Dissertation - Deutsche Rheuma-Liga

Schwangerschaft bei Patientinnen
mit Rheumatoider Arthritis / Juveniler Idiopathischer
Arthritis - Ergebnisse einer Fragebogenstudie
zum reproduktiven Outcome
Dissertation
zur Erlangung des akademischen Grades
doctor medicinae (Dr. med.)
vorgelegt dem Rat der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Schiller-Universität Jena
von Sophie Wähnert
geboren am 22.03.1988 in Gera
Gutachter
1. Prof. Dr. med. Ekkehard Schleussner, Jena
2. Prof. Dr. med. Peter Oelzner, Jena
3. Prof. Dr. med. Erika Gromnica- Ihle, Berlin
Tag der öffentlichen Verteidigung: 02.04.2013
Abkürzungsverzeichnis
3
Abkürzungsverzeichnis
APC
:
Antigen präsentierende Zelle
BSG
:
Blutsenkungsgeschwindigkeit
bzw.
:
beziehungsweise
COX :
Cyclooxygenase
CCP
:
cyklisch citrulliniertes Peptid
CRP
:
C- reaktives Protein
DAS
:
Disease Activity Score
DMARD:
disease modifying anti-rheumatic drugs
EULAR:
the European League against Rheumatism
g
:
Gramm
GG
:
Geburtsgewicht
GL
:
Geburtslänge
JIA
:
Juvenile idiopathische Arthritis
IF
:
Interferon
IL
:
Interleukin
ILAR :
International League of Association for Rheumatology
IUGR :
intrauterine growth restriction
KI
:
Konfidenzintervall
k.S.
:
keine Signifikanz
LBW :
low birth weight
MBL :
Mannose- bindendes Lektin
MHC :
major histocompatibility complex
MMP :
Matrixmetalloproteinasen
n
Anzahl der Probandinnen
:
Abkürzungsverzeichnis
NK
:
4
Natürliche Killer- Zellen
NSAR :
Nicht- steroidale Antirheumatika
OCP
orales Kontrazeptivum
:
OPG :
Osteoprotegerin
OR
:
Odds Ratio
p
:
Signifikanzlevel (p< 0,05)
RA
:
Rheumatoide Arthritis
RR
:
relatives Risiko
SD
:
Standardabweichung
SGA :
small for gestational age (< 10. Perzentile)
SIH
:
schwangerschaftsinduzierte Hypertonie
SLE
:
Systemischer Lupus erytematodes
RANKL:
Receptor Activator of nuclear factor к B- Ligand
sTNFR:
soluble Tumor Necrosis Factor Receptor
SSW :
Schwangerschaftswoche
TNF
Tumornekrosefaktor
:
Inhaltsverzeichnis
5
Inhaltsverzeichnis
1.
Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................3
2.
Inhaltsverzeichnis .....................................................................................................5
3.
Tabellenverzeichnis..................................................................................................7
4.
Abbildungsverzeichnis .............................................................................................8
5.
Zusammenfassung ....................................................................................................9
6.
Einleitung ...............................................................................................................11
6.1.
Rheumatoide Arthritis und juvenile idiopathische Arthritis ...................11
6.1.1. Rheumatoide Arthritis und juvenile idiopathische Arthritis .......................11
6.1.2. Symptomatik der RA und JIA und Klassifikationskriterien ........................12
6.1.3. Epidemiologische Gesichtspunkte ............................................................... 14
6.1.4. Pathogenese - Modelle .................................................................................14
6.1.5. Diagnostische Schritte..................................................................................18
6.1.6. Risikofaktoren .............................................................................................. 20
6.2.
Schwangerschaft bei RA- Patientinnen ...................................................21
6.2.1. Krankheitsaktivität während der Schwangerschaft und dem Wochenbett ...21
6.2.2. Immunmodulatorische Veränderungen während der Schwangerschaft .......23
6.2.3. Einfluss der RA auf Schwangerschaftsverlauf .............................................26
6.2.4. Einfluss der RA auf Geburtsverlauf ............................................................. 28
6.2.5. Vergleich des Outcomes anderer Erkrankungen aus dem rheumatischen
Formenkreis ............................................................................................. 29
6.3.
Therapieprinzipien bei Patientinnen mit Kinderwunsch..........................30
6.3.1. Antirheumatische Basistherapie bei Kinderwunsch ....................................30
6.3.2. Antirheumatika und Fertilität .......................................................................33
6.3.3. Medikation während der Schwangerschaft und Stillzeit .............................. 35
7.
Ziele der Arbeit .....................................................................................................36
8.
Methodik ................................................................................................................37
8.1.
Patientinnen.............................................................................................. 37
8.1.1. Patientinnenauswahl und Untersuchungszeitraum .......................................37
8.2.
Befragung .................................................................................................39
8.3.
Methoden .................................................................................................41
8.3.1. Datenerfassung und- verarbeitung ............................................................... 41
8.3.2. Statistische Auswertung ...............................................................................42
Inhaltsverzeichnis
9.
6
Ergebnisse ..............................................................................................................43
9.1.
Soziographische Daten.............................................................................43
9.1.1. Alters- und Paritätsverteilung.......................................................................43
9.1.2. Sozioökonomischer Status ...........................................................................46
9.1.3. Zusammensetzung der Gruppen hinsichtlich Erhebungsart .........................48
9.2.
Fertilität ....................................................................................................49
9.2.1. Zeit bis zur Schwangerschaft .......................................................................49
9.2.2. Einschränkungen des Kinderwunsches ........................................................50
9.3.
Schwangerschaftskomplikationen...........................................................52
9.3.1. Fehlgeburten .................................................................................................52
9.3.2. Frühgeburtlichkeit ........................................................................................53
9.3.3. Schwangerschaftsinduzierte Hypertonie ......................................................54
9.3.4. Blutungen ………………………………………………………………….55
9.4.
Geburtskomplikationen/ peripartale Aspekte ..........................................55
9.4.1. Geburtsmodus .............................................................................................. 55
9.4.2. Geburtskomplikationen ................................................................................58
9.5.
Kindliches Outcome.................................................................................59
9.5.1. Geburtsgewicht und- länge ..........................................................................59
9.5.2. Kindliche Komplikationen ...........................................................................62
9.6.
Rheumatisches Beschwerdebild während und nach Schwangerschaft ....64
10.
Diskussion ..............................................................................................................66
11.
Schlussfolgerungen ................................................................................................ 80
12.
Literatur- und Quellenverzeichnis.........................................................................82
13.
Anhang ...................................................................................................................96
13.1.
Befragungsbogen .....................................................................................97
13.1.1 RA-/JIA-Befragungsbogen .........................................................................97
13.1.2 Befragungsbogen Kontrollgruppe ............................................................. 101
13.2.
13.3.
13.4.
Lebenslauf .............................................................................................. 104
Danksagung............................................................................................ 105
Ehrenwörtliche Erklärung ......................................................................106
3.
Tabellenverzeichnis
3.
Tabellenverzeichnis
7
Tabelle 1: Kriterien zur Klassifikation der RA des American College of Rheumatology
........................................................................................................................................ 13
Tabelle 2: Antirheumatische Medikamente und Kombinationstherapien während der
Schwangerschaft ................................................................................................... 35
Tabelle 3: Übersicht über Anzahl der einzelnen Subgruppen ........................................ 39
Tabelle 4: soziographische Daten der untersuchten Kollektive ..................................... 44
Tabelle 5: durchschnittliche Anzahl der Geburten in den Gruppen ............................... 45
Tabelle 6: Paritätsverteilung der einzelnen Gruppen ..................................................... 45
Tabelle 7: mittlere Erkrankungszeit nach Geburt in der Gruppe II ................................ 46
Tabelle 8: Konzeptions- und Verhütungsdauer vor der Schwangerschaft in den jeweiligen
Gruppen ................................................................................................................. 50
Tabelle 9: Ursachen für Einschränkungen des Kinderwunsches ................................... 51
Tabelle 10: Zusammensetzung der Gruppen hinsichtlich Frühgeburtlichkeit................ 53
Tabelle 11: Indikation der Sectiones in den einzelnen Gruppen .................................... 56
Tabelle 12: Geburtsgewichte und –länge der Kinder in g in den jeweiligen Gruppen…60
Tabelle 13: Perzentilenverteilung des Geburtsgewichtes in den Gruppen ..................... 61
Tabelle 14: Kategorien der postnatalen Komplikationen in den Gruppen .................... 64
4.
Abbildungsverzeichnis
4.
Abbildungsverzeichnis
8
Abbildung 1: Zusammensetzung der Schulausbildung in den untersuchten Gruppen ... 47
Abbildung 2: Zusammensetzung der abgeschlossenen Berufsausbildung in den
untersuchten Gruppen ........................................................................................... 48
Abbildung 3: Gruppenzusammensetzung hinsichtlich Erhebungsart ............................. 49
Abbildung 4: aktuelle und vergangene Einschränkung des Kinderwunsches aufgrund
RA/JIA bei Frauen während Schwangerschaft und Patientinnen ohne Kinder .... 51
Abbildung 5: Fehlgeburten in der Anamnese in den Gruppen ....................................... 52
Abbildung 6: Häufigkeit der schwangerschaftsinduzierten Hypertonie......................... 54
Abbildung 7: Häufigkeit von Blutungen in der Schwangerschaft .................................. 55
Abbildung 8: Geburtsmodus bei 1. Kind (in %) ............................................................. 56
Abbildung 9: Zusammensetzung des Geburtsmodus in Hinblick auf die Sectio caesarea
in den jeweiligen Gruppen bei der 1. Geburt ........................................................ 57
Abbildung 10: Geburtskomplikationen bei 1. Kind in Gruppe I .................................... 58
Abbildung 11: Geburtskomplikationen bei 1. Kind in Gruppe II................................... 58
Abbildung 12: Geburtskomplikationen bei 1. Kind in Gruppe III ................................. 58
Abbildung 13: Geburtsgewicht des 1. Kindes ................................................................ 59
Abbildung 14: SGA- Kinder (alle Geburten) in den Gruppen ....................................... 62
Abbildung 15: prozentuale Zusammensetzung der Kategorien der postnatalen
Komplikationen bei 1. Kind von Frauen mit RA .................................................. 63
Abbildung 16: postnatale Komplikationen bei 1. Kind in der Gruppe II ....................... 63
Abbildung 17: postnatale Komplikationen bei 1. Kind in Kontrollgruppe (%) ............ 63
Abbildung 18: Rheumatisches Beschwerdebild während Schwangerschaft und im
Wochenbett ........................................................................................................... 65
4.
