White Paper - Pro Versorgung

Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis: eine therapeutische Herausforderung Schwerpunkt: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen Stand: 25.06.2014 Dr. med. Joachim LINKE, MSc in Applied Statistics (SHU, UK) CCR Privates Institut für Kreative Klinische Forschung GmbH, Berlin, http://www.ccr-‐cro.eu PD Dr. med. Karl-‐Ludwig Rost Pharma Consulting & Related Services, Berlin Seite 1 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen ÜBERSICHT 1. EINLEITUNG .................................................................................................................................. 7 2. GEGENSTAND DER ANALYSE ......................................................................................................... 7 3. EPIDEMIOLOGIE DES T2DM ........................................................................................................... 8 4. BEHANDLUNGSMÖGLICHKEITEN UND THERAPIEZIELE DES T2DM .................................................. 9 4.1. ÜBERSICHT DER IN DEUTSCHLAND ZUGELASSENEN ANTIDIABETIKA ........................................ 10 4.2. PRINZIPIEN SYSTEMATISCHER UNTERSUCHUNG VON ARZNEIMITTELINTERAKTIONEN ............ 11 4.2.1. CYTOCHROM P450-‐ENZYME UND UGTS ............................................................................... 12 4.2.2. ARZNEIMITTELTRANSPORTER .............................................................................................. 14 4.3. OAD MIT GESICHERTER GÜNSTIGER BEEINFLUSSUNG KLINISCHER ENDPUNKTE ...................... 17 4.3.1. METFORMIN ....................................................................................................................... 17 4.3.2. SULFONYLHARNSTOFFE (SH) ................................................................................................ 17 4.4. OAD OHNE GESICHERTE GÜNSTIGE BEEINFLUSSUNG KLINISCHER ENDPUNKTE ........................ 19 4.4.1. ALPHA-‐GLUKOSIDASEHEMMER ........................................................................................... 19 4.4.2. DPP-‐4-‐INHIBITOREN ............................................................................................................ 21 4.4.3. SGLT2-‐INHIBITOREN ............................................................................................................ 23 4.4.4. GLINIDE ............................................................................................................................... 25 4.4.5. GLITAZONE .......................................................................................................................... 27 4.4.6. GLP-‐1-‐REZEPTORAGONISTEN ............................................................................................... 27 4.4.7. INSULIN-‐THERAPIE .............................................................................................................. 30 4.4.8. VOR-‐ UND NACHTEILE VON ANTIDIABETIKA-‐KOMBINATIONEN UNTEREINANDER ............... 31 5. BEGLEITERKRANKUNGEN UND DEREN BEHANDLUNGSMÖGLICHKEITEN ..................................... 31 5.1. 5.1.1. 5.2. 5.2.1. 5.3. 5.3.1. 5.4. 5.4.1. 5.5. 5.5.1. 5.6. 5.6.1. 5.7. 5.7.1. 5.8. 5.8.1. 5.9. ARTERIELLE HYPERTONIE ......................................................................................................... 31 EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE DURCH DIE NVL ...................................................... 32 FETTSTOFFWECHSELSTÖRUNGEN ............................................................................................ 32 EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE DURCH DIE NVL ...................................................... 32 KORONARE HERZKRANKHEIT (CHRONISCHE KHK) NACH NVL ................................................... 32 EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE DURCH DIE NVL-‐KHK .............................................. 33 DIABETISCHE NEUROPATHIE ................................................................................................... 34 EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE DURCH DIE NVL-‐DNP .............................................. 35 RETINOPATHIE ........................................................................................................................ 36 EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE DURCH DIE NVL-‐NHK .............................................. 36 ARTERIELLE VERSCHLUSSKRANKHEIT ....................................................................................... 37 EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE BEI PAVK ................................................................ 37 CHRONISCHE HERZINSUFFIZIENZ ............................................................................................. 37 EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE DURCH DIE NVL-‐HI ................................................. 38 NEPHROPATHIE ....................................................................................................................... 38 EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE DURCH DIE NVL-‐NE ................................................ 39 HERZINFARKT .......................................................................................................................... 41 5.9.1. EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE DURCH DIE NVL ...................................................... 41 5.10. SCHLAGANFALL ................................................................................................................... 41 Seite 2 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen 5.10.1. 5.11. FUßULKUS ........................................................................................................................... 41 5.11.1. 6. EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE DURCH DIE NVL .................................................. 41 EMPFOHLENE ARZNEIMITTELTHERAPIE DURCH DIE NVL-‐F ............................................... 42 SPEZIFISCHE INTERAKTIONEN BEI KO-‐MORBIDITÄT ..................................................................... 42 6.1. ACE-‐HEMMER ......................................................................................................................... 42 6.2. ALDOSTERON-‐ANTAGONISTEN ................................................................................................ 43 6.3. ANTIBIOTIKA ........................................................................................................................... 43 6.4. ANTIKOAGULANTIEN ............................................................................................................... 43 6.5. ß-‐REZEPTORENBLOCKER .......................................................................................................... 44 6.6. DIURETIKA .............................................................................................................................. 44 6.7. HERZGLYKOSIDE ...................................................................................................................... 44 6.8. HMG-‐COA-‐REDUKTASE-‐HEMMER ............................................................................................ 44 6.9. KALZIUMANTAGONISTEN ........................................................................................................ 44 6.10. NSARS ................................................................................................................................. 45 6.11. THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER ......................................................................... 45 6.12. ANTIEPILEPTIKA ................................................................................................................... 45 7. ARZNEIMITTELINTERAKTIONEN UND DEREN RELEVANZ .............................................................. 45 7.1. INTERAKTIONEN ÜBER ENZYME / TRANSPORTER DES ARZNEIMITTELMETABOLISMUS ............ 46 7.1.1. PK-‐INTERAKTIONEN ANDERER ARZNEIMITTEL AUF OAD ...................................................... 48 7.1.2. PK-‐INTERAKTIONEN VON OAD AUF ANDERE ARZNEIMITTEL (NICHT OAD) ........................... 51 7.2. 8. PK-‐INTERAKTIONEN ÜBER DIE NIERE UND BEI NIERENINSUFFIZIENZ ........................................ 52 ZUSAMMENFASSUNG ................................................................................................................. 54 Seite 3 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen Abkürzungsverzeichnis ABC ATP-‐binding cassette (Transporterfamilie) ACE Angiotensin Converting Enzyme AkdÄ Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft AMI Arzneimittelinteraktion(en) ASS Acetylsalicylsäure AT1 Angiotensin-‐II-‐Rezeptor-‐Subtyp-‐1 AUC Area under the concentration versus time curve BCRP Human breast cancer resistance protein CrCl Kreatininclearance CL Clearance Cmax Maximale Konzentration CV Kardiovaskulär CYP Cytochrom P450 DDG Deutsche Diabetes Gesellschaft DEGAM Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin DGIM Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin DHL Deutsche Hochdruckliga DM Diabetes mellitus DPP-‐4 Dipeptidyl-‐Peptidase-‐4 EM Extensive metaboliser EMA European Medicines Agency FDA Food and Drug Administration GFR (eGFR) Glomeruläre Filtrationsrate (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate) GIP Glucose-‐dependent Insulinotropic Peptid GLP-‐1 Glucagon-‐like Peptid 1 HI Chronische Herzinsuffizienz HIV Human immunodeficiency virus KHK Koronare Herzkrankheit KO Körperoberfläche IM Intermediate metaboliser INR International Normalized Ratio MAO Monoaminooxidase MATE Multidrug and toxin extrusion (Transporter) MDRD Modification of diet in renal disease Seite 4 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen MI Myokardinfarkt NPG Nüchternplasmaglukose NSAR Nichtsteroidale Antirheumatika NVL Nationale VersorgungsLeitlinie NVL-‐DNP Nationale VersorgungsLeitlinie Neuropathie bei Diabetes 11/2011 NVL-‐F Nationale VersorgungsLeitlinie Fußkomplikationen 02/2010 NVL-‐HI Nationale VersorgungsLeitlinie Chronische Herzinsuffizienz, 08/2013 NVL-‐KHK Nationale VersorgungsLeitlinie Chronische KHK, 07/2013 NVL-‐NE Nationale VersorgungsLeitlinie Nierenerkrankungen bei Diabetes 05/2013 NVL-‐NHK Nationale VersorgungsLeitlinie zu Netzhautkomplikationen 02/2010 (abgelaufen) NVL-‐T2DM Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-‐2-‐Diabetes, 09/013 NYHA New York Heart Association OAD Orale Antidiabetika OAT Organic anion transporter OATP Organic anion transporting polypeptide OCT Organic cation transporter OCTN Organic cation transporter novel pAVK Periphere Arterielle Verschlusskrankheit PD Pharmakodynamik P-‐gp P-‐glycoprotein (Auswärtstransporter) PK Pharmakokinetik PM Poor metaboliser s.c. Subkutan SGLT2 Sodium/Glucose Co-‐transporter 2 SH Sulfonylharnstoff(e) SLC Solute carrier (Transporterfamilie) T1/2, t1/2 Terminale Eliminationshalbwertszeit T2DM Typ 2 Diabetes mellitus Tmax, tmax Zeit bis zum Erreichen von Cmax UGT Uridindiphosphat-‐ Glukuronosyltransferase UM Ultrarapid metaboliser Seite 5 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen Seite 6 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen 1. Einleitung Der Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) ist eine der häufigsten Erkrankungen der älteren Bevölkerung. Der T2DM ist gekennzeichnet durch eine Hyperglykämie in Folge einer Insulinresistenz in Verbindung mit einem zunächst relativen, im weiteren Verlauf auch absoluten Insulinmangel. Er beruht auf einer gene-‐
tisch bedingten, multifaktoriellen Krankheitsdisposition, häufig in Form eines metabolischen Syndroms. Dieses ist gekennzeichnet durch: abdominale Adipositas (Taillenumfang: Männer >94 cm, Frauen >80 cm), Insulinresistenz, Hyperinsulinämie, gestörte Glukosetoleranz, Dyslipoproteinämie, Hypertonie und, gemäß WHO Definition, auch Albuminurie1. Eine chronische Hyperglykämie bei T2DM führt häufig zu Langzeitschäden mit Funktionsstörungen / Funktionseinschränkungen verschiedener Organe, insbesondere der Augen, Nerven, Nieren und des Herz-‐Kreislauf-‐Systems. Diese Folgeerkrankungen führen einerseits zu einer Einschränkung der Lebens-‐
qualität des betroffenen Patienten und vorzeitigem Tod, verursachen anderseits auch eine hohe Kosten-‐
belastung der Solidargemeinschaft des Gesundheitswesens2. Daher wurden Leitlinien zur Optimierung der Behandlung des T2DM geschaffen (siehe Kap. 2) und – gemäß neuen Evidenz-‐basierten Erkenntnis-‐
sen – laufend aktualisiert. Daraus resultieren Vertragsmodelle der kassenärztlichen Versorgung, in de-‐
nen auch die häufigen Folgeerkrankungen in so genannten Therapiepfaden Berücksichtigung finden. Die Nationale VersorgungsLeitlinie (NVL) zu T2DM und assoziierten Erkrankungen adressiert zwar den jeweils aktuellen Stand der Evidenz zur Behandlung des T2DM und T2DM-‐assoziierten Begleit-‐ und Fol-‐
geerkrankungen, jedoch findet mit Ausnahme der Anhänge 1–6 der NVL-‐NE die wichtige Frage von Arz-‐
neimittelinteraktionen (AMI) mit Nicht-‐Diabetika, insbesondere durch pharmakokinetische (PK) Mecha-‐
nismen keine Berücksichtigung. Diese stellen heute bei den meist multimorbiden, älteren Patienten mit entsprechender Polypharmakotherapie eine besondere Herausforderung dar, zumal nicht selten auch ungeeignete Arzneimittel (Priscus Liste) verordnet werden3. Auch geht es um komplexe Zusammenhän-‐
ge, die erst seit den letzten beiden Dekaden mit wesentlichen Konsequenzen für die Zulassung neuer Arzneimittel erforscht werden. Daher sind AMI nur für neuere Wirkgruppen wie Dipeptidylpetidase-‐4 (DPP-‐4)-‐ und Sodium/Glucose Co-‐transporter 2-‐ (SGLT2)-‐Inhibitoren, Glinide, Glitazone oder glucagon-‐
like peptide-‐1-‐(GLP-‐1) Agonisten bereits bei Zulassung untersucht und prinzipiell ableitbar aus den Mo-‐
dellstudien mit Inhibitoren und Induktoren, zu denen die Zulassungsbehörden wertvolle Hinweise durch Guidelines geben4, die bei Polypharmazie für Ältere noch weiter reichen als in klinisch fokussierten Übersichten für einzelne Interaktionen inzwischen erkannt5. Im Folgenden werden die NVL und deren assoziierte Leitlinien zum T2DM herangezogen, um diese Lücke zu schließen. Soweit Aussagen aus der NVL und assoziierter Leitlinien für Begleit-‐ und Folgeerkrankun-‐
gen entnommen wurden, sind diese nicht durch gesonderte Literaturstellen ausgewiesen. Mangels aus-‐
reichender Informationen durch die NVL einerseits, aber auch durch Fachinformationen andererseits, wurde eine manuelle Literaturrecherche unternommen, um möglicherweise klinisch relevante und noch nicht lange bekannte AMI zu identifizieren. 2.
Gegenstand der Analyse Es wurden folgende Leitlinien hinsichtlich der Arzneimitteltherapie analysiert: 1. Nationale VersorgungsLeitlinie (NVL): Therapie des Typ-‐2-‐Diabetes (NVL-‐T2DM) Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Seite 7 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen 2.
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Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-‐2-‐Diabetes – Langfassung, 1. Auflage. Version 2. 2013, zuletzt geändert: Sep-‐
tember 2013. (http://www.versorgungsleitlinien.de/themen/diabetes2/dm2_Therapie) NVL Therapie des Typ-‐2-‐Diabetes, 09/2013, Version 2 Kurzfassung 09/2013, Version 3 NVL Herzinsuffizienz, 08/2013, Version 7 (NVL-‐HI) NVL Chronische KHK, 2. Auflage, 07/2013, Version 1 (NVL-‐KHK) Kurzfassung 08/2013, Version 1 NVL Neuropathie bei Diabetes, 11/2011, Version 1.2 Kurzfassung 04/2012, Version 1.0 NVL Nierenerkrankungen bei Diabetes 05/2013 Version 5 NVL Typ-‐2-‐Diabetes, 2. Auflage – Fußkomplikationen, 11/2006 Gültigkeit abgelaufen – in Überprüfung NVL Typ-‐2-‐Diabetes – Netzhautkomplikationen, 10/2006 Gültigkeit abgelaufen – in Überprüfung Hinweise auf sekundäre Formen der Glukosetoleranz (z. B. bei Glucocorticoid-‐Therapie oder bei einigen endokrinologischen Erkrankungen)6 3.
Epidemiologie des T2DM Die Angaben zur Prävalenz des T2DM und seiner Begleit-‐ / Folgeerkrankungen stützen sich auf sehr un-‐
terschiedliche Quellen, zumal es kein nationales Register gibt. Daher sind die Angaben uneinheitlich7. Die NVL-‐T2DM bezieht sich primär auf die neuere DEGS1-‐Studie des Robert Koch-‐Instituts 2012, welche die Prävalenz des DM in Deutschland mit 7,2 % in der Bevölkerung zwischen 18–79 Jahren (7,0 % Män-‐
ner, 7,4 % Frauen) angibt, davon 80–90% als T2DM diagnostiziert. Dies entspricht etwa 3,7–4,1 Millio-‐
nen Einwohnern. Der Manifestationsgipfel liegt vor dem 60. Lebensjahr, die höchste Prävalenz bei 65 bis 74 Jahren8. Aufgrund der Begleit-‐ / Folgeerkrankungen ist die Lebenserwartung um 5–8 Jahre eingeschränkt. Hier-‐
bei stellt die Makroangiopathie (Arteriosklerose) die mit Abstand wichtigere Ursache für Morbidität und Mortalität als die Mikroangiopathie (Retinopathie, Glomerulosklerose) dar. Die häufigsten Begleit-‐ / Folgeerkrankungen sind daher (Prävalenz): Begleiterkrankung: Häufigkeit bei T2DM-‐Patienten 1.
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Arterielle Hypertonie (83,8 %) Fettstoffwechselstörungen (65,2 %) Koronare Herzkrankheit (27,1 %) Diabetische Neuropathie (20,4 %) Retinopathie (10,7 %) Arterielle Verschlusskrankheit (10,0 %) Nephropathie ( 9,9 %) Chronische Herzinsuffizienz (HI) ( 8,0 %) Häufigste Ko-‐Morbidität bei Patienten mit chron. HI mit schlechterer Prognose 9. Herzinfarkt ( 6,9 %) 10. Schlaganfall ( 5,8 %) 11. Fußulkus (diabetischer Fuß) (2–10%) Seite 8 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen 4.
