Maligne Hyperkalzämie

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ÜBERSICHTSARTIKEL AIM
Eine onkologische Notfallsituation
Maligne Hyperkalzämie
Dr. med. Catharina Balmelli a , Dr. med. Silvia Hofer b , Dr. med. Katrin Conen a
a
Medizinische Onkologie, Universitätsspital Basel; b Medizische Onkologie, Luzerner Kantonsspital
Eine maligne Hyperkalzämie kann bei allen Tumorentitäten auftreten und wird
mit einer Inzidenz von 10–30% angegeben. Die klinischen Symptome sind in der
Regel unspezifisch und infolge von Multimorbidität im Kontext der Krebsdiagnose
nicht immer einfach zuzuordnen. Auch wenn heutzutage wegen des frühen Einsatzes von antiresorptiven Therapien bei Knochenmetastasen die Inzidenz vermutlich gesunken ist, bleibt die maligne Hyperkalzämie eine onkologische Notfallsituation.
Einführung
Die maligne Hyperkalzämie wurde erstmals 1921 beschrieben und ist definiert durch eine erhöhte Kalziumkonzentration im Serum bei gleichzeitigem Vorliegen eines Malignoms. Sie wird mit einer Inzidenz von
ca. 10–30% beschrieben und stellt damit eine der häufigsten tumorinduzierten Stoffwechselkomplikationen dar [1, 2]. Während vor wenigen Jahren die Inzidenz
der tumorassoziierten Hyperkalzämie noch höher war,
wird heute von einer deutlich gesunkenen Inzidenz
ausgegangen [2–4]. Dies ist vor allem auf den frühzeitigen Einsatz von Bisphosphonaten beziehungsweise Denosumab bei Nachweis von Knochenmetastasen zurückzuführen. Internationale Richtlinien publiziert
von der Amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) [5] und der Europäischen Gesellschaft
für Medizinische Onkologie (ESMO) [6] empfehlen den
Beginn einer antiresorptiven Therapie, sobald Knochenmetastasen gefunden werden, mit dem Ziel, die
Inzidenz sogenannter skelettabhängiger Ereignisse
(«skeletal-related events», SREs), die in Zulassungsstudien antiresorptiver Medikamente als Endpunkt sub-
Catharina Balmelli
sumiert werden, zu senken. Eine Ausnahme bildet
onkologisches Notfallereignis zu betrachten, das bei
das hormonsensitive Prostatakarzinom, wo ein früher
fehlender Behandlung lebensbedrohlich ist. Eine mali-
Einsatz von antiresorptiven Medikamenten keinen
gne Hyperkalzämie kann grundsätzlich bei allen Tumor-
Vorteil bringt. Unter den Begriff der SREs fallen patho-
erkrankungen auftreten [2, 3]. Die häufigsten zugrunde
logische Frakturen, spinale Kompression, der Bedarf
liegenden Tumorerkrankungen sind in Tabelle 1 aufge-
einer Radiotherapie oder Operation am Knochen und
führt.
eben die maligne Hyperkalzämie. In diesem Kontext
Der Nachweis einer malignen Hyperkalzämie bei Kar-
wird die Inzidenz der malignen Hyperkalzämie mit ca.
zinompatienten ist prognostisch ungünstig. Eine ältere
10% beschrieben [7, 8]. Auch wenn somit von einer ge-
Studie zeigt, dass ca. 50% dieser Patienten innerhalb
nerellen Reduktion der Inzidenz maligner Hyperkalz-
von 30 Tagen verstarben [9]. Die Patienten erleiden
ämien ausgegangen werden kann, sind hyperkalzämi-
progressive mentale Veränderungen bis hin zum Koma
sche Entgleisungen weiterhin präsent und als ein
sowie ein Nierenversagen.
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Tabelle 1: Tumorerkrankung und Häufigkeit des Auftretens
einer malignen Hyperkalzämie.