Abbildungsverzeichnis
5.
Zusammenfassung
9
Die Rheumatoide Arthritis (RA) als chronisch entzündliche Erkrankung betrifft mit einer Prävalenz von 1% in der Bevölkerung vierfach häufiger Frauen als Männer. Durch
optimale medikamentöse Therapie und Monitoring der RA ist für den Großteil auch
jüngerer Patientinnen die Erfüllung des Kinderwunsches möglich. Obwohl sich die
rheumatischen Beschwerden während der Schwangerschaft in ¾ der Fälle bessern
(Nelson and Østensen 1997), ist für betroffene Frauen die Schwangerschaft eine Belastungsprobe und ein Risiko. Wallenius et al. berichten über eine dreimal höhere Rate an
perinataler Mortalität, häufigere Frühgeburtlichkeit und small for gestational age- Neugeborene bei Erstpara mit RA und juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) im Vergleich
zu gesunden Frauen (Wallenius und Skomsvoll 2011).
Die Zielstellung der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung der Gestations- und Geburtskomplikationen von RA- und JIA- Patientinnen im Vergleich zu einem Referenzkollektiv aus gesunden Frauen. Zielgruppe der Befragung waren Frauen mit der Diagnose RA oder JIA im reproduktiven Alter. Hierzu erfolgte die Datenerhebung mithilfe
eines Fragebogens von 2009-2011 in der rheumatologischen Ambulanz, Innere Medizin
III, des Universitätsklinikums Jena und elektronisch auf der Website der Deutschen
Rheuma- Liga e.V. 95 Patientinnen, die während der Schwangerschaft an RA litten
wurden mit 77 Patientinnen, die nach abgeschlossenem Kinderwunsch erkrankten und
95 gesunden Kontrollen verglichen. 61 Patientinnen mit JIA/RA hatten zum Erhebungszeitpunkt noch keine abgeschlossene Schwangerschaft. Die statistische Auswertung
erfolgte mit SPSS 19.0.
Die einzelnen Gruppen unterschieden sich hinsichtlich des Befragungsalters, jedoch
nicht in der Anzahl der Geburten. Frauen mit RA/JIA während der Schwangerschaft
waren zur Befragung im Mittel 38,6 + 8,7 Jahre alt und hatten 1,55 + 0,8 Geburten, die
Kontrollen dagegen waren 34,6 + 10,2 Jahre alt und hatten 1,61 + 0,7 Geburten. Frauen,
die nach abgeschlossenem Kinderwunsch an RA erkrankten, waren zur Befragung im
Mittel 54,6 + 11,6 Jahre alt und gebaren 1,74 + 0,7 Kinder. Die Rate an Frühgeburten
war bei Frauen mit RA/JIA während der Schwangerschaft vierfach höher (OR 4,32 KI
95% [1,46; 12,79] p = 0,008). Auch wurden diese Patientinnen fünffach häufiger per
Kaiserschnitt entbunden (OR 5,15 [2,07; 12,83] p < 0,001), der Anteil der primären
Kaiserschnitte (62 %) stellte sich hierbei am höchsten dar. Im Vergleich zum Referenzkollektiv war die Erstpara mit RA durchschnittlich 2,8 Jahre älter bei Erfüllung des
Kinderwunsches (p < 0,001), die Zeit bis zur Erfüllung des Kinderwunsches unterschied
sich nicht signifikant. Nach Adjustierung des sozioökonomischen Status blieb dieser
4.
Abbildungsverzeichnis
10
Altersunterschied erhalten. In der logistischen Regressionsanalyse korrelierte das Risiko
für Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen mit dem Erkrankungsstatus (OR
1,85 [1,01; 3,34]), nicht jedoch mit dem Alter bei der Geburt (OR 1,01 [0,96; 1,09]).
Das mittlere Geburtsgewicht der Neugeborenen stellte sich in der RA-Gruppe (3139 +
626 g; Median 3251 g [1280; 4475]) gegenüber der Vergleichsgruppe (3320 + 521 g;
Median 3295 g [1820; 5030]) signifikant vermindert dar (p = 0,03). Hinsichtlich einer
intrauterinen Wachstumsrestriktion < 5. Perzentile wie auch Blutungen und Fehlgeburten unterschieden sich die Gruppen nicht signifikant. Das Auftreten einer schwangerschaftsinduzierten Hypertonie/ Präeklampsie zeigte sich bei Patientinnen mit RA/JIA
gegenüber der Kontrollgruppe tendenziell erhöht (13,1 vs. 5,3 %; p = 0,08). 41 von 86
der Frauen (47,7 %), deren rheumatisches Beschwerdebild (Morgensteifigkeit,
schmerzhafte geschwollene Gelenke) sich während der Schwangerschaft verbessert habe, geben an, dass sich postpartum innerhalb der nächsten 6 Monate die Beschwerden
verschlechtert haben (p < 0,001).
Erstmals wurden Daten zum Verlauf der RA während der Schwangerschaft und reproduktiven Outcome in Deutschland erfasst. Im Einklang mit bisherigen Studien konnte in
der hier vorliegenden Befragung gezeigt werden, dass Patientinnen mit RA und JIA ein
höheres Risiko für Schwangerschaftskomplikationen wie Frühgeburtlichkeit, niedrigeres Geburtsgewicht sowie die Sectio caesarea als Geburtsmodus aufweisen. Die Ergebnisse verdeutlichen, dass Frauen mit RA/JIA gute Chancen für eine erfolgreiche
Schwangerschaft haben, jedoch ein höheres Risiko für eine Frühgeburt und eine operative Entbindung aufweisen. Schwangerschaftskomplikationen hängen vom Krankheitsstatus ab, so dass eine optimale Therapieeinstellung bereits präkonzeptionell erreicht
werden sollte und regelmäßig angepasst werden muss. Eine optimale interdisziplinäre
Betreuung der betroffenen Frauen während und nach der Schwangerschaft durch Rheumatologen und Geburtshelfer ist anzustreben.
Ob die gefundenen Unterschiede dieser retrospektiven Erhebung im Sinne einer stärkeren Gefährdung der Patientinnen mit RA und JIA während der Schwangerschaft sind,
muss anhand eines größeren Patientenkollektivs oder im prospektiven Rahmen herausgearbeitet werden. Limitationen der Befragung sind ihr retrospektiver Charakter sowie
die begrenzte Stichprobengröße, so dass im prospektiven Rahmen mögliche Gefährdungen der Schwangeren mit RA/JIA ermittelt werden müssen. Da jedoch in Deutschland
kein Rheuma- Register bezüglich Schwangerschaftserfassung und geburtshilflicher
Komplikationen existiert, können die vorgestellten Ergebnisse zur Verbesserung der
Betreuung und Beratungsgrundlage in Deutschland genutzt werden.
6.
Einleitung
6.
Einleitung
6.1.
Rheumatoide Arthritis und juvenile idiopathische Arthritis
11
6.1.1. Rheumatoide Arthritis und juvenile idiopathische Arthritis
Die Rheumatoide Arthritis (RA), im deutschen Sprachraum häufig auch als chronische
Polyarthritis beschrieben, ist eine chronisch-inflammatorische Systemerkrankung, die
durch eine Entzündung der Synovia zur Knorpel- und Knochendestruktion in Gelenken
führt. Fakultativ kann es zu extraartikulären Organmanifestationen wie Perikarditiden,
Pleuritiden, Keratokonjunktivitiden, digitalen Vaskulitiden, Neuropathien und einem
Sicca-Syndrom kommen (Herold et al. 2009). Eine Mitbeteiligung der Halswirbelsäule
wird in 30% der Fälle mit z.T. atlantoaxialer Dislokation und Disziitis beobachtet. Dies
kann es zur Kompression des Rückenmarks führen.
Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) stellt einen Überbegriff für juvenile Arthritiden mit unbekannter Ätiologie dar. Entsprechend der ILAR-Kriterien ist diesen gemeinsam, dass sich die Arthritis unbekannter Ätiologie vor dem 16. Lebensjahr manifestiert
und die Beschwerden über 6 Wochen anhalten. Die Arthritis zeigt sich als Schwellung,
Erguss, schmerzhafte oder eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit, Schmerz oder Überwärmung des Gelenks. Intermittierendes Fieber, Exanthem, Hepatosplenomegalie, Periund Myokarditis und Abgeschlagenheit können systemische und extraartikuläre Ausprägungen des Krankheitsbildes sein. Aufgrund des diffusen Krankheitsbildes werden
nach Beginn und serologischem Befund 5 Subgruppen unterschieden: systemisch, polyartikulär und seronegativ, polyartikulär und seropositiv, oligoartikulärer Iridozyklitistyp
und Enthesitis-assoziierter Oligoarthritis Typ II (siehe 6.1.2.). Die Krankheitsterminologie ist unterschiedlich: ACR-Kriterien verwenden die JIA, EULAR-Kriterien sprechen von der juvenilen chronischen Arthritis. Unterscheidungskriterium ist unter anderem die Dauer der bestehenden Beschwerden mit 6 Wochen bzw. 3 Monaten und der
Einschluss der juvenilen Spondylitis ankylosans und juvenilen Psoriasis-Arthritis in die
ACR-Kriterien. Erst 1998 wurde durch die ILAR, die International League of Association for Rheumatology, die aktuelle Definition der JIA eigeführt.