Behandlungsmöglichkeiten und Therapieziele des T2DM Bezüglich der therapeutischen Wahl der medikamentösen Behandlung, ist die Unterscheidung bei Pati-‐
enten mit und ohne Adipositas für die Behandlung der Stoffwechselstörung bedeutsam. Auf die Basis-‐
therapie zur Verbesserung der Prognose ist hier nicht einzugehen. Die NVL-‐T2DM benennt hier folgen-‐
de Behandlungsoptionen: Bei Patienten mit T2DM sollen für folgende Parameter individualisierte Therapieziele vereinbart werden, die u.a. auch Ko-‐Morbiditäten zu berücksichtigen haben (siehe 5. Begleiterkrankungen und deren Be-‐
handlungsmöglichkeiten) • Lebensstil • Glukosestoffwechsel: • Lipidstatus • Körpergewicht • Blutdruck Als Orientierungsgrößen werden Therapieziele der Allgemeinbehandlung des T2DM zur Prävention von Folgekomplikationen benannt, die je nach 1. Patientenwillen nach Aufklärung und 2. Ärztlicher Nutzen-‐Risikoabwägung bzgl. Alter, Ko-‐Morbidität und Therapie-‐Risiken adaptiert werden können (S. 27-‐28): • • Zielkorridor des HbA1c: 6,5–7,5 % unter Berücksichtigung individualisierter Therapieziele Senkung des HbA1c <6,5 % nur dann, wenn: 1) die Absenkung durch eine alleinige Änderung des Lebensstils erreichbar ist, oder 2) die Absenkung durch Medikamente erreichbar ist, die „kein erhöhtes Risiko für bedeutende Nebenwirkungen (z.B. schwere Hypoglykämien, substantieller Gewichtsanstieg, Herzinsuffizienz, Pankreatitis) tragen und deren Nutzen in Bezug auf klinische Endpunkte belegt ist.“ Anhaltspunkte werden wie folgt gegeben: – für Metformin: um 7 %, bei guter Verträglichkeit gegebenenfalls auch darunter, – für Glibenclamid und Insulin: maximale Senkung auf 7 % • • Senkung der • • Senkung des LDL-‐Cholesterin auf (DDG/DGIM)1: <100 mg/dL ODER: Strategie der festen Statindosis (AkdÄ, DEGAM)2 • • Körpergewicht: Gewichtsabnahme um etwa 5 %: Gewichtsabnahme um etwa 10 %: bei BMI von 27 – 35 kg/m2 bei BMI von >35 kg/m2 • Blutdruck: diastolischer Blutdruck: ≤80 mmHg Nüchtern-‐Plasmaglukose auf (venös): 100 – 125 mg/dL (5,6 – 6,9 mmol/L) postprandialen Glukose (1–2 Stunden): 140 – 199 mg/dL (7,8 – 11,0 mmol/L) systolischer Blutdruck: <140 mmHg, (<2,6 mmol/L) Aufgrund unterschiedlicher Experten-‐Konzepte konnte bei einzelnen Schritten der Pharmakotherapie des T2DM keine Einigung erreicht werden. DDG/DGIM empfehlen ab Stufe 2 des Therapiealgorithmus 1
DDG, Deutsche Diabetes Gesellschaft; DGIM, Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin AkdÄ, Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft; DEGAM, Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin 2
Seite 9 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen ein in einigen Punkten vom Vorschlag der AkdÄ/DEGAM abweichendes therapeutisches Vorgehen. Es geht hier jedoch nicht um die Beurteilung von Wirkungen der von den Parteien bevorzugten Strategie mit denselben Medikamenten, sondern um die Abschätzung möglicher Interaktionen von Antidiabetika mit Arzneimitteln zur Behandlung von Ko-‐Morbiditäten. 4.1. Übersicht der in Deutschland zugelassenen Antidiabetika Tabelle 1 fasst die in Deutschland zugelassenen Arzneimittelgruppen und Arzneimittel zusammen. Tabelle 1: In Deutschland zugelassene Antidiabetika Arzneimittelklasse Einzelsubstanzen AUC bei Niereninsuffizienz Kommentar α-‐Glucosidase-‐ hemmer Acarbose Miglitol Erhöht Erhöht Bei Hypoglykämie Traubenzucker verabrei-‐
chen Biguanide Metformin Erhöht Kontraindiziert bei GFR ≤60 mL/min/1,73 m Kontraindiziert bei NYHA III/IV DPP-‐4-‐Inhibitor (Gliptine) Linagliptin Saxagliptin Sitagliptin Vildagliptin Keine Änderung Erhöht, akt. Metabolit Erhöht Erhöht Dosisadjustierung bei Niereninsuffizienz mög-‐
lich (nicht nötig bei Linagliptin!): Begleiteffekte: Senkung von Plasmalipiden, Thrombozytenaggregation verzögert Glinide (Meglinide) Nateglinid Repaglinid Mäßige Änderung Keine Änderung Flüssigkeitsretention, Cave: Herzinsuffizienz Glitazone Pioglitazon Keine Änderung Kontraindiziert bei NYHA III/IV Inkretin-‐Mimetika (GLP-‐1-‐Rezeptor-‐
agonisten) Exenatide Liraglutid Lixisenatid Überwiegend renal Keine Änderung Keine Änderung Neben Hemmung der Magenentleerung häufig gastrointestinale UE Insuline (selektiv) Humaninsulin Insulin glargin Erhöht Erhöht Hypoglykämie: Dosierung nach GFR, Proteo-‐
lyse in Leber, Niere, Muskel SGLT2-‐Inhibitoren Canagliflozin Dapagliflozin Empagliflozin Erhöht Erhöht Erhöht Wirksamkeit: zwar abhängig von der Nierenfunktion, doch in der Regel keine Dosisanpassung nötig (1.)*, Tolbutamid 1
(2.)*, Glibenclamid (2.)*, Glibornurid (2.)*, Gliclacid (2.)*, Glipizid (2.)*, Gliquidon (2.)*, Glisoxepid (2.)*, Glycodiazin (3.)*, Glimepirid ––– Erhöht, akt. Metabolit Keine Änderung Keine Änderung Nicht renal eliminiert Erhöht, akt. Metabolit → Nicht betrachtet, da kaum verwendet → Nutzen bei klinischen Endpunkten Allgemein: Prolongierte Hypoglykämien besonders bei Sulfonylharnstoffen mit ohnehin langer t1/2 → NUR erhöhte Metabolitenkonzentration Sulfonylharnstoffe der *1., 2. und 3. Generation 1
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, Glyburide in den USA Es wird im Folgenden auseinander gehalten, ob Substanz A die Substanz B beeinflusst (hier dargestellt als „A →:“) oder umgekehrt (B → A, hier dargestellt als „A←:“) oder zwischen A und B keinerlei Interak-‐
tion besteht („A ↔Ø:“). AMI und deren klinische Relevanz, ebenso wie diese Mutualität, sind in den NVL wie in den älteren Fachinformationen noch immer unzureichend adressiert. Hier fehlen z.B. für Sulfonylharnstoffe (SH) oft neuere Studienergebnisse, insbesondere zum Mechanismus von PK-‐AMI. Für neu zugelassene orale Antidiabetika (OAD) der letzten Dekade waren mehr AMI-‐Studien Zulassungs-‐
Seite 10 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen voraussetzung als früher (DPP-‐4-‐Inhibitoren, Inkretin-‐Mimetika und SGLT2-‐Inhibitoren). Die Vielzahl Arzneimittel-‐metabolisierender Enzyme und die weiter rasch wachsende Kenntnis über eine Vielzahl von Arzneimitteltransportern ist andererseits nicht nur für den praktisch tätigen Arzt, sondern auch für die forschenden Arzneimittelhersteller eine komplexe Herausforderung. Das größte spezifische Risiko bei der Verabreichung von Antidiabetika ist die Hypoglykämie. Aufgrund der Freisetzung von Insulin aus den ß-‐Zellen und ihrer teils lang anhaltenden Wirkdauer haben SH das höchste Risiko für Hypoglykämien unter den oralen Antidiabetika (OAD), gefolgt von den kürzer wirksa-‐
men Gliniden. Interaktionen für Kombinationen von OAD untereinander oder mit Insulin sind in den NVL und Fachinformationen ausreichend adressiert und daher hier nicht referiert. Auch sind Arzneimit-‐
tel anderer Indikationsgebiete weitgehend in den Fachinformationen benannt, welche die Plas-‐
maglukose über PD-‐Mechanismen erhöhen oder senken können. Daher wird dieser Gesichtspunkt hier nur summarisch vorab adressiert. Als PD-‐Interaktionen, welche die Plasmaglukose unter jeder antidiabetischen Behandlung zumindest potentiell senken oder erhöhen können, werden in den Fachinformationen meist benannt: Senkung der Glukose durch: Bestimmte ACE-‐Hemmer (Captopril, Enalapril), Angiotensin-‐II-‐Rezeptorblocker, bestimmte Antidepres-‐
siva (MAO-‐Hemmer), hoch dosiertes ASS (>2 g/Tag), nicht-‐selektive ß-‐Rezeptorenblocker (Carvedilol, Pindolol, Propranolol, Timolol), Fibrate (Fenofibrat), H2-‐Blocker (Cimetidin), Salizylate, SSRI und (akuter) Alkoholgenuss (siehe auch Review9). Erhöhung der Glukose durch: Atypische Antipsychotika, Danazol, ß2-‐Sympathomimetika (wie Ritodrin, Salbutamol, Terbutalin), Diure-‐
tika (v.a. höhere Thiazid-‐Dosierungen), Isoniazid, Kortikosteroide, Lithium, Mirtazapin, Nikotinsäure, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Schilddrüsenhormone, trizyklische Antidepressiva, Valproinsäure oder Wachstumshormon (siehe Fachinformationen). Somatostatin Analoga (Octreotid, Lanreotid) können den Insulinbedarf sowohl erhöhen als auch senken. Wie lange bekannt, kann die Gabe zentral wirksamer Arzneimittel wie ß-‐Blocker, Clonidin, Guanethidin und Reserpin (ebenso wie eine autonome Neuropathie) die Warnsymptome der Hypoglykämie ver-‐
schleiern. 4.2. Prinzipien systematischer Untersuchung von Arzneimittelinteraktionen AMI liegen entweder Mechanismen der Pharmakodynamik (PD) oder der Pharmakokinetik (PK) zugrun-‐
de. Wenn bei einer PK-‐Interaktion die Plasmakonzentrationen eines Interaktionspartners stark verän-‐
dert werden, werden damit auch die PD, teils auch die Wirkung oder Sicherheit beeinflusst. In der Regel wird eine solche Interaktion erst dann klinisch relevant, wenn Zielgrößen der PK, wie die systemische Verfügbarkeit (AUC3) oder maximale Konzentrationen (Cmax) um mindestens 50% verändert werden10. Bei Arzneimitteln mit steiler Dosis-‐Wirkungsbeziehung oder enger therapeutischer Breite wie Digoxin auch darunter (20-‐30%), bei flacher Dosis-‐Wirkungsbeziehung und guter Verträglichkeit darüber. Ande-‐
rerseits ist immer exakt auf die Richtung der Interaktion zu achten: Entweder beeinflusst ein OAD selbst 3
AUC = area under the concentration versus time curve Seite 11 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen die PK eines anderen Arzneimittels oder letzeres die PK eines OAD oder Insulin, was glücklicherweise schnell durch die BZ-‐Messung erfasst werden kann. Für eine substanzspezifische, schnelle Information steht heute eine wachsende Zahl von online-‐Daten-‐
banken zur Verfügung, u.a.: http://www.drugbank.ca http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-‐table http://www.druglib.com http://www.drugs.com/ppa http://www.ema.europa.eu/ema (EPAR, Fachinformationen) Insbesondere die PK-‐AMI werden auch immer komplexer in den Fachinformationen dargestellt, weil die genaue Kenntnis der PK-‐AMI-‐Mechanismen in den letzten 3 Jahrzehnten stark zugenommen hat. Die mangelnde Kenntnis über PK-‐AMI vor Neuzulassungen hat in der Vergangenheit oft zu Marktrück-‐
nahmen geführt, wenn diese zu ernsthaften Gesundheitsrisiken für Patienten führen. Daher wird von den Zulassungsbehörden eine steigende Zahl an PK-‐AMI-‐Studien vor der Zulassung gefordert. Deren Ergebnisse in den Fachinformationen sind für den praktisch tätigen Arzt oft nicht mehr voll verständlich. Daher wird hier versucht, die komplexen Zusammenhänge transparent zu machen. PK-‐AMI können grundsätzlich auf der Ebene der Absorption, der Verteilung (z.B. die früher überschätzte Plasmaeiweißbindung), des Metabolismus und der Elimination stattfinden. Für kleine, chemische Mole-‐
küle sind die beiden wichtigsten Mechanismen AMI über 1) Arzneimittel-‐metabolisierende Enzyme, in erster Linie Cytochrom P450 (CYP) Enzyme, neuerdings bzgl. T2DM auch der UGTs, und 2) Arzneimittel-‐
transporter. Heute wird empfohlen, jeweils Substrate mit spezifischer Bindung an ein Enzym („probe drugs“) bzw. einen Transporter als Testsubstanzen zu verwenden, um dann durch starke Inhibitoren oder Induktoren des jeweiligen Enzyms oder Transporters das maximale Interaktionspotential einschät-‐
zen zu können. Das Ergebnis dieser Modellstudien lässt dann auch Rückschlüsse auf andere, nicht un-‐
tersuchte Arzneimittel zu, welche denselben AMI-‐Mechanismus haben. Sofern ein genetischer Polymor-‐
phismus für ein Enzym oder ein Transporter besteht, können alternativ oder zusätzlich auch Individuen mit unterschiedlichen, meist defizienten Genvarianten (fehlende oder verringerte Aktivität) im Vergleich zu Individuen mit Genexpression mit normaler Enzym-‐ oder Transportaktivität untersucht werden. Das verbleibende Problem ist, dass Studien zu PK-‐AMI 1) überwiegend an gesunden, jungen und meist männlichen Probanden durchgeführt werden, die 2) anders als ein Patient mit T2DM nur die beiden experimentell geprüften Substanzen erhalten. Dadurch kann das Risiko für einen älteren, oft multimor-‐
biden T2DM-‐Patienten nicht immer zuverlässig eingeschätzt werden. 4.2.1. Cytochrom P450-‐Enzyme und UGTs Von den CYP-‐Enzymen spielen beim Menschen 18 Familien mit 44 Unterfamilien eine Rolle (http://drnelson.uthsc.edu/human.P450.table.html), von denen die Familien 1, 2 und 3 für den Stoff-‐
wechsel von Fremdstoffen/Arzneimitteln, auch bei OAD, eine wesentliche Rolle spielen11,12. Abbildung 1 gibt einen Überblick über die Bedeutung von CYP-‐Enzymen für den Arzneimittelmetabolismus13. Diese Graphik gibt zugleich die Auswirkungen unterschiedlicher Faktoren auf die Enzymaktivität (↑=erhöht, ↓=verringert) an. Im höheren Alter wie bei T2DM-‐Patienten sinkt die metabolische Aktivität natürlich ab, doch in die Graphik gingen auch Ergebnisse Neugeborener ein, deren Enzymaktivität mit zunehmen-‐
der Leberreife ansteigt, sich oft aber schon im jüngeren Erwachsenenalter wieder etwas verringert. Vereinfacht gesagt führen als genetische Faktoren Gen-‐Duplizität zum Phänotyp eines „ultrarapid meta-‐
boliser“ (UM) zu deutlich erhöhter Enzymaktivität, normale Gen-‐Konstellation und Enzymaktivität zum Seite 12 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen Phänotyp eines „extensive metaboliser“ (EM), defekte Gene zum Phänotyp eines „poor metaboliser“ (PM), wobei Heterozygote mit einem intakten und einem defekten Gen als „intermediate metaboliser“ (IM) klassifiziert werden; doch spielen dabei Transkriptionsfaktoren eine weitere Rolle, auf die hier nicht eingegangen wird. Ein PM für ein Enzym ist repräsentativ für eine potentiell maximal mögliche Hemmung eines Enzyms; der UM ist nur vielleicht, da schlechter untersucht, repräsentativ für eine m a-‐
ximal mögliche Enzyminduktion. Wegen der selteneren Prävalenz eines PM/UM für solche Enzyme un-‐
ter Weißen („Kaukasiern“) sind selbst Fallberichte informativ, auch wenn die Erkenntnis daraus den An-‐
sprüchen einer „evidence-‐based medicine“ nicht genügen kann. Abbildung 1: Bedeutung von CYP-‐Enzymen für den Arzneimittelmetabolismus [%] nach Untersuchung von 248 Stoffwechselwegen für Arzneimittel und bekannte Einflußfaktoren auf deren Enzymaktivität Weil die Anforderungen von Zulassungsbehörden mit wissenschaftlichem Hintergrund sehr detailliert beschrieben und für Arzneimittelhersteller verpflichtend sind, werden Referenzen nicht durch weitere Publikationen gesondert ausgewiesen, die von Expertengruppen zur Formulierung dieser Guidelines herangezogen wurden. Als einfache Übersicht über die komplexen Zusammenhänge für CYP-‐Enzyme sei der Review von Lynch & Price (2007)14 empfohlen. Als schnell erreichbare Quelle für den Praktiker bie-‐
tet sich die ursprünglich von David Flockhart seit über 20 Jahren gepflegte Datenbank hierfür an: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-‐table/. Bei der Zulassung neuer OAD wurden regulato-‐
rische Aspekte entsprechend vorlaufender wissenschaftlicher Evidenz oft schon vor der Veröffentlichung der Guidelines von Arzneimittelherstellern beachtet – für künftige Zulassungen gilt dies ohnehin. In der Tabelle 2 sind daher solche Substrate, Inhibitoren wie Induktoren nach derzeit gültigem regulato-‐
rischen Standards benannt, da diese Informationen für neue OAD auch in die Fachinformationen aufge-‐
nommen wurden. Diese Informationen sind auch für den praktisch tätigen Arzt relevant. Auch die Langversionen aller NVL geben keine ausreichende Informationen, welche Arzneimittelkombinationen für seinen Patienten optimal sind. Tabelle 2 benennt daher an ausgewählten Beispielen die Information, Seite 13 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen die für die Zulassung neuer Arzneimittel gefordert sind, um zu erkennen, wie die Fachinformationen eigentlich zustande kommen. Tabelle 2: Übersicht zu ausgewählten Modellsubstanzen, Inhibitoren und Induktoren von Enzymen4,10 Enzym Modellsubstanzen Inhibitoren Induktoren CYP1A2 Koffein, Theophylline, (Tizanidin) (Ciprofloxacin), Enoxazin (Flu-‐
voxamin) (Montelukast), (Phenytoin) CYP2B6* Efavirenz, S-‐Bupropion (Clopidogrel), Ticlopidin (Efavirenz), (Rifampicin) CYP2C8* Repaglinid Gemfibrozil (Rifampicin) CYP2C9 S-‐Warfarin, Tolbutamid, (Celecox-‐
ib), (Phenytoin) Fluconazol, (Miconazol) (Carbamazepin), (Rifampic-‐
in) CYP2C19* (S-‐Mephenytoin), (Lansoprazol), Omeprazol, Einzeldosis (Fluconazol), (Fluvoxamin), Omeprazol (Rifampicin) CYP2D6 Desipramin, Metoprolol, (Dex-‐
tromethorphan) (Bupropion), Chinidin, Paroxe-‐
tin Keine bekannt CYP3A Midazolam, (Lovastatin), (Simvas-‐
tatin) Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir (Avasimib), (Carbamazepin), (Phenytoin), (Rifampicin) Hier: SGLT-‐Inhibitoren Probenecid, Valproinsäure Atazanavir (UGT1A1+CYP3A) Rifampicin, Ritonavir §
UGT &
*, Modellsubstanz ist noch nicht gut validiert, in Klammern: zusätzliche Substanzen nach FDA Guideline, , Link zu FDA-‐Listen: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm §
, Uridindiphosphat-‐Glukuronosyltransferase: Die Charakterisierung der UGT-‐Subklassen (1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4, 2B7, 2B15) ist noch zu neu, um eine eindeutige Klassifizierung in der FDA-‐Guideline zu erlauben, daher selbst zusammengestellt. 4.2.2. Arzneimitteltransporter Unter den Transportern werden zwei Genklassen unterschieden, die sogenannten ABC4-‐Transporter und die SLC-‐Transporter, welche beide zu PK-‐AMI führen können15. Unter den 48 ABC-‐Transporter Genen, die den Auswärtstransport von Arzneimitteln kodieren, spielen in erster Linie das ABCB1-‐Gen (P-‐
glycoprotein (P-‐gp) alias Multi-‐Drug-‐Resistance 1 (MDR1)), aber auch das ABCG2-‐Gen (BCRP5) eine Rolle. Beide Transporter befinden sich u.a. an den intestinalen Enterozyten, kanalikulär an Hepatozyten, dem proximalen Nierentubulus sowie an der Blut-‐Hirn-‐Schranke des Gehirns10. Bislang sind nahezu 400 Gene für SLC6-‐Transporter bekannt, welche auch die MATE7-‐Familie einschließt (http://www.bioparadigms.org/slc/intro.htm)16. Hiervon sind mangels valider Studien auch nach der jüngsten FDA-‐Guideline von 2012 neben zwei ABC-‐Transporter nur fünf SLC-‐Transporter explizit be-‐
nannt. Abbildung 2 zeigt die Lokalisation der Transporter an Darm, Leber und Niere. Tabelle 3 gibt aus-‐
gewählte „probe drugs“, Inhibitoren und Induktoren aus der FDA-‐Guideline an10. 4
ABC, ATP-‐binding cassette Transporterfamilie BCRP, Human breast cancer resistance protein 6
SLC, Solute carrier 7
MATE, Multidrug and toxin extrusion 5
Seite 14 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen MRP: multidrug resistance associated protein; PEPT1, peptide transporter 1 Abbildung 2: Bedeutung von Arzneimittel-‐Transportern für mögliche AMI nach FDA-‐Guideline10 Tabelle 3: Übersicht zu ausgewählten (für T2DM relevanten) Modellsubstanzen, Inhibitoren und In-‐
duktoren von Arzneimitteltransportern10 Transporter Gen Modellsubstanzen Inhibitoren Induktoren P-‐gp ABCB1 Dabigatran, Digoxin, Colchicin, Sax-‐
agliptin, Sitagliptin Carbamazepin, Johanniskraut, Phenytoin, Rifampicin, Ritonavir BRCP ABCG2 Methotrexat, Rosuvastatin, Sulfasalazin Captopril, Carvedilol, Chinidin, Clarithromycin, Cyclosporin, Erythromy-‐
cin, Felodipin, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Verapamil Cyclosporin, Gefitinib OATP1B1 SLCO1B1 Atorvastatin, Fluvastatin, Glibenclamid, Cyclosporin, Gemfibrozil, Keine bekannt Olmesartan, Pitavastatin, Pravastatin, Lopinavir, Rifampicin, Repaglinid, Rifampicin, Simvastatinsäure, Ritonavir, Saquinavir Valsartan OATP1B3 SLCO1B3 Atorvastatin, Olmesartan, Pitavastatin, Rosuvastatin, Telmisartan, Valsartan Cyclosporin, Lopinavir, Rifampicin, Ritonavir, Saquinavir Keine bekannt Cimetidin, Chinidin Keine bekannt OCT2 Amantadin, Amilorid, Cimetidin, Dopa-‐
min, Famotidin, Memantin, Metformin, SLC22A2 Pindolol, Procainamid, Ranitidin, Vare-‐
nicline, Oxaliplatin Captopril, Furosemid, Lamivudine, Me-‐
SLC22A6 thotrexat, Oseltamivir, Tenofovir, Zalcita-‐
bine, Zidovudine Probenecid Keine bekannt OAT1 Cimetidin, Diclofenac, Probenecid Keine bekannt OAT3 Acyclovir, Bumetanid, Ciprofloxazin, Fa-‐
motidin, Furosemid, Methotrexat, SLC22A8 Zidovudine, Oseltamivir, Penicillin G, Pravastatin, Rosuvastatin, Sitagliptin Keine bekannt Genetische Polymorphismen und ethnische Unterschiede sind auch für Transporter charakterisiert. Etwa 40% der Arzneimittel sind organische Kationen17, darunter auch Metformin18,19. Die Aufnahme von Metformin über OCT1 in die Leber und dessen Wirksamkeit hängt nicht nur von den Polymorphismen Seite 15 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen des OTC1-‐Gens ab20.21, sondern auch von denen des MATE1-‐Transporters22. Auch wenn Cimetidin ein stärkerer Inhibitor der MATE1-‐/MATE2-‐K-‐ als der OCT-‐Transporter ist23, hängt dennoch das Ausmaß des Interaktionspotentials von Cimetidin auf Metformin auch vom Genotyp des OCT2-‐Transporters ab24, da andere Ergebnisse zeigen, dass offenbar der renale Transporter OCT2 für mögliche Interaktionen be-‐
deutsamer ist25. Die Komplexität einer jahrzehntelang bekannten, lediglich renal eliminierten Substanz wie Metformin und der Möglichkeiten von PK-‐AMI wird erst in jüngster Zeit erfasst26. Eine neuere Ar-‐