Tumorerkrankung
Häufigkeit in %
Lungentumoren
25
Mammakarzinom
20
Multiples Myelom
10
Kopf-Hals-Tumoren
8
Tumoren des Urogenitaltraktes
8
Ösophaguskarzinom
6
Gynäkologische Tumoren
5
Lymphome
4–5
3. Schliesslich wird eine maligne Hyperkalzämie auch
durch eine Mehrsekretion von 1,25-Dihydroxycholecalciferol, auch 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D genannt,
induziert. Es ist die biologisch aktive Form von Vitamin D im Körper. Dieses wird vor allem bei Patienten mit einem Lymphom beobachtet. Ähnlich wie
bei der Sarkoidose liegt hier eine erhöhte extrarenale Bildung von 1,25-Dihydroxycholecalciferol vor.
Die Hyperkalzämie entsteht als Folge einer erhöhten intestinalen Kalziumabsorption sowie einer erhöhten Knochenresorption (Osteoklastenaktivierung) [2, 4]. Therapeutisch hat dies Konsequenzen,
da diese Form der Hyperkalzämie auf die Gabe von
Glukokortikoiden gut anspricht (s. Therapie).
Pathogenese
4. In sehr seltenen Fällen entsteht die Hyperkalzämie
Die Ursache für die maligne Hyperkalzämie ist multi-
durch eine ektope Bildung von echtem PTH durch
faktoriell. Es werden vier Typen unterschieden.
Tumorzellen. In der Literatur finden sich Einzellfall-
1. Am häufigsten (80%) tritt eine paraneoplastische
berichte diverser Tumorerkrankungen ohne Häu-
Bildung von sogenanntem Parathormon-related
fung bei einer speziellen Malignomart [10, 11].
Peptid (PTHrP) auf [1]. Man bezeichnet diesen Typ
der malignen Hyperkalzämie daher als humorale
maligne Hyperkalzämie. PTHrP wird von den Tu-
Symptome
morzellen sezerniert und besitzt eine dem PTH
Die Organsymptome, die auftreten können, sind in
ähnliche Struktur. Es bindet an einen gemeinsamen
Tabelle 2 dargestellt und unterscheiden sich wenig von
Rezeptor und führt zu dessen Aktivierung. Daher
denen eines primären Hyperparathyreoidismus. Die
sind die laborchemischen wie auch klinischen Ver-
meisten Symptome sind unspezifisch und im Gesamt-
änderungen weitestgehend vergleichbar mit dem
kontext einer komplexen fortgeschrittenen Krebser-
primären Hyperparathyreoidismus. Die Hyper-
krankung nicht immer einfach zu beurteilen. Die Pa-
kalzämie wird hierbei durch die PTH-ähnlichen Wir-
tienten schildern Müdigkeit, Durst, Polyurie, Übelkeit,
kungen auf den Knochen (erhöhte Knochenresorp-
Erbrechen, diffuse Bauchschmerzen und Obstipation,
tion) und die Nieren (erhöhte Kalziumretention)
aber auch Bewusstseinstrübungen und Desorientiert-
verursacht. Insbesondere bei Plattenepithel- und
heit. Im schlimmsten Fall stellen sich Koma und/oder
Nierenzellkarzinomen entsteht die Hyperkalzämie
akutes Nierenversagen ein. Erste Symptome treten in
über diese humorale Wirkung, und zwar auch ohne
der Regel ab Serumkalziumwerten >2,7 mmol/l auf,
Vorliegen von Knochenmetastasen.
schwere Symptome ab Werten >3,5 mmol/l. Ein solcher
2. Ein weiterer Grund für das Entstehen einer Hyper-
Zustand wird auch als hyperkalzämische Krise be-
kalzämie sind osteolytische Metastasen des Kno-
zeichnet und stellt einen akut lebensbedrohlichen
chens. Ursache des erhöhten Kalziumabbaus aus
Zustand dar.
dem Knochen ist eine Mehrsekretion von knochen-
Es wurde beschrieben, dass vor allem die neurologi-
abbauenden Zytokinen, insbesondere Interleukin 1,
schen und renalen Symptome mit steigendem Kal-
Tumornekrosefaktor (TNF), Interleukin 6 und «trans-
ziumwert korrelieren. Der Schweregrad der Symptome
forming growth factor» (TGF). Voraussetzung sind
ist aber auch abhängig vom Zeitverlauf (rascher Anstieg
multiple Knochenläsionen, typischerweise bei Mam-
versus langsamer Anstieg über Wochen), Alter (früh-
makarzinomen, Myelomen und Lymphomen [2, 4].
zeitige Verschlechterung von neurologischen Sympto-
Tabelle 2: Organsymptome der malignen Hyperkalzämie.
