Weibliche Sexualhormone - ivf

Weibliche Sexualhormone
Inhalte:
1. Die hormonelle Auswirkung der Sexualhormone bei der Frau
2. Das hormonelle Milieu des Ovars
3. Die Regelkreise des Menstruationszyklus
4. Gonadotropine der Sekretion der Hypophyse
5. Die hypothalamo-physäre Einheit
1. Die Auswirkung der weiblichen Sexualhormone auf das allgemeine
Erscheinungsbild der Frau:
Oestrogene haben bei der Frau vielseitige Auswirkungen. Das Erscheinungsbild der
Frau wird wesentlich durch die Oestrogene, welche vom Ovar ausgeschieden
werden, geprägt. Neben der Anzahl Schichten der Epidermis (Haut), welche durch
die Einwirkung der weiblichen Sexualhormone zunimmt, sind unter anderem auch die
Form des weiblichen Beckens, sowie auch die Entwicklung der sekundären
Geschlechtsmerkmale oestrogenabhängig. Zusätzlich zu diesen eher allgemeinen
Auswirkungen haben die Östrogene auch zyklische Auswirkungen auf die Funktion
der verschiedenen Genitalorgane. Die Wirkung der Östrogene ist am deutlichsten,
wenn der Zervikalmukus untersucht wird. Während der hyperoestrogenen Phase in
der präovulatorischen Phase des Zyklus entwickelt sich das sogenannte
Farnkrautphänomen, bei der der Zervikalmukus bei Eintrocknung eine typische
kristalline Struktur annimmt. Präovulatorisch kommt es unter Einwirkung der
Oestrogene zu Kontraktionen im Myometrium des Uterus, welche sonographisch
dargestellt werden können. Diese Kontraktionen sind für die Mobilisierung von
Samenzellen in Richtung des Eileiters wichtig. Auch im Eileitermilieu sind
Veränderungen im Gange, welche durch die Oestrogeneinwirkung bewegt werden:
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Zunahme der apokrinen Sekretion im Lumen des Eileiters
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Zunahme der Anzahl Cilien auf den zilientragenden Zellen der Eileitermukosa
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Abnahme der Kontraktilität der Muskelschicht in der Eileiterwand.
Weibliche Sexualhormone, Version: Juli 2006; Autor: Ch. De Geyter
Neben der Einwirkung der Oestrogene verfügt die Frau auch über andere
Sexualhormone. Hier sind insbesondere die Gestagene zu nennen, die in der
zweiten Zyklushälfte die sekretorische Umwandlung des Endometriums
gewährleisten. Diese geht mit der Bildung von elektronenmikroskopisch sichtbaren
Strukturen einher (Pinopodien), die für die Anhaftung der Blastozyste (Embryo) an
das Endometrium wichtig sind.
Neben den Oestrogenen und Gestagenen produziert die Frau auch Androgene
(Testosteron), welche bei einer Überproduktion klinisch relevante Veränderungen
verursachen können (Akne, androgenetische Alopecia, Hirsutismus).
Hauptquelle der Oestrogene ist der Ovarialfollikel. Quelle der Gestagene ist das
Corpus luteum. Während in der Theka lutea aus Cholesterin und Gestagenen die
Androgene produziert werden, entstehen in den Granulosazellen, durch die
Einwirkung der Aromatase aus einem androgenen Vorläufer, die Oestrogene. Dieses
kann am besten erläutert werden durch die "Zwei Zellen - zwei Schichten-Theorie",
bei der in der Theka unter Einwirkung des LH über LH-Rezeptoren aus dem
Cholesterin und den Gestagenen Androgene produziert werden, die durch Diffusion
durch die Basalmembran in die Granulosa wandern. In der Granulosa werden unter
Einwirkung der Aromatase aus den androgenen Vorläufern (Androstendion,
Testosteron) Oestrogene synthetisiert (Östron, resp. Östradiol). Das biologisch
wirksamste Oestrogen ist 17- -Oestradiol. Diese Funktionen der Granulosazellen
werden durch das Gonadotropin FSH gesteuert. Neben dieser endokrinen Funktion
der Ovarialfollikel verfügen diese auch über eine biologische Funktion: Die Meiose
der Eizelle.
Regulationsmechanismen im Ovar, welche zur Ausbildung eines dominanten
Follikels führt.
Der Menstruationszyklus der Frau ist durch den monofollikulären Eisprung
(Ovulation) gekennzeichnet. Während der Follikelphase wird aus ursprünglich vielen
Eibläschen nur ein einzelnes selektioniert, welches schliesslich ovuliert und hierbei
die Eizelle in den Fimbrientrichten des benachbarten Eileiters überbringt. Diese
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monofollikuläre Entwicklung wird hormonell gesteuert. Mindestens fünf Faktoren sind
für die Selektion eines dominanten Follikels verantwortlich:
-
FSH-Konzentration durch Beginn der Follikelreife
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Negative Rückkopplung der FSH-Konzentration durch Oestradiol
-
Hemmung der FSH-Sekretion im Hypophysenvorderlappen durch Inhibin
-
Faktoren, welche durch die Eizelle sezerniert werden
-
Die Herausbildung der perifollikulären Vaskularisierung, welche bei dominanten
Follikeln ausgeprägt ist.