6.
Einleitung
12
6.1.2. Symptomatik der RA und JIA und Klassifikationskriterien
Prodromi für einen Ausbruch der RA können Inappetenz, Fieber, Myalgien, psychische
und vegetative Symptome sein.
Die typischen Hauptsymptome der RA sind allerdings persistierende synovitische Gelenkschwellungen begleitet von Morgensteifigkeit, Calor und Kraftlosigkeit.
Bei ausgeprägten erosiven Verlaufsformen kommt es zu schwersten Knorpel- und Knochendestruktionen wie der Schwanenhals-, Knopflochdeformität, 90°/90°- Deformierung des Daumens, Ulnardeviation, Tenosynovitis bis zur Sehnenruptur, Subluxationen
bis hin zu Mutilationen. Atypisch kann sich die RA auch an den großen Gelenken,
asymmetrisch oder monartikulär manifestieren.
Bei der körperlichen Untersuchung kann der Gaenslen-Handgriff, wodurch ein Querdruckschmerz der Finger- und Zehengrundgelenke ausgelöst wird, grob zur Abgrenzung
einer degenerativen Ursache eingesetzt werden.
Das American College of Rheumatology veröffentlichte 1987 folgende 7 Kriterien, die
zur Diagnosefindung herangezogen wurden (Arnett et al. 1988) :
Morgensteifigkeit über mindestens eine Stunde
Arthritis mit Weichteilschwellung und Erguss von mindestens 3 Gelenkregionen
gleichzeitig
Arthritis in mindestens 1 Gelenkregion des Hand-, Fingergrund- oder Mittelgelenkes
symmetrische Gelenkbeteiligung
subkutane Rheumaknoten
positiver Rheumafaktor im Serum
typische radiologische Veränderungen
Eine RA wird bei 4 erfüllten von 7 Kriterien angenommen, die über 6 Wochen bestanden haben müssen.
Um die Gruppe der Falsch-negativen bei der RA-Diagnose zu reduzieren, wurden 2010
die EULAR-Klassifikationskriterien entwickelt, da der ACR-Klassifikation von 1989
6.
Einleitung
13
mangelnde Sensitivität bei früher Erkrankung angelastet wurde (Aletaha und Neogi
2010).
Tabelle 1: Kriterien zur Klassifikation der RA der American Rheumatism Association (jetzt American College of Rheumatology) in der Revision von 1987 Bei Gesamtsumme ≥ 6: Klassifikation als
RA
Klassifikationskriterien der Rheumatoiden
Punkte
Arthritis
Gelenkbeteiligung
1 großes Gelenk
0
2 bis 10 große Gelenke
1
1 bis 3 kleine Gelenke (mit/ohne Beteiligung gro- 2
ßer Gelenke)
4 bis 10 kleine Gelenke (mit/ohne Beteiligung gro- 3
ßer Gelenke)
> 10 Gelenke (mind. 1 kleines Gelenk)
5
Serologie (mind. ein Wert wird für die Klassifizierung benötigt)
negativer RF und negative CCP-AK
0
niedrig-positiver RF oder niedrig-positive CCP-AK
2
hoch-positiver RF oder hoch- positive CCP-AK
3
Akute Phase Parameter (mind. 1 Wert wird für die
Klassifizierung benötigt)
Normales CRP und normale BSG
0
Abnormales CRP oder abnormale BSG
1
Dauer der Symptome
< 6 Wochen
0
≥ 6 Wochen
1
Die JIA manifestiert sich sehr unterschiedlich. Unter dem Still-Syndrom im engeren
Sinne ist die systemische Verlaufsform mit akutem intermittierendem Fieber zu verstehen. Mögliche schwerwiegende Organmanifestationen sind Hepatosplenomegalie,
Lymphadenopathie, Perikarditis, Myokarditis und Pleuritis sowie Hauteffloreszenzen.
Die Halswirbelsäule kann bis zur Querschnittssymptomatik befallen sein. Die RFnegative Polyarthritis ist als Arthritis in mehr als ≥ 5 Gelenken ohne Nachweis positiver
Rheumafaktortiter in den ersten 6 Erkrankungsmonaten definiert. Die RF-positive poly-
6.
Einleitung
14
arthritische Form ist gekennzeichnet durch den Gelenkbefall von ≥ 5, RF- positivität
und den Nachweis unspezifischer antinukleärer Faktoren. Bei der Oligoarthritis manifestieren sich die Beschwerden an < 4 Gelenken, wobei persistierend diese über 6 Monate bestehen, wohingegen in der ausgedehnten „extended“ Form > 4 Gelenke innerhalb
von 6 Monaten betroffen sind.
6.1.3. Epidemiologische Gesichtspunkte
Unter den chronisch inflammatorischen Arthritiden ist die RA die häufigste Form. Die
Prävalenz in Westeuropa und den USA wird mit 1% angegeben. Frauen sind 3x häufiger als Männer betroffen, im reproduktiven Alter sogar vierfach häufiger, und haben ein
höheres Risiko für ein schlechteres Outcome hinsichtlich der Funktionseinschränkung
der Gelenke (Goodson und Symmons 2002). Der Erkrankungsgipfel liegt im 5. bis 6.
Lebensjahrzehnt. Es konnte gezeigt werden, dass in den letzten 50 Jahren ein Rückgang
in der Prävalenz der RA bei Frauen aller Altersgruppen bis auf solche über 75 Jahre
stattgefunden hat. Die RA- Prävalenz der Männer stieg dagegen (Symmons 2002). Die
jährliche Inzidenz in Deutschland ist mit 35 bis 65/100.000 zu verzeichnen (McCarty
1989).
Die JIA ist die häufigste chronische rheumatische Erkrankung im Kindesalter. 4- 6 %
aller chronischen Arthritiden manifestieren sich im Kindesalter. Die Inzidenz im ehemaligen Ost- Berlin wird mit 3,5/100 000 angegeben, aktuelle Angaben sprechen von
10/100 000 Neuerkrankungen pro Jahr. Die Prävalenz in Deutschland beträgt 2/10 000
(Kiessling et al. 1998). In Deutschland sind ca.15.000 Kinder und Jugendliche unter 18
Jahren betroffen. Jährlich erkranken knapp 1500 Kinder unter 16 Jahren in Deutschland
(http://www.agkjr.de/jiaa.html).
6.1.4. Pathogenese - Modelle
Die genaue Ätiologie der RA ist bis zum jetzigen Zeitpunkt unbekannt. Bisher wird
angenommen, dass es sich um eine T-Zell vermittelte Autoimmunerkrankung handelt,
bei der auch genetische und umweltbedingte Einflussfaktoren von Bedeutung sind
(Cooper et al. 1999).
Zahlreiche Studien legen nahe, dass die Genetik einen bedeutenden Einfluss auf die
Suszeptibilität des Individuums, an RA zu erkranken, nimmt. An Analysen bei eineiigen
6.
Einleitung
15
Zwillingen wurde herausgearbeitet, dass das Risiko RA zu entwickeln, für diese im
Vergleich zu zweieiigen Zwillingen signifikant höher ist (Silman et al. 1993).
Einen entscheidenden Faktor für die genetische Prädisposition stellt das „shared epitope“-Modell dar. Ein gemeinsamer Aminosäureabschnitt innerhalb Position 69 bis 74 im
HLA-DRB1-Gen auf Chromosom 6 wurde molekularbiologisch in der sogenannten 3.
hypervariablen Region des DR Beta 1-Ketten- Gen entdeckt, die auch als „shared epitope“ bezeichnet wird (Gregersen et al. 1987). Allerdings verfügen nicht alle RA- Patienten über dieses Allel und auch das HLA- DRB1*04 Gen ist bei 30% der gesunden Bevölkerung vorhanden. Hauptsächlich fungieren die HLA-DR Loci der MHC-IIMoleküle der Präsentation der prozessierten Antigene und Aktivierung der CD4+-TLymphozyten (Tsokos 2000). Auch bestimmte DR1- und DR14- Subtypen treten gehäuft bei Patienten mit RA auf (Winchester 1994). CD4+-T-Zellen mit autoimmuner
Komponente könnten demzufolge aktiviert werden und sich klonal vermehren, was anschließend zum proinflammatorischen Prozess führt. Ein Zusammenhang zwischen
schweren Verlaufsformen und den RA assoziierten HLA-DRB1 Allelen konnte nachgewiesen werden (Weyand et al. 1995).
Neben der RA- Assoziation der HLA-Moleküle konnten in den letzten Jahren auch andere Kandidatengene entschlüsselt werden. Beispielsweise zählen hierzu CD80 und
CD86, Proteine, die kostimulatorisch auf B-Lymphozyten und Monozyten exprimiert
werden und an der T-Zell-Aktivierung beteiligt sind (Cornélis et al. 1998) und MCP-1,
dem „monocyte chemoattractant protein-1“, welches als für ein Chemokin kodierendes
Gen eine Zellrekrutierung im Inflammationsprozess der Arthritis bedingt (GonzálezEscribano et al. 2003).
Da die Konkordanzrate für RA bei identischen Zwillingen 23% nicht überschreitet
(Tisch und McDevitt 1994), müssen neben der Genetik auch Umweltfaktoren in Betracht gezogen werden:
Es finden sich indirekte Hinweise, dass infektiöse Erreger einen RA-Ausbruch triggern
könnten. Dazu werden Viren wie das Epstein- Barr- Virus, Cytomegalie- oder Rubellavirus, Bakterien wie Chlamydien, Yersinien und Shigellen, ihre Produkte wie HitzeSchock-Proteine aber auch Mykoplasmen gezählt (Albani et al. 1992). Die „hit and
run“-Hypothese beinhaltet, dass ein infektiöses Agens nicht im Körper persistiert, aber
gemeinsame antigene Epitope die RA durch Auslösen einer Autoimmunreaktion aufrecht erhalten kann (D.J. 1989). Die Autoimmunhypothese besagt, dass es zum Auftre-
6.
