Abteilung Signaltransduktion und Wachstumskontrolle (A100)

Forschungsschwerpunkt A
Zell- und Tumorbiologie
Abteilung A100
Signaltransduction und Wachstumskontrolle
Abteilung Signaltransduktion und Wachstumskontrolle (A100)
Leiter: Prof. Dr. Peter Angel
Gruppenleiterin
Dr. Marina Schorpp-Kistner
Wissenschaftliche Mitarbeiter
Dr. Sabine Gack *
Dr. Bettina Hartenstein
Dr. Jochen Hess
Dr. Frederik Marmé (11/02-)*
Dr. Hartmut Richter
Dr. Axel Szabowski *
Doktoranden
Hanna Bierbaum ( - 4/03)*
Lore Florin *
Regina Müller *
Verena Proft (10/03 - )
Diplomanden
Wibke Lips ( - 9/02)
Bernd Dittrich *
Julia Knebel *
Oliver Pein
Björn Textor (11/03 - )
Technische Angestellte
Melanie Sator-Schmitt
Sibylle Teurich
Tanja Raubinger ( - 6/03)
Ingeborg Vogt (1/03 - )
Birgitta Vonderstrass (11/03 - )
Azubi
Steffen Bannert ( - 5/02)
Nico Keller (2/03 - )
Nicole Echner ( - 6/02)
Susanah Heck (6/03 - )
Zentral
Jessica Birn (ZTL, 7/02 - ) *
Sabrina Zahner, Sekretärin (½)
*) finanziert durch Drittmittel
Die Funktion und Regulation von Transkriptionsfaktoren und deren Zielgene in der Regulation von
physiologischen und pathologischen Prozessen
Das Forschungsprogramm der Abteilung
Signaltransduktion und Wachstumskontrolle ist an
der Schnittstelle von Zell- und Molekularbiologie auf dem
Gebiet Genregulation durch extrazelluläre Signale (vor allem Strahlung und andere genotoxische Substanzen mit
kanzerogenen oder tumorpromovierenden Eigenschaften) und biomedizinischer Forschung unter Verwendung
von krankheitsrelevanten Tiermodellen oder davon abgeleitete in vitro Organsysteme angesiedelt. Die Arbeiten
konzentrieren sich auf die Funktion und Regulation des
Transkriptionsfaktors AP-1 (Fos/Jun) und der Identifizierung und funktionellen Analyse von AP-1 Zielgenen
durch Genom-weite Expressionsanalyse. AP-1 ist der
Sammelbegriff für verschiedene homo- und heterodimere Proteinkomplexe, deren Untereinheiten sich aus
den Mitgliedern der Fos, Jun und CREB/ATF Proteinfamilien zusammensetzten. Zum einen unterscheidet sich
die Sequenzspezifität der verschiedenen Dimere leicht
voneinander. Zum anderen weist die Transkription der
fos und jun Gene, als auch die Transaktivierungsfunktion
der davon abgeleiteten Proteine Unterschiede auf. Die
bisherigen Arbeiten machen deutlich, dass die einzelnen
AP-1 Untereinheiten für die Regulation komplexer biologischer Prozesse (z. B. Zellproliferation, Transformation,
Embryonalentwicklung, Angiogenese, Regeneration der
Haut, Immunantwort, Apoptose und Schutzwirkungen
gegenüber DNA-schädigenden Substanzen) eine entscheidende Rolle spielt (1-4).
Schwerpunkte der Arbeiten der Abteilung sind das Verständnis der:
a) Aufklärung der Funktion der verschiedenen Jun und
Fos Proteine bei physiologischen und pathologischen
Prozessen
b) Isolierung, Regulation und Funktionsanalyse von AP1-abhängigen Zielgene
c) Klonierung und Charakterisierung neuer Tumor-assoziierter Gene
d) Mechanismen der Aktivitätskontrolle von AP-1 in Abhängigkeit von extrazellulären Signalen
Wir wollen durch das Verständnis der durch Grundlagenforschung identifizierten Genprogramme (z.B. die Lokalisation spezifischer Genprodukte in der Zelle, und das
Verständnis ihrer „natürlichen“ Funktion in einem Organismus) helfen komplexe Krankheitsbilder beim Menschen
diagnostisch zu erfassen. Gleichzeitig wollen wir informative Mausmodelle für menschliche Krankheiten etablieren,
um in multidisziplinärer Zusammenarbeit mit Klinikern
Möglichkeiten für neue Therapieformen für menschliche
Krankheiten zu entwickeln.