beit fasst diese Aspekte für Metformin und andere OAD übersichtlich zusammen27. Aber auch diese wertvolle Publikation verweist erneut auf das Dilemma, dass „in vitro“-‐Ergebnisse nicht einfach auf „in vivo“-‐Studien an Gesunden extrapoliert werden können, im ärztlichen Alltag bei T2DM dennoch helfen können, individuelle Dispositionen zu erkennen und therapeutische Ansätze rational zu planen. Als weiteres Beispiel sei auf den OATPB1-‐Transporter verwiesen; eine häufige Genvariante (c.388AàG) führt zu höherer Transportaktivität, die weniger häufige Variante (c.521TàC) führt zu verringerter Transportaktivät, was neben den ebenfalls bekannten Genvarianten von CYP2C8 und 3A4 u.a. zu der hohen PK-‐Variabilität von Repaglinid führt28. Digoxin (P-‐gp-‐Substrat) und R/S-‐Warfarin (S-‐Warfarin ist spezifisch für CYP2C9; Alternative Diclofenac) werden für Studien zu AMI deshalb oft gewählt, weil sie Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite sind, und damit eine riskante Interaktion unter kontrollierten Bedingungen geprüft werden kann. Bei Interaktionsstudien mit OAD werden zusätzlich die folgenden Testsubstanzen als starke, bekannte In-‐
duktoren und Inhibitoren eingesetzt, um das maximal mögliche Ausmaß bestimmter PK-‐Interaktionen zu prüfen. Vor Allem das Hemmungspotential von Antimykotika (Imidazole) auf CYP-‐Enzyme ist seit langer Zeit bekannt29,30,31. Dass 2005 weder Gemfibrozil noch Trimethoprim (längst im Handel) in einer gründli-‐
chen Untersuchung an 209 Arzneimitteln nicht als Inhibitoren von CYP2C8 identifiziert wurden32, ver-‐
weist erneut auf die Notwendigkeit von ständig aktualisierten Übersichtsarbeiten für den klinischen Alltag, wie auf weitere Präzisierung bestehender guter regulatorischen Guidelines. Der in dieser Arbeit32 hervorgehobene CYP2C8-‐Inhibitor Montelukast zeigte in vivo eben keine relevante Interaktion mit dem CYP2C8-‐Substrat Rosiglitazon33. Wie das Beispiel Pioglitazon zeigt, sind auch Fachinformationen zu hin-‐
terfragen, die wegen damals unterschiedlicher Informationen (EMA vs. FDA) Anlass zu akademischer Klärung des Stoffwechsels und damit der Antizipierung möglicher Sicherheitsrisiken gab34. Leider ist längst bekanntes Wissen über selbst klinisch relevante PK-‐AMI noch immer nicht in Fachinformationen zu Metformin35 oder SH36 berücksichtigt, auf die sich die NVL primär beziehen. Fluconazol: Gemfibrozil: Itraconazol: Ketoconazol: Trimethoprim: Inhibitor von CYP2C9 (ebenso wie Metronidazol, Miconazol oder Sulfinpyrazon), 29,37,38
CYP2C19/3A4/5
(ähnliches Hemmprofil, etwas schwächer für 2C9 bei Voriconazol) 39
Inhibitor von CYP2C8 und OATPB1 Substrat und starker Inhibitor von CYP3A438, ebenso von CYP2C9 und P-‐gp40 Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A4/529 ,40 Inhibitor von CYP2C839 Induktoren sind meist weniger spezifisch: Rifampicin ist ein starker Induktor von CYP2C8, 2C9, 2C19, 2B6, 3A4/5, zugleich auch Inhibitor von Transportern wie OATP1A2, 1B1, 1B3, 2B1 und BSEP/SPGP41,42. Als weitere Induktoren (CYP2C-‐ und CYP3A4/5-‐Enzyme sowie P-‐gp) begegnen dem Kliniker auch oft Carbamazepin43, Phenytoin43 oder Johanniskraut44 – heute nur sehr selten auch Phenobarbital. Bei allen Antidiabetika mit vorwiegend renaler Ausscheidung können Substanzen, welche die Nieren-‐
funktion einschränken, zu klinisch bedeutsamen Hypoglykämien führen, insbesondere bei älteren Pati-‐
Seite 16 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen enten mit ohnehin verringerter Kreatininclearance (CrCl). Hierbei ist insbesondere auf den Beginn einer Therapie mit Antihypertensiva, Diuretika oder nicht-‐steroidalen Antirheumatika (NSAR) hinzuweisen. In den folgenden Kapiteln wird auf die jeweiligen Gruppen-‐ oder Substanz-‐spezifischen PK-‐AMI auf der Basis der Fachinformationen, bzw. „Summary of Product Characteristics“ (SmPC) hingewiesen. Weitere Informationen sind den NVL entnommen, sofern nicht anders ausgewiesen. 4.3. OAD mit gesicherter günstiger Beeinflussung klinischer Endpunkte 4.3.1. Metformin Metformin senkt den Blutzuckerspiegel durch verringerte Glukoseproduktion in der Leber. Es ist das einzige zugelassenes Biguanid wird nach oraler Gabe bei gesunden Probanden zu 50–60 % resorbiert und in unveränderter Form renal durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion (Interaktion mit u.a. Cimetidin) ausgeschieden. Eine Kontraindikation besteht bei eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl-‐
Berechnung nötig), Leber-‐ und Herzinsuffizienz sowie allen Erkrankungen mit dem Risiko erhöhter Laktatwerte. Bei Niereninsuffizienz akkumuliert Metformin mit dem Risiko der Laktatazidose, die nach Schätzungen zwar selten (0,03/1.000 Patientenjahre), doch mit hoher Mortalität (30-‐50%) auftritt45,46. Die Nierenfunktion ist daher vor Beginn einer Biguanidtherapie und auch während dieser Behandlung regelmäßig zu überprüfen: einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, zwei-‐ bis viermal jährlich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Metformin ist bei übergewichtigen Patienten mit T2DM nach Versagen lebensstilmodifizierender, nicht-‐
medikamentöser Maßnahmen zur Plasmaglukosesenkung und zur Senkung des kardiovaskulären Risikos als Therapie der ersten Wahl empfohlen. Bei einer GFR >30–60 mL/min/1,73 m² kann Metformin (ent-‐
gegen der Fachinformation) nach Expertenmeinung47,54 unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen fortge-‐
führt werden. Die Kombination mit Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen können, bedarf daher besonderer Überwachung. Hinweise der Fachinformation zu AMI bei Metformin: M ←: Durch die intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel kann es zu Niereninsuffizienz und damit zu einer Akkumulation von Metformin kommen, so dass ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose besteht. M ←: Cimetidin verringert die Ausscheidung von Metformin über eine Hemmung der tubulären Sekre-‐
tion an der Niere. 4.3.2. Sulfonylharnstoffe (SH) SH stimulieren die Insulinfreisetzung durch Hemmung von ATP-‐abhängigen Kalium-‐Kanälen. Sie er-‐
scheinen für die Therapie übergewichtiger Patienten mit T2DM als Langzeitmonotherapie wegen mögli-‐
cher Gewichtszunahme weniger geeignet (Position der DEGAM). Zu den in Deutschland am häufigsten eingesetzten Substanzen gehören Glibenclamid und Glimepirid, die sich in ihren PK-‐Eigenschaften bei Niereninsuffizienz nicht wesentlich unterscheiden. Gliquidon ist der einzige SH, der bei bestehender Niereninsuffizienz ohne erhöhtes Risiko verabreicht werden kann. Glibenclamid Mikronisiertes Glibenclamid wird nach oraler Gabe rasch zu >90% resorbiert und in der Leber vollständig verstoffwechselt (CYP2C9, auch CYP3A4 und CYP2C19). Dabei entstehen zwei Hauptmetaboliten mit Seite 17 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen blutzuckersenkender Wirkung. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt etwa zu gleichen Teilen über Urin und Galle. Bei Niereninsuffizienz, vor allem bei einer eGFR <30 mL/min/1,73 m², kann es zu einer Akkumulation mit erhöhtem Hypoglykämierisiko kommen, die eine Dosisreduktion erforderlich macht. Ab einer CrCl <30 mL/min sollte Glibenclamid nicht mehr eingesetzt werden. Eine Hemmung von CYP2C9 durch Glibenclamid ist möglich. Glibenclamid ist zugleich ein Substrat der Transporter P-‐gp und OATP2B1 mit zusätzlichem Interaktionspotential über diese Transportwege48. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Glibenclamid: Glib ←: Die Fachinformation gibt nur Medikamente mit Auswirkungen auf die Plasmaglukose an. Glib →: Die Wirkung von Cumarin-‐Derivaten kann verstärkt oder abgeschwächt werden. Gliclazid: Gliclazid wird vollständig absorbiert, wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und über den Urin ausgeschieden: <1% der unveränderten Form findet sich im Urin. Die t1/2 liegt zwischen 12-‐20 Stunden. Die PK und PD von Gliclazid kann bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder schwerem Nierenversagen verändert sein. Ein bei diesen Patienten auftretendes hypoglykämisches Ereignis kann verlängert sein. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Gliclacid: Die Angaben beziehen sich fast ausschließlich auf Interaktionen mit Hyper-‐ und Hypoglykämien. Glic ←: Kontraindiziert: Miconazol erhöht die hypoglykämische Wirkung, wobei das Auftreten hypo-‐
glykämischer Symptome bis hin zum Koma möglich ist (keine Studie). Glic ←: Alkohol verstärkt die hypoglykämische Reaktion (indem es Kompensationsreaktionen hemmt), was zum Auftreten eines hypoglykämischen Komas führen kann. Glic →: Antikoagulation (z.B. durch Warfarin): SH können bei gleichzeitigem Einsatz zur Potenzierung der Antikoagulation führen. Die Anpassung des Antikoagulans kann erforderlich sein. Glimepirid Glimepirid wird ebenfalls hepatisch abgebaut (u.a. CYP2C9). Dabei entstehen auch aktive Metaboliten, die überwiegend renal ausgeschieden werden. Nach einmaliger Gabe von radioaktiv markiertem Glime-‐
perid fanden sich 58 % der Radioaktivität im Harn und 35 % in den Faeces wieder. Bei Niereninsuffizienz kann es zu einer Akkumulation der beiden stoffwechselaktiven Metabolite kommen, wodurch sich das Hypoglykämierisiko erhöht. Glimepirid sollte daher bei nachlassender Nierenfunktion in reduzierter Dosis eingesetzt und ab einer Clearance <30 mL/min abgesetzt werden. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Glimepirid: Glim ←: Über CYP2C9 wird der Metabolismus von Glimepirid durch gleichzeitige Anwendung von CYP2C9-‐Induktoren (z. B. Rifampicin) oder –Inhibitoren (z. B. Fluconazol) beeinflusst. In vivo wird die AUC für Glimepirid durch Fluconazol ungefähr 2-‐fach erhöht. Glim →: Glimepirid kann die Wirkungen von Cumarinderivaten entweder verstärken oder vermindern. Gliquidon Gliquidon wird rasch resorbiert, in der Leber fast vollständig zu mehreren Metaboliten abgebaut. Diese wirken kaum blutzuckersenkend und werden zu 95% biliär, zu 5% renal ausgeschieden. Eine Dosisre-‐
duktion ist daher bei nachlassender Nierenfunktion nicht erforderlich. Nach Fachinformation gilt jedoch eine höhergradige Niereninsuffizienz (CrCl <30 mL/min) als Kontraindikation. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Gliquidon: Seite 18 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen Gliq ←: Die Fachinformation zählt alle Arzneimittel auf, die den Blutzucker erhöhen oder senken kön-‐
nen, darunter ß-‐Blocker, Diuretika (Hyperglykämie) und ACE-‐Hemmer, Antidepressiva, ß-‐Blocker, Clo-‐
fibrat und Analoga, Cumarin-‐Derivate, Disopyramid oder Miconazol. Gliq →: Gliquidon kann die Wirkungen von Cumarinderivaten entweder verstärken oder vermindern. Glipizid: Die Resorption von Glipizid erfolgt vollständig mit Spitzenkonzentrationen nach 3 Stunden. Glipizid wird extensiv metabolisiert. Die Hauptmetaboliten, inaktive Hydroxylierungs-‐Produkte und polare Konjugate, werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Weniger als 10% unveränderten Glipizids werden im Urin gefunden. Eingeschränkte Nieren-‐ bzw. Leberfunktion können die PK und die PD von Glipizid beeinflussen. Eine eventuell auftretende Hypoglykämie kann protrahiert verlaufen Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Glipizid: Glip ←: Miconazol: Erhöhung der blutzuckersenkenden Wirkung, Hypoglykämie bis zum Koma. Glip ←: Fluconazol: Berichte über das Auftreten von Hypoglykämie durch Glipizid, die wahrscheinlich durch Erhöhung der Halbwertszeit von Glipizid verursacht wird. Glip ←: Voriconazol: Trotz fehlender Studien kann Voriconazol zu erhöhten Plasmaspiegeln von SH (z.B. Tolbutamid, Glipizid und Glibenclamid) und zum Auftreten von Hypoglykämie führen. Glip →: Die Fachinformation gibt keine Studien zu Effekten von Glipizid auf andere Arzneimittel an. 4.4. OAD ohne gesicherte günstige Beeinflussung klinischer Endpunkte 4.4.1. Alpha-‐Glukosidasehemmer Die α-‐Glucosidasehemmer bewirken eine biochemische Hemmung von Prozessen der Glukose-‐Resorp-‐
tion. Zu dieser Gruppe gehören Acarbose und Miglitol, die unterschiedlich absorbiert und metabolisiert werden. Abgesehen von der spärlichen Studienlage scheint der Einsatz von α-‐Glucosidasehemmern insbesondere wegen des unkontrollierter Wasser-‐ und Elektrolytverlust z. B. durch Diarrhoen bei sol-‐
chen Patienten ungeeignet, die in der Regel mit zahlreichen Substanzen behandelt werden. Bei Monotherapie mit α-‐Glukosidasehemmern besteht kein Risiko für Hypoglykämien oder Gewichtszu-‐
nahme, jedoch kann es bei Kombinationstherapien mit anderen antihyperglykämischen Substanzen zu Hypoglykämien kommen. Diese reagieren wegen des Wirkmechanismus der α-‐Glukosidasehemmer nicht auf Disaccharide wie Haushaltszucker. α-‐Glukosidasehemmer sind kombinierbar mit Metformin, SH, Glitazonen, Gliniden und Insulin. Acarbose Acarbose wird im Verdauungstrakt durch Darmbakterien abgebaut und als Originalsubstanz nur zu ei-‐
nem kleinen Teil enteral resorbiert (1-‐2 % der oral gegebenen Dosis). Die im Darm entstehenden Meta-‐
bolite, die z. T. noch biologische Aktivität aufweisen, werden jedoch zu etwa 35% resorbiert und bei Gesunden (wie Acarbose selbst) rasch und vollständig über die Nieren ausgeschieden. Bei eingeschränk-‐
ter CrCl ist jedoch mit einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Substanzen zu rechnen. Da nur wenige Informationen zur längerfristigen Einnahme von Acarbose bei niereninsuffizienten Patienten vorliegen, ist die klinische Bedeutung dieses Befundes offen. Der Einsatz von Acarbose kann daher bei nachlassender Nierenfunktion derzeit nicht oder allenfalls in reduzierte Dosis empfohlen werden. Bei Patienten mit einer eGFR <25 mL/min/1,73 m² ist die Substanz kontraindiziert. Seite 19 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Acarbose: A ←: Wegen möglicher Abschwächung der Acarbose-‐Wirkung sollte die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin, Darmadsorbenzien und Verdauungsenzymen mit Acarbose vermieden werden. A ←: Verschiedene Arzneimittel können durch ihren Blutzucker steigernden Effekt die PD-‐Eigenschaften von Acarbose abschwächen: Thiazide und andere Diuretika, Kortikosteroide, Phenothiazin, Schilddrü-‐
senhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Phenytoin, Nikotinsäure, Kalziumblocker und Isoniazid. A →: Im Einzelfall kann Acarbose die Bioverfügbarkeit von Digoxin beeinflussen, so dass eine Dosisan-‐
passung von Digoxin erforderlich sein kann. (In einer Studie an gesunden Probanden wurde dagegen kein Effekt gesehen)49. A →: Wird Acarbose zusätzlich zu SH-‐, Metformin-‐Präparaten oder Insulin verabreicht, muss bei Absin-‐
ken des Blutzuckers in den hypoglykämischen Bereich die Dosis von SH, Metformin bzw. Insulin entspre-‐
chend herabgesetzt werden. Miglitol Miglitol wird nach oraler Dosis zu 60-‐90% systemisch resorbiert und unverändert über die Niere aus-‐
geschieden. Die biliäre Exkretion beträgt nur 1%, so dass die Gesamt-‐Clearance der Substanz der GFR entspricht. Bei höhergradiger Niereninsuffizienz kumuliert Miglitol. Die klinische Bedeutung ist jedoch mangels Studien bei diesen Patienten unklar. Als Kontraindikation ist eine CrCl <25 mL/min festgelegt. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Miglitol: M ←: Darmadsorbenzien (z. B. Aktivkohle) und Verdauungsenzympräparate, die kohlenhydratspaltende Enzyme enthalten (z. B. Amylase, Pankreatin), können die Wirkung von Miglitol herabsetzen. M ←: Da es nach Gabe von Miglitol zu gastrointestinalen Symptomen mit weichem Stuhl oder Diarrhoe kommen kann, ist eine verstärkte Wirkung von Abführmitteln möglich. M →: Bei Diarrhoe kann es zu einer beschleunigten Magen-‐ Darm-‐Passage von gleichzeitig verabreich-‐
ten Arzneimitteln (insbesondere verzögert freisetzenden Präparaten) kommen. M →: Hypoglykämien traten in klinischen Studien in Kombination mit Insulin auf. Miglitol verzögert die Resorption von Disacchariden, nicht aber von Monosacchariden. Beim Auftreten von akuten Hypoglykä-‐
mien während der Therapie ist daher zur Behandlung anstelle von Saccharose (Haushaltszucker) Trau-‐
benzucker (Glukose) zu verwenden. M →: Bei zeitgleicher Gabe von Miglitol wurde eine geringfügige Verringerung der Bioverfügbarkeit von Glibenclamid und Metformin beobachtet, deren klinische Relevanz nicht in Studien geklärt wurde. M →: Miglitol kann zu einer verminderten Resorption von Propranolol führen. Daher kann bei zeitglei-‐
cher Gabe eine Dosisanpassung dieser Substanz nötig sein. Für Propranolol wurden in pharmakologi-‐
schen Studien jedoch keine Veränderungen der hämodynamischen Parameter beobachtet. M →: Bei gleichzeitiger Gabe von Miglitol und Digoxin bei gesunden Probanden war die Plasmakonzen-‐
tration von Digoxin verringert. Dieser Effekt wurde nicht bei Patienten mit T2DM beobachtet, die ≥4 Wochenmit Digoxin vorbehandelt wurden. Diese PK-‐Interaktion ist daher nicht von klinischer Relevanz. M →: Miglitol kann den hypoglykämischen Effekt von SH verstärken und eine Anpassung der Dosierung dieser Präparate erforderlich machen. Dieser Effekt wurde jedoch in klinischen Studien mit Miglitol bisher nicht beobachtet. M ↔Ø: Zwischen Miglitol und Nifedipin oder Antacida (Magnesium-‐ und Aluminiumhydroxid) wurden keine Wechselwirkungen beobachtet. Seite 20 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen 4.4.2. DPP-‐4-‐Inhibitoren Dipeptidylpeptidase IV (DPP-‐4) ist eine Protease, die spezifisch Dipeptide von Proteinen und Peptiden abspaltet. DPP-‐4-‐Hemmer sind am Abbau von DPP-‐4 und weiterer Peptidhormone beteiligt, die bei Nahrungsaufnahmen im Dünndarm gebildet werden und als Mediatoren für die Insulinproduktion wir-‐
ken. DPP-‐4-‐Hemmer verlängern so die sehr kurze Wirkung der Inkretine auf die Insulinproduktion, was zu einer postprandialen Glukosehomöostase beiträgt. Abhängig von der Substanz bestehen Zulassungen als Monotherapie (Linagliptin, Sitagliptin und Vilda-‐
gliptin, bei Metforminunverträglichkeit / Kontraindikationen gegen Metformin) wie auch als Kombina-‐
tionstherapie mit Metformin, einem SH oder Thiazolidindion (Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin). Zur Kombination mit Insulin mit oder ohne Metformin sind lediglich Linagliptin, Sitagliptin und Saxagliptin zugelassen. Über die DPP-‐4-‐Inhibitoren Sitagliptin und Vildagliptin liegen bisher keine größeren Studien an niereninsuffizienten Patienten mit Diabetes vor. Saxagliptin Saxagliptin wird nüchtern rasch resorbiert und hauptsächlich über CYP3A4/5 verstoffwechselt. Die Mut-‐
tersubstanz und seine stoffwechselaktiven Hauptmetaboliten werden überwiegend renal (ca. 75%) und hepatisch (ca. 22%) eliminiert. Bei Probanden mit leichter, mäßiger und schwerer Niereninsuffizienz war die Saxagliptin-‐Exposition um das 1,2 – 1,4– bzw. 2,1– fache erhöht. Daher wird die Anwendung von Saxagliptin ab einer CrCl <50 mL/min nicht empfohlen. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Saxagliptin: S ←: Der starke CYP3A4/5-‐Inhibitor Ketoconazol erhöhte die Cmax von Saxagliptin um 62%, die AUC um Faktor 2,5. Daher wurden Cmax (95%) und AUC (88%) des aktiven Hauptmetaboliten dramatisch gesenkt. S ←: Der mäßige CYP3A4/5-‐Inhibitor Diltiazem erhöhte die Cmax von Saxagliptin um 63%, die AUC um das 2,1-‐fache, mit entsprechender Senkung von Cmax (44%) und AUC (34%) des aktiven Metaboliten. Da in beiden Studien mit der Erhöhung der Saxagliptin-‐Konzentrationen auch die Bildung des aktiven Meta-‐
boliten gesenkt wurde, ergibt sich in der Bilanz nur eine geringe Relevanz durch diese Interaktion. S ←: Umgekehrt reduzierte der starke CYP3A4/5 5-‐Induktor Rifampicin die Cmax von Saxagliptin um 53% und die AUC um 76 %. Der Anteil des aktiven Metaboliten und die Hemmung der Plasma-‐DPP-‐4-‐
Aktivität wurden innerhalb des Dosierungsintervalls durch Rifampicin dabei nicht beeinflusst. In der Bilanz kann daher die Anwendung von CYP3A4-‐Induktoren wie Carbamazepin, Dexamethason, Pheno-‐
barbital, Phenytoin und Rifampicin die blutzuckersenkende Wirkung von Saxagliptin reduzieren. S →: In-‐vitro-‐Studien zeigten, dass Saxagliptin und sein Hauptmetabolit weder als Inhibitor von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 bzw. 3A4 noch als Induktor von CYP1A2, 2B6, 2C9 bzw. 3A4 wirken. S ↔Ø: In Studien an gesunden Probanden wurde weder die PK von Saxagliptin noch die seines Haupt-‐
metaboliten durch Metformin, Glibenclamid, Pioglitazon, Digoxin, Simvastatin, Omeprazol, Antazida oder Famotidin signifikant verändert. Umgekehrt wurde auch die PK von Metformin, Glibenclamid, Pio-‐
glitazon, Digoxin, Simvastatin, Ethinylestradiol/Norgestimat (als kombiniertes orales Kontrazeptivum), Diltiazem bzw. Ketoconazol durch Saxagliptin nicht signifikant verändert. Sitagliptin Sitagliptin wird nach seiner Resorption kaum verstoffwechselt. In-‐vitro -‐Studien wiesen darauf hin, dass primär CYP3A4, unter Beteiligung von CYP2C8, das für die begrenzte Metabolisierung von Sitagliptin ver-‐
antwortliche Enzym ist. Bei normaler Nierenfunktion spielt die Metabolisierung, einschließlich der über Seite 21 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen CYP3A4, nur eine geringe Rolle für die Clearance von Sitagliptin. Die Metabolisierung könnte jedoch bei schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz eine wichtigere Rolle bei der Ausscheidung von Sitagliptin spielen. Daher ist es möglich, dass potente CYP3A4-‐Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Clarithromycin) die PK von Sitagliptin bei Patienten mit schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz ver-‐