Einleitung
16
ten autoreaktiver B- und T- Lymphozyten kommt, die im gesunden Organismus durch
regulatorische Prozesse supprimiert werden.
Einen maßgeblichen Beitrag zur Autoimmunität leisten allerdings auch BLymphozyten. Vom Organ der Bursa fabricii bei Vögeln abgeleitet, gelangen sie als
naive B-Zellen in das Knochenmark, um durch Rekombination zu immunkompetenten
Lymphozyten heranzureifen. Anschließend wandern sie durch den Blutkreislauf und
lymphatische Organe wie Thymus, Milz und Knochenmark auf der Suche nach Antigenen. Eine Hypothese besagt, dass differenzierte B- Lymphozyten, also antikörperbildende Plasmazellen, vermehrt Autoantikörper gegen Kollagen Typ II produzieren, welche den Krankheitsprozess beeinflussen könnten. Damit tragen autoreaktive B- Zellen
zur Entwicklung einer RA bei. Als APC sind sie entscheidend für die Antigenpräsentation und als kostimulatorisches Signal für die T- Zell- Proliferation. Sie aktivieren TZellen, produzieren proinflammatorische Zytokine wie TNF-α, bilden Rheumafaktoren
und sind ebenso sich selbst erhaltende RF produzierende Zellen (Panayi 2005). Eine
pathogenetische Bedeutung der CD20-B Zellen wird deutlich anhand der therapeutischen Wirksamkeit des chimären monoklonalen anti- CD20 Antikörpers Rituximab bei
Rheumatoider Arthritis (Edwards et al. 2004). CD20 ist ein Oberflächenantigen der BZellen, welches auf peripheren B-Zellen, aber nicht auf Plasmazellen zu finden ist. Es
verursacht eine selektive zeitweilige Verminderung der CD20+ B-Zell Subpopulation
und damit einen Einschnitt in die Fehlfunktion der humoral adaptiven Immunität.
Physiologisch wird ein Antigen über Antigen präsentierende Zellen wie dendritische
Zellen, Makrophagen und synoviale Fibroblasten T-Helfer-Zellen präsentiert. Daraufhin
produziert die T-Zelle selbst Zytokine wie TNF-α, IL-1 und 6, aktiviert aber genauso
Monozyten, B- Lymphozyten und Fibroblasten. T-Lymphozyten binden ihr spezifisches
Antigen über den T-Zellrezeptor und CD4-Rezeptor an Antigen präsentierende Zellen
mit MHCI/II Molekülen. Nach Aktivierung der T-Zelle kommt es zur klonalen Expansion der T- Zellen, Exprimierung von Aktivierungsmarkern auf der Oberfläche der TZellen, die die Synovialmembran infiltrieren und ein immunologisches Gedächtnis formieren (Kinne et al. 1997). Außerdem führt die RA zu einer Umverteilung der T- Lymphozyten zugunsten einer erhöhten CD4+-Helferzellenzahl und einer verminderten
CD8-Supressorzell-Konzentration in der Synovia (Pitzalis et al. 1987).
Bei der Pathogenese der Rheumatoiden Arthritis spielen die sich differenzierenden und
aktivierten Osteoklasten eine entscheidende Rolle, da sie die Knochenresorption vorantreiben und Knochenformation reduzieren können. Der RANKL (Rezeptor- Aktivator
6.
Einleitung
17
des nukleären Faktors Kappa B Ligand), ein Protein der Gruppe der Tumornekrosefaktoren, wird von Osteoblasten und aktivierten T-Zellen sezerniert und exprimiert und
wirkt aktivierend auf die Osteoklastogenese (Wong et al. 1999). RANKL bindet an den
passenden Rezeptor RANK, der von Osteoklasten-Vorläuferzellen exprimiert wird.
Durch Stimulation wandeln sich diese über Fusion zu mehrkernigen und schließlich in
aktivierte Osteoklasten um (Filvaroff und Derynck 1998). Allerdings wirkt die Blockade des RANKL nur am Knochen und kann Inflammation und Knorpeldestruktion nicht
beeinflussen (Schett et al. 2008).
Osteoprotegerin (OPG) als weiterer Regulator des Knochenauf- und – abbaus zählt zur
TNF-Rezeptorfamilie und ist ein löslicher Rezeptor für RANKL (Fuller et al. 1998).
Stromazellen und reife Osteoblasten sezernieren OPG, welches die Bindung von
RANKL an den RANK-Rezeptor der Oberfläche der Osteoklastenprogenitorzellen antagonisiert und damit der Aktivierung des Knochenabbaus entgegenwirkt (Hofbauer und
Heufelder 1998).
In der Synovialflüssigkeit von RA- Patienten ist die RANKL- Konzentration erhöht,
wohingegen eine verminderte Konzentration von OPG nachgewiesen wurde (Udagawa
et al. 2002).
Normalerweise wird die ein bis zwei Zellschichten dicke Synovialmembran von zwei
Zelltypen ausgekleidet. In der hypertrophen hyperplastischen Synovialmembran der RA
Patienten dagegen sind reichlich Neovaskularisationen, B- und T-Lymphozyten, Makrophagen und Fibroblasten zu finden, die die Gewebeentzündung und Gelenkdestruktion vorantreiben (Firestein und Zvaifler 1990). Die erhöhte vaskuläre Permeabilität und
damit erhöhte Expression von Chemokinen und Adhäsionsmolekülen wie Integrinen
und Selektinen ermöglicht den verbesserten Leukozyteneintritt in das entzündete Synovialgewebe. Dies führt zur Synovitis, die auch durch Neutrophile mithilfe der Bildung
von Proteasen, Prostaglandinen und reaktiver oxygener Intermediate in der Synovialflüssigkeit, Mastzellen sowie Makrophagen vorangetrieben wird (Cascão et al. 2010).
Das histopathologische Korrelat hierzu ist der Pannus, ein Bereich in der Synovialmembran, der sich durch invasives und destruktives Wachstum der fibroblastenähnlichen Pannozyten auszeichnet und letztlich zur Knorpelzerstörung führt. Der Pannus ist
reich an Makrophagen, die proinflammatorische Zytokine wie IL-6, -15 und -18 und
TNF-α und Matrixmetalloproteinasen produzieren, um die Knorpeldestruktion voranzutreiben. Zytokine wie IL-1, IL-6 und sIL-6R sind in der Synovialflüssigkeit von RAPatienten erhöht (Kotake et al. 1996).
6.
Einleitung
18
Im Endstadium der Erkrankung führt die chronische Synovialitis zu einer anhaltenden
Gelenkdestruktion mit Fehlstellungen und Ankylosen. Die verminderte Bewegungsfähigkeit führt zu physischer Behinderung, die in vielen Fällen Arbeits- und Erwerbsunfähigkeit nach sich ziehen kann. Auch die Lebenserwartung ist herabgesetzt (Firestein
2003).
6.1.5. Diagnostische Schritte
Neben der Anamnese und klinischen Untersuchung als wohl entscheidendste Kriterien
werden bei der Diagnosestellung und Therapieentscheidung Laborwerte und bildgebende Verfahren mit einbezogen.
Hinweisend in der Labordiagnostik sind im Rahmen der Akut- Phase- Reaktion eine
Erhöhung der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und des C- reaktiven Proteins (CrP).
Gut in der Diagnostik etabliert, korrelieren sie eindeutig mit der radiologischen Progression der Krankheit (Dawes et al. 1986). Höhere diagnostische Spezifität und Sensitivität
weist allerdings die serologische Bestimmung von Rheumafaktoren auf. Dies sind polyklonale Immunglobuline der Klasse IgM, die gegen die Fc- Region der Klasse IgG Immunglobuline gerichtet sind und mit diesen Immunkomplexe bilden. Sie führen zur
Komplementaktivierung und Entzündungsverstärkung. Die Schwere und RAKrankheitsaktivität korreliert eindeutig mit dem Serumwert des Rheumafaktors, so dass
Seropositivität mit aggressiverer Gelenkdestruktion, extraartikulärer Krankheitsmanifestation und erhöhter Morbidität und Mortalität assoziiert ist (van Zeben et al. 1992). Darüber hinaus vermutet man, dass rheumafaktorspezifische B-Zellen in der Synovia die
Entzündung als eine Art „Perpetuum mobile“ aufrecht erhalten und die RheumafaktorProduktion das B- Zell-Überleben sichert. Der Rheumafaktor als Parameter ist sensitiv,
jedoch nicht sehr spezifisch.
Eine wichtige frühdiagnostische Rolle spielen Anti-CCP-Antikörper (Wiik et al. 2010).
Kommt es zur Entzündung und Apoptose im betroffenen Gelenk, so wird die Synovia
für kleine Ionen wie Ca2+ durchlässig, welche an der Aktivierung von Enzymen wie der
Peptidylargindeiminase beteiligt sind. Besonders in Neutrophilen und Makrophagen
vorhanden, werden Argininreste der Proteine deiminiert, so dass die nicht-proteinogene
Aminosäure Citrullin als Rest am Protein entsteht (Machold et al. 2007). Diese cyklischen citrullinierten Peptide werden von Makrophagen aufgenommen und anschließend
T- Zellen präsentiert. Mit einer Spezifität von 96% und Sensitivität von 60% bei Patienten mit früher RA erweist sich die Bestimmung der Anti-CCP- Antikörper als sehr
6.
Einleitung
19
wertvoll in der frühzeitigen Diagnostik der RA (Nielen et al. 2004, Schellekens et al.
2000). Allerdings sind diese als diagnostischer Marker für JIA ungeeignet, können aber
auf schwerere Krankheitsverläufe hinweisen (Kuna et al. 2009). Im Rahmen einer chronischen Entzündung findet sich häufig erhöhtes Ferritin und eine Anämie mit reduziertem Transferrin.