Gastrointestinale Symptome
Inappetenz, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Bauchschmerzen, Pankreatitis, peptische
Ulzera
Renale Symptome
Polyurie, Polydipsie, Nykturie, Exsikkose
Kardiale Symptome
Arrhythmien, QT-Verkürzung im EKG, arterielle Hypertonie
Neurologische Symptome
Müdigkeit, Adynamie, Muskelschwäche, Hyporeflexie, Verwirrtheit, Verhaltensstörung,
Depression, Bewusstseinstrübung, Koma
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men bei milder Hyperkalzämie bei vorbestehenden
PTH suggeriert eine humorale maligne Hyperkalzämie.
neurokognitiven Einschränkungen bei älteren Patien-
Osteolyseassoziierte Hyperkalzämien zeigen in der Re-
ten) und Komedikation (begleitende Einnahme von Se-
gel niedrige PTH-, nicht nachweisbare PTHrP- und supprimierte Viatmin-D-Spiegel. Hingegen spricht ein er-
dativa, Neuroleptika) [2, 4].
höhtes Vitamin D mit niedrigem PTH und nicht
nachweisbarem PTHrP für eine ektope Vitamin-D-Bil-
Diagnostik
dung. Zusätzlich zur Labordiagnostik gehört ein EKG
Zur Diagnostik gehört neben Anamnese (Medika-
zum Ausschluss einer QT-Zeit-Verkürzung, eines AV-
mente [insbesondere Thiazide, Vitamin D, Calcitriol
Blocks 1. Grades und von Arrhythmien. Gegebenenfalls
und Lithium], granulomatöse Erkrankungen, 1° Hyper-
sollte eine Bilddiagnostik zum Nachweis von Knochen-
parathyreoidismus resp. 3° bei chronischer Nierenin-
läsionen erfolgen (konventionelles Röntgen, Compu-
suffzienz, Hyperthyreose, Nebennierenrindeninsuffi-
ter- und/oder Magnetresonanztomographie).
zienz) und körperlicher Untersuchung, die Messung
Eine wichtige differentialdiagnostische Besonderheit
des Kalziums, gegebenenfalls auch des ionisierten Kal-
ist das gleichzeitige Vorliegen eines Hyperparathyreoi-
ziums. Ergänzend wird eine venöse Blutgasanalyse
dismus zusammen mit einer malignen Hyperkalzämie,
und die Messung von Phosphat, Kalium, Magnesium
die bei ca. 10% aller Patienten mit maligner Hyperkalz-
und Kreatinin empfohlen. Zur Differentialdiagnose
ämie auftritt und durch ein unpassend hohes PTH
der malignen Hyperkalzämie sollten PTH, PTHrP und
auffällt. Diese Patienten zeigen in der Regel eine chro-
Vitamin D (1,25(OH)2 D3) nach dem in Abbildung 1 vor-
nische und milde Hyperkalzämie, die im Verlauf akut
geschlagenen Algorithmus bestimmt werden. Ein er-
symptomatisch werden kann, was auf eine malignom-
höhter PTHrP-Spiegel mit einem niedrig-normalen
assoziierte Hyperkalzämie hindeutet [12].
Hyperkalzämie
Ca ≥2,6 mmol/l
Milde-moderate Hyperkalzämie
Ca ≥2,6–3,4 mmol/l
Schwere Hyperkalzämie
Ca ≥3,5 mmol/l
Ggf. erneute Bestimmung von
ionisiertem Ca bei Unklarheit
umgehend
Bestätigte Hyperkalzämie:
PTH und PTHrP
parallel
Bestimmung von PTH, PTHrP,
Vitamin D und skelettale
Metastasensuche
Wenn PTH und PTHrP normal
bzw. nicht nachweisbar, Vitamin-DBestimmung und/oder skelettale
Metastasensuche
Therapiebeginn
Abbildung 1: Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf maligne Hyperkalzämie.
Abkürzungen: Ca = Kalzium, PTH = Parathormon, PTHrP = Parathormon-related Peptid.