Die Höhe der FSH-Konzentration in den ersten Tagen des Menstruationszyklus ist
für die Selektion des späteren dominanten Follikels entscheidend. Durch die
exogene Zugabe von FSH kann somit die Anzahl heranreifender Follikel künstlich
erhöht werden. Im späteren Verlauf der Follikelentwicklung sinkt die FSHKonzentration ab, da bei ansteigender 17-Östradiols durch die negative
Rückkopplung am Hypothalamus und in der Hypophyse die FSH-Sekretion
abgesenkt wird. Der Verlauf der 17_-Oestradiol- und der FSH-Konzentration
unterscheiden sich je nach dem Alter der Frau, da bei der älteren Frau besonders die
FSH-Konzentration zu Beginn der Follikelphase höher ist. Diese individuellen
Unterschiede in der FSH-Konzentration sind für die Bestimmung der Ovarialfunktion
klinisch wichtig. Die ansteigende FSH-Konzentration am Ende der reproduktiven
Phase der Frau (im Klimakterium) wird nicht nur durch eine abfallende
Oestrogenkonzentration, sondern auch durch einen massiven Anstieg der FSHKonzentration gekennzeichnet. Der physiologische Mechanismus, der durch die
Veränderungen geprägt ist, ist die fehlende negative Rückkopplung durch das
Ovar, welche keine Ovarialfollikel mehr enthält.
Neben der negativen Rückkopplung existiert auch eine positive Rückkopplung,
welche für die massive Ausschüttung des präovulatorischen LH und FSH
verantwortlich ist (sogenannte „LH-peak“). Die positive Rückkopplung tritt erst in
Kraft, welche wenn über eine ausreichend lange Zeit hohe Oestrogenspiegel
vorliegen. Die positive Rückkopplung findet sich daher ausschliesslich am Ende der
Follikelreifung.
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Die negative Rückkopplung durch Oestradiol ist nur ein von mehreren
Wirkungsmechanismen, durch den die FSH-Sekretion gehemmt werden kann. Der
andere Mechanismus erfolgt über das Hormon Inhibin; welches in den
Granulosazellen des dominanten Follikels produziert wird und die FSH-Sekretion im
Hypophysenvorderlappen hemmt (Inhibin = Hemmung). Bei älteren Frauen finden
sich niedrigere Inhibinkonzentrationen, welches Ausdruck einer verminderten Anzahl
Granulosazellen ist. Die bei der älteren Frau niedrigere Inhibinkonzentration geht mit
einer erhöhten Sekretion des FSH in der Adenohypophyse einher.
Neben der Funktion der Granulosa produziert auch die Eizelle bestimmte Faktoren,
welche für die Ovarialfusionierung wichtig sind. Die derzeit am meisten diskutierten
Faktoren sind der "growth differentation factor-9 "(GDF-9) und der "bone morphogenetic protein 15" (GDF-9B = BMP-15). Die einzelnen Funktionen dieser Faktoren
sind derzeit noch nicht bekannt.
Am Ende der Follikelreifung entwickelt die Theka interna des dominanten Follikels
eine intensive Mikrovaskularisierung aufweist. Diese Vaskularisierung kann
sonographisch dargestellt werden. Die Intensität der perifollikulären Vaskularisierung
korreliert gut mit der Entwicklung der im Follikel heranreifenden Eizelle.
2. Die hypothalamo-hypophysäre Einheit
Die Gonadotropine, welche für die Ovarialphysiologie entscheidend wichtig sind,
werden im hypophysären Vorderlappen (sogenannte Adenohypophyse) synthetisiert
und ausgeschieden. Die Produktion und Ausscheidung des FSH und des LH ist
abhängig von der neuronalen Aktivität im Hypothalamus. Die hypothalamischen
Neuronen produzieren ein Dekapetid, GnRH („Gonadotropin Releasing Hormone“),
welches über das hypothalame hypophysäre Portalvenensystem die Funktion der
gonadotropen Zellen im Hypophysenvorderlappen beeinflusst. Die Produktion des
GnRH im Hypothalamus wird wiederum über die Aktivität des Nucleus arquatus
geregelt. Die physiologische Sekretion des GnRH, welches über eine sehr kurze
Halbwertszeit verfügt, erfolgt pulsatil. Diese stossweise Sekretion (pulsatile
Sekretion) ist für seine endokrine Funktion in der Adenohypophyse von
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entscheidender Bedeutung, da bei einer kontinuierlichen Verabreichung des GnRH
(zum Beispiel bei einer „Dauerinfusion“) es zu einer Inaktivierung der hypophysären
Aktivität der hypophysären Funktion kommt. Dieser Zustand wird in der klinischen
Medizin „down regulation“ genannt.
Die physiologische, pulsatile Freisetzung von GnRH verursacht somit auch eine
pulsatile Freisetzung von LH und FSH in der Adenohypophyse. Die Charakteristiken
der pulsatilen Sekretion des LH (und FSH) sind im Verlauf des Menstruationszyklus
unterschiedlich: während in der frühen Follikelphase weniger Pulsen mit geringer
Amplitude, steigt die Amplitude und die Frequenz der Pulsen und FSH-Pulsen mit
zunehmender Follikelreifung zu. In der Lutealphase finden dagegen nur noch wenige
Pulsen mit einer jeweils sehr grossen Amplitude statt. Die pulsatile Sekretion des LH
und des FSH wird auch durch den Tag-Nacht-Rhythmus geprägt: die überwiegende
Pulsaktivität erfolgt während der Schlafphase.
Die pulsatile Freisetzung von GnRh kann auch therapeutisch verwendet werden in
dem beim fehlenden Pulsgenerator die pulsatile Freisetzung von GnRH über eine
Pumpe erfolgen kann. (Zyklomatpumpe).
Prof. Dr. med. Ch De Geyter
Abteilungsleiter/Leitender Arzt
der Abteilung für gyn. Endokrinologie
und Reproduktionsmedizin
Universitäts-Frauenklinik
Spitalstrasse 21
4031 Basel
Tel. 061/265 93 15
e.mail: [email protected]
Basel, Juni 2006
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