Eine Biopsie der Synovialis kann in klinisch nicht eindeutigen Fällen sinnvoll sein, gehört aber nicht zur Standarddiagnostik.
In der radiologischen Bildgebung achtet man insbesondere bei fortgeschrittenen Fällen
auf Ankylosen, periartikuläre Weichteilschwellungen, Usuren, Pseudozysten und Gelenkspaltverschmälerungen. Das konventionelle Röntgen in 2 Ebenen beider Hände und
Vorfüße wird daher zur Erstdiagnose und Verlaufskontrolle durchgeführt und nach Kriterien der aufgeführten radiologischen Veränderungen anhand des Larsen- Scores oder
anderer Scores ausgewertet (Larsen et al. 1977).
Apparativ ist die Kernspintomographie trotz hoher Kosten ein etabliertes Verfahren zur
Beurteilung der Weichtteilkomponente und Ergüssen. Ebenso können mit dem MRT
synoviale und ossäre Veränderungen besonders der kleinen Gelenke zuverlässiger detektiert werden als im konventionellen Röntgenbild (Hensch 2007). Mittlerweile gut
etabliert als noninvasives diagnostisches Instrument der RA wird im klinischen Alltag
die Sonographie konventionell im B-Mode oder Power-Doppler angewandt. Mit
Powerdoppler- Ultraschall können synoviale Neovaskularisationen bei erfahrenem Untersucher zuverlässig detektiert werden. Darüber hinaus erlaubt der Nachweis einer Perfusion eine Unterscheidung zwischen Erguss und Neovaskularisation (Strunk und Lange
2004). In der Sonographie sind Synovitis, Tenosynovitis oder ein Gelenkerguss Zeichen
für eine aktive Arthritis.
Antinukleäre Antikörper sind bezüglich des Risikos eine asymptomatische Uveitis bei
JIA zu entwickeln, besonders bei denen einer oligoartikulären Form oft positiv. Der
Oligoarthritis- Typ II ist in 40-70 % der Fälle positiv für HLA B27. Da sich Rheumafaktoren serologisch nur bei 3-5 % der betroffenen Kinder finden, können diese auch
nicht zur Diagnose genutzt werden. Des Weiteren sind sie nur dann hilfreich, wenn sie
in einer Kontrolluntersuchung nach 3 Monaten erneut bekräftigt werden (Horneff 2010).
6.
Einleitung
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6.1.6. Risikofaktoren
Da die genaue Krankheitsätiologie unbekannt ist, erscheint es sinnvoll, genetische und
die Umwelt betreffende Determinanten für die Entwicklung der RA zu ermitteln.
Ein Risikofaktor an RA zu erkranken, ist das Alter. Die höchste Inzidenz findet sich bei
Frauen um das 55. bis 64. Lebensjahr, bei Männern dagegen erst im 65 bis 75. Lebensjahr. Bei der absoluten Inzidenz steigt das Risiko an RA zu erkranken von 9/100.000
auf 42/100.000 in denselben Altersgruppen (Symmons 2002). Auch erkranken Frauen
dreifach häufiger, weshalb hormonelle Faktoren als Effekt vermutet werden. Die Entwicklung des oralen Kontrazeptivums in der Mitte des 20. Jahrhunderts könnte neben
der besseren Früherkennung der RA entscheidend zum Rückgang der Prävalenz bei
jüngeren Frauen beigetragen haben. Ebenso wie eine Gravidität übt hormonelle Kontrazeption einen Einfluss auf den Verlauf der RA aus. Die hormonelle Kontrazeption
scheint ein protektiver Faktor für die Exazerbation einer RA darzustellen. In der Literatur wird für die Manifestation einer RA bei Kinderlosigkeit ein relatives Risiko von
1,82 angegeben, während bei Nutzung hormoneller Kontrazeptiva das RR auf 0,56 sinkt
(Bowden et al. 2001). Jedoch schlussfolgert das Royal College of General Practioners,
orale Kontrazeptiva verschieben lediglich den Ausbruch einer RA (Hannaford et al.
1990). Eine britische Studie zeigte außerdem, dass ein adverses Schwangerschaftsoutcome mit Totgeburt oder spontanem Abort vor Ausbruch der RA trotz kleiner Fallzahl
signifikant häufiger bei später an RA erkrankten Frauen auftrat (Silman et al. 1988).
Nulliparität wird als weiterer Risikofaktor in frühen epidemiologischen Studien angenommen (Kay und Bach 1965). Des Weiteren wird das Stillen als protektiv diskutiert,
wobei eine lange Stillzeit mit einer leicht verminderten Inzidenz für RA korreliert. In
einer Kohortenuntersuchung mit 674 stillenden RA - Patientinnen betrug das relative
Risiko für RA - Beschwerden gegenüber nicht- stillenden Patientinnen 0,5 bei einer
Stillzeit von > 24 Monaten [0,3; 0,8] (Karlson et al. 2004). Von der Erhöhung des Serumprolaktins während des Stillens abgeleitet, welches in vitro immunstimulatorisch
auf Lymphozyten wirkt, sind diese Ergebnisse widersprüchlich. Die Prolaktinsekretion
bei der RA ist hochreguliert, ein Mechanismus über erhöhte Serumcortisolspiegel wird
vermutet.
Das Auftreten einer RA scheint ebenso mit adversen Lebensereignissen assoziiert. Eine
Erklärung der Interaktion der Neuroimmunologie und Arthritis wurde im Tiermodell
gesucht. Hierbei konnte durch Blockierung von Transportern der Vorstufen des Adrena-
6.
Einleitung
21
lins in Tyrosin-Hydroxylasehaltigen Zellen die TNF- Produktion und damit eine in vivo
vorhandene Inflammation blockiert werden (Capellino et al. 2010). Eine Übertragung
des Zusammenhangs der Hypothalamus- Hypophysen- Nebennierenrindenachse und
RA- Pathogenese auf wirksame Therapiekonzepte ist eine spannende Aufgabe der zukünftigen Forschung.
Weiterhin wird ein erhöhtes RA- Risiko bei Rauchern und Menschen die Silikaten oder
anderem bronchialem Stress ausgesetzt sind, insbesondere bei genetischer Suszeptibilität diskutiert (Silman et al. 1996, Symmons et al. 1997). Ferner werden Komponenten
der Ernährung als fördernde Faktoren der RA wie rotes Fleisch und wenig Antioxidantien, aber auch stattgehabte Bluttransfusionen in der Vergangenheit vermutet (Pattison
et al. 2004, Pattison et al. 2005, Persellin 1976)
6.2.
Schwangerschaft bei RA- Patientinnen
6.2.1. Krankheitsaktivität während der Schwangerschaft und dem Wochenbett
Schon in den 30er Jahren wurde von Philipp S. Hench eine reduzierte Krankheitsaktivität bei schwangeren RA - Patientinnen beobachtet (Hench 1938). Zahlreiche retrospektive Studien untermauern diese Tatsache (Persellin 1976, Oka 1953, Morris 1969).
Auch prospektive Untersuchungen bestätigen die These der Remission während der
Schwangerschaft. Bei über 70 % verbessern sich die Symptome der RA, zum Teil sogar
bis zur Remission der Krankheitsaktivität (Nelson und Østensen 1997, Barrett et al.
1999). Bei RA-Patientinnen mit einer Besserung der Krankheitssymptomatik kommt es
bei einem Großteil initial im 1. Trimenon zur Linderung. Bei einigen Patientinnen verbesserte sich die Krankheitsaktivität auch im 2. und 3. Trimenon (Østensen, Aune and
Husby 1983).
Der proportional gleiche Anteil der Patientinnen mit JIA/RA verschlechtert sich postpartum bzw. erleidet einen Krankheitsschub (Silman et al. 1992). Dies trifft sowohl
Wöchnerinnen, die eine Krankheitsremission erfahren haben wie auch solche, die niemals eine Verbesserung der Symptomatik während der Schwangerschaft erfahren haben. Innerhalb von 3 Monaten postpartum wird bei 90 % der Patientinnen eine Rückkehr zur aktiven Arthritis beobachtet (Nelson und Østensen 1997). Dieser Vorgang sei
unabhängig vom Wiederbeginn der Menstruation und Laktation der Mutter zu sehen.
6.
Einleitung
22
Die Verbesserung bei schwangeren Patientinnen mit JIA wird nicht ganz so häufig wie
bei der RA beobachtet, hierbei am häufigsten in polyartikulären Fällen (Østensen 1992).
Sinnvoll ist, eine mögliche Erklärung der Aktivitätsabnahme während der Schwangerschaft in hormonellen Veränderungen zu suchen.
Im Tierexperiment wurde bereits der Effekt des Östrogens und Relaxins, eines in der
Schwangerschaft gebildeten Peptidhormons, auf Knochenumbaumarker bei künstlichinduzierter Arthritis in Ratten beschrieben (Ho et al. 2011). Estradiol- Valerat in Kombination mit Relaxingabe ließ die OPG- Konzentration ansteigen und das relative
RANKL/OPG – Verhältnis sinken, was letztendlich zu einer Stabilisierung des Knochenstoffwechsels zu Gunsten des Remodellings führt. Pacifici et. al konnten zeigen,
dass eine Ovariektomie bei T-Zell depleten athymen Mäusen wie auch bei TNFR1
knock-out Mäusen keinen Knochenverlust induzieren konnte, wohingegen bei Ovariektomie im Knochenmark normaler Mäuse die Anzahl TNF- α produzierender TZellen anstieg (Roggia et al. 2001). Dies lässt den Schluss zu, dass jenes Zytokin und
seine Interaktionen eine Schlüsselrolle beim durch Östrogenmangel induzierten Knochenverlust spielt. Auch Progesteron, vom Gelbkörper gebildet, verstärkt die Produktion von IL-4 und IL-10 aus T-Zellen und damit deren Vermehrung und Differenzierung
(Correale et al. 1998). Das Steroidhormon Cortisol ist während der Schwangerschaft im
Vergleich zur nicht schwangeren Patientin etwa zweifach erhöht im Plasma nachweisbar aufgrund der erhöhten Estrogenspiegel und einer damit verbundenen verminderten
Cortisolclearance. Als hochwirksamer Inhibitor der proinflamatorischen Zytokine wie
IL-1, -6, IFN-γ, TNF-α fördern Glucocorticoide damit eine Th2- zellgesteuerte Immunantwort (Elenkov et al. 1997). Vergleicht man Estrogen- und Progesteronspiegel von
Frauen mit RA mit Kontrollen, so sind bisher keine signifikanten Unterschiede nachgewiesen worden (Cutolo et al. 1986, Masi et al. 1995). In ¾ der Fälle wird eine Verbesserung der rheumatischen Beschwerden bereits im 1. Schwangerschaftstrimenon beobachtet, wenn der Plasmacortisolspiegel noch niedrig ist, was gegen eine plausible Korrelation beider Aspekte spricht (Østensen and Husby 1983).