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Therapeutische Überlegungen
Grundsätzlich muss dem behandelnden Arzt bewusst
sein, dass die alleinige antihyperkalzämische Therapie
nur einen kurzfristigen Effekt hat und das Überleben
des Tumorpatienten nicht beeinflusst. Daher sollte die
Bei milden Hyperkalzämien sollten baldmöglichst eine
tumorspezifische Therapie sowie supportive Massnahmen eingeleitet werden. Bei moderaten und schweren
Hyperkalzämien sind zusätzliche antiresorptive Therapiestrategien angezeigt (siehe unten).
tumorspezifische Therapie immer zuerst geprüft und
nach Möglichkeit umgehend eingeleitet werden. Gibt
es realistische Chancen, ein Tumorleiden prognostisch
Therapiestrategien im Detail
zu beeinflussen, ist die antihyperkalzämische Therapie
Die optimale Therapie einer malignen Hyperkalzämie
zur kurzfristigen Kontrolle der Situation bis zum Wirk-
basiert auf verschiedenen Behandlungspfeilern und
beginn der tumorspezifischen Therapie von grossem
wird im Folgenden erläutert. Eine Zusammenfassung
Wert. Bestehen keine solche Chancen mehr, ist das Vor-
ist in Tabelle 3 dargestellt.
enthalten oder Sistieren einer einmal begonnenen
antihyperkalzämischen Therapie ein angebrachter und
Tumorspezifische Therapie
humaner Weg, der zum Koma oder Tod führen kann.
Primär sollte der baldmöglichste Beginn einer tumor-
Gerade im Kontext der heutigen, oben genannten
spezifischen Therapie geplant werden.
frühzeitigen Therapie mit Antiresorptiva bei Knochenmetastasen sollte man das «Weglassen» dieser Behand-
Supportive Massnahmen
lung in einer terminalen Tumorsituation immer wie-
Die gezielte antihyperkalzämische Behandlung sollte
der gezielt evaluieren.
zunächst mit supportiven Massnahmen beginnen. Bei
Grundsätzlich wird zwischen drei Schweregraden der
der Evaluation von Begleitmedikamenten müssen
Hyperkalzämie unterschieden [3]:
gezielt Kalzium induzierende Stoffe wie Kalziumsup-
– mild: Kalzium: 2,6–2,9 mmol/l;
plemente, Lithium, Vitamin D und Thiaziddiuretika
– moderat: Kalzium 3,0–3,4 mmol/l;
gestoppt werden. Wird der Patient parenteral ernährt,
– schwer: Kalzium >3,5 mmol/l.
sollte eine kalziumfreie parenterale Ernährung begon-
Tabelle 3: Therapieansätze der malignen Hyperkalzämie (modifiziert nach [2]).
Intervention
Dosis
Hydratation oder Calciuresis
Volumensubstitution
NaCl 0,9% i.v. 200–500 ml/Stunde abhängig vom
kardiovaskulären und renalen Status des Patienten
Furosemid
20–40 mg i.v., nach Rehydratation
Phosphatrepletion
PO4 per oral
Bei Serum PO4 <0,97 mmol/l
Erstlinienmedikamente
Intravenös Bisphosphonate
– Pamidronat 60–90 mg i.v. alle 3–4 Wochen
oder:
– Zoledronat 4 mg iv alle 3–4 Wochen
Denosumab
120 mg s.c. 1×/Woche für 4 Wochen, dann monatlich
(keine Zulassung in der Schweiz)
Zweitlinienmedikamente
Glukokortikoide
Prednison 60 mg/Tag p.o. über 10 Tage
Calcitonin
4 IU/kg KG s.c. 12-stündlich
Supportive Ansätze
Stopp einer exogenen Kalziumzufuhr
Stopp Sedativa
Hämodialyse
Bei schwerer Niereninsuffizienz und/oder schwerer
Herzinsuffzienz
Tumorspezifisch
Gezielte tumorspezifische Behandlung zur Kontrolle
des Grundleidens so schnell als möglich beginnen
Therapieverzicht
Diskutieren bei terminalen Tumorpatienten ohne Option
für Therapie des Grundleidens
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nen werden. Bei Anwendung von Sedativa und Analge-
über eine Blockade der osteoklastenvermittelten Kno-
tika mit sedativer Wirkung sollte eine Umstellung auf
chenresorption [15].
