1. Essener Patienten - Aplastische Anämie eV
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Klinik für Hämatologie Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH) und Aplastische Anämie (AA) 1. Essener Patienten- und Angehörigenseminar 2009 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK Universitätsklinikum Essen Anstalt des öffentlichen Rechts FÜR H Ä M A T O L O(WTZ) GIE Westdeutsches Tumorzentrum Klinik für Hämatologie UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE PROGRAMM (Direktor: Prof. Dr. med. Ulrich Dührsen) Die Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie – Entstehung, Symptome, Diagnostik und Therapie Referent: Dr. med. Alexander Röth Klinik für Hämatologie, Universitätsklinikum Essen 1.Essener Patienten- und Angehörigenseminar Die Aplastische Anämie (AA) – Entstehung, Symptome, Diagnostik und Therapie Referent: PD Dr. med. Holger Nückel Klinik für Hämatologie, Universitätsklinikum Essen zur Paroxysmalen Nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) und Aplastischen Anämie (AA) FORSCHUNG – THERAPIE – SOZIALES Die allogene Stammzelltransplantation – Behandlungsoption bei Patienten mit PNH und AA Referent: Prof. Dr. med. Dietrich Beelen Direktor der Klinik für Knochenmarktransplantation, Universitätsklinikum Essen Samstag, den 5. September 2009 Hörsaal der Verwaltung - 2. Etage Universitätsklinikum Essen - Hufelandstr. 55 Beginn 10 Uhr - Ende gegen 17 Uhr UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN PNH ist … 1.Essener Patienten- und Angehörigenseminar 2009 Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH) und Aplastische Anämie (AA) Was ist PNH? Entstehung, Symptome, Diagnostik und Therapie …eine Erkrankung des Blutes. …selten. …Ursache eines genetischen Fehlers einer einzelnen blutbildenden Stammzelle. …Ursache Dr. med. Alexander Röth Oberarzt der Klinik für Hämatologie WESTDEUTSCHES TUMORZENTRUM Universitätsklinikum Essen Hufelandstrasse 55 - 45147 Essen KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE für sehr unterschiedliche Symptome und Beschwerden. Tel: 0201-723-5136 Fax: 0201-723-1716 …behandelbar. [email protected] UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN Übersicht Wie entsteht die PNH? Folge Wie Was entsteht die PNH? sind die Folgen der PNH? Wie kann die PNH diagnostiziert werden? Wie kann die PNH behandelt werden? KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE einer Veränderung der Erbsubstanzs (=Gen) in einer blutbildenden Stammzelle Ei- und Samenzellen sind nicht betroffen PNH kann damit nicht vererbt werden 1 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Was ist eine Mutation? Wie funktioniert ein Gen? Fehler in der Erbsubstanz (=Gen), der nicht korrigiert wird Fehler wird an die Nachkommen dieser Zelle weitergegeben Mögliche Folgen einer Mutation: Produktion Gen Protein Zellteilung KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE • Keine Gen Gen Gen • Ein verändertes Protein wird produziert • Kein Protein wird produziert UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE PNH: Mutation einer blutbildenen Stammzelle GPI-Ankerdefekt der PNH =Mutation der PNH Mutation des sogenannten PIG-A Gens verhindert die Produktion des GPI-Ankerproteins GPI-Anker befestigt verschiedene Proteine auf der Oberfläche einer Zelle • Manchmal wird die Ankerproduktion auch nur teilweise beeinträchtigt (PNH Typ II Zellen) UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN K FÜR TOLOGIE GPI-Ankerdefekt der P NORMAL PN Entstehung der PNH Ca. 25 Proteine werden durch das Ankerprotein auf der Zelloberfläche verankert Fehlen auf PNH-Zellen Das Protein CD59 wird nicht auf den PNH-Zellen verankert CD59 schützt Zellen vor dem Komplementsystem Zellen ohne CD59-Schutz werden zerstört wesentlich verantwortlich für die Symptome der PNH GPI-verankertes Protein GPI-Anker N-Acetylglucosaminyltransferase (PIG-A