Internet: http://www.dkfz.de/signal_transduction
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
59
Forschungsschwerpunkt A
Zell- und Tumorbiologie
Zell-autonome Funktionen von c-Jun, c-Fos und
FosB bei der Regulation von Zellproliferation und
Antwort auf genotoxische Substanzen
A. Kolbus, H. Bierbaum
60
In Kollaboration mit Ingrid Herr, Klaus-Michael Debatin, Sven
Baumann, Sören Eichhorst, Sabine Kirchhoff, Peter Krammer,
DKFZ; Martin Schreiber und Erwin F. Wagner, Institut für Molekulare Pathologie Wien, Österreich; Michael Karin, UC San Diego,
La Jolla, USA
Die Synthese der Fos und Jun Proteine wird nach Behandlung von Zellen mit DNA-schädigenden Substanzen (Strahlung, chemische Karzinogene, z.B. alkylierende Agenzien)
stark erhöht [1,3]. Dies lässt darauf schließen, dass diese
Transkriptionsfaktoren eine wichtige Rolle bei der zellulären
Antwort auf solche Stressfaktoren spielen. In Fibroblasten,
die aus c-Jun oder c-Fos Knockout-Mäusen etabliert wurden, konnte diese Annahme experimentell bestätigt werden. c-Fos-defiziente Zellen weisen eine Hypersensitivität
gegenüber UV Strahlung und chemischen Mutagenen (z.B.
Alkylantien) auf. Dieser Effekt scheint jedoch auf Fibroblasten beschränkt zu sein, da verschiedenste Mutagene und
physiologische Induktoren von Apoptose in Thymozyten
und aktivierten T-Zellen aus Wildtyp und c-Fos-defizienten
den programmierten Zelltod mit vergleichbarer Effizienz induzieren [5,6]. Zellen aus c-Jun-defiziente Mäusen verlieren die Fähigkeit, nach Behandlung mit UV Strahlung oder
chemischen Mutagenen in Apoptose zu gehen [7]. Die
Unterschiede zwischen Wildtyp und Mutantenzelle beruht
auf dem Verlust der Induktion von Fos/Jun-abhängigen
Genen, darunter das Gen, das für CD95-L kodiert. CD95-L
bindet an das Zelloberflächenantigen CD95 und es kommt
nachfolgend zur Aktivierung einer Serie von Caspasen, an
deren Ende die DNA Fragmentierung und Zelltod steht.
c-Jun spielt daher eine essentielle Rolle bei der Synthese
von Apoptose-auslösenden Proteinen (z.B. CD95-L), während die Komponenten des CD95-spezifischen Signalwegs,
der zur Auslösung von Apoptose führt, unabhängig von cJun exprimiert werden [7]. Neben der „Stress“-induzierten Apoptose in Fibroblasten spielt AP-1-abhängige Induktion von CD95-L auch bei der induzierten Apoptose in aktivierten T-Zellen eine wichtige Rolle, wobei hier FosB als
entscheidender Dimerisierungspartner zu fungieren scheint
[8].