ändern. Der Einfluss potenter CYP3A4-‐Inhibitoren wurde aber bei Niereninsuffizienz nicht klinisch ge-‐
prüft. In-‐vitro -‐Studien zum Transport zeigten, dass Sitagliptin ein Substrat für P-‐gp und den OAT-‐3 ist. Der OAT-‐3-‐vermittelte Transport von Sitagliptin wurde in vitro durch Probenecid gehemmt; das Risiko klinisch relevanter AMI wird jedoch als gering eingeschätzt. Die gleichzeitige Anwendung mit OAT-‐3-‐
Inhibitoren wurde noch nicht in vivo untersucht. Sitagliptin wird überwiegend unverändert renal (ca. 85%), auch durch aktive tubuläre Sekretion ausge-‐
schieden. Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CrCl: 50–80 mL/min) zeigten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit normaler Nierenfunktion keinen relevanten Anstieg der Sitagliptin-‐Plasmaspiegel. Bei stärkerer Einschränkung der Nierenfunktion stieg der Plasmaspiegel jedoch um Faktor 2–4 an, so dass Sitagliptin ab einer CrCl <50 mL/min nicht verordnet werden sollte. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Sitagliptin: S ←: Die gemeinsame Anwendung mehrfacher, 2-‐mal täglicher Dosen von 1.000 mg Metformin mit 50 mg Sitagliptin führte bei Patienten mit T2DM nicht zu relevanten Veränderungen der PK von Sitagliptin. S →: In-‐vitro-‐Daten zeigten, dass Sitagliptin kein Inhibitor der Isoenzyme CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 und kein Induktor von CYP3A4 und CYP1A2 ist. S →: Sitagliptin hatte eine geringe Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Digoxin und könnte P-‐gp in vivo leicht hemmen. Nach Gabe von 0,25 mg Digoxin mit 100 mg Sitagliptin/Tag über 10 Tage waren im Mittel die AUC von Digoxin um 11%, Cmax um 18% angestiegen. Es wird auf der Basis dieser Daten lediglich empfohlen, Risiko-‐Patienten hinsichtlich einer Digoxin-‐Toxizität zu überwachen. Vildagliptin Vildagliptin wird rasch absorbiert und hat eine mittlere t1/2 von 3 Stunden. Es wird vor allem in der Niere zu mehreren stoffwechselinaktiven Metaboliten abgebaut und ist kein Substrat für CYP-‐Enzyme. Rund 23% der Substanz wird nach oraler Aufnahme unverändert im Urin ausgeschieden. Bei höhergradiger Niereninsuffizienz kommt es zur Kumulation, weshalb eine Anwendung bei einer CrCl <50 mL/min nicht empfohlen wird. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Vildagliptin: V ←: Es wird keine AMI auf Vildagliptin berichtet. In-‐vivo-‐Studien mit einem starken Induktor/Inhibitor wurden nicht durchgeführt. V →: In-‐vitro -‐Studien zeigten, dass Vildagliptin die CYP-‐Enzyme nicht hemmt/induziert. Deshalb hat Vildagliptin wahrscheinlich keinen Einfluss auf die metabolische Clearance anderer Arzneimittel, die über CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYPE1 oder CYP3A4/5 verstoffwechselt werden. V ↔Ø: Ergebnisse aus Studien mit Pioglitazon, Metformin und Glibenclamid zeigten keine klinisch rele-‐
vanten PK-‐AMI. V ↔Ø: Klinische Studien an gesunden Probanden zeigten keine klinisch relevanten PK-‐AMI mit Digoxin (P-‐gp probe drug) oder S-‐Warfarin (CYP2C9 probe drug). V ↔Ø: Amlodipin, Ramipril, Valsartan und Simvastatin wurden in AMI-‐Studien an gesunden Probanden geprüft, ohne dass klinisch relevante PK-‐AMI bei gleichzeitiger Gabe von Vildagliptin auftraten. Seite 22 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen 4.4.3. SGLT2-‐Inhibitoren Dapagliflozin ist als erster Vertreter der SGLT2-‐Inhibitoren zugelassen für die Monotherapie bei Unver-‐
träglichkeit / Kontraindikationen von Metformin sowie in Kombination mit anderen antihyperglykämisch wirkenden Substanzen einschl. Insulin. Es folgten EU-‐weite Zulassungen für Canagliflozin (Juni 2012) und Empagliflozin (März 2014), die daher in den NVL noch nicht berücksichtigt werden konnten. Allen SGLT2-‐Inhibitoren gemeinsam ist die antihyperglykämische Wirkung durch Hemmung der renalen Glukosereabsorption, die damit zu einer osmotischen Diurese führt. Deshalb sollten SGLT2-‐Inhibitoren nicht bei Patienten eingesetzt werden, die Schleifendiuretika erhalten oder einen Volumenmangel ha-‐
ben: Diese sollten bis zur Korrektur des Volumenmangels abgesetzt werden. Mit Vorsicht sollte bei Patienten vorgegangen werden, für die ein Blutdruckabfall durch SGLT2-‐
Inhibitoren ein Risiko darstellen könnte, z. B. Patienten mit CV-‐Erkrankung, oder antihypertensiven Be-‐
handlung mit Hypotonie in der Vorgeschichte sowie ältere Patienten. Nach den Fachinformationen können alle SGLT2-‐Inhibitoren den Effekt von Thiazid-‐ und besonders Schleifendiuretika verstärken, damit das Risiko für Dehydratisierung und eine Hypotonie erhöhen. Weil die Hemmung der renalen Glukosereabsorption von der Nierenfunktion abhängt, sollten SGLT2-‐
Inhibitoren bei einer eGFR <60 mL/min/1.73 m2 nicht neu angesetzt werden. Bei einer eGFR <45 mL/min/1.73 m2 (Canagliflozin, Empagliflozin), bzw. <60 mL/min/1.73 m2 (Dapagliflozin) sollten diese Wirkstoffe laut Fachinformation abgesetzt werden – zumal keine ausreichende Wirkung zu erwarten ist. Für weitere Informationen zu den SGLT-‐2 Inhibitoren sei auch auf den Review von Scheen (2014)50 ver-‐
wiesen. Canagliflozin Canagliflozin zeigt eine ähnliche PK bei Gesunden und Patienten mit T2DM. Es wird zu 65% absorbiert mit einem medianen tmax zwischen 1–2 Stunden mit Dosis-‐proportionaler Zunahme der AUC bei Steige-‐
rung der Dosis. Die mittlere t1/2 liegt bei 10,6 (100 mg) bzw. 13.1 Stunden (300 mg). Die sehr hohe Plasmaeiweißbindung von 99% (überwiegend an Albumin) bleibt auch bei Leber-‐ und Niereninsuffizienz unverändert. Der CYP3A4-‐abhängige Metabolismus spielt mit 7% kaum eine Rolle. Die beiden über die Glukuronosyltransferasen UGT1A9 und UGT2B4 entstehenden Glukuronide sind mit 30,5% der renalen Elimination von 33% die Hauptmetaboliten. Nur <1% einer Dosis wird unverändert renal eliminiert. Mit einer systemischen CL von 192 mL/min gehört Canagliflozin zu den „low-‐clearance drugs“. Gegenüber Gesunden ist die AUC bei leichter, moderater und schwerer Niereninsuffizienz um 17%, 63% und 50% erhöht. Jedoch hat das Alter (bis ≤75 Jahre) neben dem Geschlecht keinen bedeutsamen Einfluss auf die PK von Canagliflozin. Für Canagliflozin ist sogar in der Fachinformation angegeben, dass noch gar nicht lange bekannte gene-‐
tisch defiziente Varianten von Transportern zu einer, wenn auch nicht relevanten Erhöhung der AUC gegenüber normaler Transportaktivität führt: +26% (*1/*3) bei UGT1A9 und +18% (*2/*2) bei UGT2B4. Daneben ist die Substanz auch Substrat für die Auswärtstransporter P-‐gp und BRCP. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Canagliflozin: C ←: Es wird nur allgemein darauf verwiesen, dass Induktoren wie Johanniskraut, Barbiturate, Pheny-‐
toin, Carbamazepin, Ritonavir oder Efavirenz die Verfügbarkeit von Canagliflozin reduzieren können. Studienergebnisse werden nur für Rifampicin mit einer Reduktion der AUC um 51% und von Cmax um 28% berichtet. Insgesamt wird eine engere BZ-‐Kontrolle empfohlen. Seite 23 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen C ←: Cholestyramin sollte wegen einer möglichen Interaktion zeitversetzt verabreicht werden(–1 Std. oder +4–6 Stdn.) C →: Canagliflozin (7x 300 mg) erhöhte die AUC bzw. Cmax von Digoxin um 20% bzw. 36%. C →: Canagliflozin (6x 300 mg) erhöhte die AUC bzw. Cmax von Simvastatin (Substrat von CYP3A4) um 12% bzw. 9% und von Simvastatinsäure um 18% bzw. 26% in klinisch nicht relevanter Höhe. C →: Dabigatran (etexilate) könnte als P-‐gp Substrat durch Canagliflozin gehemmt werden, doch gibt es keine AMI Studienergebnisse. C →: Substrate des Transporters BCRP wie einige Statine (z.B. Rosuvastatin) oder Krebstherapeutika könnten durch Canagliflozin gehemmt werden, wobei AMI Studien dazu fehlen. AMI-‐Studien mit Glibenclamid, Metformin, Cyclosporin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Levonor-‐
gestrel), Paracetamol, Hydrochlorothiazide oder Warfarin ergaben keine nennenswerte AMI. Dapagliflozin Dapagliflozin wird relativ rasch innerhalb von 2 Stunden (tmax) resorbiert mit einer absoluten Bioverfüg-‐
barkeit von 78%. Die Proteinbindung von 91% wird auch durch Leber-‐ und Niereninsuffizienz nicht ver-‐
ändert. Dapagliflozin wird extensiv, hauptsächlich über die UGT1A9, zu dem inaktiven Metaboliten Da-‐
pagliflozin-‐3-‐O-‐Glukuronid metabolisiert und zu 75% über die Niere mit einer t1/2 von 13 Stunden elimi-‐
niert. CYP-‐Enzyme sind ein untergeordneter Abbauweg beim Menschen. Bei leichter, moderater und schwerer Niereninsuffizienz ist zwar die AUC gegenüber Gesunden um 32%, 60% und 87% höher, doch sinkt die Glukoseausscheidung im Harn von 85 g/Tag auf 52, 18 und 11 g/Tag. Frauen zeigten eine 22% höhere AUC im steady state als Männer. Weitere Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Dapagliflozin: D ←: Die Metabolisierung von Dapagliflozin über UGT1A9 wird durch das NSAR Mefenaminsäure ge-‐
hemmt, so dass eine 55%ige Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin beobachtet wurde, jedoch ohne klinisch bedeutsame Auswirkungen auf die Glukose-‐Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen. D ←: AMI des CYP-‐vermittelten hepatischen Stoffwechsels sind gut untersucht: In vivo blieb die PK von Dapagliflozin durch Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Voglibose, Hydrochlorothiazid, Bume-‐
tanid, Valsartan, Simvastatin, Warfarin sowie Digoxin unverändert. Rifampicin führt zu einer klinisch nicht relevanten Abnahme (22%) der AUC von Dapagliflozin mit geringem Effekt auf dessen Wirkung. D →: In vitro Studien zeigten keinen möglichen Einfluss von Dapagliflozin auf den Stoffwechsel: es hemmte weder CYP1A2/2A6/2B6/2C8/2C9/2C19/2D6/3A4 noch induzierte es CYP1A2/2B6/3A4. D →: In vivo führte die Kombination einer Dapagliflozin-‐Einzeldosis von 20 mg und Simvastatin zu ei-‐
nem geringen Anstieg der AUC von Simvastatin (19%) und der AUC von Simvastatinsäure (31%). Dieser Einfluss auf Simvastatin und Simvastatinsäure wird nicht als klinisch relevant erachtet. Empagliflozin Die Substanz wird mit einem tmax von 1,5 Stunden rasch resorbiert und zeigt einen Dosis-‐proportionalen Anstieg mit steigender Dosierung. Empagliflozin diffundiert zu 37% in Erythrozyten und wird zu 86% an Plasmaproteine gebunden. Im Stoffwechsel entstehen 2-‐, 3-‐ und 6-‐O Glukuronid-‐Konjugate über die UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 und UGT2B7, die jedoch nur <10% der systemischen Exposition ausmachen. Die terminale t1/2 liegt im Mittel bei 12,4 Stunden bei einer CL/F von 10,6 L/Stunde. Dass Empagliflozin nur zu 54% im Urin, doch zu 41% unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden wird, deutet auf eine un-‐
vollständige Resorption, wobei Alter und Geschlecht keinen relevanten Einfluss auf die PK haben. Bei Seite 24 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen der komplexen PK von Empagliflozin spielen die Aufnahme-‐Transporter OAT3, OATP1B1 und OATP1B3 (nicht aber OAT1 und OCT2) sowie die Auswärtstransporter P-‐gp und BRCP eine Rolle. Bei leichter, mo-‐
derater und schwerer Niereninsuffizienz ist die AUC gegenüber Gesunden um 18%, 20% und 66% höher. Weitere Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Empagliflozin: Keine der folgenden einzeln untersuchten Interaktionen, meist an Gesunden, auf (E←) und durch (E→) Empagliflozin wird als klinisch bedeutsam angesehen. E ←: Es gibt nur einen allgemeinen Hinweis darauf, dass Induktoren von UGT-‐Enzymen vermieden wer-‐
den sollten, weil sie durch eine reduzierte Verfügbarkeit auch die Wirkung von Empagliflozin verringern könnten (Tabelle 2). E ←: Probenecid als Inhibitor von UGT-‐Enzymen und OAT3 steigert die AUC um 53%, Cmax um 26%. E ←: Gemfibrozil als Inhibitor von OAT3 und OATP1B1/1B3-‐Transportern steigert die AUC um 59% und Cmax um 15%. E ←: Die für Empagliflozin relevante Hemmung von OATP1B1/1B3 durch Rifampicin (sonst ein Induktor anderer Enzyme und Transporter!) führt zu einem Anstieg der AUC um 35% und der Cmax um 75%. E →: In vitro-‐Studien ergeben keinen Hinweis darauf, dass Empagliflozin CYP-‐Enzyme, UGT1A1 (UGT2B7 nicht untersucht) oder Transporter wie OAT3, OATP1B1/1B3 bzw. P-‐gp beeinflusst. E →: Ein marginaler Einfluss von Empagliflozin auf Digoxin (AUC: +6%, Cmax: +14%) wurde beobachtet. Mit den OADs Metformin, Glimepiride, Pioglitazone, Linagliptin oder Sitagliptin gab es bei Studien an HV ebenso wenig eine relevante Interaktion wie mit Digoxin, Verapamil, Warfarin, Ramipril, Simvastatin, Torasemide oder Hydrochlorthiazid. 4.4.4. Glinide Die Glinide (auch Meglinide genannt) stimulieren die Insulinfreisetzung durch Hemmung von ATP-‐ab-‐
hängigen Kalium-‐Kanälen und werden zu den Mahlzeiten (oder kurz danach) eingenommen. Sie haben eine sehr kurze Halbwertszeit und werden daher auch als „prandiale Glukoseregulatoren“ bezeichnet. Die auf dem Markt befindlichen Substanzen Nateglinid und Repaglinid unterscheiden sich deutlich hin-‐
sichtlich ihres Verhaltens bei Niereninsuffizienz. Wirkung und Nebenwirkungen der Glinide sind denjeni-‐
gen der SH ähnlich, jedoch schwächer ausgeprägt (Hypoglykämien, leichte Gewichtszunahme). Nateglinid Daten aus In-‐vitro-‐ und In-‐vivo –Untersuchungen zeigen, dass Nateglinid vor allem durch CYP2C9 in der Leber metabolisiert wird; CYP3A4 ist in geringem Ausmaß beteiligt. Dabei entstehen stoffwechselaktive Substanzen, die zu 80 % renal eliminiert werden. Die Originalsubstanz wird zu 6-‐16 % über die Nieren ausgeschieden. Auch wenn sich die t1/2 der Muttersubstanz (ca. 1,5 Stdn.) bei mäßiger und schwerer Niereninsuffizienz im Vergleich zum Gesunden nicht ändert, steigt das Risiko für Hypoglykämien durch Akkumulation der stoffwechselaktiven Metabolite51. Da wenige Erfahrungen über einen längerfristigen Einsatz von Nateglinid bei nachlassender Nierenfunktion vorliegen, erscheint diese Substanz für einen Einsatz bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht geeignet. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Nateglinid: N ←: Für den CYP2C9-‐Inhibitor Sulfinpyrazon wurde bei gesunden Probanden eine Erhöhung der AUC für Nateglinid um ~28% beobachtet, ohne Veränderung von Cmax oder t1/2. Bei Patienten, die Nateglinid zusammen mit CYP2C9-‐Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Gemfibrozil oder Sulfinpyrazon) erhalten, ist eine Seite 25 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen verlängerte Wirkdauer und das Risiko einer Hypoglykämie nicht auszuschließen und besondere Vorsicht geboten. Dies betrifft ebenso Patienten, deren CYP2C9 wenig aktiv ist (PM und evtl. auch IM). N →: Nateglinid hat in vivo selbst keinen klinisch relevanten Effekt auf die PK von Arzneimitteln, die durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert werden. N →: In-‐vitro -‐Studien haben gezeigt, dass Nateglinid trotz seiner Plasmaeiweißbindung von 97–99% kein klinisch relevantes Potenzial hat, andere Stoffe aus der Proteinbindung zu verdrängen. N ↔Ø: Es gibt keine AMI mit Warfarin, Diclofenac und Digoxin sowie mit Metformin oder Glibenclamid. Repaglinid Repaglinid wird rasch resorbiert. Es wird überwiegend in der Leber abgebaut und nur zu 8 % renal eli-‐
miniert. In der Leber entstehen stoffwechselinaktive Metaboliten, deren Ausscheidung überwiegend biliär erfolgt. Repaglinid kann bis zu einer CrCl von 30 mL/min ohne Dosisreduktion eingesetzt werden. In vitro-‐Daten wie klinische Studien zeigen, dass Repaglinid vorwiegend über CYP2C8 verstoffwechselt wird, wobei CYP3A4 eher eine untergeordnete Rolle spielt, dessen relativer Beitrag jedoch erhöht wer-‐
den kann, wenn CYP2C8 gehemmt oder genetisch defizient ist. Repaglinid ist zugleich ein Substrat des Transporters OATP1B1 (aktive hepatische Aufnahme)52. Wie bei Kalliokoski et al. (2008)53 beschrieben, spielt auch der genetische Polymorphismus von OATP1B1 eine klinisch relevante Rolle für die Bioverfüg-‐
barkeit von Repaglinid – mit einer 60–110% höheren AUC bei Vorliegen der bei Weißen selteneren c.521T→C Mutation. Es ist daher zu erwarten, dass Inhibitoren für OATP1B1 die Plasmakonzentrationen von Repaglinid erhöhen und dessen Wirkung verstärken. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Repaglinid: Die Anwendung von Repaglinid könnte mit einer erhöhten Inzidenz des akuten Koronarsyndroms (z.B. Myokardinfarkt) einhergehen. R ←: Eine 7-‐tägige Vorbehandlung mit Rifampicin führte zu einer Reduktion der AUC um 50% bei gleichzeitiger Gabe von Repaglinid. Wurde Repaglinid 24 Stunden nach Rifampicin verabreicht, war die AUC um 80% verringert. R ←: Ketoconazol erhöhte die AUC und Cmax um Faktor 1,2; die Glucose änderte sich nur um 8%. R ←: Itraconazol erhöhte die AUC von Repaglinid um Faktor 1,4. R ←: Clarithromycin erhöhte die AUC um Faktor 1,4 und Cmax um Faktor 1,7. R ←: Die Mehrfachdosierung von 100 mg Cyclosporin führte zu einem Anstieg von AUC und Cmax um Faktor 2,5 und 1,8. R ←: Die gleichzeitige Gabe des CYP2C8-‐Inhibitors Gemfibrozil (2x 600 mg/Tag) mit Repaglinid (0,25 mg Einzeldosis) führte bei gesunden Probanden zu einem 8,1-‐fachen Anstieg der AUC von Repaglinid und einem 2,4-‐fachen Anstieg von Cmax. Die t1/2 war von 1,3 auf 3,7 Stunden verlängert, die Plasmakonzent-‐
ration nach 7 Stunden um Faktor 28,6 erhöht. Dies kann die Blutzucker senkenden Wirkung von Repag-‐
linid verstärken und verlängern, so dass die gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil kontraindiziert ist. R ←: Der moderate CYP2C8-‐Inhibitor Trimethoprim (2x 160 mg täglich) erhöhte die AUC, Cmax und t1/2 (1,6-‐fach, 1,4-‐fach bzw. 1,2-‐fach) einer Einzeldosis von Repaglinid (0,25 mg) ohne statistisch signifikante Wirkungen auf die Blutzuckerspiegel dieser subtherapeutischen Dosis. R ←: Die gleichzeitige Verabreichung der CYP3A4-‐Substrate Cimetidin, Nifedipin, Estrogen oder Simva-‐
statin mit Repaglinid veränderten die PK-‐Parameter von Repaglinid nicht signifikant. R →: Repaglinid hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die PK von Digoxin, Theophyllin oder Warfa-‐
rin im Steady State bei gesunden Probanden. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich. Seite 26 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen 4.4.5. Glitazone Glitazone (PPAR-‐γ-‐Liganden, Thiazolidindione) verringern die Insulinresistenz durch Expression der Glu-‐
kosetransporter. Pioglitazon, nach Marktrückname von Rosiglitazon das einzige Glitazon, wird fast voll-‐
ständig resorbiert und in der Leber primär über CYP2C8, aber auch über CYP3A4, CYP2C9 und CYP1A2 metabolisiert. Drei der bekannten 6 Metaboliten sind stoffwechselaktiv. Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Pioglitazons wurde der Marker zu 55% in den Faeces und zu 56% im Urin wiedergefunden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bis zu einer CrCl >4 mL/min ist eine Dosisanpassung ebenso wenig erforderlich wie bei älteren Patienten. Bei mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz und bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III-‐IV ist Pioglitazon wegen des Risikos der Flüssigkeitsretention kontraindiziert. Die Therapie mit Glitazonen, sog. Insulinsensitizern, führt zu einer Senkung der prä-‐ und postprandialen Plasmaglukosespiegel sowie zu einer signifikanten Senkung des HbA1c. Bei Kombination von Glitazonen mit SH oder Metformin kommt es zu synergistischen Effekten mit stärkerer Absenkung von Plasmaglu-‐
kose und HbA1c als unter Monotherapie. Die Gabe von Pioglitazon ist in der Kombination mit Metformin zugelassen, bei Metforminunverträglichkeit auch in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin. Wegen seiner wichtigsten Nebenwirkung, der Flüssigkeitsretention, ist Pioglitazon bei jedem Grad einer Herzinsuffizienz kontraindiziert. In der Summe überwiegt die Rate kardialer Dekompensationen die Ab-‐
nahme ischämischer Herzerkrankungen. Nach Marktrücknahme von Rosiglitazon aufgrund des ungünstigen Nutzen-‐Schaden-‐Profils (01.11.2010) kann Pioglitazon nach Beschluss des G-‐BA seit April 2011 nur in begründeten Ausnahmefällen zu Lasten der GKV verordnet werden. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Pioglitazon: Da NSAR und Pioglitazon mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko erhöhen, Ödeme, Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz zu entwickeln. P ←: Bei gleichzeitiger Gabe von Pioglitazon mit dem CYP2C8-‐Inhibitor Gemfibrozil wurde über eine 3-‐
fache Erhöhung der Pioglitazon-‐AUC berichtet. Eine Reduktion der Pioglitazon-‐Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung von Gemfibrozil oder einem anderen CYP2C8-‐Inhibitor (z.B. Trimethoprim) kann gegebe-‐
nenfalls notwendig sein. P ←: Bei gleichzeitiger Gabe von Pioglitazon mit dem CYP2C8-‐Induktor Rifampicin wurde über eine Re-‐