Protein) Zellmembran KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE 2 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Entstehung der PNH KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE PNH und Aplastische Anämie PNH-Zellen auch in sehr geringer Anzahl im Blut von Gesunden Viele PNH-Patienten haben oder hatten eine Aplastische Anämie in der Vorgeschichte “Etwas” erlaubt den PNH-Zellen von PNHPatienten jedoch zur überragenden Zellpopulation anzuwachsen (von 1% bis über 90% (=Klongrösse)) Eingeschränkte Blutbildung (z.B. niedrige weisse Blutkörperchen oder Blutplättchen) bzw. Knochenmarkschwäche (=Zytopenie) bei vielen PNH-Patienten Dieses “Etwas” steht wahrscheinlich in Beziehung Was immer die Aplastische Anämie auslöst (autoimmun?), ermöglicht auch die Expansion der PNH-Zellen zur Aplastischen Anämie UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Was ist Komplement? Komplement: Gruppe von Bluteiweißen zur Abwehr mikrobiologischer Eindringlinge (z.T. durch Zerstörung der Zellmembran) Komplementproteine zirkulieren im Blut in einer inaktiven Form Komplementsystem kann z.B. durch Antikörper, Was ist Komplemen Wasser Infektionen oder Verletzungen aktiviert werden UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Wie sind normale Zellen vor Komplement geschützt? KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Komplement und PNH Proteine im Blut können Komplement inaktivieren Proteine auf Zelloberflächen inaktivieren Komplement CD59 macht empfindlich gegenüber aktiviertem und schützen so vor Zellzerstörung Komplement • Wichtigstes Schutzprotein ist CD59 (MIRL) fehlt auf PNHZellen • Rote PNH-Blutkörperchen sind sehr empfindlich gegenüber aktiviertem Komplement • Werden rote PNH-Blutkörperchen angegriffen, platzen sie und Rote PNH-Blutkörperchen: Fehlen/Mangel an Komplementangriff: Blutkörperchen führt Platzen zur der Freisetzung roten des Blutfarbstoffs (Hämoglobin), zur sogenannten Hämolyse Blutarmut (Anämie) setzen ihren Blutfarbstoff (Hämoglobin) frei 3 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Zerstörung der roten Blutkörperchen durch Komplement Rote Blutkörperchen sind normalerweise vor dem Angriff durch das Komplementsystem geschützt Ohne diesen Schutz werden die roten Blutkörperchen zerstört Komplementaktivierung Intakte rote Blutkörperchen KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Übersicht Wie entsteht die PNH? Was sind die Folgen der PNH? Wie kann die PNH diagnostiziert werden? Wie kann die PNH behandelt werden? Zerstörte rote Blutkörperchen UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Folgen der Freisetzung des Blutfarbstoffes Filtration in den Nieren Ausscheidung des Blutfarbstoffs in den Urin typische rote bis colafarbene Urinverfärbung (Hämoglobinurie) Wirkungsweise von Stickstoffmonoxid Erschlaffung der glatten Muskulatur NO NO • Verlust von Eisen (Hämoglobin) • Langfristig: Schädigung der Nieren bis hin zur Dialyse Freies Hämoglobin bindet Stickstoffmonoxid Anspannung der glatten Muskulatur • Störung der Erschlaffung der glatten Muskulatur UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Freies Hämoglobin bindet Stickstoffmonoxid Erschlaffung der glatten Muskulatur Anspannung der glatten Muskulatur NO NO KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Freies Hämoglobin bindet Stickstoffmonoxid Erschlaffung der glatten Muskulatur NO NO UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN Anspannung der glatten Muskulatur O NO NO Freies Hämoglobin NO NO Freies Hämoglobin NO 4 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Folgen des Mangels an Stickstoffmonoxid KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE PNH und Thrombose Komplementangriff: PNH-Blutplättchen werden aktiviert kleben aneinander Blutgerinnsel Bluthochdruck, insbesondere im Bereich der Lunge (pulmonale Hypertonie) Gerinnselbildung (Thrombus) aber auch durch