Funktion von JunB in vivo und in vitro
M. Schorpp-Kistner, S. Andrecht, D. Schmidt,
B. Hartenstein, J. Hess, N. Keon, S. Gack,
M. Sator-Schmitt, T. Raubinger, S. Teurich
In Kollaboration mit Norbert Fusenig, DKFZ; Emanuelle Passegue
und Erwin F. Wagner, Institut für Molekulare Pathologie Wien,
Österreich
Die Ergebnisse unserer bisherigen Arbeiten ergaben deutliche Hinweise darauf, dass die verschiedenen Mitglieder
der Jun Proteinfamilie (c-Jun, JunB, JunD) spezifische, zum
Teil nicht-überlappende Funktionen in AP-1-abhängigen
Prozessen spielen. Diese Annahme wurde durch den spezifischen Phänotyp der JunB knockout Mäuse unterstrichen,
der sich deutlich von denjenigen unterscheidet, die durch
den Verlust anderer AP-1 Untereinheiten (z.B. c-Jun, JunD,
Fos Proteine) hervorgerufen werden [3]. Die junB -/- Embryonen entwickeln sich normal bis zum Tag 7.5 der Embryogenese und sterben dann innerhalb von zwei Tagen auf
Grund von Fehlentwicklungen bei der Blutgefäßbildung der
extraembryonalen Gewebe (Dottersack, Plazenta), wo-
Abteilung A100
Signaltransduction und Wachstumskontrolle
durch der notwendige Transport von Nährstoffe von der
Mutter zum Embryo nicht im ausreichenden Umfang stattfindet. Um die molekularen Grundlagen für diesen Phänotyp aufzuklären, haben wir verschiedene in vitro Zellkultursysteme mit Zellen aus Wildtyp und mutierten Mäusen etabliert, darunter Fibroblasten, primäre Endothelzellen, die
anschließend durch stabile SV40 T-Antigen Expression immortalisiert wurden (Endothelioma), und JunB-defizienten
embryonale Stammzellen (ES). Vor allem mit dem in vitro
Differenzierungssystem der ES Zellen zu sog. „embryoid
bodies“, bei denen die in vivo Defekte bei der Ausbildung
von Blutgefäßen nachgeahmt werden konnten, war es
möglich VEGF (ein Hauptregulator der Vaskulogenese und
Angiogenese) als JunB-abhängiges Zielgen zu identifizieren [9,10]. Es zeigte sich, dass die Expression dieses Gens
unter vermindertem Sauerstoffdruck (Hypoxie), dem Hauptstimulus von Angiogenese und Vaskulogenese, in JunBdefizienten ES Zellen, Fibroblasten und Endothelioma fast
vollständig aufgehoben ist. Dies beruht darauf, dass JunB
direkt an den VEGF Promotor bindet, und zusammen mit
dem Transkriptionsfaktor HIF1α für die positive VEGF Expression benötigt wird [9,10]. Neben der physiologischen
Funktion von JunB in der Vaskulogenese und Angiogenese
haben unsere Arbeiten auch deutliche Hinweise auf eine
wichtige Rolle von JunB bei der Tumorangiogenese erbracht.
Nach Injektion von ES Zellen und nachfolgender Ausbildung von Teratokarzinomen zeigte es sich, dass Tumore,
die sich von JunB-defizienten Zellen ableiten, ein geringeres Tumorvolumen und kaum vaskuläre Strukturen aufwiesen. Dies ging einher mit einer stark reduzierten Expression von VEGF in den Tumorzellen, was die Ursache für das
stark verminderte Einwandern von Blutgefäßen in den
Tumor sein könnte [9,10].
Obwohl junB-/- Embryonen in der frühen Phase der Embryonalentwicklung sterben, ist es uns gelungen daraus
primäre Fibroblasten zu isolieren und durch spontane Immortalisierung permanente Linien zu generieren [11,12].
Diese Zellen wurden für die Aufklärung der Rolle von JunB
in der Proliferationskontrolle und Antwort auf Strahlung
und Oncoproteine untersucht. JunB greift an zwei Stellen
im Zellzyklus regulatorisch ein: zum einen führt das Fehlen
von JunB zu einem beschleunigten Übergang der Zellen
von der G1 in die S-Phase. Dies beruht auf einer reduzierten Expression des CDK Inhibitors p16ink einer spontan erhöhten Expression von c-Jun. Im weiteren Verlauf der Zellzyklusprogression kommt es in JunB-defizienten Zellen zu
einem verzögerten Übergang von S nach G2/M was mit
einer verringerten Expression und Kinaseaktivität von Cyclin A
assoziiert ist. Alle Defekte können durch Einbringen eines
JunB-ER Expressionsvektors Hormon-abhängig revertiert
werden [11,12]. Durch den Nachweis i) der Bindung von
JunB in vitro an eine CRE Sequenz im Cyclin A Promotor, ii)
der CRE-abhängigen transkriptionellen Aktivierung des Cyclin
A Promotors durch Überexpression von JunB (zusammen
mit ATF2) und iii) der verringerten AP-1 Bindungsaktivität
an das CRE Element in JunB-defizienten Zellen konnten
wir erstmals Cyclin A als direktes und positiv reguliertes
JunB Zielgen identifizieren [11,12].