duktion der Pioglitazon-‐AUC um 54% berichtet. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin muss gegebenenfalls die Pioglitazon-‐Dosis erhöht werden. P →: In Humanstudien fanden sich keinerlei Hinweise auf eine Induktion von CYP1A, 2C8/9 und 3A4 durch Pioglitazon. In-‐vitro-‐Studien zeigten keine Hemmung von CYP-‐Subtypen durch Pioglitazon. AMI mit Arzneimitteln durch Pioglitazon sind über diese Enzyme nicht zu erwarten. 4.4.6. GLP-‐1-‐Rezeptoragonisten Die GLP-‐1-‐Rezeptoragonisten steigern die Insulinsekretion nur dann, wenn der Blutzucker steigt oder bereits zu hoch ist. Zugleich senken sie die Ausschüttung von Glukagon und verlangsamen die Magen-‐
entleerung. Für die GLP-‐1-‐Rezeptoragonisten gibt es Hinweise auf einen geringeren bzw. senkenden Einfluss auf das Körpergewicht als bei anderen Antidiabetika. Für Injektionen von Lixisenatid sind ge-‐
genüber einer SH-‐Behandlung weniger Unterzuckerungen und eine geringere Gewichtszunahme in klini-‐
Seite 27 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen schen Studien belegt, für die Kombination von Exenatide mit Insulin glargin sogar eine Gewichtsredukti-‐
on. Die Substanzgruppe ist nur in Kombination mit anderen Antidiabetika zugelassen. Hinweise der Fachinformation zu gemeinsamen Interaktionen bei GLP-‐1-‐Rezeptoragonisten: Der Klasseneffekt einer gemeinsamen PD-‐Interaktion von GLP-‐1-‐Rezeptoragonisten, die Magenentlee-‐
rung zu verzögern und damit die Resorption gleichzeitig oraler Arzneimittel zu beeinflussen, verdient gesonderte Beachtung für solche Arzneimittel, die schnelle gastrointestinale Resorption erfordern, säu-‐
reinstabil sind oder eine enge therapeutische Breite haben: •
•
•
Orale Arzneimittel, deren Wirkung im besonderen Maße von einer Mindestkonzentration abhängt, z. B. Antibiotika, sollten mindestens 1 Stunde vor der Exenatide-‐Injektion eingenommen werden. Magensaftresistente Zubereitungen mit Substanzen, die im Magen leicht abgebaut werden können, z.B. Protonenpumpenhemmer, sollten mindestens 1 Stunde vor oder 4 Stunden nach einer Exenati-‐
de -‐Injektion eingenommen werden. Orale Analgetika zur Behandlung akuter Schmerzen, deren schneller Wirkbeginn erforderlich ist, können in ihrer Wirksamkeit beeinträchtigt sein. Dieser Hinweis fehlt in allen Fachinformationen. Zur Prüfung der Magenentleerung werden üblicherweise Interaktionsstudien mit 1000 mg Paracetamol bei gesunden Probanden durchgeführt. 20 mg Liraglutid und 10 μg Lixisenatid zeigten keine Verände-‐
rung der systemischen Exposition von 1000 mg Paracetamol. Wurden 1000 mg Paracetamol zusammen mit 10 μg Exenatide (0 Std.) sowie 1, 2 und 4 Std. nach der Exenatide-‐Injektion gegeben, wurde die Bioverfügbarkeit (AUC) von Paracetamol um 21%, 23%, 24% bzw. 14% verringert. Bei Liraglutid war die mittlere tmax um 15 Minuten verzögert, Cmax um 31% verringert. Bei Einnahme 1 bzw. 4 Stunden nach Gabe von 10 μg Lixisenatid war die mittlere tmax von Paracetamol um 2,0 bzw. 1,75 Stunden verzögert, Cmax um 29% bzw. 31% verringert. Für Exenatide verzögerte sich die mittlere tmax von Paracetamol von 0,6 Stunden auf 0,9, 4,2, 3,3 bzw. 1,6 Stunden., wenn 10 μg Exenatide 0, 1, 2 bzw. 4 Stunden vor Paracetamol gespritzt wurde, wobei Cmax um 37%, 56%, 54% bzw. 41% verringert war. Wurde Paracetamol 1 Stunde vor Gabe von Exenatide verabreicht, änderten sich tmax und Cmax nicht signifikant. Exenatide Exenatide wird s.c. injiziert und renal durch glomeruläre Filtration sowie anschließenden proteolytischen Abbau eliminiert. Die Clearance war bei Patienten mit leichter bzw. mäßiger Niereninsuffizienz (CrCl von 80–50 bzw. 50–30 mL/min) im Vergleich zu Nierengesunden geringfügig um 13% bzw. 36% reduziert. Erst bei terminaler Niereninsuffizienz nahm die Exenatide-‐Clearance signifikant ab. Exenatide sollte da-‐
her bei einer CrCl von 50–30 mL/min nur in reduzierter Dosis (2x 5 μg/Tag) und bei höhergradiger Nie-‐
reninsuffizienz nicht mehr gegeben werden. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Exenatide: E →: Bei Gabe von 2x 10 µg/Tag Exenatide mit einer Einzeldosis von 40 mg Lovastatin waren im Ver-‐
gleich zu alleiniger Lovastatin-‐Gabe die AUC bzw. Cmax für Lovastatin um ca. 40% bzw. 28% verringert und tmax um 4 Stunden verzögert. Während einer 30-‐wöchigen Placebo-‐kontrollierten klinischen Prü-‐
fung führte die Ko-‐Medikation von HMG CoA-‐Inhibitoren nicht zu einheitlichen Veränderungen der Plasma-‐Lipide. Obwohl daher eine Dosisanpassung nicht unbedingt erforderlich ist, sind möglicherweise Veränderungen des LDL-‐ oder Gesamtcholesterins zu erwarten. E →: Wenn Digoxin, Lisinopril oder Warfarin 30 Minuten nach Exenatide gegeben wurden, wurde eine Seite 28 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen tmax-‐Verschiebung von etwa 2 Stunden beobachtet. Zwar trat keine klinisch relevante Veränderung von Cmax oder AUC auf, doch wurden nach Markteinführung Fälle von erhöhter Thromboplastinzeit bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin berichtet. E →: Bei Gabe von 30 μg Ethinylestradiol plus 150 μg Levonorgestrel eine Stunde vor einer der zwei täglichen Exenatide 10 μg-‐Injektionen änderten sich AUC, Cmax oder Cmin weder für Ethinylestradiol noch für Levonorgestrel. Wird das orale Kontrazeptivum 30 Minuten nach Exenatide-‐Injektion eingenommen, ist zwar nicht die AUC, jedoch Cmax von Ethinylestradiol (45%) und Levonorgestrel (27–41%) verringert. Durch die verzögerte Magenentleerung war auch das tmax um 2–4 Stunden verzögert. Da das geringere Cmax nur begrenzte klinische Relevanz hat, ist eine Dosisanpassung bei Kontrazeptiva nicht erforderlich. E →Ø: Es ist nicht zu erwarten, dass Exenatide eine klinisch relevante Wirkung auf die PK von Metfor-‐
min oder SH ausübt. Die gleichzeitige Gabe von Exenatide mit Meglitiniden, α-‐Glucosidasehemmern, DPP-‐4-‐Inhibitoren oder anderen GLP-‐1-‐Rezeptoragonisten wurde nicht untersucht und kann nicht empfohlen werden. Liraglutid Liraglutid wird ebenfalls s.c. injiziert und in große Proteine metabolisiert, ohne dass ein bestimmtes Or-‐
gan als Haupteliminationsweg identifiziert werden konnte. Die systemische Verfügbarkeit von Liraglutid war bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Vergleich zu normaler Nierenfunktion reduziert: bei leichter, mäßiger und schwerer Niereninsuffizienz um 33%, 14 % und 27%. Da kaum therapeutische Erfahrungen bei Patienten mit einer Clearance <60 mL/min vorliegen, wird die Anwendung von Liraglutid bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Liraglutid: L ←: Es wurden keine Studien mit einem Induktor durchgeführt. L →: Die leicht verzögerte Magenentleerung durch Liraglutid kann die Resorption gleichzeitig oral gege-‐
bener Medikamente beeinflussen. AMI-‐Studien zeigten jedoch keine klinisch relevante Verzögerung der Resorption. Einige Patienten berichteten aber von mindestens einer schweren Durchfall-‐Episode. Auch Diarrhoe kann die Resorption von begleitend oral gegebenen Arzneimitteln beeinträchtigen. L →: Nach Einzeldosis von 40 mg Atorvastatin führte Liraglutid zu keiner klinisch relevanten Änderung der AUC von Atorvastatin. Eine Dosisanpassung von Atorvastatin ist deshalb nicht erforderlich, wenn es mit Liraglutid gegeben wird. Mit Liraglutid war die Cmax von Atorvastatin um 38% verringert, die mittlere tmax war um 1–3 Stunden verzögert. L →: Nach Gabe einer Einzeldosis von 500 mg Griseofulvin führte Liraglutid nicht zu einer Änderung der Gesamtexposition von Griseofulvin. Die Cmax von Griseofulvin erhöhte sich um 37 %, während die tmax unverändert blieb. Dosisanpassungen von Griseofulvin und anderen Präparaten mit geringer Löslichkeit und hoher Permeabilität sind nicht erforderlich. L →: Die Gabe von Liraglutid zusammen mit einer Einzeldosis von 20 mg Lisinopril verringerte die AUC von Lisinopril um 15% und die Cmax um 27%, während die mittlere tmax von Lisinopril um 6–8 Stdn. verzö-‐
gert war. Ausgehend von diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Lisinopril erforderlich. L →: Die Gabe von Liraglutid zusammen mit einer Einzeldosis von 1 mg Digoxin verringerte die AUC von Digoxin um 16%, Cmax um 31%, während die mittlere tmax von Digoxin um 1–1,5 Stunden verzögert war. Ausgehend von diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Digoxin erforderlich. L →: Bei Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums senkte Liraglutid die Cmax von Ethinylestradiol/Levo-‐
norgestrel um 12%/13%. Die tmax beider Wirkstoffe war um 1,5 Stunden verzögert. Da die AUC von Seite 29 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen Ethinylestradiol oder Levonorgestrel nicht relevant verändert war, ist zu erwarten, dass die kontrazepti-‐
ve Wirkung bei gleichzeitiger Gabe von Liraglutid nicht beeinträchtigt wird. L →: Klinisch relevante AMI mit Wirkstoffen von geringer Löslichkeit oder enger therapeutischen Breite wie Warfarin wurden nicht geprüft und können daher nicht ausgeschlossen werden. Daher wird zu Be-‐
ginn einer Behandlung mit Warfarin/Cumarinen eine häufigere Überwachung der INR empfohlen. L →Ø: In vitro zeigte Liraglutid ein sehr geringes Potenzial für PK-‐AMI mit anderen Wirkstoffen in Bezug auf CYP-‐Enzyme und die Plasmaproteinbindung. L →Ø: Bei einer Einzeldosis Insulin detemir von 0,5 E/kg mit Liraglutid 1,8 mg im Steady State wurden bei Patienten mit T2DM keine PK-‐ und PD-‐AMI zwischen Liraglutid und Insulin detemir beobachtet. Lixisenatid Auch das Peptid Lixisenatid wird parenteral injiziert und nicht über CYP-‐Enzyme verstoffwechselt. Wie bei anderen GLP-‐1-‐Antagonisten erfordert auch die Gabe von Lixisenatid keine spezielle Kontrolle der Plasmaglukose. Wenn es zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit einem SH oder einem Basalinsu-‐
lin gegeben wird, kann eine Verringerung der SH-‐ oder Basalinsulin-‐Dosis in Erwägung gezogen werden, um das Hypoglykämierisiko zu senken. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen bei Lixisenatid: L ←: Es sind keine Wirkungen anderer Arzneimittel auf Lixisenatid angegeben. L →: In-‐vitro hat Lixisenatid die Aktivität der geprüften CYP-‐Enzyme und Transporter nicht beeinflusst. L →: Je nach Zeitpunkt der Injektion zeigte Lixisenatid eine Zu-‐ oder Abnahme der Verfügbarkeit von Atorvastatin, die nicht als klinisch relevant angesehen wird. L →: Unter 20 μg Lixisenatid mit 5 mg Ramipril für 6 Tage nahm die AUC von Ramipril um 21% zu, wäh-‐
rend sich Cmax um 63% verringerte. AUC und Cmax des wirksamen Metaboliten Ramiprilat wurden nicht beeinflusst, tmax war um jeweils ca. 2,5 Stunden verzögert. L →: Die Gabe von 25 mg Warfarin mit Mehrfachgabe von 20 μg Lixisenatid zeigte keine Auswirkungen auf die AUC oder INR, während sich die Cmax um 19% verringerte und sich tmax um 7 Stunden verzögerte. L →: 20 μg Lixisenatid beeinflusste nicht die AUC von 0,25 mg Digoxin im Steady State, doch verzögerte tmax von Digoxin um 1,5 Stunden und verringerte die Cmax um 26 %. 4.4.7. Insulin-‐Therapie Insulin wird nach Injektion rasch absorbiert und teils in Leber, Niere und Muskel verstoffwechselt. In den Nieren wird es durch glomeruläre Filtration und tubuläre Degradation metabolisiert. Bei nachlas-‐
sender Nierenfunktion erhöht sich daher durch einen verminderten Abbau die Halbwertszeit des zirku-‐
lierenden Insulins. Dieser potentiell erhöhten blutzuckersenkenden Potenz steht ein erhöhter Insulinbe-‐
darf infolge einer Abnahme der Insulinempfindlichkeit bei Niereninsuffizienz entgegen, so dass allgemei-‐
ne Dosierungsempfehlungen kaum möglich sind. In Beobachtungsstudien wurde bei Patienten mit guter Stoffwechseleinstellung schon bei leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl 90-‐60 mL/min) eine Reduktion der Insulindosis um durchschnittlich 20-‐30 %, bei höhergradiger Niereninsuffizienz um weite-‐
re 25% beschrieben54. Zur Beurteilung möglicher Interaktionen mit Insulin werden ein kurz (Humaninsulin) und ein lang wirk-‐
sames Insulin (Insulin glargin) als repräsentative Beispiele betrachtet. In beiden Fachinformationen werden zu den Wechselwirkungen mit Insulin fast ausschließlich die Medikamente angegeben, die den Insulinbedarf erhöhen oder verringern. Seite 30 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen von Humaninsulin: Unter der Kombinationstherapie von Pioglitazon und Insulin wurden Fälle von Herzinsuffizienz berichtet, insbesondere bei Patienten mit einem diesbezüglich erhöhten Risiko. Bei symptomatischer Herzinsuffi-‐
zienz wie Gewichtszunahme und Ödemen ist Pioglitazon abzusetzen, falls sich die kardiale Symptomatik verschlechtert. Bekannte Risiken wie Hypoglykämien und Gewichtszunahme sind zu beachten. Eine Gewichtszunahme kann durch Kombination mit Metformin und GLP-‐1-‐Rezeptoragonisten / SGLT2-‐Inhibitoren vermindert werden. Darüber hinaus kann Insulin auch mit anderen oralen Antidiabetika kombiniert werden. Hinweise der Fachinformation zu Interaktionen von Insulin glargin: Diese Fachinformation enthält nur Hinweise zu erhöhtem oder verringerten Insulinbedarf. Es wird je-‐
doch nicht Stellung dazu genommen, ob es Faktoren gibt, welche die Entstehung der beiden zwei akti-‐
ven Metaboliten M1 (21A-‐Gly-‐Insulin) und M2 (21A-‐Gly-‐des-‐30BThr-‐Insulin) beeinflussen. Pharmakokinetische Interaktionen sind nicht berichtet. 4.4.8. Vor-‐ und Nachteile von Antidiabetika-‐Kombinationen untereinander Reicht eine Monotherapie mit Metformin bei T2DM nicht aus, sind nach der NVL-‐T2DM (S. 147) Vor-‐ und Nachteile bei Kombination mit einem zweiten antihyperglykämischen Medikament zu beachten: 1. Kombination mit Insulin (Präferenz von AkdÄ und DEGAM) o Vorteil: belegt durch methodisch zuverlässige Endpunktstudie o Nachteile: Hypoglykämien, Gewichtszunahme 2. Kombination mit Glibenclamid o Vorteil: orale Gabe o Nachteile: höhere kardiovaskuläre Mortalität in methodisch nicht sehr guten Studien, Hypoglykämien, Gewichtszunahme 3. Kombination mit DPP-‐4-‐Inhibitoren o Vorteile: orale Gabe, kaum Hypoglykämien, gewichtsneutral o Nachteile: keine Daten zu klinischen Endpunkten, jedoch Zunahme von Pankreatitis/ Pankreastumoren nicht ausgeschlossen. Für Insulin wurde ein signifikant erhöhtes Risiko einer milden Hypoglykämie in Kombination SH und Gli-‐
niden gezeigt. Bei einer dualen antidiabetischen Therapie mit Metformin und SH in Kombination mit Insulin traten doppelt so viele schwere Hypoglykämien und Gewichtszunahmen im Vergleich zu Kombi-‐
nationen mit allen anderen Substanzklassen. 5.
Begleiterkrankungen und deren Behandlungsmöglichkeiten 5.1. Arterielle Hypertonie Eine spezielle NVL zur arteriellen Hypertonie bei T2DM existiert nicht. Die Gültigkeit der AWMF-‐Leitlinie (Register-‐Nr. 046/001) „Leitlinien zur Behandlung der arteriellen Hypertonie“ vom 01.06.2008 ist abge-‐
laufen. Das bisher allein verfügbare Update55 fasst die inzwischen publizierten Endpunktstudien zu-‐
sammen und avisiert aktualisierte Therapieempfehlungen in Anlehnung an die neuen europäischen Leit-‐
Seite 31 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen linien von 2013. Das Update kommt zu dem Schluss, dass niedrigere Blutdruckziele kardiovaskuläre (CV) Komplikationen bei T2DM-‐Patienten stärker verhindern als bei Nicht-‐Diabetikern, wobei ein Zielbereich von 130-‐140/80-‐85 mmHg empfohlen wird. Erneut wird auch hier auf die nephroprotektive Rolle von AT1-‐Antagonisten und ACE-‐Inhibitoren verwiesen, die daher primär empfohlen werden. Wegen einer möglichen Verstärkung der Insulinresistenz, die dann eine höhere Dosierung von Antidiabetika erfor-‐
dert, sollten primär keine ß-‐Rezeptorenblocker und Thiazide eingesetzt werden, sofern diese nicht durch eine gleichzeitige Herzinsuffizienz oder KHK indiziert sind. 5.1.1. Empfohlene Arzneimitteltherapie durch die NVL Zwar gibt es keine spezifische NVL zur Hypertonie bei T2DM, doch werden in der NVL-‐HI und NVL-‐KHK (siehe dort) auch alle Antihypertensiva benannt. Es sollten primär die Antihypertensiva zum Einsatz kommen, deren Wirksamkeit zur Reduktion von CV-‐Ereignissen belegt ist: •
•
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ACE-‐Hemmer (primär ohne CV-‐Begleiterkrankungen nach DHL8) AT1-‐Blocker (primär ohne CV-‐Begleiterkrankungen nach DHL) Diuretika ß-‐Rezeptorenblocker Langwirksame Kalziumantagonisten 5.2. Fettstoffwechselstörungen Es gibt keine gesonderte NVL zu Stoffwechselstörungen bei T2DM. Weil ein erhöhtes LDL-‐Cholesterin als gesicherter, primärer Risikofaktor der KHK und des Myokarinfarkts (MI) gilt und der Grad der LDL-‐
Erhöhung mit dem Risiko für und der Prognose bei diesen Erkrankungen korreliert, werden Fettstoff-‐
wechselstörungen in der NVL-‐KHK adressiert. Die klare Datenlage zu Indikation und Therapie darf hier als bekannt vorausgesetzt werden. 5.2.1. Empfohlene Arzneimitteltherapie durch die NVL Im Rahmen einer medikamentösen Lipid-‐Senkung stellen aufgrund der überlegenen Datenlage Statine die Medikamente erster Wahl dar (siehe NVL-‐KHK, Kap. 11). Hierbei ist zu beachten, dass bei einer ge-‐
schätzten GFR (eGFR) ≤50 mL/min/1,73 m² die Dosierung von Lovastatin, Simvastatin und Rosuvastatin gesenkt werden sollte. Bei Atorvastatin, Fluvastatin und Pravastatin ist diese Dosisanpassung nicht er-‐
forderlich. Bei terminaler Niereninsuffizienz ist die Wirksamkeit der Statine nicht gesichert. Werden Patienten mit Fenofibrat, Gemfribrozil oder Nikotinsäure behandelt, sollten bei Absinken der eGFR unter 50 mL/min/1,73 m2 Körperoberfläche (KO) bei Einleitung einer Dialyse die Dosierungen re-‐
duziert werden. 5.3. Koronare Herzkrankheit (Chronische KHK) nach NVL Die chronische KHK und der akute MI führen die Todesursachenstatistik in Deutschland, 2003 mit 10,9% und 7,5% der registrierten Todesfälle (NVL-‐KHK). Für Auftreten und Verlauf der KHK wurden zahlreiche Risikofaktoren identifiziert, wie Rauchen, Bewegungsarmut, Fehlernährung, Übergewicht, genetische 8
DHL, Deutsche Hochdruckliga Seite 32 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen Faktoren, Bluthochdruck und Störungen des Lipidstoffwechsels. Als Manifestation der Atherosklerose an den Herzkranzarterien führt die KHK häufig zu einem Missverhältnis zwischen Sauerstoffbedarf und Sauerstoffangebot im Herzmuskel. Nach der NVL-‐KHK ergeben sich daraus folgende Therapieziele: •
•
•
Steigerung der krankheitsbezogenen Lebensqualität, unter anderem durch: o Vermeidung von Angina-‐pectoris-‐Beschwerden o Erhaltung der Belastungsfähigkeit o Verminderung KHK-‐assoziierter psychischen Erkrankungen (wie Depression, Angststörungen) Reduktion der CV-‐Morbidität, besonders Vermeidung von MI und Entwicklung einer Herzinsuffizienz Reduktion der Sterblichkeit Die LDL-‐Cholesterinsenkung ist bei KHK-‐Patienten mit einer Verlangsamung der Atherosklerose und Re-‐
duktion von CV-‐Ereignissen und Letalität verbunden. Neben meist nicht ausreichender Modifikation des Lebensstils ist die Statin-‐Behandlung bei ausreichender Datenlage Therapie 1. Wahl. Auch unabhängig vom Ausgangswert des LDL-‐Cholesterins führen Statine zu signifikanter Verbesserung der Prognose. 5.3.1. Empfohlene Arzneimitteltherapie durch die NVL-‐KHK Die Arzneimitteltherapie ist gegenüber einer Revaskularisierung (hier nicht thematisiert) individuell ab-‐
zuwägen. Die NVL-‐KHK unterscheidet hauptsächlich zwischen einer 1) Prognose-‐verbessernden Thera-‐
pie und der 2) symptomatische Therapie und Prophylaxe der Angina Pectoris, wobei als „weitere Maß-‐
nahmen“ lediglich die Grippeschutzimpfung empfohlen wird. Von einer Therapie mit Hormonen, Chela-‐
ten, Vitaminen sowie der Phytotherapie wird abgeraten (NVL-‐KHK, 48-‐51). 1) Prognoseverbessernde Therapie a. Thrombozytenaggregationshemmer: – Alle Patientinnen/Patienten mit stabiler KHK sollen 100 mg ASS pro Tag erhalten. – Bei ASS-‐Allergie, Unverträglichkeit oder Kontraindikationen sollte ASS durch 75 mg Clopidogrel täglich ersetzt werden. b. Kombinierte Antikoagulation: – Bei chronisch stabiler KHK und Indikation zur oralen Antikoagulation ist eine zusätzliche Thrombozytenaggregationshemmung nicht sinnvoll (s. Ausnahmen unter „Triple-‐Therapie“). c. „Triple-‐Therapie“: – Nach koronarer Stentimplantation sollte bei entsprechender Indikation eine Triple-‐Therapie (ASS + Clopidogrel + Antikoagulation) durchgeführt werden. – Bei akutem Koronarsyndrom und/oder nach aorto-‐koronarer Bypassoperation und Notwen-‐ digkeit zur Antikoagulation soll postoperativ die alleinige Antikoagulation fortgeführt werden. d. Lipidsenker (=Statine): – Statine sollen als Lipidsenker 1. Wahl eingesetzt werden, da eine Reduktion der kardiovaskulä-‐ ren Morbidität und Sterblichkeit bei Personen mit KHK belegt wurde (unabhängig vom LDL). e. ß-‐Rezeptorenblocker: – Patient(inn)en nach Myokardinfarkt sollen mit einem ß-‐Blocker behandelt werden (Senkung der Sterblichkeit belegt für Propranolol, Timolol, Acebutolol, Metoprolol-‐Succinat). – Patient(inn)en mit KHK und Herzinsuffizienz sollen lebenslang mit einem ß-‐Blocker behandelt werden (Reduktion der Sterblichkeit gesichert für Bisoprolol, Carvedilol, Metoprolol-‐Succinat). – Bei Patient(inn)en mit KHK und Hypertonie gelten ß-‐Blocker als Antihypertensiva 1. Wahl Seite 33 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen f.