Hämolyse, Verbrauch von Stickstoffmonoxid… Neigung zu Blutgerinnseln (Thrombophilie) Blutgerinnsel häufig an untypischen Stellen Erektionsstörungen (erektile Dysfunktion) Weitere Beschwerden (Abgeschlagenheit) Krämpfe der Speiseröhre (Dysphagie) Bauchschmerzen wie z.B. • Lebervenen (“Budd-Chiari-Syndrom”) • Venen im Bauch Fatigue • Venen im Gehirn UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Übersicht Zusammentreffen dreier klinischer Symptome Hämolytische Anämie Thrombophilie Intravaskuläre Hämolyse Anämie, Fatigue Hämoglobinurie (nur 25% bei Erstdiagnose) Bauchschmerzen Dysphagie, ED Dyspnoe, PHT Niereninsuffizienz Thrombosen Venös/arteriell Insbesondere Leber/Gehirn 50% der Patienten im Verlauf der Erkrankung 33% tödlicher Verlauf Zytopenie Knochenmarkversagen Variable Ausprägung von isolierter Thrombopenie bis zur aplastischen Anämie Geht der PNH oft voraus Selektion des PNH-Klons Wie entsteht die PNH? Was sind die Folgen der PNH? Wie kann die PNH diagnostiziert werden? Wie kann die PNH behandelt werden? Nach Röth & Dührsen, Dtsch Arztebl. 2007;104(4):A192 7; Röth et al., DtschMedWochenschr. 2009;134:404 9 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN K FÜR TOLOGIE Diagnostik der PNH NORMAL KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Diagnostik der PNH PN R1 SSC GPI-verankertes Protein 72.8 % Typ III Zellzahl UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN 20.1 % Typ II 7.1 % Typ I (normal) Anti-CD59 FLAER FCS GPI-Anker CD55 PE Durchflusszytometrie ist der Goldstandard PIG-A Protein Zellmembran Nachweis des Fehlens von mindestens 2 GPIverankerter Oberflächenproteine auf mindestens 2 Zellreihen (z.B. rote und weisse Blutkörperchen) 5 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Größe des PNH-Klons und Thromboseneigung Diagnosekriterien der PNH (IPIG) Durchflusszytometrie: Granulozyten und Erythrozyten Blutbild + Hämolysezeichen: Zellzählung, Differentialblutbild, Retikulozyten, LDH, indirektes Bilirubin, Haptoglobin Knochenmarkdiagnostik: Aspirationszytologie Histologie Zytogenetik nach Parker C et al. Blood 2005;106:3699 709. UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN Hall et al. Blood 2003;102:3587 3591. UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Übersicht KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Behandlungsmöglichkeiten Heilende (kurative) Therapie: Wie entsteht die PNH? • Allogene Stammzelltransplantation Was sind die Folgen der PNH? - Probleme: Hohe Komplikationsraten (Infektionen, GVHD, Transplantatversagen) Wie kann die PNH diagnostiziert werden? Wie kann die PNH behandelt werden? UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN - Indikationen: Knochenmarkversagen, schwere Komplikationen der PNH trotz Behandlung (Thrombosen, Hämolyse), Übergang in andere Bluterkrankungen UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Behandlungsmöglichkeiten Beschwerdenorientierte (symptomatische) Therapie: Soliris® (Eculizumab) Rekombinanter, humanisierter, monoklonaler Antikörper Blockiert die Aktivierung Komplementendstrecke • Gabe von Blutkonserven • Nahrungsergänzung (Folsäure, Vitamin B12, Eisen) • Vorbeugung und Therapie bakterieller Infektionen • Blutverdünnung mit Marcumar® oder Heparin® (vorbeugend und zur Behandlung) • Kortison möglich bei hämolytischen Krisen • Unterdrückung des Immunsystems (nur bei gemischten Formen aus PNH und AA) • Hemmung des Komplementsystems durch Soliris® (Eculizumab) KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE • Bindet spezifisch Komplementprotein C5 an der das • Verhindert die weitere Komplementkaskade und so die Bildung der zytolytischen Membranpore • Frühe Komponenten des Komplements bleiben erhalten z.B. zur Abwehr von Mikroorganismen 6 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN Wie funktioniert Solir KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Soliris®: Klinische Studien