Veränderte Expression von Zellzyklusregulatoren (Cyclin D1,
Cyclin A, p16) ist auch die Ursache für pathologische Veränderungen bei der Knochenentwicklung und -homöostase
in sog. „JunB rescue“ Mäusen, die durch Einkreuzen einer
junB transgenen Mauslinie in den junB-/- Hintergrund generiert wurden, wodurch der embryonal letale Phänotyp
wieder revertiert werden kann [13,14]. Die adulten Tiere
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
Forschungsschwerpunkt A
Zell- und Tumorbiologie
weisen eine ubiquitäre, jedoch stark verringerte Expression von JunB auf. In vivo sind deutliche Veränderungen in
der Anordnung und Differenzierungsgrad der Zellen in der
Wachstumszone der Röhrenknochen zu erkennen, was zu
einer deutlichen Verringerung der Körperlänge der Mäuse
und zur Ausprägung von Osteoporose führt. Auch in in
vitro Knochenzellkulturen sind diese Veränderungen der
Zellproliferation sichtbar, was JunB als wichtigen Regulator
der Knochenzellproliferation und Differenzierung ausweist
[14,15].
Die „JunB rescue“ Mäuse wurde auch verwendet, um die
kritische Rolle von JunB bei der Differenzierung von T-Helferzellen (Th) zu identifizieren [13]. Hier zeigte sich, dass das
Fehlen von JunB die Differenzierung von CD4+ Th Zellen in
die Th2 Linie blockiert. Dies beruht auf einer fehlenden
transkriptionellen Aktivierung des IL-4 Gens; -einem Schlüsselregulator der Differenzierung von T-Zellen in die Th2
Linie [13]. Um diese in vitro Befunden an isolierten T Zellen auf ihre in vivo Relevanz zu überprüfen, wurde die
Ausprägung einer Th2-abhängigen, experimentell-induzierten allergischen Asthmareaktion in Wildtyp und JunBdefizienten Mäusen bestimmt. Es zeigte sich, dass in den
mutierten Mäusen die dafür typischen Symptome (Infiltration von eosinophilen Zellen und Schleimbildung in den
Bronchien) in weitaus geringerem Maß ausgeprägt sind,
was die Rolle von JunB bei diesem Aspekt der Immunantwort unterstreicht [13].
Mit zunehmendem Alter entwickeln „JunB rescue“ Mäuse
einen myeloproliferativen Defekt, der einer chronischen
myeloiden Leukämie (CML) beim Menschen ähnelt [3,16].
Der pathologische Phänotyp ist durch eine erhöhte Anzahl
von Granulozyten Vorläuferzellen und reifen neutrophilen
Granulozyten, die keine JunB Expression aufweisen gekennzeichnet. Diese Daten weisen JunB als kritischer Regulator
der Differenzierung von Blutzellen aus und unterstreichen
die postulierte Funktion von JunB als Tumorsupressor [3,16].
Trans-regulatorische Funktionen der Jun Proteine
in Zellproliferation und Differenzierung
A. Szabowski, L. Florin, W. Lips, S. Andrecht,
M. Schorpp-Kistner
In Kollaboration mit Nicole Maas-Szabowski, Norbert Fusenig,
Gunnar Wrobel, Peter Lichter, DKFZ
Neben der Aufklärung der Zell-autonomen Funktion der
Jun Proteine in der Zellzykluskontrolle und bei positiven
oder negativen Interaktionen mit anderen Transkriptionsfaktoren (z.B. TAF7/TAFii55, [17]; Glucocorticoid Rezeptor und NFκB, [18]; Cbfa1, [19]] konnten wir durch Verwendung der junB-/- und c-jun-/- Fibroblasten erstmals den
Einfluss von c-Jun und JunB bei der Regulation der Proliferation und Differenzierung in trans identifizieren [20-22].