weniger sedativ wirkende Medikamente geprüft werden,
Wegen ihrer hohen Potenz sind Pamidronat und Zole-
um den mentalen Zustand des Patienten zu stabilisieren.
dronat die beiden Bisphosphonate der Wahl [16]. Zole-
Da eine Hypophosphatämie eine häufige Begleiterscheinung der malignen Hyperkalzämie ist und
diese weiter verschlechtern kann, sollte der Phosphatspiegel regelmässig gemessen und zwischen
0,98–1,0 mmol/l gehalten werden (perorale Phos-
Die gezielte antiresorptive Therapie mit
Bisphosphonaten hat den grössten, in Studien
belegten therapeutischen Nutzen bei maligner
Hyperkalzämie.
phatsubstitution zum Beispiel mit Phoscap® Kapseln
dronat hat den Vorteil einer kürzeren Infusionsdauer
mit einem Phosphatgehalt von 288 mg = 3 mmol anorga-
(15 min versus 2 Stunden). Hingegen ist Pamidronat
nisches Phosphat pro Kapsel).
kostengünstiger, obwohl verschiedene generische Formen von Zoledronat mittlerweile im Handel sind (ca.
Volumensubstitution
CHF 90 versus CHF 150). Wirksamkeit wurde auch für
Ein weiterer therapeutischer Pfeiler in der antihyper-
Ibandronat und Clodronat beschrieben [9, 17, 18]. Letz-
kalzämischen Therapiestrategie ist die Volumensubsti-
tere haben in der Schweiz jedoch nur eine limitierte
tution, da die Hyperkalzämie durch einen renalen Was-
Zulassung (nicht für die maligne Hyperkalzämie).
ser konzentrierenden Effekt (nephrogener Diabetes
Die Bisphosphonattherapie sollte schnellst möglichst
insipidus) eine Dehydratation verursacht. Daher sollte
eingesetzt werden. Die Wirkung ist erst nach zwei bis
normal konzentrierte Kochsalzlösung (NaCl 0,9%) pa-
vier Tagen zu erwarten. In der Regel tritt der Nadir des
renteral zugeführt werden. Ziel ist, die glomeruläre Fil-
Klaziumspiegels fünf bis sieben Tage nach verabreichter
trationsrate zu steigern und damit die renale Exkretion
Therapie ein [19] und steigt nach einer bis drei Wochen
von Kalzium im Glomerulum zu fördern sowie die Kal-
erneut an. Der mediane Kalziumnadir gemessen bei
ziumrückresorption im proximalen Nephron zu inhi-
Zoledronat- und Pamidronat-Therapien lag bei 2,4, bzw.
bieren (kalziuretischer Effekt von Kochsalz). Ein übli-
2,6 mmol/l und ist somit nicht herausragend. Die The-
ches Hydrierungsschema umfasst die intravenöse Gabe
rapie sollte alle 3–4 Wochen wiederholt werden.
von 200–500 ml NaCl 0,9%/Stunde bei fehlenden Kon-
Ein Problem stellen Patienten mit einer Niereninsuffi-
traindikationen. Bei schweren malignen Hyperkalz-
zienz dar, die sich wie oben beschrieben häufig bei Hy-
ämien mit deutlicher Dehydratation und fehlenden Ko-
perkalzämien einstellt. Bisphosphonate sollten bei ei-
morbiditäten können zwischen 4–6 l 0,9% NaCl-Infusion
ner eingeschränkten Nierenfunktion mit Vorsicht
in den ersten 24 Stunden infundiert werden [13].
angewandt werden. Bei Patienten mit einer Kreatininclearance <30 ml/min wird laut Fachinformation eine
Furosemid
Behandlung mit Zoledronat nicht empfohlen. Die Kie-
Nach dieser Stabilisierung der glomerulären Filtration
ferostenekrose, eine mit 1% auftretende schwerwie-
und des Volumenhaushaltes des Patienten ist der Ein-
gende Komplikation der längerfristigen Bisphospho-
satz vom Schleifendiuretikum Furosemid möglich, das
nattherapie, ist vermutlich aufgrund der Kürze der
seinerseits die renale Kalziumrückresorption in der
Therapiedauer über wenige Monate unbedeutend.