Soliris® Pilot Globale Extension-Studie 11 Patienten 3 Monate TRIUMPH 87 Patienten R 6 Monate 195 Patienten mit >250 Patientenjahren an Eculizumab Therapie Mai Mai Nov 2002 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN SHEPHERD 97 Patienten 12 Monate Nov Mai 2003 Nov Mai 2004 Mai 2005 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Nov 2006 KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Verlauf des LDH-Wertes unter Soliris® Therapie mit Soliris® Wechsel von Placebo zu Soliris® 3000 Mittel: 2420 U/l 1 Woche ( 2 Vials zu 300 mg) 900 mg 900 mg ( 3 Vials zu 300 mg) MeningokokkenImpfung Erhaltung Aufsättigung LDH-Werte (U/l) 2500 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 900 mg TRIUMPH – Soliris® SHEPHERD – Soliris® 2000 1500 1000 • 600 mg alle 7±2 Tage für 4 Dosen, • 900 mg 1 Woche später • 900 mg alle 14±2 Tage Mittel: 2200 327 U/l 500 • Gewichtsunabhängige Dosierung • Intravenöse Infusion über 25-45 Minuten • Nachbeobachtung 0 0 10 20 30 Zeit (Wochen) Fachinformation Soliris® (Eculizumab), Stand Juni 2007. 40 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Stabilisierung des Hämoglobinwertes unter Soliris® 49 Hämoglobin Stabilisierung (%) Urinfarbe vor und unter Therapie mit Soliris® 50 52 nach Hillmen P et al. Blood. 2007;110:4123 4128. 50 40 p<0.000000001 30 20 10 0 0 Placebo Soliris® nach Hillmen P et al. N Engl J Med. 2006;355(12):1233 43. 7 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Bedarf an Blutkonserven unter Soliris® Lebensqualität unter Soliris® FACIT-Fatigue Score (Änderung zu Baseline) Transfundierte Einheiten/Patient (Median) 8 10 10 8 p<0.0000001 6 4 Soliris® 6 4 2 10 Punkte p = 0.000006* 0 -2 -4 Placebo -6 0 2 2 4 6 8 10 12 0 0 24 26 Je höher der Score, desto geringer die Fatigue Soliris® Placebo 14 16 18 20 22 Studienwoche Spanne: 0-52 Punkte 3 Punkte Änderung wird als klinisch relevant angesehen nach Hillmen P et al. N Engl J Med. 2006;355(12):1233 43. Hillmen P et al. N Engl J Med. 2006;355(12):1233 43. UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Thrombosen vor und unter Therapie mit Soliris® Was macht Soliris®? Stoppt signifikant Hämolyse und ihre Folgen: Alle PNH-Studienpatienten • Blutarmut und Bedarf an Blutkonserven • Hämoglobinurie Reduktion um 85% (n 195) • Abgeschlagenheit bzw. Fatigue (p < 0,000000001) • Muskelkrämpfe der Speiseröhre und im Bauch (n 195) • Erektionsstörungen Vor Soliris® • Verbessert das Befinden und Lebensqualität Soliris® Reduziert das Risiko für Blutgerinnsel nach Hillmen P et al. Blood. 2007;110:4123 4128. UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Thrombosen vor und unter Therapie mit Soliris® PNH-Studienpatienten mit Blutverdünnung (n 103) Was macht Soliris®? Verbesserung der Nierenfunktion • Reduktion der Hämoglobinurie Reduktion um 94% • Gesteigerte Verfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (p < 0,001) Verbesserung der Durchblutung der Niere (n 103) Vor Soliris® Senkung des Blutdrucks (Körper und Lunge) Soliris® nach Hillmen P et al. Blood. 2007;110:4123 4128. 8 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN Was kann UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Soliris® Kehrseite von nicht? Kein Einfluss auf die Knochenmarkschwäche KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Soliris® Erhöhtes Risiko für Infektion mit bekapselten Bakterien (insbesondere Meningokokken) • Keine Verbesserung z.B. von niedrigen • Impfung und Auffrischimpfung alle 2-3 Jahre weissen Blutkörperchen oder Blutplättchen • Notfallausweiss • Stand-by Prophylaxe und umgehende ärztliche • Notwendigkeit anderer Therapien Vorstellung bei Hinweisen auf Infektion !!!! - Unterdrückung des Immunsystems (ATG/CSA) - Allogene Stammzelltransplantation UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN Regelmäßige Therapie alle 12 bis 14 Tage i.v. Kosten UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Wann