Unter Verwendung eines Co-Kultursystems mit primären
menschlichen Keratinozyten und murinen Fibroblasten in
einem 3-dimensionalen organotypischen in vitro Hautmodell
haben wir den Beitrag von c-Jun und/oder JunB Zielgenen
in Fibroblasten zum Zytokin-abhängigen regulatorischen
Wechselspiel zwischen dem dermalen und epidermalen Kompartiment der Haut beschäftigt. Durch Verwendung der
genetisch veränderten c-jun-/- und junB-/- Fibroblasten wird
die Proliferation und Differenzierung der Keratinozyten
massiv verändert. Dies beruht darauf, dass c-Jun und JunB
gegenläufig die Il-1-abhängige Expression von KGF und GMCSF regulieren. Den direkten Nachweis der kausalen Rolle
dieser AP-1-abhängigen Zytokine konnten wir durch Ver-
Abteilung A100
Signaltransduction und Wachstumskontrolle
wendung von neutralisierenden GM-CSF Antikörper erbringen, die die Epithelbildung in Gegenwart von Wildtyp Fibroblasten drastisch reduzierte und den pathologischen Phänotyp der junB-/- Co-Kulturen fast völlig aufhob. In Übereinstimmung mit früheren Vermutungen führt die Verwendung von neutralisierenden Antikörper gegen IL-1 ebenfalls zu einer partiellen Reversion des Phänotyps der
junB-/- Fibroblasten organotypischen Kultur und Kulturen,
die auf Wildtyp Fibroblasten basieren, zeigen nur noch eine
geringe Epithelbildung [20-22]. Diese Daten unterstreichen
noch einmal das Modell des doppelt-parakrinen Wirkmechanismus z.B. bei der Wundheilung, wo durch Synthese
und Ausschüttung von IL-1 durch Keratinozyten die Produktion von Zytokinen in Fibroblasten (darunter KGF und
GM-CSF) gesteuert wird, die dann parakrin wieder auf
Keratinozyten wirken und Proliferation und Differenzierung
regulieren. Wir haben jetzt begonnen, durch umfassende
Genexpressionsanalyse („expression profiling“) von Wildtyp
und c-jun-/- bzw. junB-/- Fibroblasten bisher unbekannte Zielgene zu identifizieren, deren Expression c-Jun und JunBabhängig verläuft und durch IL-1 reguliert wird. Wir konzentrieren uns dabei auf sezernierte Proteine (z.B. „stromaderived factor“, SDF), die wir jetzt einer funktionellen Analyse in der 3-dimensionalen organotypischen Co-Kultur unterziehen.
Parallel dazu haben wir begonnen ein in vivo Mausmodell
zu etablieren, um den Beitrag von Genprodukten aus dem
Stroma für die Ausbildung oder Reparatur der Epidermis zu
untersuchen. Dazu haben wir transgene Mauslinien hergestellt, die die Cre Rekombinase unter der Kontrolle des
Kollagen(I)α2 Gens exprimieren. Nach Kreuzung dieser Linie mit einer ROSA26R Reportermaus, die ein induzierbares
LacZ Gen trägt, zeigte es sich, dass Cre Aktivität tatsächlich auf Zellen mit mesenchymalem Ursprung (Fibroblasten,
Osteoblasten, Zellen im Bindegewebe verschiedener Organe) beschränkt ist [23]. Diese Mäuse werden jetzt mit
„floxed c-jun“ und „floxed junB“ Mäusen (die kürzlich in
Zusammenarbeit mit dem Labor von Erwin F Wagner etabliert wurden) verpaart, um den spezifischen Beitrag von
c-Jun und JunB-abhängigen Genen in vivo zu bestimmen.
Wir glauben, dass die weiteren Analysen dieser Mäuse, als
auch der Jun-defizienten Fibroblasten (und hier vor allem
die junB-/- Fibroblasten) im in vitro 3D Hautmodell neben
dem Verständnis der physiologischen Prozesse der Haut
(Differenzierung, Wundheilung) auch die Etablierung
molekularbiologischer Werkzeuge zur Analyse von pathologischen Veränderungen der Haut (Psoriasis, chronische
Entzündungen, verzögerte Wundheilung; Tumorerkrankungen) bringen wird.