Henle'schen Schleife reduziert [14]. Furosemid sollte
nur bei ausgeglichenem Volumenhaushalt des Patien-
Denosumab
ten angewendet werden, da eine weitere Dehydratation
Eine neue Therapie zur Behandlung der malignen Hy-
die Hyperkalzämie negativ beeinflusst. Thiaziddiuretika
perkalzämie könnte Denosumab darstellen [20, 21]. Der
sollten wegen ihres kalziumsparenden Effekts unbe-
humane monoklonale Antikörper Denosumab wurde
dingt vermieden werden.
2010 zur Behandlung von Osteoporose und zur Prävention von SREs bei soliden Tumoren und Knochenmetastasen zugelassen. In der Schweiz beinhaltet der
Antiresorptive Therapie
Zulassungstext eine Limitatio für oben genannte Er-
Bisphosphonate
krankungen, sodass Denosumab für die Behandlung
Die gezielte antiresorptive Therapie mit Bisphospho-
der malignen Hyperkalzämie formal nicht kassenzu-
naten hat den grössten, in Studien belegten therapeu-
lässig ist.
tischen Nutzen bei maligner Hyperkalzämie. Da bei
Denosumab ist ein Antikörper gegen RANKL («recep-
peroraler Gabe nur eine geringe Menge absorbiert
tor activator of nuclear factor-κB ligand»). Er inhibiert
wird, ist die intravenöse Gabe zu bevorzugen. Bisphos-
gezielt Reifung, Aktivierung und Funktion von Osteo-
phonate entfalten ihre antihyperkalzämische Wirkung
klasten. In den Zulassungsstudien, die Denosumab auf
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dessen Wirksamkeit in der Prävention von SREs versus
getriggerten Konversion von 25-Hydroxyvitamin D
Zoledronat verglichen, lag die maligne Hyperkalz-
(Calcidiol) in die aktive Form 1,25-Dihydroxyvitamin D
ämierate mit einer Inzidenz von 10% versus 6% bei
(Calcitriol), womit die intestinale Kalziumresorption in-
Zoledronat deutlich höher [22]. In Fallberichten zeigte
hibiert wird. Trotz fehlender randomisierter Studien
sich sogar ein antihyperkalzämischer Effekt bei malig-
wird die Gabe von oralem Prednison 60 mg/Tag für
ner Hyperkalzämie nach Versagen einer vorangegan-
zehn Tage empfohlen. Die durchschnittliche Dauer bis
genen Bisphosphonattherapie. In einer kürzlich publi-
zum Ansprechen der Therapie liegt bei einer Woche. Zu
zierten, prospektiven, kontrollierten Phase-II-Studie
berücksichtigende relevante Nebenwirkungen sind zu-
wurde 33 Patienten mit maligner Hyperkalzämie, die
sätzliche Immunsuppression und Hyperglykämie.
auf Bisphosphonate refraktär waren, Denosumab verabreicht [21]. Die Patienten erhielten 120 mg Deno-
Hämodialyse
sumab (Xgeva®) subkutan einmal pro Woche für vier
Die Durchführung einer Hämodialyse bei maligner
Wochen, gefolgt von monatlichen Injektionen. Es zeigte
Hyperkalzämie gehörte zu den ersten gezielten anti-
sich ein Abfall des Serumkalziums durchschnittlich
hyperkalzämischen Massnahmen. Sie ist effektiv [28, 29],
neun Tage nach Therapiebeginn. Die mediane An-
jedoch seit dem Einsatz von Bisphosphonaten nur
sprechdauer lag bei 104 Tagen. Unter Denosumab-The-
noch bei selektionierten Patienten empfohlen, wenn
rapie besteht ein ähnliches Risiko für Kieferosteonek-
Tumorerkrankungen mit guter Prognose vorliegen,
rose wie bei den Bisphosphonaten. Eine aus den
aber ein akutes oder chronisches Nierenversagen zu-
Zulassungsstudien bekannte und gefürchtete schwere
grunde liegt. Ist bei diesen Patienten eine aggressive
Hypokalzämie trat bei den 33 Patienten mit maligner
Hydrierung nicht möglich und sind andere Therapien
Hyperkalzämie unter Denosumab nicht auf. Zwei von
wie etwa Bisphosphonate schwierig einzusetzen, kann
33 Patienten zeigten lediglich eine milde, nicht behand-
die Dialyse ein effektiver, therapeutischer Ansatz sein.
lungsbedürftige Hypokalzämie unter Denosumab.