So wurden Erklärungen für eine RA- Remission während der Schwangerschaft, die sich
ausschließlich auf Estrogen und Serum- Cortisol beschränken, bald verdrängt (Oka
1958, Cutolo et al. 1995).
Eine weitere Erklärung der RA-Remission während der Schwangerschaft sucht man in
einem Plasmaprotein, dem schwangerschaftsassoziierten α-2 Globulin. Dieses hemmt
die Lymphozytenaktivierung, Phagozytose und Chemotaxis und wird bei gesunden
6.
Einleitung
23
Frauen während der Schwangerschaft gebildet. Doch es ist auch bei schwangeren RAPatientinnen in Remission im Vergleich zu solchen mit gleichbleibender Krankheitsaktivität im Serum erhöht nachweisbar (Unger et al. 1983). Für dieses Modell fehlt jedoch
eine größere Studiengruppe. Ein anderer molekularer Ansatz wurde von Alavi geprägt.
So seien die terminalen Zuckerreste N-Acetylglucosamin und Galaktose in der IgGFraktion des Serums bei schwangeren Patientinnen mit RA in Remission signifikant
häufiger exprimiert, umgekehrt bei einem Rückfall vermindert nachweisbar. Darüber
hinaus ist die IgG-Galaktosylierung auch bei gesunden Frauen während der Schwangerschaft erhöht und postpartum wie auch bei RA-Patientinnen vermindert nachweisbar.
Des Weiteren sei eine hohe Rate an IgG-Galaktosylierung mit einer niedrigen Krankheitsaktivität assoziiert (van de Geijn et al. 2009, Alavi et al. 2000). Simultan wurden
auch erhöhte Spiegel des Mannose- bindenden Lektins (MBL) bei schwangeren RAPatientinnen gefunden. MBL als 32 kDa großes Protein fungiert einerseits als Aktivator
des Lektin- abhängigen Komplementweges und ist ein Collectin, welches andererseits
nicht galaktosylierte IgG- Komplexe als antiinflammatorisches Fängermolekül bindet
und damit reinigt. In einer niederländischen Studie mit 216 RA-Fällen konnte keine
Assoziation zwischen den verschiedenen MBL- Genotypen und der Krankheitsaktivität
der RA anhand DAS-28 Level beobachtet werden. Ob die Veränderung des SerumMBL und Ig- Galaktosylierung die endgültige Erklärung für schwangerschaftsinduzierte
Remission der RA sein könnte, ist unwahrscheinlich, denn andere Faktoren wie die
Immunmodulation (6.2.2) werden hinzugezogen.
6.2.2. Immunmodulatorische Veränderungen während der Schwangerschaft
Die maternale Immunantwort beeinflusst durch Zytokinproduktion das Überleben und
Wachstum der fetomaternalen Einheit (Wegmann et al. 1993). Die maternale Toleranz
des semiallogenen Embryos ist damit eine grundlegende Voraussetzung für einen
Schwangerschaftserhalt. Für die Grundlagenforschung besonders interessant ist hierbei
die fetomaternale Einheit, die Plazenta, da verschiedene Mechanismen, an denen HLAAntigene beteiligt sind, zum Schutz des Feten vor der mütterlichen Abstoßung führen.
Mütterliche T-Zellen, die spezifisch gegen väterlich vererbte Histokompatibilitätsantigene und damit fetale Antigene gerichtet sind, führen dennoch nicht zur Eliminierung
des Allografts. Versuche mit transgenen Mäusen zeigten, dass die Zahl maternaler spezifischer T-Zellen für fetale Antigene in der Schwangerschaft sinkt, es verstärkt zur T-
6.
Einleitung
24
Zell Deletion im Thymus kommt und diese Antigene vorübergehend toleriert werden
(Tafuri et al. 1995, Jiang und Vacchio 1998).
In der aktuellen wissenschaftlichen Diskussion erscheint die Hypothese des sich veränderten mütterlichen „Selbst“. Hierbei werde während der Frühschwangerschaft zunächst
apoptotischer Zelldebris des Syncytiotrophoblasten der Plazenta abgeschilfert und in
das mütterliche Blut gedrängt. Dieser Prozess wird während der Schwangerschaft verstärkt. Unreife mütterliche dendritische Zellen (DC) phagozytieren daraufhin den Debris, der intrazellulär fetale HLA II- Rezeptoren im endoplasmatischen Retikulum enthält. In die Lymphknoten und Milz wandernd, werden die kindlichen HLA II- Antigene
auf der Oberfläche der DC T- Zellen präsentiert. Dies führt zur Apoptose der T- Zellen,
Umwandlung in regulatorische T-Zellen oder Anergie, also ein vorübergehendes „Abschalten“ der Immunantwort (Adams et al. 2007). Unterstützt wird diese Hypothese
durch eine Veränderung der fetalen DNA im Serum von schwangeren Frauen mit RA
im Zusammenhang mit ihrer Arthritisaktivität während der Schwangerschaft und postpartum. So korreliert eine mildere Arthritissymptomatik mit einer steigenden Konzentration von fetaler DNA im mütterlichen Serum bis zum Sinken post partum mit Rückkehr der Krankheitsaktivität. Die Serumlevel der fetalen DNA waren bei Patientinnen
mit Remission der RA im 3.Trimenon signifikant höher als die bei denen mit aktiver
RA. Prospektiv wurde somit eine inverse Korrelation zwischen Krankheitsaktivität und
fetaler DNA nachgewiesen, unabhängig von der Rheuma- Diagnose (Yan et al. 2006).
Obwohl die Rolle der fetalen Zellen nicht komplett verstanden ist, wird als mögliches
Ergebnis die Toleranzentwicklung gegenüber paternalen Antigenen im mütterlichen
Organismus und Förderung der Th2- Antwort diskutiert (Østensen and Villiger 2007).
Zunächst wurde postuliert, Schwangerschaft sei ein Th2- Phänomen (Wegmann et al.
1993). Th1- Zellen als eine Gruppe der CD4+- Zellen produzieren IFN- γ, IL-2 und
TNF-β, allesamt schwangerschaftslimitierende Zytokine, und bewirken die zellulärvermittelte Immunität. IFN- γ hemmt die durch Th2 induzierte B-Zell- Entwicklung
und fördert die Entwicklung von zytotoxischen Lymphozyten und Natürlichen KillerZellen (Mosmann und Coffman 1989). Dagegen trägt die 2. Klasse CD4+- Zellen, die
Th2- Zellen mit der Produktion von IL-4, IL-10 und IL-13 und der Bereitstellung der
humoralen Immunität, zur Schwangerschaftsprotektion bei. Bei einer Th1- getragenen
Autoimmunerkrankung wie der RA könnte also die Verschiebung zur antiinflammatorischen Th2- Antwort während der Schwangerschaft vorteilhaft sein. Allerdings wurde
bald deutlich, dass das Th1-Th2- Paradigma eine zu starke Vereinfachung darstellt, da
die Th2- Antwort diffiziler ist, als bisher beschrieben wurde und auch Th1- Zytokine
6.
Einleitung
25
eine essentielle Rolle bei Vorgängen wie Implantation der Blastozyste und Plazentaentwicklung spielen (Keeling und Oswald 2009). Dennoch trage der Th1Zytokinüberschuss in der Spätschwangerschaft zur Risikoerhöhung einer möglichen
Fehlgeburt bei (Østensen et al. 2006).
Die Modulation des Immunsystems wird auch an gemessenen Zytokinspiegeln im Blut
deutlich, wobei sie nur ansatzweise aufzeigen können, was sich an der fetomaternalen
Einheit abspielt. So wurden bei schwangeren RA- Patientinnen und Kontrollen erhöhte
Spiegel des löslichen TNF- Rezeptor, sTNFR, und IL-1 Rezeptorantagonist, IL-1Ra,
gemessen, wohingegen IL-1ß, IFN-γ und IL-10 nicht detektierbar waren (Østensen et
al. 2006). Auch sind hohe IL-1Ra- und sTNFR- spiegel, die von Th2- Zellen gebildet
werden, mit niedriger Krankheitsaktivität in der Spätschwangerschaft assoziiert. Der
sTNFR könnte die Wirkung des TNFα durch kompetitive Bindung antagonistisch
dämpfen. IL-1Ra bindet an den Interleukin1- Rezeptor und verhindert so eine weitere
inflammatorische Signalübertragung über IL-1. Der Th2-Marker sCD30, die lösliche
Form des CD30-Markers, war bei schwangeren RA-Patientinnen im Vergleich zu nicht
schwangeren und schwangeren gesunden Kohorten erhöht (Østensen et al. 2005).