Hemmer des RAA-‐Systems: – Alle Patient(inn)en mit KHK und eingeschränkter systolischer linksventrikulärer Funktion sollen mit einem ACE-‐Hemmer behandelt werden (Senkung von Morbidität / Sterblichkeit belegt). – Werden ACE-‐Hemmer nicht vertragen, sollen AT1-‐Rezeptorantagonisten eingesetzt werden. 2) Symptomatische Therapie und Prophylaxe der Angina Pectoris (AP) a. ß-‐Blocker (und Kalziumkanalblocker): – ß-‐Rezeptorenblocker sollen zur Verminderung von AP-‐Symptomen und/oder dadurch zur Ver-‐ besserung der Belastungstoleranz angewendet werden. Sie sind wegen der gleichzeitigen Prognoseverbesserung Medikamente 1. Wahl (keine Empfehlung zu Kalziumkanalblockern!). b. Nitrate und Nitratanaloga: – Patient(inn)en mit stabiler AP sollen über ein schnell wirkendes Nitrat zur Kupierung von Anfällen verfügen. – Nitrate und Nitratanaloga sind nur zur symptomatischen Behandlung der AP einzusetzen. 5.4. Diabetische Neuropathie Die „diabetische Neuropathie“ zeigt eine überaus vielgestaltige Symptomatik und wird in der NVL-‐DNP nach Thomas und Tomlinson56 in zwei grobe Kategorien klassifiziert mit Mischformen als 3. Kategorie: 1) Symmetrische Neuropathien: – Sensible oder sensomotorische Polyneuropathie – Autonome Neuropathie – Symmetrische proximale Neuropathie der unteren Extremität 2) Fokale und multifokale Neuropathien: – Kraniale Neuropathie – Mononeuropathie des Stammes (diabetische Radikulopathie) und der Extremitäten – Asymmetrische proximale Neuropathie der unteren Extremität (diabetische Amyotrophie) Die geringe Übereinstimmung der Ergebnisse zur Schätzung der Prävalenz bei T2DM (13–46%) kann durch unterschiedliche diagnostische Kriterien und Untersuchungsmethoden sowie Unterschiede der untersuchten Populationen erklärt werden. Neben beeinflussbaren Risikofaktoren für dieses Krank-‐
heitsbild sind wiederum neben Lebensgewohnheiten (Bewegung, Ernährung, Alkohol und Nikotin) und Übergewicht drei Faktoren durch Arzneimittelbehandlung beeinflussbar: •
•
•
Hyperglykämie Hypertonie Hyperlipidämie Inwieweit Korrekturen der therapeutisch beeinflussbaren Faktoren sich auch günstig auf die Entwicklung der diabetischen Neuropathie auswirken, ist für manche Faktoren (auch Hyperlipidämie, Lebensgewohn-‐
heiten) nicht ausreichend durch Studien belegt. Für die Behandlung der Hyperglykämie (Kap. 4), der Hypertonie (Kap. 5.1.1, 5.3.1) und der Hyperlipidämie (Kap.5.2.1, 5.3.1) gelten die dort gemachten Aus-‐
führungen. Die darüber hinausgehende Arzneimitteltherapie ist symptomatisch und setzt detaillierte Kenntnisse bezüglich der Wirkungen, Nebenwirkungen, Interaktionen und Kontraindikationen voraus. Angesichts der komplexen Symptomatik sind auch die Algorithmen der Therapie äußerst komplex. Seite 34 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen 5.4.1. Empfohlene Arzneimitteltherapie durch die NVL-‐DNP Bei den spezifischen therapeutischen Maßnahmen unterscheidet die NVL-‐DNP (36-‐47) unter: 1.
2.
3.
4.
Spezifische therapeutische Maßnahmen bei sensomotorischer diabetischer Polyneuropathie Spezifische Therapiemaßnahmen bei kardialer autonomer diabetischer Neuropathie (KADN) Spezifische Therapiemaßnahmen bei autonomer diabetischer Neuropathie am Gastrointestinaltrakt Spezifische Therapiemaßnahmen bei autonomer diabetischer Neuropathie am Urogenitaltrakt Ad 1) Folgendes Flussdiagramm stellt das empfohlene Vorgehen der medikamentösen Schmerztherapie bei sensomotorischer diabetischer Polyneuropathie dar: Amitryptilin (50-‐150 mg), Mexiletin (100 mg +), Carbamazepin (3x 200 mg); nach NVL-‐DNP (S. 40) Abbildung 3: Algorithmus 1: Zusammenfassung der medikamentösen Schmerztherapie Seite 35 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen Ad 2) Modulation des autonomen Tonus: Bei der Wahl jedweder medikamentösen Therapie sollten keine Substanzen eingesetzt werden, welche durch eine Abnahme der Herzfrequenzvariabilität (HRV) den autonomen Tonus ungünstig beeinflussen und die Gefahr von Arrhythmien erhöhen. Es ist nicht belegt, ob die Prognose von Patienten mit reduzierter HRV durch Substanzen, die den autonomen Tonus durch eine Zunahme der HRV günstig beeinflussen, verbessert wird. Es besteht daher keine Indikation zur Gabe dieser Substanzen aufgrund einer KADN als alleinigem Entscheidungskriterium. Bei kardialer autonomer diabetischer Neuropathie sind physikalische Maßnahmen angezeigt. Werden Diuretika und Psychopharmaka gegeben, sollten diese nur unter klinischer Kontrolle individuell ange-‐
passt oder sonst gemieden werden. Ad 3) Manifeste Störungen des Gastrointestinaltraktes sollen symptomorientiert und nach den auch für Menschen ohne Diabetes mellitus gültigen Vorgaben therapiert werden. Besondere diabetesassoziierte Risiken bzw. Kontraindikationen sind jeweils zu berücksichtigen. Bei diabetischer Gastroparese sollte eine Umstellung der Ernährung, primär keine Arzneimittelbehandlung erfolgen, wobei der Insulinbedarf an reduziert sein kann. Die Prokinetika Metoclopramid oder Domperidon können unter Abwägung des Nutzen-‐Risiko-‐Profils zeitlich begrenzt auf wenige Wochen (ggf. wiederholt) eingesetzt werden. Bei schweren refraktären Beschwerden soll eine Überweisung des Patienten an eine spezialisierte Einrich-‐
tung erfolgen, welche den Einsatz eines Magenschrittmachers prüft. Bei diabetischer Diarrhoe sollte eine symptomatische Therapie mit Quellstoffen oder Loperamid – bei Nichtansprechen probatorisch Colestyramin – versucht werden. Bei bakterieller Fehlbesiedlung sollen Breitbandantibiotika eingesetzt, bei schwerer diabetesassoziierter exokrinen Pankreasinsuffizienz soll die Substitution von Pankreasenzymen unter Kontrolle der Diabeteseinstellung erfolgen. Bei Stuhlin-‐
kontinenz wird lediglich ein Antidiarrhoikum bei Durchfällen als medikamentöse Maßnahme empfohlen. Ad 4) Autonome diabetische Neuropathie am Urogenitaltrakt: Parasympathomimetika sollten als Mo-‐
notherapie zur Behandlung der diabetischen Zystopathie nicht empfohlen werden. Bei Prostatahyper-‐
plasie sollte Finasterid gemieden, selektive α1-‐Blocker bei T2DM als Mittel der Wahl eingesetzt werden, sofern keine orthostatische Hypotonie vorliegt. Auch bei diesen Beschwerden erfolgt die Behandlung von Patienten mit T2DM wie bei Nicht-‐Diabetikern – ebenso wie die Behandlung von Harnwegsinfekten oder erektiler Dysfunktion. 5.5. Retinopathie Die diabetische Retinopathie / Makulopathie stellen die häufigsten Gefäßkomplikationen des T2DM dar und beruht auf den zwei wesentlichen Gefäßveränderungen: a) progressiver Kapillarverschluss und b) pathologisch gesteigerte Kapillarpermeabilität. In beiden Fällen ist die chronische Hyperglykämie die Hauptursache der Gefäßschädigung. Ausprägung und Verlauf werden aber durch weitere pathogeneti-‐
sche Faktoren beeinflusst (siehe NVL-‐NHK, abgelaufen und derzeit in Überprüfung). 5.5.1. Empfohlene Arzneimitteltherapie durch die NVL-‐NHK Die Verhinderung bzw. Verzögerung von Netzhautkomplikationen erfordert primär keine gesonderte Behandlung, sondern erstreckt sich daher auf eine gute Stoffwechseleinstellung und die medikamentöse Gefäßprotektion, wie in anderen Kapitel dargestellt: •
Hyperglykämie Seite 36 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen •
•
Arteriellen Hypertonie Hyperlipidämie 5.6. Arterielle Verschlusskrankheit Eine eigene NVL für diese Begleiterkrankung bei T2DM existiert nicht, zumal die meisten Therapiestu-‐
dien zur pAVK nicht zwischen Patienten mit und ohne T2DM differenzieren. Auch die Gültigkeit der „Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK)“ (AWMF-‐
Register Nr. 065/003) der Deutschen Gesellschaft für Angiologie und der Gesellschaft für Gefäßmedizin vom 27.04.2009 ist abgelaufen. Diese S3-‐Leitlinie wird derzeit überprüft. 5.6.1. Empfohlene Arzneimitteltherapie bei pAVK Auch in einer neuen Leitlinie wird neben der Nikotinkarenz für alle Stadien der pAVK nach Fontaine eine optimale Therapie der Hyperglykämie, Dyslipidämie und Hypertonie sowie der Einsatz von Thrombozy-‐
tenfunktionshemmern empfohlen werden. Weitere Arzneimittel werden voraussichtlich auch erst ab dem Stadium Fontaine II empfohlen werden – neben der Möglichkeit einer interventionellen oder ope-‐
rativen Behandlung. Der Stellenwert der heute verfügbaren Arzneimittel in einer neuen Leitlinie bleibt abzuwarten. Diese umfassen u.a.: •
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•
Thrombozytenfunktionshemmer (ASS, Clopidogrel, Ticlopidin), wobei Prasugrel als weitere Sub-‐
stanz diskutiert wird. Vasoaktiva (Naftidrofuryl, Pentoxifyllin) Prostaglandine (Alprostadil, Iloprost) Mangels bekannter PK-‐Interaktionen mit OAD und einer aktuellen Leitlinie wird auf eingehende Darstel-‐
lung verzichtet. Laut Fachinformation von Pentoxifyllin ist darauf hinzuweisen, dass auch bei diesem Arzneimittel eine blutzuckersenkende Wirkung mit hypoglykämischen Reaktionen auftreten kann. 5.7. Chronische Herzinsuffizienz Bei der Arzneimittelbehandlung der chronischen Herzinsuffizienz (HI) wird in der NVL-‐HI (91) zwischen zwei Therapiezielen unterschieden: •
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Prognoseverbessernde Pharmaka, die meist auch die Symptomatik verbessern Symptomverbessernde Pharmaka zur Verbesserung der Lebensqualität ohne nachgewiesenen Effekt auf das Überleben der Patienten Sofern keine Kontraindikationen bestehen, sollten keinem Patienten prognoseverbessernde Pharmaka vorenthalten werden. Arzneimittel zur Besserung der Symptome werden nur im individuellen Bedarfs-‐
fall angewendet. Bei der Wahl des Produkts und der Dosierung sollte aufgrund der häufigen Multimor-‐
bidität der meist älteren (<65 Jahre) Patienten grundsätzlich versucht werden, die Anzahl der täglichen Medikamentendosen zu minimieren. Dies dient einerseits der Verbesserung der Compliance, anderer-‐
seits auch der Verringerung möglicher Risiken durch Arzneimittelwechselwirkungen. Seite 37 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen Die Pharmakotherapie der diastolischen HI (HI bei erhaltener systolischer Funktion) und der systolischen HI unterscheiden sich maßgeblich. Zu den spezifischen Indikationen, Kontraindikationen, Nebenwirkun-‐
gen, Dosierungshinweisen sowie weiteren Informationen zu den empfohlenen Arzneimitteln bei systoli-‐
scher und diastolischer HI wurden Übersichten erstellt (s.u.). Therapieempfehlungen zur Therapie der diastolischen HI leiten sich entweder von der Evidenz zur systolischen HI ab oder basieren auf pathophy-‐
siologischen Überlegungen zur Behandlung der Grunderkrankung ab. Dabei spielt die arterielle Hyperto-‐
nie die größte Rolle (http://www.versorgungsleitlinien.de/themen/herzinsuffizienz). Patienten mit diastolischer HI sollten in Kooperation von Hausarzt und Kardiologen behandelt werden, da hier neben Pharmaka mit teils anderer primärer Auswahl häufiger auch an nicht-‐pharmakologische Behandlungen zu denken ist. 5.7.1. Empfohlene Arzneimitteltherapie durch die NVL-‐HI Die Arzneimitteltherapie bei systolischer Herzinsuffizienz ist in Tabelle 4 differenziert dargestellt: Tabelle 4: Pharmakotherapie bei systolischer Herzinsuffizienz aus: NVL-‐HI (37) 5.8. Nephropathie Der DM ist die häufigste Ursache einer Niereninsuffizienz in industrialisierten Ländern, damit auch eine der häufigsten und gefährlichsten Komplikationen, mit nahezu identischen Risikofaktoren wie für den T2DM. Nach Daten der NHANES-‐Studie tritt sie bei bis zu 40% aller Patienten mit DM (USA) im Krank-‐
heitsverlauf auf57. Seite 38 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen Wegen der renalen Ausscheidung vieler OAD, insbesondere der vollständig renalen Ausscheidung von Metformin, kommt der eGFR eine besondere Bedeutung zu. Auch ohne renale Grunderkrankung nimmt die GFR ab dem 45. Lebensjahr (bei großer Streuung) pro Jahr um ca. 1 mL/min ab. Daher sind insbe-‐
sondere hochbetagte Patienten und solche mit einer diabetischen Nephropathie durch OAD gefährdet. Die Schätzung der GFR kann durch die Cockroft-‐Gault-‐Formel9 erfolgen, welche die wahre GFR etwas überschätzt und daher nur zur Berechnung einer CrCl >60 mL/min empfohlen wird. Alternativ wird die verkürzte MDRD-‐Formel10 verwendet, welche die wahre GFR etwas unterschätzt. Natürlich muss hierbei die vom Labor üblicherweise angegebene Dimension „mL/min/1,73m2“ um die wahre Körperoberfläche des Patienten korrigiert werden, um eine korrekte Schätzung zu erhalten. Albuminurie und GFR können durch eine Renin-‐Angiotensin-‐Blockade verbessert werden. Auch aus diesem Grunde empfiehlt die NVL-‐
NE (45) eine Klassifikation der GFR vor Therapiebeginn. OAD können bei nachlassender Nierenfunktion ab einer CrCl <60 mL/min nur noch bedingt eingesetzt werden, ab einer CrCl <30 mL/min sind fast alle Substanzen kontraindiziert. Für den Einsatz OAD bei Patienten mit T2DM und Niereninsuffizienz ist die Kenntnis der aktuellen Nierenfunktion und ihre Ver-‐
laufskontrolle in 3-‐ bis 6-‐monatigen Abständen erforderlich (NVL-‐NE). Bei unzureichender Stoffwechselführung unter OAD, Neigung zu Hypoglykämien oder Verschlechterung des Allgemeinzustandes empfiehlt die NVL-‐NE (73) unabhängig vom Ausmaß der Nierenfunktionsein-‐
schränkung eine Umstellung auf Insulintherapie. 5.8.1. Empfohlene Arzneimitteltherapie durch die NVL-‐NE Generell werden nephroprotektive Maßnahmen empfohlen (NVL-‐NE, 28-‐30): •
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Vermeidung von Röntgenkontrastmitteln Vermeidung von NSAR und Langzeiteinnahme von Mischanalgetika Antibiotische Therapie von Harnwegsinfektionen Anpassung von Medikamenten an die reduzierte Nierenfunktion Patienten mit Diabetes mellitus und Hypertonie sollen antihypertensiv behandelt werden (Therapieziel: zuverlässig systolisch <140 mmHg, diastolisch 80 mmHg). Medikamentöses Vorgehen: 9
CrCl [mL/min] = (140-‐Alter) x KG [kg] / 72 x Serumkreatinin [mg/100 mL] 2
CrCl [mL/min/1,73m ] = 186 x Serumkreatinin [mg/dL] – 1,154 x (Alter) – 0,203 10
Seite 39 (Frauen: Ergebnis x 0,85) (Frauen: Ergebnis x 0,742) Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen aus: NVL-‐NE (32) Abbildung 4: Antihypertensive Therapie bei DM nach NVL-‐NE Eine mögliche Indikation zur Kombination von ACE-‐Hemmer und AT1-‐Rezeptorantagonisten sollte der NVL-‐NE (30) nach Spezialisten vorbehalten sein. ß-‐Rezeptorenblocker sollten insbesondere zur Präven-‐
tion koronarer Komplikationen eingesetzt werden. Für Patienten mit normalem Blutdruck gibt die Stu-‐
dienlage keine schlüssige Antwort auf die Frage, ob T2DM-‐Patienten ohne Antihypertensiva und ohne Albuminurie bei Blutdruck <140/90 mmHg ODER mit Mikroalbuminurie und Blutdruck <130/80 mmHg bereits mit Antihypertensiva behandelt werden sollen. Des Weiteren empfiehlt die NVL-‐NE (33-‐34): Bei Nephropathie und renaler Anämie sollte Erythropoetin eingesetzt werden, um das Hb auf 10,5–11,5 g/dL anzuheben, wobei ein Eisenmangel auszuschließen ist. Bei Nephropathie und erhöhtem LDL-‐Cholesterin sind Statine indiziert, wobei deren Wirkung bei termi-‐
naler Niereninsuffizienz nicht gesichert ist. Die Kombination von Statinen mit Fibraten ist kontraindiziert (Rhabdomyolyse). Bei einer GFR ≤50mL/min/1,73 m² ist die Dosierung von Lovastatin, Simvastatin und Rosuvastatin zu senken. Bei Atorvastatin, Fluvastatin und Pravastatin ist diese Dosisanpassung nicht erforderlich. Wird ein Patient mit Fenofibrat, Gemfribrozil oder Nikotinsäure behandelt, sollen bei Absinken der GFR <50 mL/min/1,73 m2 bzw. bei Einleitung einer Dialyse die Dosierungen reduziert werden. Diese Arznei-‐
mittel werden aber in der NVL-‐KHK (154-‐155) zu Recht als Mittel ohne gesicherten Einfluss auf die Prog-‐
nose dargestellt. Seite 40 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen 5.9. Herzinfarkt Zum Thema Herzinfarkt gibt es keine eigene NVL. Hingegen geht die NVL-‐KHK auf Arzneimittel zur Ver-‐
meidung des Herzinfarktes ein, teils wird auch in der NVL-‐NE auf Aspekte des Herzinfarkts eingegangen. 5.9.1. Empfohlene Arzneimitteltherapie durch die NVL Die in der hausärztlichen Versorgung eingesetzten Arzneimittel entsprechen im Wesentlichen denen der KHK, des Fettstoffwechsels und der Hypertonie (NVL-‐KHK, 140-‐146, 148 ff.). Daher wird an dieser Stelle nicht ausführlich auf diesen wichtigen Endpunkt vieler Studien eingegangen. Hinsichtlich Prognose-‐
verbessender Arzneimittel bei KHK, d.h. auch zur Prävention des Herzinfarkts werden benannt: •
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Thrombozytenaggregationshemmer benannt (ASS, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor und Ticlopidin) Orale Antikoagulantien (wenn indiziert) Lipidsenker (Statine) ß-‐Rezeptorenblocker Hemmer des Renin-‐Angiotensin-‐Aldosteron-‐Systems (ACE-‐Hemmer, AT1-‐Rezeptorantagonisten, Aldosteron-‐Antagonisten) – Renininhibitoren haben keinen gesicherten Einfluss auf die Prognose. Die NVL-‐NE (81) weist lediglich auf die Kontraindikationen von Dihydropyridinen in den ersten vier Wo-‐
chen nach Myokardinfarkt und bei instabiler Angina pectoris hin. Dies gilt entsprechend Fachinformati-‐
onen natürlich ebenso für AT1-‐Rezeptorantagonisten. 5.10. Schlaganfall Auch zu diesem Thema gib es keine eigene NVL, das ebenfalls teilweise in der NVL-‐KHK adressiert ist. Daher wird auf die Darstellung der unterschiedlichen Aspekte einer Primär-‐ und Sekundärprophylaxe sowie den entsprechenden Indikationen für eine Arzneimitteltherapie hier verzichtet (siehe Kap. 5.3) 5.10.1.
Empfohlene Arzneimitteltherapie durch die NVL Neben der antihypertensiven Behandlung, dem Einsatz von Thrombozytenaggregationshemmern (außer Clopidogrel) oder Statinen spielt insbesondere bei nicht valvulärem Vorhofflimmern der Einsatz von oralen Antikoagulantion eine bedeutsame Rolle (NVL-‐KHK, 140-‐146, 148 ff.). Das Potential von PK-‐AMI der entsprechenden Arzneimittel(klassen) ist in den Unterkapitel von Kapitel 6 kurz charakterisiert. 5.11. Fußulkus Die NVL zu „Präventions-‐ und Behandlungsstrategien für Fußkomplikationen“ bei T2DM (NVL-‐F) befindet sich derzeit in Überprüfung, da die Gültigkeit abgelaufen ist. Fußläsionen sind bei Patienten mit T2DM das Ergebnis eines multifaktoriellen Geschehens mit den unten aufgeführten Hauptrisikofaktoren (NVL-‐
F, 17) für Ulzerationen und schließlich Extremitätenamputationen: •
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T2DM: Dauer, Verlauf, schlechte Stoffwechseleinstellung Neuropathie: Sensorisch, motorisch, autonom Arterielle Verschlusskrankheit mit Folgeerkrankungen (z. B. Niereninsuffizienz, Schlaganfall) Alter des Patienten und Seite 41 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen •
Viele weitere Risikofaktoren Behandlung von Druckstellen und Ulzera erfolgt ausschließlich nicht-‐pharmakologisch durch Druckent-‐
lastung, Debridement und Wundbehandlung mit der einzigen Ausnahme von Infektionen. 5.11.1.