Da Denosumab nicht über die Nieren verstoffwechselt
wird, wird es bei Patienten mit Niereninsuffizienz
Fallbeispiel
ohne Einschränkungen empfohlen. Dennoch muss bei
Eine 54-jährige postmenopausale Patientin mit ausgedehnt metastasiertem Mammakarzinom präsentierte sich im August 2015
in unserer ambulanten onkologischen Sprechstunde.
In der Vorgeschichte ab 2014 wurde ein gering differenziertes invasiv-lobuläres Mammakarzinom links pT2 pN1a (1/3) (sn) L1 V0
Pn1 R0 G3 diagnostiziert, die Hormonrezeptoren waren positiv,
HER-2/neu negativ und Ki-67 betrug 30%. Nach der Mastektomie
links erhielt die Patientin eine adjuvante Chemotherapie mit
4 Zyklen Doxorubicin und Cyclophosphamid, anschliessend Tamoxifen bei Unverträglichkeit gegenüber Letrozol. Ein Jahr später und unter adjuvanter antihormoneller Therapie mit Tamoxifen
bestätigte sich histologisch ein Rezidiv des wenig differenzierten
Mammakarzinoms in der Harnblasenhinterwand, bildgebend
fanden sich auch ossäre Metastasen, sowie Metastasen retroperitoneal und mesorektal. Eine palliative Chemotherapie mit Paclitaxel wöchentlich 80 mg/m2 und eine antiresorptive Therapie
mit Denosumab (Xgeva®) wurden eingeleitet. Nach 6 Gaben Pa-
maligner Hyperkalzämie unseres Erachtens Vorsicht
geboten sein und allenfalls eine Dosisreduktion erwogen werden, da das Risiko einer Hypokalzämie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bei gestörter Kalziumhomeostase erhöht ist [23].
Calcitonin
Calcitonin hat den schnellsten kalziumsenkenden Effekt mit Ansprechraten innerhalb von 12–24 Stunden
[24]. Dennoch sind die erreichten Effekte oft nur klein
und von kurzer Dauer [25]. Calcitonin senkt das Serumkalzium durch Inhibition der Osteoklasten und über
eine Verstärkung der Kalziumexkretion der Niere. Eine
initiale Dosis von 4 IU/kg Körpergewicht wird subkutan oder intramuskulär injiziert und alle 12 Stunden
wiederholt, bis ein kalziumsenkender Effekt gemessen
werden kann. Bei Nichtansprechen kann die Dosis auf
bis zu 8 IU/kg alle 6 Stunden kurzfristig gesteigert werden [26]. Calcitonin kann auch bei Niereninsuffizienz
angewendet werden. Häufige Nebenwirkungen sind
Nausea, Erbrechen, Flush und Schwindel.
Glukokortikoide
Glukokortikoide haben einen Stellenwert bei malignen
Hyperkalzämien mit erhöhten 1,25-Dihydroxycholecalciferol-Werten, wie zum Beispiel bei Lymphomen [27].
Ihre Wirkung liegt in der Inhibition der 1-α-Hydroxylase-
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clitaxel wöchentlich kam es zu einem Tumorprogress. Die Chemotherapie wurde mit Carboplatin AUC2 wöchentlich zu Paclitaxel ergänzt und das Denosumab alle 4 Wochen weitergeführt.
Innert weiterer 4 Wochen kam es zu einer akuten AZ-Verschlechterung mit Kopfschmerzen, Gangstörungen, Schwindel, zunehmender Müdigkeit und zunehmendem abdominalem Druckgefühl
bei progredienter Hyperkalzämie (Albumin-korrigiertes Kalzium
3,54 mmol/l) sowie Aszites im Rahmen des Tumorprogresses. Es
erfolgten notfallmässig die Aszitespunktion, Volumensubstitution
und im Verlauf die forcierte Diurese mittels Furosemid. Trotz
Zometa® 4 mg (Bisphosphonat) (insgesamt 2×) und Calcitonin-Gaben liess sich die Hyperkalzämie nicht beherrschen mit rasant steigenden Albumin-korrigierten Kalziumwerten bis über 4,3 mmol/l.