Doch auch auf dem Gebiet der angeborenen Immunität erwarb man neue Erkenntnisse:
Während der Schwangerschaft kommt es auch bei gesunden Frauen zum Granulozytenund Monozytenanstieg (Crocker et al. 2000), da diese Monozyten durch Aufnahme von
Trophoblastendebris stimuliert werden. Somit kommt es während der Schwangerschaft
zu einer erhöhten metabolischen Aktivität nach Phagozytose und einer gesteigerten
Leukozytenmigration (Østensen-1987). Signifikante zelluläre Unterschiede zwischen
gesunden und an RA erkrankten Schwangeren ließen sich auch in einigen Studien aufzeigen. So demonstrierten Østensen et al., dass die intrazelluläre Aktivität der meisten
Enzyme in neutrophilen Granulozyten bei gesunden Schwangeren sank, wohingegen ein
Anstieg der intrazellulären Enzymaktivität bei RA- Patientinnen nach einem initialen
Rückgang im 1. Trimester zu verzeichnen war (Østensen et al. 1987). Doch laborchemische und immunologische Veränderungen zwischen von RA betroffenen und gesunden
Frauen sind post partum noch eindeutiger. Ein Grund hierfür könnte das häufig beobachtete postpartale Wiederaufflammen der Arthritisaktivität sein, wohingegen während
der Schwangerschaft eine Remission weitaus wahrscheinlicher ist. Eine aktive Arthritis
ist von einer Phagozytenmobilisierung begleitet, die durch Zellmigration, erhöhte extrazelluläre und verminderte intrazelluläre Enzymaktivität von Monozyten und neutrophilen Granulozyten charakterisiert ist (Østensen et al. 1987).
6.
Einleitung
26
Ebenso die Lymphozytenpopulationen ändern sich im Verlauf der Schwangerschaft
(Kruse et al.2002).
Natürliche Killerzellen (NK) als Lymphozyten dienen prinzipiell der Abwehr von Viren, erkennen den Unterschied zwischen eigenen und körperfremden Zellen und sind
Teil des angeborenen Immunsystems. Bei Autoimmunerkrankungen wie der RA und
JIA kann eine Beeinträchtigung der NK-Zellfunktion in direkter zytotoxischer Wirkung
an betroffenen Gelenken oder einer unkontrollierten B-Zell-Aktivität resultieren. Meist
wurde eine normale NK-Funktion bei RA-Patienten im peripheren Blut nachgewiesen,
nur in einigen Publikationen wurde bei hoher RA- Aktivität eine verminderte NKFunktion im Blutserum beschrieben (Sibbitt und Bankhurst 1985). Auch die NK- Zytotoxizität in der Synovialflüssigkeit von RA- und JIA-Patienten ist gelegentlich vermindert (Østensen and Førre 1988, Dobloug et al. 1982).
Schlussfolgernd werden während der Schwangerschaft verschiedene antiinflammatorische Zytokine und Rezeptoren verstärkt gebildet sowie Zellpopulationen moduliert, die
eine Besserung der Arthritis wahrscheinlich machen. Das komplexe Zusammenspiel
dieser einzelnen Faktoren bleibt, wie dargelegt, allerdings Gegenstand der aktuellen
Forschung.
6.2.3. Einfluss der RA auf Schwangerschaftsverlauf
Da eine Schwangerschaft Einfluss auf die Aktivität der RA nimmt, wird die Vermutung
nahegelegt, dass sich ebenso die Erkrankung als solches auf den Verlauf der Schwangerschaft auswirkt. Tatsächlich wurden hierzu neue Erkenntnisse veröffentlicht, die
einen Zusammenhang aufzeigen. Zunächst ist zu untersuchen, inwieweit die RA schon
bei der Familienplanung präkonzeptionell Einfluss nimmt. Fertilität ist definiert als Fähigkeit, ein Kind zu zeugen. Die Fekundität beschreibt die individuelle Zeitspanne bis
zur Konzeption (Gromnica-Ihle und Østensen 2006).
Verschiedene Faktoren wie hohe Krankheitsaktivität, hormonelle Dysfunktion, Vorhandensein von Antikörpern und medikamentöse Behandlung können die Fertilität der RAPatientin vermindern (Østensen 2004). In einer populationsbasierten Kohortenstudie mit
an RA und Kollagenosen erkrankten Müttern registriert von 1967-1995 wurden signifikant längere Intervalle zwischen den Schwangerschaften, eine verkürzte Reproduktionsspanne und weniger Multiparitäten ermittelt (Skomsvoll et al. 2001). Dagegen wird in
anderen Studien angegeben, lediglich die Fekundität ist vermindert, demnach die Zeit
6.
Einleitung
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bis zur Konzeption im Vergleich zu gesunden Frauen mit Kinderwunsch verlängert
(Nelson et al. 1993). Ähnlich verhält es sich bei jungen Frauen, die an der juvenilen
Form litten, denn deren Fekundität ist auch signifikant vermindert (Østensen, Almberg
and Koksvik 2000). Seitens der Forschungsgruppe wird ein mögliches Confounding
durch selteneren Geschlechtsverkehr bei chronischem Schmerz möglicherweise der
arthritischen Schmerzsymptomatik/ Fatique geschuldet, angegeben. Wallenius et al.
berichten von signifikant häufigerer assistierter Reproduktion bei an RA erkrankten
Nullipara in der unadjustierten Analyse (Wallenius et al. 2011).
Das durchschnittliche Alter bei Erstpara ist erhöht (Chakravarty et. al 2006).
So stellte eine norwegische Forschungsgruppe signifikant höhere Raten an Präeklampsie, Frühgeburten, Kaiserschnitten als Geburtsmodus bei Frauen mit entzündlich
rheumatischen Erkrankungen und Mischkollagenosen fest (Skomsvoll et al. 1998).
Auch waren die Neugeborenen dieser Mütter signifikant häufiger zu klein für das Gestationsalter. In einer bevölkerungsbasierten Studie, die 1199 primigravide Frauen mit RA
aus dem schwedischen und dänischen Register einschloss, wurden Schwangerschaftsund Geburtskomplikationen erfasst. In der Population wurde über 5,9 % SGANeugeborene (adjustiertes OR 1,56, 95 % KI [1,2; 2,01], ein 40 % höheres Risiko für
Frühgeburten sowie ein verdoppeltes Risiko für Totgeburten (Nørgaard et al. 2010) berichtet.
Von häufigeren Blutungen in der Schwangerschaft wird berichtet, jedoch ohne statistische Signifikanz (Wallenius et al. 2011). Der Einsatz von NSAIDS könne ein Grund
für das häufigere Auftreten sein.
Das Geburtsgewicht ist eng mit der intakten plazentaren Funktion verbunden. Chronische Plazentainsuffizienz beispielsweise bei hypertensiven Gestationserkrankungen
führt über eine verringerte Blutversorgung des Feten zu intrauteriner Wachstumsretardierung und Mangelgeburt unterhalb der 10. Perzentile (Vandenbosche und Kirchner
1998).
Eine hohe Krankheitsaktivität sowie daraus resultierender Prednisolongebrauch während der Schwangerschaft können das Geburtsgewicht negativ beeinflussen (de Man et
al. 2009). Geschuldet wird das einerseits der durch Prednisolon häufigeren Frühgeburtlichkeit. Andererseits werden bei hoher Krankheitsaktivität immungesteuerte Mechanismen diskutiert.
6.
Einleitung
28
6.2.4. Einfluss der RA auf Geburtsverlauf
Wallenius et al. berichten über eine dreimal höhere Rate an perinataler Mortalität, häufigere Frühgeburtlichkeit und small for gestational age- Neugeborene bei Erstpara mit
RA/JIA im Vergleich zu gesunden Frauen (Wallenius et al. 2011).
Mittlerweile ist die retrospektive Datenlange dank Datenbanken recht konsistent, so
dass in einigen anderen Untersuchungen die erhöhte Frühgeburtlichkeit, Wachstumsrestriktion und vermindertes Geburtsgewicht bestätigt werden konnten (de Man et al.
2009, Reed et al. 2006, Lin et al. 2010). De Man et al. konnten anhand retrospektiver
Daten einen inversen Zusammenhang zwischen Krankheitsaktivität und Gestationsalter
adjustiertem Geburtsgewicht aufzeigen. Das erhöhte Risiko für ein vermindertes Geburtsgewicht war in einigen Publikationen nach Adjustierung des Gestationsalters nicht
mehr signifikant, was den Schluss zulässt, dass Frühgeburtlichkeit die Erklärung für die
Gewichtsminderung der Neugeborenen darstellen könnte.
Daten der Organization of Teratology Information Services (OTIS) geben eine sechsfach höhere Frühgeburtlichkeit von Patientinnen mit RA gegenüber gesunden Frauen an
(Chambers et al. 2004).
Von einer höheren Rate von Kaiserschnitten wurde bei Patientinnen mit RA und JIA in
einigen Studien, sowohl insgesamt als auch elektiv berichtet (Østensen 1991b, Reed et
al. 2006, Skomsvoll et al. 2000a). Wallenius et. al geben an, dass kein Unterschied beim
Risiko eines Notkaiserschnittes vorliegt. In den durchgeführten Studien bleibt aber unklar, welche geburtshilfliche Diagnose oder Indikation den Grund darstellt, weshalb
dieser Geburtsmodus gewählt wurde. Aus der Analyse der retrospektiven Daten ist in
der Regel nicht ersichtlich, ob allein aufgrund der maternalen Erkrankung die Indikation
des Kaiserschnittes gestellt wurde. Kausale Erklärungen zwischen RA/JIA und Sectioindikation sind daher meist spekulativ.