Empfohlene Arzneimitteltherapie durch die NVL-‐F Bei Patienten mit milden Infektionen sollte nach NVL-‐F (27-‐28) eine Antibiotika-‐Behandlung unter Be-‐
rücksichtigung individueller Risiken erwogen werden. Bei Patienten mit moderater oder schwerer Infek-‐
tion soll eine Antibiotika-‐Behandlung erfolgen. Bei Verdacht auf eine schwere Infektion soll die Antibio-‐
tika-‐Behandlung intravenös begonnen werden. Die vorliegenden Studien geben keinen Hinweis, ab wann eine Infektion mit Antibiotika behandelt werden muss und/oder ab wann eine Infektion als so schwer einzuschätzen ist, dass initial eine parenterale Therapie begonnen werden sollte. Die Wahl des Antibiotikums folgt empirischen Kriterien, sollte die häufigsten Keime, grampositive aero-‐
be Erreger erfassen, gewebegängig sein und später dem Antibiogramm angepasst werden. Ein Nach-‐
weis der überlegenen Wirksamkeit ist bisher für keines der angewandten Antibiotikaregimen erbracht58. 6.
Spezifische Interaktionen bei Ko-‐Morbidität 6.1. ACE-‐Hemmer ACE-‐Hemmer haben eine primäre Indikation bei Diabetikern mit Herzinsuffizienz und Mikroalbuminurie aufgrund ihrer kardio-‐ und renoprotektiven Wirkung, wobei sie dosisabhängig die Nierenfunktion bis hin zum Nierenversagen beeinträchtigen können – daher ist Niereninsuffizienz eine der Kontraindikationen. ACE-‐Hemmer können auch den blutzuckersenkenden Effekt von Antidiabetika besonders zu Beginn der gleichzeitigen Behandlung mit Antidiabetika verstärken. Als Mechanismus wird eine erhöhte Insulin-‐
Empfindlichkeit unter ACE-‐Hemmern diskutiert59. Möglicherweise ist das PD-‐Interaktionsrisiko wenig bekannt, dass Patienten mit T2DM per se schon ein etwas erhöhtes Risiko für ein angioneurotisches Ödem unter Behandlung mit ACE-‐Inhibitoren haben. Unter Behandlung mit Vildagliptin, das überwiegend in der Niere abgebaut wird, stieg dieses Risiko ca. 9-‐fach an, wobei Abbildung 5 den vermuteten Zusammenhang illustriert60. Hierbei ist DPP-‐4 das primä-‐
re Enzym zum Abbau des Neurotransmitters und Entzündungsmodulators Substanz P, wenn das ACE gehemmt ist. Die gepunktete Linie zeigt an, dass Bradykinin bereits durch die Aminopeptidase (APP) gehemmt ist, bevor es weiter von der DPP-‐4 degradiert wird. Abbildung 5: Schematische Darstellung der Rolle von ACE und DPP-‐4 beim Abbau von Bradykinin und Substanz P Seite 42 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen 6.2. Aldosteron-‐Antagonisten Beim T2DM ist die Aufnahme von Kalium in die Zelle generell vermindert. Seit die RALES-‐Studie gezeigt hat, dass die zusätzliche Gabe von niedrig dosiertem Spironolacton (25-‐50 mg/Tag) zu ACE-‐Hemmern bei Herzinsuffizienz einen entscheidenden gefäßprotektiven Gewinn bringen kann, ist die Zahl der Kranken-‐
hauseinweisungen aufgrund von Hyperkaliämie von 2,4/1.000 Patienten 1994 auf 11/1.000 Patienten 2001 angestiegen61. 6.3. Antibiotika Chinolone können den therapeutischen Effekt vor allem von SH und Insulin verstärken, wahrscheinlich über eine erhöhte Insulinfreisetzung durch Blockade der ATP-‐abhängigen K-‐Kanäle der ß-‐Zellen des Pan-‐
kreas – eine Information, die in Fachinformationen fehlt. In einem systematischen Review geht man von einer Rate von 1 bis 6% aus62. 6.4. Antikoagulantien Obwohl Cumarine primär über CYP2C9 (aber auch über CYP3A4 und CYP1A2) verstoffwechselt werden, sind kaum Interaktionen mit OAD bekannt. Doch wurde schon 1983 über eine klinisch relevante Inter-‐
aktion von Metformin auf Phenprocoumon berichtet, die über einen erhöhten Leberblutfluss (33%) er-‐
klärt wird und in der folgenden Graphik veranschaulicht ist63. Metformin kann die Elimination von Phe-‐
nprocoumon dosisabhängig beschleunigen, sodass unter Umständen höhere Dosen von Phenpro-‐
coumon erforderlich sind. Ob hierbei auch eine Hemmung von CYP3A4 über den „Pregnan X Rezeptor“ eine Rolle spielt ist mangels weiterer Untersuchungen beim Menschen unklar64. Die neueren oralen Antikoagulantien zeigen offenbar ein geringes PK-‐Interaktionsrisiko wie Apixaban oder werden selbst, wie viele OAD durch starke Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4 und P-‐gp beein-‐
flusst, ohne eigenes klinisch relevantes PK-‐Interaktionspotential. Metformin und Phenprocoumon Abbildung 6: Fallbeispiel zum Einfluss von Metformin auf Phenprocoumon Seite 43 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen 6.5. ß-‐Rezeptorenblocker Die Wechselwirkungen zwischen Insulin bzw. Antidiabetika und Betablockern sind sehr gut untersucht und werden pharmakodynamisch als physiologische Reaktion auf niedrige Blutglukose-‐Konzentrationen durch OAD interpretiert. Vor allem nicht kardioselektive ß-‐Blocker (Carvedilol, Pindolol, Propranolol, Timolol) können eine durch Insulin / OAD (SH,Glinide) ausgelöste Hypoglykämie verstärken und verlän-‐
gern. Bei Hypoglykämie hemmen sie stärker als kardioselektive ß-‐Blocker die durch Adrenalin vermittel-‐
ten gegenregulatorischen hyperglykämischen Effekte (Glykogenolyse, Gluconeogenese). Darüber hinaus werden die meisten ß-‐Blocker über CYP2D6 verstoffwechselt, so dass kaum mit PK-‐AMI zu rechnen ist. 6.6. Diuretika Thiazid-‐Diuretika können dosisabhängig im Verlauf einer mehrmonatigen bis mehrjährigen Behandlung zu erhöhten Blutzuckerspiegeln führen und somit die Wirkung von Antidiabetika verringern49. Möglich-‐
erweise steht die verminderte Glukosetoleranz mit der Hypokaliämie durch die kaliuretischen Diuretika in Zusammenhang. Bei einer Hypokaliämie sind die Glukoseutilisation, die Insulinsekretion sowie die Wirksamkeit des Insulins vermindert. 6.7. Herzglykoside Als Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite ist eine mögliche Interaktion mit dem P-‐gp-‐Substrat Digoxin oft schon vor der Zulassung untersucht (siehe Tabelle 5), während zu anderen Vertretern dieser Klasse, auch Digitoxin, keine weiteren Daten vorliegen. 6.8. HMG-‐CoA-‐Reduktase-‐Hemmer Statine sind hinsichtlich ihrer Interaktionen gut untersucht und zeigen wie die OAD ein geringes Poten-‐
tial, selbst PK-‐AMI hervorzurufen. Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin (auch CYP2C8) werden pri-‐
mär über CYP3A4 verstoffwechselt, Fluvastatin über CYP2C9 und Pitavastatin, Pravastatin sowie Ro-‐
suvastatin werden kaum verstoffwechselt. Einige Interaktionsstudien wurden mit OAD durchgeführt (s. Fachinformationen und Tabelle 6 und Tabelle 7). Für einige OAD wurden Interaktionen gefunden, die für sich genommen kaum als klinisch relevant betrachtet werden. Jedoch bleibt unklar, was geschieht wenn weitere Pharmaka über für OAD und Statine gemeinsame Enzyme verstoffwechselt werden. 6.9. Kalziumantagonisten Die meisten Kalziumantagonisten werden über CYP3A4 metabolisiert, wobei lediglich Diltiazem und Verapamil CYP3A4 auch hemmen können. Da eine starke Hemmung von Diltiazem auf Saxagliptin ge-‐
zeigt werden konnte (Tabelle 6), sollte insbesondere bei den Gliniden auf mögliche Interaktionen via CYP3A4 geachtet werden, da das PK-‐AMI-‐Potential mit Kalziumantagonisten nicht untersucht wurde – insbesondere dann, wenn weitere Ko-‐Medikationen ebenfalls über diesen Stoffwechselweg verlaufen. Seite 44 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen 6.10. NSARs Der Einsatz von NSAR hat bei der diabetischen Neuropathie Schmerz keinen Stellenwert mehr, kann aber oft zu Nierenversagen, gastrointestinalen Blutungen, einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz und zu einem Anstieg von Transaminasen führen. Mit ACE–Hemmern, Sartanen und kaliumsparenden Diuretika zusammen gegeben erhöhen NSAR die Gefahr von Hyperkaliämien. 6.11. Thrombozytenaggregationshemmer Während niedrig dosiertes ASS offenbar kein Potential für PK-‐AMI zeigt und die Aktivierung von Clopidogrel primär von CYP2C19 abhängt, sind mit Prasugrel grundsätzlich PK-‐AMI mit OAD vorstellbar, da dies primär über CYP3A4 (und CYP2B6), in geringerem Umfang auch über CYP2C9 (und CYP2C19) verstoffwechselt wird. Interaktionen mit OAD sind jedoch in der Fachinformation nicht benannt. 6.12. Antiepileptika Zu den bei diabetischer Polyneuropathie eingesetzten Antiepileptika und deren Interaktionspotential gibt es offenbar so gut wie keine Studien. Für den CYP3A4-‐Induktor Carbamazepin lässt sich zumindest aus den Studien mit dem starke „Universal“-‐Induktor Rifampicin auf eher geringes Interaktionspotental schließen. 7.
Arzneimittelinteraktionen und deren Relevanz Auch wenn SH (außer Glibornurid), Glinide und Pioglitazon eine Plasmaeiweißbindung von >95% (Glime-‐
pirid und Rapaglinid 98-‐99%) haben, scheint eine Verdrängung aus der Eiweißbindung keine Rolle für klinisch relevante PK-‐AMI zu spielen65 (z.B. mit oralen Antikoagulantien, Antidepressiva, Furosemid, Phenylbutazon oder Salizylaten) bzw. selten zu sein. PK-‐AMI, die früher über diesen Mechanismus in-‐
terpretiert wurden, finden heute ihre Erklärung u.a. durch AMI mit CYP-‐Enzymen oder Transportern. Bei Glibenclamid (auch anderen SH) können ACE-‐Hemmer, ß-‐Rezeptorenblocker, Cumarin-‐Derivate oder Sulfonamide bei gleichzeitiger Gabe zu schweren Hypoglykämien führen66. Nicht allgemein bekannt ist das PD-‐Risiko, dass Patienten mit T2DM per se schon ein erhöhtes Risiko für ein angioneurotisches Ödem unter Behandlung mit ACE-‐Inhibitoren haben. Unter Behandlung mit Vildagliptin, das überwie-‐
gend in der Niere abgebaut wird, stieg dieses Risiko ca. 9-‐fach an60. Zu PK-‐AMI vor allem mit OAD sind in den letzten 20 Jahren zahlreiche gute Reviews publiziert, unter denen das Buch von Wynn et al. (2009)67 und die Arbeit von Freeman & Gross (2012)68 klinisch bedeut-‐
sam erscheinen. Andere Reviews sind teils bezogen auf alle OAD49,69,70 teils beschränkt auf Wirkgrup-‐
pen71,72,73,74,75 oder AMI-‐Mechanismen wie AMI über CYP-‐Enzyme76,59,77 allgemein, über CYP2C8/2C978, oder Transporter27,79, die hier bevorzugt herangezogen wurden. Wegen der Fülle kleinerer Reviews über spezifische AMI-‐Mechanismen oder Einzelsubstanzen sowie Originalpublikationen zu bestimmten Frage-‐
stellungen wurden diese nur für wichtige spezifische Informationen berücksichtigt. Die seit nahezu 30 Jahren bekannten genetischen Polymorphismen sowie Mechanismen und Relevanz möglicher PK-‐AMI über CYP-‐Enzyme werden bis heute nicht im Sinne einer Individualisierung der Be-‐
Seite 45 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen handlung bei Patienten mit T2DM genutzt, die wegen vieler Begleiterkrankungen gleichzeitig bei Ärzten verschiedener Fachrichtungen in Behandlung sind, oft sogar ohne einen Arzt mit Überblick zu allen ver-‐
schriebenen Medikamenten. Hinzu kommen genetische Polymorphismen, die zwar grundsätzlich eine individualisierte Behandlung ebenso ermöglichen wie die für neue Arzneimittel geforderten Studien zu PK-‐AMI VOR jeder Zulassung. Seit etwa 20 Jahren kommt eine Fülle neuer, teils ebenfalls klinisch rele-‐
vanter Erkenntnisse für Arzneimitteltransportern hinzu, gleichfalls mit unterschiedlichen genetischen Polymorphismen. Der Review von Klatt et al. (2011)27 stellt die für OAD relevanten Transporter über-‐
sichtlich dar. Die Bedeutung des wachsenden Wissens für den klinischen Alltag ist selbst unter Experten nicht unumstritten. Zur besseren Übersicht wurde daher eine tabellarische Aufstellung mit Angabe der Originalquellen, zugleich auch Hinweise auf andere, übersichtliche oben angegebene Reviews gewählt. Vor Allem sei betont, dass nicht nur das Ansetzen eines neuen Arzneimittels zu PD-‐ oder PK-‐AMI führen kann, sondern auch sein Absetzen durch Wegfall einer solchen Interaktion68. Naturgemäß können beim Einsatz von OAD oder Insulinen durch das Neuauftreten wie den Wegfall möglicher AMI primär Hypo-‐ und Hyperglykämien auftreten. Insgesamt sind bedrohliche unerwünschte Effekte durch AMI mit Anti-‐
diabetika wohl deshalb seltener als erwartet80 weil sie zum Einen durch die schnell und leicht verfügbare Kontrolle des Blutzuckers meist entdeckt werden, bevor sie zu schwerwiegenden Folgen führen; wie im Folgenden ersichtlich sind für OAD andererseits nur wenige klinisch relevante PK-‐AMI berichtet. 7.1. Interaktionen über Enzyme / Transporter des Arzneimittelmetabolismus Zur Einschätzung des Interaktionspotentials von OAD wurden, zumeist in Studien an gesunden Proban-‐
den, die in Kap. 4.1 benannten Testsubstanzen eingesetzt (siehe Tabelle 5). Soweit nicht anders refe-‐
renziert, entstammen die Informationen den jeweiligen Fachinformationen. In neueren Reviews zu den beiden „probe drugs“, sind Interaktionen bis 2009 auf Digoxin81 nur für das vom Markt genommene Troglitazon ausgewiesen, für Warfarin82 bis 2005 sind es nur Acarbose und Troglitazon. Studien mit OAD ohne Effekt auf Warfarin liegen für Miglitol und Nateglinid vor, die daher in weitaus ausführlicheren Reviews zu Kumarinen nicht einmal benannt sind83. Seite 46 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen Tabelle 5: Übersicht über das Interaktionspotential von OAD mit typischen Testsubstanzen Effekt: Effekt auf die AUC des OAD durch Effekt des OAD auf die AUC von Mechanismus Induktor (En-‐
zym/ Transport) (Enzym/Transport) Inhibitor Digoxin 84
(P-‐gp) Acarbose ––– ––– ↓ , n.s. 1 Fall : INR ↑ Resorption Canagliflozin Rif: –51% +20% n.s. UGT1A9/2B4, P-‐gp Substanz Dapagliflozin Rif: –22%
85
––– 73,88
88
Warfarin (CYP2C9) 86
87
89
89
Mef: +51% n.s. n.s. UGT1A9 n.s. OATP1B1, OAT3, P-‐
gp; UGT+OAT3 Empagliflozin Rif: +35% Gem: +59% Probenecid: +53% n.s. (+6%) Exenatide ––– ––– Cmax↓,n.s. n.s., INR ↑? Glibenclamid Rif: –39%
94
–63% Mic: ↑ (Glucose) 70
Flu: +44% ––– ≤37%, extrapoliert
INR ↑ Glibornurid ### CYP2C9 ––– Cu: Wirkung ↑↑ CYP2C9/2C19 Gliclazid 92,93 90
Gem: Hypoglykämie95 97
Rif: –70% Mic: ↑ (Glucose) 99
91
tmax ↑ (≤2 Stdn.) 96
CYP2C9>3A4 CYP2C9 Glimepirid Rif: –34% Flu:+138% 100
Gem: +23% ––– Cu: Wirkung ↑↓ CYP2C9 Gliquidon ––– ––– ––– Cu: Wirkung ↑↓ CYP3A4 CYP2C9/2C19/2D6 Glipizid Rif: –22% ––– ––– CYP2C9 Linagliptin Liraglutid 98
27
70
Flu: +49% 70
Rif: –40% 70
––– ––– n.s. ––– Lixisenatid ––– Metformin Rif: +13
Miglitol ––– –16%
––– 103
70
Cimetidin: +50%
104
––– n.s. 101
CYP3A4, Transport ––– Magenentleerung n.s. AUC: n.s./Cmax: –19%
+11% 105
(P-‐gp? ) (siehe Referenz ) – ≤28%
63
106
107
n.s.
102
Magenentleerung OCT1/2, MATE1/2-‐K Resorption 109
Nateglinid Rif: –24%
108
Flu: +84% 110
Sul: +28% 111
Gem+Itr: +47% n.s. Ace: n.s. CYP2C9 > 3A4/5 n.s. CYP2C8 CYP2C8 CYP2C8 >3A4/5 CYP3A4/5 n.s. CYP3A4/5 CYP3A4/5 CYP2C8 + OATPB1 CYP2C8 + OATPB1 In vitro: Ø, n.s. CYP3A4/5 113
Rif: –54%
112
Repaglinid Rif: –57%
116
–31% 115
Saxagliptin Rif: –76% Pioglitazon Gem: +239% , 114
+222% 114
Gem+Itr: 291% Ket: +34% n.s. 117
Sitagliptin Vildagliptin ––– Rif: –22% Itr: +41% 116
, Ket: +15% n.s. 117
Gem: +712% 117
Gem+Itr: +1.839% Ket: +145%
118
119
n.s.
120
––– +11%,n.s.
––– 122
n.s.
121
n.s.
Keine
P-‐gp (CYP2C9) 123
P-‐gp? Ace = Acenocoumarol; Cu: Cumarinderivate; Flu = Fluconazol; Gem = Gemfibrozil Itr = Itraconazol; Ket = Ketoconazol; Mef = Mefenaminsäure; Mic = Miconazol; Rif = Rifampicin; Sul = Sulfinpyrazon n.s. = nicht signifikant Daneben gibt es für die regulatorisch empfohlenen Inhibitoren und Induktoren eigene Reviews, die ebenfalls PK-‐AMI für OAD adressieren, von denen hier auf Kap. 4.2 verwiesen wird. Seite 47 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen 7.1.1. PK-‐Interaktionen anderer Arzneimittel auf OAD SH werden vor allem über CYP2C9, Glinide insbesondere über CYP2C8 metabolisiert. Die Gabe von In-‐
duktoren/Inhibitoren für diese Enzyme kann deren Plasmaspiegel senken/erhöhen. Die gleichzeitige Gabe von Repaglinid und Gemfibrocil (8-‐facher Anstieg der Repaglinid-‐AUC mit Hypoglykämiegefahr) wie auch Rifampicin (Wirkverlust durch raschen Abbau) ist aus diesen Gründen kontraindiziert. Wie Zheng et al. (2009)94 in einer differenzierten Studie zeigte, führt die Einmalgabe von Rifampin i.v. offen-‐
bar durch Hemmung am OATP-‐Transporter initial zu einem Anstieg der AUC von Glibenclamid um +125% führen, bevor sich erst nach einigen Tagen im steady state der Induktionseffekt mit einer Reduktion der AUC (-‐60%) voll ausprägt: Wurde Glibenclamid erst 3 Tage noch oraler Gabe von Rifampicin gegeben, sank die AUC von Glibenclamid um -‐63%. Metformin ist im proximalen Nierentubulus ein Substrat mehrerer Transporter: MATE1, MATE2-‐K124, OCT1103, sowie OCT2125. Rifampicin erhöht offenbar über OTC1 die Metformin-‐Plasmaspiegel bei Ge-‐
sunden nur um +13%, führte aber zu einer maximalen Senkung der Plasmaglukose um 42%103. Über OTC2 verläuft die Interaktion mit Cimetidin, die auch zu einem signifikant höheren Laktat:Pyruvat-‐
Quotienten und einer Verstärkung der Metformin-‐Wirkung bei den gesunden Probanden dieser Studie führte125, damit zu einem höheren Risiko für eine Laktatazidose bei Patienten mit T2DM führen kann. Die DPP-‐4-‐Inhibitoren Sitagliptin und Saxagliptin werden über CYP3A4 abgebaut, Saxagliptin zu einem aktiven Metaboliten. Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-‐Inhibitoren wie Diltiazem, Clarythromycin, Ketokonazol, Amiodaron u.a. kann die Plasmaspiegel erhöhen. Für Sitagliptin ist aller-‐
dings eine geringere Interaktion zu erwarten, weil im Falle einer Hemmung von CYP3A4 mit CYP2C8 ein weiterer Stoffwechselweg zur Verfügung steht. Vildagliptin ist das bisher einzige Gliptin, das auch bei Patienten >75 Jahre uneingeschränkt einsetzbar ist. Vildagliptin unterliegt auch als einziges Gliptin kaum einem Metabolismus durch CYP-‐Enzyme und zeigt daher das geringste Interaktionspotenzial. Glitazone wie Statine werden über CYP3A4 verstoffwechselt, so dass PK-‐AMI auftreten können. Bei Gabe von Atorvastatin mit dem CYP3A4-‐Induktor Troglitazon, das u.a. wegen Hepatoxizität vom Markt genommen wurde, stiegen LDL (+23%) und Triglyceride (+21%) gegenüber alleiniger Atorvastatin-‐Gabe an, vermutlich durch Wirkungsabschwächung. Pioglitazon scheint nach der Fachinformation keine kli-‐
nisch relevante Interaktion über CYP-‐Enzyme zu verursachen. Jedoch war die Zahl von UE bei gleichzei-‐
tiger Gabe von Pioglitazon mit Atorvastatin etwa 3-‐fach höher als mit Atorvastatin alleine126; solche Be-‐
obachtungen für Pioglitazon wurden dagegen für gleichzeitige Gabe bei Patienten mit T2DM nicht ge-‐
macht127. Bekannte Interaktionen sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Für PK-‐AMI auf Enzymebene spielt vor allem CYP2C9, doch nicht allein darauf beschränkt, für die meis-‐
ten SH eine herausragende Rolle. Bei noch nicht Insulin-‐pflichtigen T2DM-‐Patienten kann eine höhere Stimulation der ß-‐Zellen zu bedrohlichen Hypoglykämien führen, die vermutlich in der Literatur „under-‐
reported“ sind. In einer finnischen Studie, erhielten von 3.490 hospitalisierten T2DM-‐Patienten einen SH ohne gleichzeitiger Gabe eines CYP2C9-‐Hemmstoffes und 857 Patienten mit einem CYP2C9-‐Inhibitor (Trimethoprim >Metronidazol >>Fluconazol >Amiodaron > Miconazol >Valproinsäure >Gemfibrozil >Sul-‐
famethoxazol)128. Diese Studie kommt zu dem Schluss, dass solche Interaktionen bei ca. jedem 5. Pati-‐
enten zu stark gesteigerter Wirksamkeit mit ebenso erhöhtem Risiko für Hypoglykämien führten. Es gibt aber auch bisher ungeklärte Interaktionen, die z.B. bei gleichzeitiger Gabe von Glibenclamid und Raniti-‐
din zu Hypoglykämien führen129, ohne dass eine PK-‐AMI wie mit Cimetidin entdeckt wurde130. Seite 48 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen Für die Glinide (Nateglinid, Repaglinid) ist zwar die Insulin-‐sekretorische Wirkung geringer, doch kann bei kombinierter Hemmung z.B. von CYP2C8, CYP3A4/5 UND dem OATPB1-‐Transporter (z.B. Gemfibrozil) eine klinisch gefährliche Situation entstehen (siehe Tabelle 5). Auch wenn die klinische Relevanz anderer häufig verabreichter Arzneimittel bei T2DM mangels Daten oft schwer einzuschätzen ist (Tabelle 6), ebenso wie umgekehrt die wenigen durch OAD ausgelösten PK-‐
AMI (Tabelle 7), bleibt zu konstatieren, dass bei der verbreiteten Polypharmazie bei älteren T2DM-‐
Patienten mit Begleiterkrankungen Arzneimittel so kombiniert werden, dass deren Wirkung potenziert werden kann. Im Falle gleichzeitiger Gabe von Induktoren (Carbamazepin, Johanniskraut, Phenytoin, Rifampicin, Ri-‐
tonavir) für CYP-‐Enzyme, zugleich auch für den Efflux-‐Transporter P-‐gp und andere Transporter, kann vereinfacht gesprochen von einer Wirkungsminderung für alle OAD ausgegangen werden70. Seite 49 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen Tabelle 6: PK-‐Interaktionen anderer Arzneimittel auf OAD Arzneimittel Einfluss auf Interaktion (Mechanismus) Relevanz Arsorbentien Colestyramin Acarbose Miglitol Wirkungsabschwächung (Bindung im Dünndarm)
Atorvastatin Pioglitazon AUC: –24% / Cmax: –31% (CYP3A4) Bosentan Glibenclamid AUC: –40% / Cmax: –28% Carbamazepin Pioglitazon Repaglinid Induktion, Studien hierzu fehlen (CYP3A4/-‐2C8) Cephalexin Metformin AUC: +24% / Cmax: +34% 131
75
(Glukose ↑? &
(MATE1)
(Glukose ↑?) 132,133
Nein? 130
Cimetidin (CYP2C9?) 49,134
(CYP2C9)
(MATE1, -‐2K (OTC2))
Ciprofloxacin Glibenclamid AUC: +≤36% (CYP2C9)
Glucose ↓ 27,139
Glibenclamid AUC: +35% / Cmax: +25% Repaglinid AUC +40% / Cmax +67% (P-‐gp (CYP3A4))
27,140
(CYP3A4)
Cotrimoxazol SH (Gruppe) (CYP2C8 + CYP2C9)
AUC ↑ nur in vitro-‐Studien Repaglinid Sitagliptin AUC: +144% / Cmax: +75% AUC: +29% / Cmax: +68% (CYP3A4, OATP1B1)
71,143,
(P-‐gp (OAT3))
Diltiazem Saxagliptin AUC: +109% / Cmax + 63% (CYP3A4/5)
Famotidin Saxagliptin AUC: ↔ / Cmax: +14% (Resorption, pH?)