sollten PNH-Patienten mit Soliris® behandelt werden? THERAPIE: Eculizumab 900 mg alle 14±2 Tage (sofern indiziert) DOSISANPASSUNG: Bei Durchbruchhämolyse IMPFUNG: Tetravalenter Impfstoff mindestens 2 Wochen vor Therapiebeginn (Wiederholung alle 2-3 Jahre) KONTROLLEN: Hb, Hämolyseparameter, Nierenfunktion, BNP, D-Dimere, Eisenparameter, PNH-Klongrösse (insb. bei Therapieabbruch) Bei relevanten Beschwerden durch die PNH (z.B. SUPPLEMENTE: Folsäure (5 mg/Tag), Vitamin B12 (bei Mangel) Schluckbeschwerden, Bauchkrämpfe…) DEPLETION: Bei Eisenüberladung (keine unkontrollierte Gabe von Eisen) Anämie, inbesondere bei Bedarf für Bei neuen Thrombosen oder Thrombosen in der Vorgeschichte Behandlung der PNH Bei Blutkonserven KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE nach Röth et al., DtschMedWochenschr. 2009;134:404 9 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Behandlung der PNH PNH-Patienten-Register TRANSFUSIONEN: Gabe von Erythrozytenkonzentraten bei Das „PNH-Register“ ist eine Beobachtungsstudie, die Daten zum natürlichen Krankheitsverlauf und der Behandlung von PNHPatienten zusammentragen soll. Ansprechpartner in Deutschland: Symptomen INFEKTE: Frühzeitige Behandlung bakterieller Infektionen ANTIKOAGULATION: Bei Thrombosen oder Klongrösse >50% (sofern keine Therapie mit Eculizumab) KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE BEACHTE: Risiko für Meningokokkeninfektion! ERWÄGE: Allogene SCT bei Knochenmarkversagen oder – Prof. Dr. med. H. Schrezenmeier – Prof. Dr. med. J. Schubert – Dr. med. A. Röth klonaler Transformation, Therapieversagen oder refraktären Komplikationen nach Röth et al., DtschMedWochenschr. 2009;134:404 9. 9 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE PROGRAMM Die Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie – Entstehung, Symptome, Diagnostik und Therapie Referent: Dr. med. Alexander Röth Klinik für Hämatologie, Universitätsklinikum Essen Die Aplastische Anämie (AA) – Entstehung, Symptome, Diagnostik und Therapie Referent: PD Dr. med. Holger Nückel Klinik für Hämatologie, Universitätsklinikum Essen Die allogene Stammzelltransplantation – Behandlungsoption bei Patienten mit PNH und AA Referent: Prof. Dr. med. Dietrich Beelen Direktor der Klinik für Knochenmarktransplantation, Universitätsklinikum Essen UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Inzidenz und Altersverteilung Die aplastische Anämie ist eine sehr seltene Erkrankung. Die meisten Ärzte sehen diese Erkrankung in Ihrem Berufsleben nicht. Seltene Erkrankung: 2 Fälle/ 1 Million Einwohner /Jahr in Deutschland Asien: 5-7/ 1 Million Einwohner /Jahr Biphasische Alterverteilung: 1. Peak: 15-24 Jahre (2,16/Mill./Jahr) 2. Peak: 65 Jahre (5,33/Mill./Jahr) Mediane Alter: 53 Jahre Männer: Frauen = 1,18: 1,0 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Was ist eine aplastische Anämie überhaupt? Historie Paul Ehrlich 1854-1915 Edward Donnall Thomas Aplastische Anämie (=Panmyelopathie): erhebliche Reduktion oder völliges Fehlen der Bildung von mindestens 2 der 3 Zellreihen im peripheren Blut bei Hypoplasie oder Aplasie des Knochenmarks ohne vorausgegangene Strahlen- oder Chemotherapie und ohne Nachweis signifikanter dysplastischer Veränderungen der Hämopoese. Normal 1888 Erstbeschreiber einer aplastischen Anämie 1972 1. Knochenmarktransplantation bei Patient mit einer aplastischen Anämie Krank Knochenmark 10 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Aplastische Anämie: Autoimmunerkran Stammzelldefekt? Ätiologie der aplastischen Anäm ng / Nach Young, NS; ASH 2008 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN Aplastische Anämien – Kli ik KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Aplastische Anämie Prinzipien der Diagnostik Knochenmarkhistologie Zytomorphologie Immu Durc hänotyp sszytometrie Zytogenetik Aus Wintrobe`s Clinic UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN matology, 12 edition KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Einteilung der aplastischen Anämie Nicht-schwere aplastische Anämie (nSAA): Neutrophile Granulozyten < 1.500 / l Thrombozyten < 50.000 / l Retikulozyten < 60.000 / l (zwei von drei Kr terien) Schwere aplastische Anämie (SAA): Neutrophile Granulozyten Thrombozyten Retikulozyten < 500 / l < 20.000 / l < 20.000 / l UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Therapieziele • Transfusionsunabhängigkeit • Reduktion des Infektionsrisikos • Reduktion des Blutungsrisikos (zwei von drei Kr terien) Sehr schwere aplastische Anämie (vSAA): Kriterien wie bei SAA, aber obligat Neutrophile Granulozyten < 200 / l 11 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Immunsuppression bei aplastischer Wie wird behandelt? nämie ATG vom Kaninchen (Thymoglobulin 3,75 mg/kg KG/Tag)* • Substitution von Blutbestandteilen • Infektionsprophylaxe • Behandlung bei vermuteter oder nachgewiesener Infektion • Absetzen von knochenmarkdepressi Medikamenten • Menstruationsprophylaxe Corticosteroid: 1 mg/kg KG/Tag n Ciclosporin: Initial 5 mg/kg KG verte lt auf 2 Dosen/Tag; im Verlauf Anpassung der Dosis entsprechend Blutspiegel. Anzustrebende Talspiegel (170-250) Therapiedauer mindestens 6 Monate (Fortsetzung abhängig vom Ansprechen) 1. Bac galupo A; Hematology 2007; 23-28 2. EBMT Guide ines for Treatment of Ap ast c Anemia (http://www.ebmt org/5WorkingPart es/AAWP UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Vor Einführung der modernen The pie war der Verlauf der Erkrankung fa al UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN s/AAWP02 pdf) KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Haben sich die Ergebnisse in den letzte Jahren verbessert? ATG + CSA ± G CSF ATG CSA Patien Patientenzahl=585 Bacigalupo A et al. Sem in He UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Der größte Fortschritt bei der aplastischen Anämie Therapie in den letzten 15 – 20 Jahren: Antibiotika zur Prävention und Therapie von bakteriellen Infektionen UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN Leukozytendepletion zur Prävention der Alloimmunisierung logy 2000;37:69 80 KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Ergebnisse der Immunsuppression bei Schwerer Aplastischer Anämie 1. Zyklus ATG + CsA Kein Ansprechen 60- 80% Ansprechen nach 3-4 Mo. 20%-40% 2. Kurs Thymoglobulin 11 Jahre Follow up Antimykot ka zur Prävention und Therapie von Pilzinfektionen zahl=317 ca. 33% Rückfall ca. 77% Ansprechen 2. Kurs Thymoglobulin 100% mindestens partielles Ansprechen 5-10/100 SAA-Patienten ohne Ansprechen Marsh J et al. 2003, BJH;123:782 801 12 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE KMT vs. immunsuppressive Therapie Die Behandlung der Schweren Aplastischen Anämie mit Thymoglobulin und Cyclosporin führt in 90 bis 95 % aller Fälle zur Unabhängigkeit von Transfusionen! Bacigalupo A et al. Sem in Hematology 2000;37:69 80 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE KMT vs. immunsuppressive Therapie (5-Jahres FFS%) Algorithmus zur Behandlung der SAA Alter (Jahren) Neutrophile (x109/L) 10 20 30 40 50 0 24* 20 14 6 -2 0,1 19 14 8 1 -7 0,2 14 9 3 -4 -11 0,3 10 5 -1 -7 -14 0,4 6 1 -4 -10 -17 0,5 3 -2 -7 -12 -17** Positive Werte: Vorteil für KMT (*24% 5-Jahres-FFS Vorteil für KMT) Negative Werte: Vorteil für Immunsuppressive Therapie (**17% Vorteil für IS) Bacigalupo A et al. Sem in Hematology 2000;37:69 80 Marsh JCW, Haematologica 2007;92:2 5 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Nebenwirkungen der immunsuppressiven Therapie Kinetik des Ansprechens ATG: Überempfindlichkeit (Fieber, Schüttelfrost, Serumkrankheit), Kopfschmerzen zunehmender Abfall der Blutplättchen Übelkeit, Erbrechen Ciclosporin: g S oxizität, Kort 13 UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Was haben wir denn in den letzten 20 Jahre