfusion Medicine, 2006. 16(5): p. 335-341. 7. Garcia-Erce, J.A., et al., Perioperative stimulation of erythropoiesis with intravenous iron and erythropoietin reduces transfusion requirements in patients with hip fracture. A prospective observational study. Vox Sang, 2005. 88(4): p. 235-43. 8. 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