Glibenclamid AUC und Cmax: ~20% (CYP2C9)
71,118
Glucose ↓ Glucose ↓ 141
Cyclosporin Glukose ↓ Glukose ↓ Laktatazidose 138
Clarithromycin Fluvastatin Kontraindika-‐
tion (PD) 49
(CYP2C9/3A4, P-‐gp) AUC: +~37% Glibenclamid AUC: +23% Glipizid AUC: +40-‐50% / Cmax: +60-‐70% Metformin 133,135,136,137
1
Glukose ↑ Glucose ↓ 142
Glucose ↓ Nein Dosisreduktion 71,144
Nein 145
Nein Fluvoxamin Glibenclamid AUC: +44% / Cmax: +19% (CYP2C9, nicht OATP1B1?)
99
Glimepirid AUC: n.s. / Cmax: +43% (CYP2C9) Furosemid Metformin 2
AUC: +15% / Cmax: +22% Itraconazol Repaglinid AUC: +40% Jod-‐Kontrastm. Metformin Akkumulation von Metformin Miconazol SH (Gruppe) (OCT1/2?)
(bei Niereninsuffizienz) Laktatazidose 146
Phenobarbital Glibenclamid Induktion, Studien hierzu fehlen (CYP3A4/5) Nateglinid Pyrimethamin Metformin Ritonavir Simethicon Simvastatin Glipizid Linagliptin Saxagliptin AUC: +34% AUC: +101% / Cmax: + 196% AUC: n.s. / Cmax: –26% Glibenclamid AUC: +~20% / Cmax: +~20% Repaglinid AUC: +2% / Cmax:+27% Saxagliptin AUC: +12% / Cmax: 21% Nein Nein? Metformin Repaglinid AUC: +39% / Cmax: +42% Glukose ↓ (Resorption ↑?)
116
(CYP3A4/5) 105
Nein &
(Glukose ↑?) 147
(MATE1/2-‐K)
(Glukose ↓) 49,148
Glukose ↓? (Glukose ↓) (Resorption? pH?)
(CYP3A4/5, P-‐gp)
(Resorption)
144
(CYP3A4/5) 116
(CYP3A4/5) 71.118
(CYP3A4/5)
(CYP2C9, +extrapoliert)
Sulfinpyrazon AUC: +28% / Cmax: ↔ Repaglinid AUC: +77% / Cmax: +38% Seite 50 Nein 145
AUC: +24% / Cmax: ↔ Telithromycin 149
Sulfamethoxazol SH-‐Gruppe Nateglinid Glucose ↓ Nein (CYP3A4/5 Nifedipin Ranitidin 49
Inhibition, Studien hierzu fehlen (CYP2C9)
AUC: +9% / Cmax: +20% AUC: +11% / Cmax: +3% 105
138
(CYP2C9) (CYP3A4/5)
(Glukose ↓) Nein, UE Nein 150,151
Glukose ↓ Nein 152
Glukose ↓! Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen 153
Topiramat Glibenclamid AUC: –25% / Cmax: –22% AUC: +25% / Cmax: +18% Metformin Pioglitazon AUC: –15% / Cmax: ↔ (CYP3A4/5)? 153
(renaler Transport?) 153
(CYP3A4/5?) Trimethoprim Metformin Pioglitazon Repaglinid SH-‐Gruppe (MATE1) 155
(CYP2C8) 156
(CYP2C8) 153,157
(CYP2C8)
Verapamil Glibenclamid AUC: +26% / Cmax: +28% (CYP3A4, P-‐gp)
Voriconazol &
SH (Gruppe) AUC: +37% / Cmax: +38% AUC: +42% AUC: +61% / Cmax: 41% Hemmung ~26% 154
Inhibition, Studien hierzu fehlen (CYP2C9)
Laktatazidose Nein? 158
Glukose ↓ Glukose ↓ ) Glukose ↓ 159
146
Nein? Nein Nein Glukose ↓ , nach Induktion durch Rifampicin zu erwarten 7.1.2. PK-‐Interaktionen von OAD auf andere Arzneimittel (nicht OAD) Insgesamt haben OAD selbst ein geringes Risiko, die PK anderer Arzneimittel zu beeinflussen. Für alte Wirkstoffe wie Metformin (Transporter) 27,79 oder Glibenclamid (CYP2C9)160 gibt es zwar viele Hinweise auf PK-‐AMI aus in vitro-‐Studien, doch nur wenige valide Daten aus klinischen Prüfungen – noch weniger für Patienten. Natürlich hat ein Arzneimittelhersteller kein Interesse daran, auf ungesicherte Daten zu PK-‐AMI in seinen Fachinformationen zu verweisen; es kann eben auch nicht davon ausgegangen wer-‐
den, dass ein praktizierender Arzt mit möglichen PK-‐AMI rechnet, wenn selbst Zulassungsbehörden sich schwer tun Änderungen alter Fachinformationen zu erzwingen: Bei Arzneimitteln, die in den erwünsch-‐
ten Endpunkt-‐Studien wie bei der legendären UKPDS-‐Studie161 einen Nutzen zeigten, wären eine Ände-‐
rung der Fachinformation sekundär, selbst wenn auch hier genetische Polymorphismen oder PK-‐AMI eben nicht so adressiert sind, wie dies wünschenswert wäre. In dieser Übersicht wurde Wert auf über-‐
prüfbare Studien in vivo gelegt: Doch auch in-‐vitro-‐Daten können Hinweise liefern, um individuelle Re-‐
aktionen zu verstehen und die Behandlung mit dieser Kenntnis individuell anzupassen. Die α-‐Glukosidasehemmer können zwar den Resorptionsvorgang einiger Arzneimittel verringern, doch ist dies kaum klinisch relevant. Auch die verzögerte Magenentleerung durch Inkretin-‐Mimetika führt zwar, je nach Zeitpunkt der Gabe, zu deutlicher Verlängerung der Resorptionszeiten einiger Arzneimittel und in Folge zu einer Verringerung von Cmax bis >50%; doch ist die systemische Verfügbarkeit (AUC) nicht oder nur leicht verringert. Daher sind auch diese Interaktionen meist nicht klinisch relevant. Pioglitazon wird zwar in einigen Publikationen eine Rolle als CYP3A4-‐Induktor zugeschrieben, doch ist die therapeutische Dosis offenbar so gering, dass dieser Effekt klinisch nicht zu beobachten ist. Für die bekannten Interaktionen siehe Tabelle 7. Seite 51 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen Tabelle 7: PK-‐Interaktionen von OAD auf andere Arzneimittel (nicht OAD) Relevanter Effekt Arzneimittel Einfluss auf Interaktion (Mechanismus) Alogliptin Atorvastatin AUC: +<23% (CYP3A4 (OATPB1?)) Nein (P-‐gp?, CYP3A4) Nein Canagliflozin Simvastatinsäure Dapagliflozin Simvastatin Exenatide Kontrazeptiva Lovastatin Glibenclamid Bosentan Linagliptin Simvastatinsäure AUC: +18% / Cmax: +26% 71
89
AUC: +19% / AUC: +31% (-‐säure) (P-‐gp?, CYP3A4) AUC: -‐≤ 4% / Cmax: -‐≤45% AUC: –40% / Cmax: –38% (Magen) 163
(Magen) AUC: –20-‐30% (CYP3A4)
AUC: +33% / Cmax: + 21% Nein 162
Nein Cholesterin ↑ 164
Nein 71
(CYP3A4) Nein 74,165,166
Liraglutid Atorvastatin Griseofulvin Kontrazeptiva Lisinopril AUC: – 5% / Cmax: –38% AUC: +10% / Cmax: + 37% AUC: +6-‐18% / Cmax: –12-‐13% AUC: –15% / Cmax: –27% Lixisenatid Atorvastatin Kontrazeptiva Ramipril AUC: n.s.-‐07% / Cmax: –31-‐+66% (Resorption, zeitabh.) AUC: n.s. / Cmax: –39-‐50% /20-‐46% (Resorption, zeitabh.) AUC: +21% / Cmax: –63% (Resorption, zeitabh.) Nein Nein Nein Metformin Furosemid Phenprocoumon AUC: –12% / Cmax: –31% Verkürzung von t1/2 (OCT1/2?) 63
(Leberblutfluss) Nein Dosisreduktion Miglitol Propranolol Ranitidin AUC: –40% AUC: –60% (Resorption)
106,131
(Resorption)
Nein Nein Atorvastatin Ethinylestradiol Midazolam Nifedipin AUC: –14% / Cmax: –23% AUC: –11% / Cmax: –<14% AUC: –26% AUC: –12% / Cmax: –17% (CYP3A4-‐Induktion?) (CYP3A4-‐Induktion?) 71
(CYP3A4-‐Induktion?) 71
(CYP3A4-‐Induktion?) Nein Nein Nein Nein Saxagliptin Diltiazem Simvastatin AUC: +16% / Cmax: ↔ AUC: + 4% / Cmax: –12% (CYP3A4)
71,118
(CYP3A4)
Vildagliptin Valsartan AUC: +24% / Cmax: +14% (OATPB1?, P-‐gp)
Pioglitazon (Resorption)
74,165
(Resorption)
74,167 (Resorption)
74,165,166
(Resorption)
106,131
71,118
Nein Nein Nein Nein Nein Nein 168
Nein 7.2. PK-‐Interaktionen über die Niere und bei Niereninsuffizienz Mit abnehmender Nierenfunktion nimmt ebenfalls das Hypoglykämierisiko zu, einerseits durch eine verzögerte Ausscheidung von Antidiabetika mit renaler Ausscheidung oder durch die Akkumulation akti-‐
ver Metaboliten von OAD. Die Information über die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz auf die Wir-‐
kung von Antidiabetika ist wesentlich für die Einschätzung der Arzneimittelinteraktionen anderer Sub-‐
stanzen auf diese Medikamente. SH: Obwohl Glibenclamid nur zu ca. 50% über die Niere eliminiert wird und aktive Metabolite hat, kön-‐
nen bei Niereninsuffizienz schwere und >24 Stunden anhaltende Hypoglykämien auftreten. Auch Gli-‐
mepirid kann bei Niereninsuffizenz schwere, prolongierte Hypoglykämien verursachen. Gliclazid wird zu inaktiven Metaboliten umgewandelt, die zu 80 % mit dem Urin ausgeschieden werden. Verschiedene Studien belegen, dass Gliclazid nur ein geringeres Hypoglykämierisiko hat169. Glinide: Während Rapaglinid hauptsächlich hepatisch eliminiert wird und selbst bei schwerer Nieren-‐
funktionsstörung oder bei Dialysepatienten nicht kontraindiziert ist, können Nateglinid und seine akti-‐
Seite 52 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen ven Metaboliten bei eingeschränkter Nierenfunktion akkumulieren und sollte bei Patienten mit Nieren,-‐
erkrankung nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Metformin wird unverändert in den Nieren über glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausge-‐
schieden und akkumuliert bei eingeschränkter Nierenfunktion mit dem Risiko für Laktatazidose. Die PK von Pioglitazon wird durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht verändert, weshalb keine Dosisanpassung notwendig ist, doch wird wegen des Risikos für Flüssigkeitsretention und Herzinsuffi-‐
zienz zur Vorsicht bei einer GFR <60mL/min geraten. Die GLP-‐1-‐Agonisten Exenatide und Liraglutid unterscheiden sich in ihrer PK: Liraglutid wird auf ähnliche Weise wie große Proteine metabolisiert, die nur zu 6% bzw. 5% im Urin bzw. Faeces ausgeschieden wer-‐
den. Daher hängt die Elimination allenfalls unwesentlich von der Nieren-‐ oder Leberfunktion ab, so dass über diese Organe kaum eine Änderung der Disposition auch bzgl. Interaktionen zu erwarten ist. Dem-‐
gegenüber wird Exenatid primär durch glomeruläre Filtration mit anschließender Proteolyse ausge-‐
schieden. Da die Clearance bei mäßiger Niereninsuffizienz nur um 36% geringer war, wird eine Dosisan-‐
passung empfohlen und erst bei einer GFR <30 mL/min vom Einsatz gänzlich abgeraten. DPP-‐4-‐Hemmer: Linagliptin zeigt eine vernachlässigbare renale Elimination (1%) und eine geringe Meta-‐
bolisierung, so dass über Niere und Leber keine relevanten Interaktionen zu erwarten sind. Auch Vilda-‐
gliptin kann bei schwerer Niereninsuffizienz noch – mit Vorsicht – verabreicht werden, da die stark ver-‐
ringerte renale Clearance durch erhöhten Metabolismus kompensiert wird. Auch Saxagliptin wird pri-‐
mär über die Nieren eliminiert, unterliegt aber sekundär auch einem Metabolismus über CYP3A4. Daher sollte die Dosis bei mittelschwerer und schwerer Niereninsuffienz halbiert werden. Die t1/2 von Sitaglip-‐
tin ist bei eingeschränkter Nierenfunktion erhöht und korreliert mit dem Grad der Niereninsuffizienz, so dass bei einer GFR 30-‐50 mL/min die Dosis halbiert werden sollte und bei schwerer und terminaler Nie-‐
reninsuffizienz weiter angepasst werden kann. Bei Acarbose kann es im Falle von Diarrhoen zu unkontrolliertem Wasser-‐ und Elektrolytverlust kom-‐
men. Zu renalen PK-‐AMI geben die NVL und die Fachinformationen nur selektiv Auskunft. Aus den genannten Daten kann aber für AMI abgeleitet werden, dass eine Verringerung der Nierenfunktion nur bei SH wie Glibenclamid und Glimepirid zu gefährlichen, unter Gliniden nur bei Nateglinid zu klinisch relevanten Hypoglykämien oder substanzspezifisch unerwünschten Wirkungen führen kann. Bei Metformin ist pri-‐
mär die Gefahr der Laktatazidose erhöht. U.a. Cimetidin, Trimethoprim oder Alkohol können den tu-‐
bulären Transport an der Niere hemmen und damit die Plasmaspiegel von Metformin erhöhen. Eine sehr gute Übersicht über den Einsatz von Metformin bei Niereninsuffizienz gibt Scheen (2013)54. Bei den übrigen oralen Antidiabetika ist aufgrund ihres Wirkmechanismus zwar nicht mit klinisch rele-‐
vanten Hypoglykämien, jedoch mit anderen genannten Wirkungen zu rechnen. Ein Risiko hierfür be-‐
steht insbesondere für Exenatide, welches bei erhöhter Konzentration die Magenentleerung stärker verzögert und damit die PK anderer Arzneimittel stärker beeinflussen könnte. Für Acarbose, Pioglitazon, Liraglutid sowie die DPP-‐4-‐Hemmer sind keine klinisch bedeutsamen Effekte ableitbar. Mit einer (akuten) Verschlechterung der Nierenfunktion ist grundsätzlich zu rechnen bei ACE-‐Hemmern (Überdosierung oder gleichzeitige Gabe von Thiazid-‐ und Schleifen-‐Diuretika, NSAR), Verstärkung ne-‐
phrotoxischer Wirkungen anderer Arzneimittel durch Furosemid wie NSAR. Hinzu kommt das ohnehin höhere Hypoglykämie-‐Risiko für ACE-‐Hemmer bei Kombination mit OAD80. Seite 53 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen 8.
Zusammenfassung In den letzten Jahren hat die Komplexität der Behandlung des T2DM durch Markteinführung neuer Arz-‐
neimittel stark zugenommen. Zur Behandlung des T2DM wird nun häufig bereits früh eine Kombination verschiedener Antidiabetika empfohlen, die in den Fachinformationen der jeweiligen Substanzen hinrei-‐
chend beschrieben ist und daher hier nicht explizit dargestellt wird, ebenso wenig wie das lange bekann-‐
te Risiko vieler Arzneimittel mit eigener PD-‐Komponente in Richtung Hypo-‐ oder Hyperglykämie. Da viele Diabetiker unter Begleiterkrankungen wie Hypercholesterinämie, Hypertonie, KHK und weiteren vor allem geßäßbedingten Begleit-‐ und Folgeerkrankungen leiden, war es Ziel dieser Übersicht, die in den NVL und Fachinformationen nur unzureichend dargestellten PK-‐AMI zusammenzufassen. Über das bekannte Wissen um PD-‐ und PK-‐AMI hinaus, ergaben sich erstaunlich wenige neue PK-‐AMI von klinisch wesentlicher Bedeutung. Hierbei ist aber zu bedenken, dass die gesicherte Kenntnis über AMI überwiegend aus Studien an gesunden Probanden gewonnen wurde. Dies wird der Polypharmazie der meist älteren Patienten mit T2DM jedoch nicht gerecht, die bei nachlassenden Organfunktionen bzw. Erkrankungen gleichzeitig mit vielen Wirkstoffen belastet werden. Daher wurde hier einerseits die Bedeutung der Nierenfunktion hervorgehoben – nicht nur für die dem Kliniker vertraute Behandlung mit Insulinen; es wurde auch herausgestellt, dass diese für viele OAD wesentlich ist, um unerwünschte Reak-‐
tionen zu vermeiden. Dies betrifft primär das Risiko der potentiell lebensbedrohlichen Laktatazidose unter Metformin als Mittel 1. Wahl zur Behandlung des T2DM. Neben der oft reduzierten CrCl bei Pati-‐
enten mit T2DM stellen zusätzliche PK-‐AMI z.B. über Transporter wie P-‐gp, OCT1, OCT2 oder OATPB1 ein Risiko dar – wobei diese neu entdeckten Interaktionsmechanismen für viele Arzneimittel noch nicht hinreichend untersucht sind. Umgekehrt ist Vorsicht (Kontrolle der INR) bei Patienten geboten, bei de-‐
nen Metformin und Cumarine neu kombiniert oder in deren Dosierung verändert wird, da Metformin die Wirkung von Phenprocoumon steigern kann. PK-‐AMI über gegenseitige Beeinflussung über CYP-‐Enzyme betreffen viele weitere OAD. Die individuelle Einschätzung eines erhöhten Risikos setzt allerdings die genaue Kenntnis der Abbauwege ebenso voraus wie die Interpretation der heute für die Zulassung geforderten Interaktionen mit Testsubstanzen. Die hierfür verwendeten Induktoren und Inhibitoren zeigen die maximale Änderung der PK eines neuen OAD (bei Gesunden) an und lassen auch ohne spezifische Interaktionsstudie erkennen, bei welcher Arz-‐
neimittelkombination Vorsicht geboten ist. Hierbei spielen bei OAD glücklicherweise nur wenige Enzy-‐
me eine bedeutsame Rolle: CYP2C8/2C9/3A4, weniger die Glukuronidierung über UGT1A9. Von diesen Enzymen ist das „high affinity-‐low capacity“ CYP2C9 von besonderer Bedeutung, da es OAD wie u.a. SH und Nateglinid, sowie mögliche Ko-‐Medikationen wie Cumarine, Clopidogrel oder Fluvoxamin verstoff-‐
wechselt – abgesehen von einigen NSAR wie Diclofenac u.a.m., die frei verkäuflich als Analgetika verfüg-‐
bar sind. Die Wirkung anderer Arzneimittel auf Antidiabetika mit der gefährlichsten AMI, der Hypogly-‐
kämie, kann individuell schnell durch Glukosemessung erfasst werden. Diese sollte bei jeder Änderung einer bestehenden Medikation erfolgen, insbesondere dann, wenn Insulin, SH oder Glinide bereits ver-‐
ordnet sind. Demgegenüber scheinen die neueren OAD zumindest keine schwerwiegenden Interaktio-‐
nen auf andere Arzneimittel zu haben. Seite 54 Medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 in der hausärztlichen Praxis als therapeutische Herausforderung: Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen 1
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