Klonierung neuerTumor-assoziierter Gene in der
Maus
J. Hess, R. Müller, B. Dittrich, H. Richter, V. Proft,
U. Breitenbach, C. Gebhardt, I. Vogt
In Kollaboration mit Gerhard Fürstenberger, Gunnar Wrobel, Jörg
Schlingemann, Lars Hummerich, Peter Lichter, DKFZ; Cornelia
Mauch, Roswitha Nischt, Universitätsklinik Köln, Peter Steinlein,
Institut für Molekulare Pathologie, Wien, Österreich, Babette
Heyer, Zena Werb, University of California, San Francisco, USA
Sequentielle Behandlung der Maushaut mit TPA führt zur
Ausbildung von Papillomen und nachfolgend zum Auftreten von Karzinomen (Mehrstufenmodell der chemisch-induzierten Hautkarzinogenese). In Zellinien, die sich von den
verschiedenen Tumorstadien ableiten, wurde eine Korre-
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003
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Forschungsschwerpunkt A
Zell- und Tumorbiologie
62
Abteilung A100
Signaltransduction und Wachstumskontrolle
lation zwischen basaler Expression der Matrix Metalloproteinase interstitiellen Kollagenase-3 (MMP-13) und zunehmender Malignität der Tumorzellen beschrieben. Daneben
wurde beim Menschen in einigen Fällen auch eine Induktion von interstitiellen Kollagenasen im Tumor-angrenzenden Stromagewebe gefunden. Dies lässt vermuten, dass
dieses Enzym, dem zusammen mit anderen Mitgliedern der
MMP Familie eine essentielle Rolle beim Gewebeumbau zugeschrieben wird [24, und darin angegebene Referenzen),
ähnlich wie bei der Entstehung und Ausbreitung von
Knochentumoren [25] auch zur Ausbildung und Ausbreitung von Hauttumoren beitragen könnte. Durch Herstellung von konditionalen („floxed“) MMP-13 Maus Mutanten,
in denen spezifisch die Expression in Keratinozyten ausgeschaltet werden kann, versuchen wir zur Zeit diese Frage
zu beantworten. Erste Ergebnisse zeigen, dass MMP-13defiziente Mäuse lebensfähig sind und zur funktionellen
Analyse von MMP-13 bezüglich Gewebeumbau (Wundheilung) und Tumorgenese verwendet werden können.
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Basierend auf den experimentellen Bedingungen, die zu
einer deutlich erhöhten Expression des MMP-13 Gens in
TPA-behandelter Maushaut führen, haben wir durch subtraktiven cDNA Klonierung (SSH) eine Kollektion von 3000
TPA-induzierten cDNAs isoliert, und auf solche Gene untersucht, die eine konstitutiv hohe Expression in den Hauttumoren aufweisen. In dieser Subgruppe von zum Teil völlig
unbekannten Genen haben wir als neue Tumor-assoziierte
Gene die noch wenig charakterisierte Serin Protease BSSP
[26] und Mitglieder der S100 Proteine [27] identifiziert.
Zusätzlich haben wir im Berichtszeitraum in Kollaboration
mit Prof. Peter Lichter (DKFZ Heidelberg) die Methodik des
„large-scale gene profiling“ in der Abteilung etabliert und
eine umfassende Genexpressionsanalyse der verschiedenen Stadien der Mehrstufenkarzinogenese der Maus durchgeführt. Auch hier konnten wir eine Vielzahl von unbekannten und bekannten Genen finden, die bisher noch
nicht im Zusammenhang mit Tumorgenese beschrieben
wurden, und als potentielle Onkogene oder Tumorsupressoren angesehen werden können [28]. Die derzeit
laufenden Arbeiten konzentrieren sich zum einen auf die
Bestimmung des Expressionsmusters diese cDNAs in verschiedenen Stadien der chemisch induzierten Hautkarzinogenese (Papillome, Karzinome) als auch in Tumoren aus
anderen Geweben. Zum anderen untersuchen wir die Expression der bisher isolierten, neuen Tumor-assoziierten
Gene der Maus in menschlichen Tumoren, um mögliche
neue, spezifische Markergene für diese Tumore zu etablieren. Komplettiert werden diese Arbeiten durch funktionelle Studien in Zellkulturen bezüglich Zellproliferation,
Apoptose, Migration und Invasion, als auch die Etablierung
von transgenen und knockout Mausmodelle, um den spezifischen Beitrag dieser Gene zum Prozess der Tumorgenese
zu entschlüsseln.
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