Die Patientin zeigte sich zunehmend schläfrig und somnolent.
Im Einvernehmen mit den Angehörigen wurde im Sinne der Patientin die Behandlung auf «best supportive care» umgestellt
und die Patientin verstarb kurze Zeit später.
1018
ÜBERSICHTSARTIKEL AIM
Korrespondenz:
Dr. med. C. Balmelli
Universitätsspital Basel
Zusammenfassung und Diskussion
des Falles
Petersgraben 4
Unser Fallbeispiel zeigt, dass sich eine maligne Hyper-
CH-4031 Basel
kalzämie mit unspezifischen Symptomen präsentieren
catharina.balmellicattelan
[at]usb.ch
und trotz antiresorptiver Therapie bei ossären Metasta-
sen in einem späten Krankheitsstadium manifestieren
kann. In unserem Fall mit fortgeschrittenem Tumorleiden war die Hyperkalzämie nicht mehr kontrollierbar.
Ausblick
Die maligne Hyperkalzämie bleibt eine prognostisch
ungünstige Komplikation einer Tumorerkrankung
Das Wichtigste für die Praxis
und kann lediglich durch die Kontrolle des Tumor-
• Die Hyperkalzämie bei Malignomen tritt am häufigsten (80%) als Folge
einer paraneoplastischen Bildung des Parathormon-related Peptids
(PTHrP) auf. Die laborchemischen und klinischen Veränderungen sind
weitgehend vergleichbar mit einem primären Hyperparathyreoidismus.
Die Hyperkalzämie wird durch die Parathormon-ähnlichen Wirkungen auf
den Knochen (erhöhte Knochenresorption) und die Nieren (erhöhte Kalziumretention) verursacht. Andere Ursachen sind osteolytische Metastasen, paraneoplastisch erhöhte extrarenale Bildung von 1,25-Dihydroxycholecalciferol und die ektope Bildung von echtem Parathormon
durch Tumorzellen.
• Symptome der malignen Hyperkalzämie sind unspezifisch und beinhalten Müdigkeit, Durst, Polyurie, Übelkeit, Erbrechen, diffuse Bauch-
geschehens prognostisch beeinflusst werden. Da 80%
aller malignen Hyperkalzämien durch die ektope Bildung von PTHrP ausgelöst werden, bleibt zukünftig die
Entwicklung eines PTHrP-spezifischen Antikörpers
von grossem Interesse. In einem murinen malignen
Hyperkalzämie-Modell konnte mittels eines humanisierten antihumanen PTHrP-Antikörpers eine prompte
und anhaltende Korrektur der Hyperkalzämie nachgewiesen werden [30]. Diese Daten zeigen, dass PTHrP ein
vielversprechendes Ziel für die Weiterentwicklung
neuer Modelle in der Behandlung der PTHrP-abhängigen maligen Hyperkalzämie darstellt.
schmerzen und Obstipation, aber auch Bewusstseinstrübungen und Desorientiertheit. Im schlimmsten Fall stellen sich Koma und/oder akutes
Nierenversagen ein. Erste Symptome treten in der Regel ab Serumkalziumwerten >2,7mmol/l auf, schwere Symptome ab Werten >3,5 mmol/l
(auch als hyperkalzämische Krise bezeichnet). Ältere Patienten vor allem
mit Komorbiditäten können bereits bei leicht erhöhten Kalziumwerten
symptomatisch werden.
• Die Therapie einer malignen Hyperkalzämie ist einerseits gegen den auslösenden Tumor gerichtet und andererseits kalziumsenkend (Weglassen
von Kalziumquellen, Hydrierung, Furosemid, intravenöse Bisphosphonate,
Calcitonin, Steroide).
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Disclosure statement
Die Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen
im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.
Bildnachweis
Schmuckbild S. 1012: © Andrianocz | Dreamstime.com
Literatur
Die vollständige nummerierte Literaturliste finden Sie als Anhang
des Online-Artikels unter www.medicalforum.ch.
LITERATUR / RÉFÉRENCES Online-Appendix
Literatur
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