gemacht? • • • • • • UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Langzeitverlauf nach immunsuppressiver Therapie Hochdosierte Cyclophosphamidgabe Hämatopoetische Wachstumsfaktoren Verzicht auf ATG Mycophenolatmofetil (MMF) Anti-CD52 Antikörper Androgene he Zeit seit erster Immunsuppression (Jahre) UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE UNIVERSITÄTSKLINIKUM ESSEN PROGRAMM Offene Fragen Die Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie – Entstehung, Symptome, Diagnostik und Therapie Referent: Dr. med. Alexander Röth Klinik für Hämatologie, Universitätsklinikum Essen - Exzellente Ergebnisse mit ATG + CSA seit 1990 Weitere Verbesserung möglich? - G bt es eine obere Altersbegrenzung für die immunsuppressive Therapie? - Vorgehen bei rezidivierten und refraktären Patienten? - Andere immunsuppressive Substanzen? - Rolle der hämatopoietischen Wachstumsfaktoren? - Lebensqualität? Die allogene Stammzelltransplantation Behandlungsoption bei Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie und schwerer aplastischer Anämie KLINIK FÜR HÄMATOLOGIE Die Aplastische Anämie (AA) – Entstehung, Symptome, Diagnostik und Therapie Referent: PD Dr. med. Holger Nückel Klinik für Hämatologie, Universitätsklinikum Essen Die allogene Stammzelltransplantation – Behandlungsoption bei Patienten mit PNH und AA Referent: Prof. Dr. med. Dietrich Beelen Direktor der Klinik für Knochenmarktransplantation, Universitätsklinikum Essen Was ist eine allogene Stammzelltransplantation (SZT)? Definition Übertragung aus dem Knochenmark oder dem peripheren Blut eines gewebsverträglichen Spenders gewonnener blutbildender Stammzellen, die zu einer dauerhaften Funktion der Blutbildung des Spenders im TransplantatEmpfänger führt Wiss. Beirat der Bundesärztekammer DÄ (94 C): 1177 - 1185 (1997) 8 16.09 2009 | D.W. Bee en A logene SZT bei PNH und SAA 14 Knochenmark Definition Peripheres Blut Übertragung aus dem Knochenmark oder dem peripheren Blut eines gewebsverträglichen Spenders gewonnener blutbildender Stammzellen, die zu einer dauerhaften Funktion der Blutbildung des Spenders im TransplantatEmpfänger führt Wiss. Beirat der Bundesärztekammer DÄ (94 C): 1177 - 1185 (1997) 85 16 09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA 86 16.09 2009 | D.W. Bee en A logene SZT bei PNH und SAA 87 16 09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA 88 16.09 2009 | D.W. Bee en A logene SZT bei PNH und SAA 0201 0701 0301 1301 0303 HLA-A HLA-B HLA-C HLA-DRB1 HLA-DQB1 HLA-A HLA-B HLA-C HLA-DRB1 HLA-DQB1 89 0201 0701 0301 1301 0303 16 09.2009 | D.W. Beelen 0801 2801 0201 1101 0603 0801 2801 0201 1101 0603 Allogene SZT bei PNH und SAA 1401 4401 0701 0101 0101 1401 4401 0701 0101 0101 0801 2801 0201 1101 0603 1401 4401 0701 0101 0101 3901 4901 0101 1401 0302 3901 4901 0101 1401 0302 HLA-Gene 0801 2801 0201 1101 0603 Allele Proteine HLA-A 649 506 HLA-B 1029 872 HLA-C 350 274 HLA-DRB 640 525 HLA-DQB1 0201 0701 0301 1301 0303 90 16.09 2009 | D.W. Bee en 91 66 2759 2243 A logene SZT bei PNH und SAA 15 3% 8% 92 16.09 2009 | D.W. Bee en A logene SZT bei PNH und SAA atienten kurative Behandlungsoption schnelle, vollständige und dauerhafte Erholung der gesamten Blutbildung keine „späten“ klonalen Stammzellerkrankungen langfristig normale Lebensqualität 93 16 09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA 9 16.09 2009 | D.W. Bee en erhöhtes „frühes“ Therapierisiko u. U. prolongierte immunsuppressive Therapie 95 A logene SZT bei PNH und SAA mäßig schwer (MAA) schwer (SAA) sehr schwer (vSAA) chronische immunologische Unverträglichkeit Granulozyten < 1.000/L < 500/L < 200/L Spenderverfügbarkeit Thrombozyten < 50.000/L < 20.000/L < 20.000/L Retikulozyten < 60.000/L < 20.000/L < 20.000/L 16 09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA 96 16.09 2009 | D.W. Bee en A logene SZT bei PNH und SAA 16 Patientenalter mäßig schwer (MAA) schwer (SAA) sehr schwer (vSAA) Granulozyten < 1.000/L < 500/L < 200/L Thrombozyten < 50.000/L < 20.000/L < 20.000/L Retikulozyten < 60.000/L < 20.000/L < 20.000/L 97 16 09.2009 | D.W. Beelen Neutrophil Count 9 (x 10 /L) 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 Allogene SZT bei PNH und SAA 16.09 2009 | D.W. Bee en 98 AGE ( years) 10 20 30 40 50 24 19 14 10 6 3 20 14 9 5 1 - 2 14 8 3 - 1 - 4 - 7 6 1 - 4 - 7 - 10 - 12 - 2 - 7 - 11 - 14 - 16 - 17 blau IS besser rot SZT besser A logene SZT bei PNH und SAA Patientenalter Transfusionsanamnese - Sensibilisierung gegen Gewebeverträglichkeits-Merkmale Eisenüberladung Ausmaß der Gewebeverträglichkeit Stammzellquelle (KM besser als Blut) Spendertyp??? EBMT AA Working Party Seminars in Hematology 37 69-80 2000 99 16 09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA 100 25 J. SAA 40 J. vSAA > 25 J. SAA > 40 J. vSAA < 18 J. (v)SAA HLA-id. Geschwisterspender Allogene KMT/PBSCT 101 16 09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA A logene SZT bei PNH und SAA 09/94 Diagnose bei 17-jähriger Patientin Hb 6 g/dL, Granulozyten 1.100/L, Thrombozyten 19.000/L, GPI-Defizienz aller Zellreihen Versagen der IS-Therapie HLA-id. Geschwisterspender oder HLA-id. Fremdspender 16.09 2009 | D.W. Bee en Hämolyse-Zeichen, 08.06.95 allogene KMT mit partiell identischer Fremdspenderin (DRB1-Allel-Mismatch) bei Aufnahme: Hb 5 g/dL, Granulozyten 200/L, Thrombozyten 19.000/L Komplikationen: akute GvHD Grad I (Haut, GI-Trakt) Prednison-Therapie bei Entlassung: Hb 11 g/dL, Granulozyten 12.450/L, Thrombozyten 196.000/L 11/96 Absetzen der immunsuppressiven Medikamente Spätkomplikation: Katarakt bds. 102 16.09 2009 | D.W. Bee en A logene SZT bei PNH und SAA 17 30 mg/kg KG pro Tag AntiThymozyten Globulin SZT 25 J. SAA 40 J. vSAA > 25 J. SAA 2 Gy 50 mg/kg KG pro Tag Cyclophophamid Versagen der IS-Therapie HLA-id. Geschwisterspender -8 -7 -6 -5 -4 > 40 J. vSAA < 18 J. (v)SAA -3 -2 -1 HLA-id. Geschwisterspender oder HLA-id. Fremdspender 0 Allogene KMT/PBSCT Medikamentöse Immunsuppression Folie 103 103 Titel 16.09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA Titel 16.09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA 04/08 Diagnose bei 26-jährigem Patienten Hb 5.4 g/dL, Granulozyten 470/L, Thrombozyten 9.000/L 10/08 ATG + Ciclosporin kein Ansprechen Transfusionsbedarf 2 EKs, 1 TK / Woche 17.03.09 allogene KMT, HLA-identischer Fremdspender bei Aufnahme: Hb 8.2 g/dL, Granulozyten 420/L, Thrombozyten 40.000/L Komplikationen: keine bei Entlassung: Hb 9.0 g/dL, Granulozyten 1.325/L, Thrombozyten 25.000/L aktuell: Hb 12.5 g/dL, Granulozyten 1.220/L, Thrombozyten 165.000/L Folie 104 104 z. Z. immunsuppressive Prophylaxe mit Ciclosporin Kurative Therapie der (v)SAA und PNH Risiko-stratifizierte Indikationsstellung: - Krankheits-spezifische RF (Schweregrad) - Patienten-spezifische RF (Alter, Morbidität) Transplantations-spezifische RF (Gewebeverträglichkeit, Spendertyp ?, Stammzellquelle) Verbesserung der Ergebnisse insb. bei - allogener SZT mit unverwandten Spendern Frühzeitige Berücksichtigung als Therapieoption Folie 105 105 Titel 16.09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA Folie 106 106 Titel 16.09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA Universitätsklinikum Essen Danke für Ihr Interesse! Anstalt des öffentlichen Rechts Westdeutsches Tumorzentrum (WTZ) Klinik für Hämatologie (Direktor: Prof. Dr. med. Ulrich Dührsen) 1.Essener Patienten- und Angehörigenseminar zur Paroxysmalen Nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) und Aplastischen Anämie (AA) FORSCHUNG – THERAPIE – SOZIALES Folie 108 108 16.09.2009 Samstag, den 5. September 2009 Hörsaal der Verwaltung - 2. Etage Universitätsklinikum Essen - Hufelandstr. 55 Titel | D.W. Beelen Allogene SZT bei und SAA Beginn 10PNHUhr - Ende gegen 17 Uhr 18 Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45147 Essen