Eine bundesweite Datenbank in Taiwan konnte 1912 Mütter mit RA mit über 9000 gesunden adjustierten Müttern statistisch vergleichen. Es zeigte sich, dass Kinder der RAGruppe häufiger ein vermindertes Geburtsgewicht aufwiesen (OR 1,47) wie auch zu
klein bezogen auf ihr Reifealter (OR 1,20) waren. Von einer erhöhten Rate an Präeklampsie- Fällen berichtete nicht nur die taiwanesische Forschergruppe (Lin et al. 2010,
Skomsvoll et al. 1998, Wolfberg et al. 2004). Ein Zusammenhang des Auftretens von
Präeklampsie und HLA- DRB1*04 wurde in einer Studie mit nicht an RA-erkrankten
Schwangeren aufgezeigt. So sind jene Frauen, die sich das HLA-DRB1*04 Gen mit
6.
Einleitung
29
ihrem ungeborenen Kind „teilten“, statistisch häufiger an Präeklampsie erkrankt (Kilpatrick et al. 1990).
Von einer häufigeren Geburtseinleitung mit medikamentöser Wehenanregung bei erstgebärenden Rheumatikerinnen wird ebenfalls berichtet (Skomsvoll et al. 2000a).
Auch die Hospitalisierungszeit ist mit 3,1 Tagen statistisch signifikant um 0,6 Tage gegenüber nicht erkrankten Wöchnerinnen verlängert, welches die erhöhte Kaiserschnittrate widerspiegeln könnte (Chakravarty et al. 2006).
6.2.5. Vergleich des Outcomes anderer Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis
Spondylitis ankylosans weist die höchste Rate an Sectio caesarea auf, häufig sind Steifheit und Schmerzen besonders bei Patientinnen mit Morbus Bechterew Indikation für
eine primäre Sectio. In einer großen retrospektiven Studie kaukasischer Patientinnen mit
Spondylitis ankylosans wurde keine abweichende Fertilitätsrate erfasst. Jene Frauen
gebaren durchschnittlich ca. 2,4 Kinder (Østensen, Romberg and Husby 1982, Skomsvoll et al. 2000b).
Über eine verminderte Fekundität bei Frauen, die als Mädchen an juveniler chronischer
Arthritis erkrankt sind, berichten Østensen et al., da Metrorrhagien und chirurgische
Eingriffe bei Ovarialzysten in dieser Gruppe häufiger beschrieben wurden (Østensen et
al. 2000).
Das Antiphospholipid-Antikörper Syndrom als erworbene Thrombophilie ist durch habituelle Aborte, Plazentainsuffizienz, intrauterine Wachstumsrestriktion, Präeklampsie
und vorzeitige Plazentalösung gekennzeichnet (Harris 1987, Wu et al. 2005).
Yasmeen et. al ermittelten in einer bevölkerungsbezogenen Kohortenstudie mit über
500 SLE- Schwangeren ein fünffach höheres Risiko für fetale Mortalität sowie ein siebenfach höheres Risiko für perinatale Sterblichkeit (Yasmeen et al. 2001). Patientinnen
mit SLE sind in ihrer Fertilität nicht beeinträchtigt, außer solchen mit Serumkreatinin >
300 µmol/l oder mit alkylierenden Substanzen behandelte Patientinnen (Lima et al.
1995, Rahman et al. 1998)
Risikofaktoren für ein niedrigeres fetales Outcome bei Lupus-Schwangerschaften umfassen das Antiphospholipid- Syndrom, Proteinurie, Thrombozytopenie und Bluthochdruck (Clowse et al. 2006). Patientinnen mit SLE, die unter pulmonaler arterieller Hypertonie und Nierenversagen leiden, wird aufgrund der hohen fetalen und maternalen
6.
Einleitung
30
Mortalität von einer Schwangerschaft abgeraten (Borchers et al. 2010). Des Weiteren
erleiden SLE- Patientinnen häufiger Aborte, Früh- und Totgeburten sowie Präeklampsie
(Rahman et al. 1998).
Eine mögliche Komplikation der Autoimmunerkrankung ist die Manifestation eines
neonatalen Lupus- Syndrom, bedingt durch transplazentare Passage von IgG- Autoantikörpern. Dies kann sich als kutane Hautläsionen, hämolytische Anämie, hepatobiliäre
Pathologie wie auch dem lebensbedrohlichen kongenitalen Herzblock manifestieren.
Auch bei Frauen mit primärem Sjögren-Syndrom wird ein erhöhtes Abortrisiko diskutiert. Die gefürchtete Komplikation des kongenitalen Herzblocks bei Schwangeren mit
positiven Ro(SS-A) - und La(SS-B)- Antikörpern führt durch eine Passage der Antikörper über Plazenta zu einer autoimmunen Entzündungsreaktion mit fibrotischem Umbau
des AV-Knotens des Fetus und manifestiert sich meist durch eine fetale Bradykardie
(Müller- Ladner et al. 1992).
Über Patientinnen mit Sklerodermie wird von einem erhöhten Risiko für Fehlgeburten
berichtet, dies wurde allerdings in einer großen retrospektiven Studie nicht bestätigt
(Silman und Black 1988, Steen und Medsger 1999). Fibromyalgie- Patientinnen erlebten eher eine lineare Verschlechterung der Symptome wie Fatique, schmerzhafte tenderpoints und Schlafstörungen von 1. bis 3. Trimester (Østensen, Rugelsjøen and Wigers
1997). Post partum wurde bei 82,5 % der Patientinnen innerhalb der letzten drei Monate
nach Geburt eine Verschlechterung beschrieben.
6.3.
Therapieprinzipien bei Patientinnen mit Kinderwunsch
6.3.1. Antirheumatische Basistherapie bei Kinderwunsch
Bei der Betreuung von Patientinnen mit RA ist eine multidisziplinäre Behandlungsstrategie notwendig. Diese Strategie beinhaltet nicht nur den Rheumatologen, Hausarzt und
Orthopäden, sondern für Fragestellungen der Familienplanung und des Kinderwunsches
auch die gynäkologische Konsultation.
Die Empfängnisfähigkeit bei Frauen mit RA ist wie dargelegt, nicht herabgesetzt. Andererseits sind Patientinnen im Vergleich zu gesunden Frauen häufiger kinderlos (Skomsvoll et al. 2001). Eine mögliche Erklärung für diese Tatsache könnte u.a. im psychosozialen Bereich gesucht werden z.B. Angst vor einer Schwangerschaft oder herabgesetzte
Frequenz von Geschlechtsverkehr bei chronischen Schmerzen.
6.
Einleitung
31
Dringende Voraussetzung für einen erfüllbaren Kinderwunsch ist die in der Remission
befindliche Patientin. Per definitionem bedeutet die Remission der RA einen Disease
Activity Score-28 < 2,6 und die Verhinderung der Gelenkdestruktion. DAS-28, ein von
der EULAR entwickeltes System, beinhaltet die Anzahl der druckschmerzhaften und
geschwollenen Gelenke, die aktuelle BSG sowie die subjektive Einschätzung des Patienten zur aktuellen Krankheitssituation mittels Analogskala und wird nach einer Formel
berechnet (Wells et al. 2009).
Zur Remissionserhaltung ist eine medikamentöse Therapie mit Disease modifying antirheumatic drugs (DMARD) unabdingbar, die einen erneuten entzündlichen Schub verhindert und der progressiven Gelenkdestruktion entgegenwirkt. Dies wird mithilfe verschiedener Medikamente erzielt, zu denen schnellwirksame Entzündungshemmer wie
nicht- steroidale Antirheumatika und Glucocorticoide, Basistherapeutika mit verzögertem Wirkeintritt wie Methotrexat, Hydroxychloroquin, Leflunomid und einige andere
sowie Biologika zählen.
Problematisch für eine geeignete Pharmakotherapie während der Schwangerschaft sind
fehlende Studien oder solche mit kleinen Fallzahlen. Meist basiert das Wissen auf Tierstudien und Fallberichten, es fehlen beobachtete Langzeiteffekte der Medikamente beim
Kind in utero- Exposition (Gromnica-Ihle und Østensen 2006).
Nicht steroidale Antirheumatika werden als antiphlogistisch wirksame Derivate organischer Säuren eingesetzt, um Schmerz und Morgensteifheit der Gelenke zu behandeln,
wobei sie als entscheidenden Nachteil nicht der progressiven Knochenerosion vorbeugen und somit nur symptomatisch wirken. Eingesetzt werden sie als Überbrückung bis
langwirksame DMARD greifen. Sie wirken über nichtselektive Hemmung der Cyclooxygenase, die für die Zyklisierung der Arachidonsäure in der Prostaglandinbiosynthese verantwortlich ist. Prostaglandine sind an der Schmerzentstehung und Entzündungsreaktionen beteiligt und können, wenn nicht produziert, nicht wirken.
In einer dänischen Fall-Kontroll-Studie wurde ermittelt, dass häufiger NSAR- Gebrauch
nicht mit vermindertem Geburtsgewicht oder Fehlbildungen, aber mit einem 1,3 bis 7fach erhöhten Risiko für Fehlgeburten assoziiert ist (Nielsen et al. 2001). Hinsichtlich
der Teratogenität wurde in mehreren bevölkerungsbezogenen Studien kein erhöhtes
Risiko für kongenitale Anomalien ermittelt, lediglich Skomsvoll et al. beschrieben ein
leicht erhöhtes Risiko für Geburtsdefekte ohne erhöhtes Risiko für Gastroschisis und
kongenitale Herzfehler. Weil nichtselektive COX- Inhibitoren zur Vasokonstriktion und
vorzeitigem Verschluss des fetalen Ductus arteriosus führen, sollten diese nur bis zur
6.
Einleitung
32
32. SSW oder so kurz bzw. niedrig dosiert wie möglich eingenommen werden (Momma
und Takeuchi 1983). Des Weiteren kann aus dem NSAR- und Coxib- Gebrauch eine
verminderte Amnionflüssigkeit durch Verminderung der fetalen Prostaglandinsynthese
und Urinproduktion resultieren (Gromnica-Ihle and Østensen 2006).
Bei der Notwendigkeit einer antirheumatischen Basistherapie während der Schwangerschaft werden Kortikosteroide als Mittel der 1. Wahl betrachtet. Da Prednisolon ein
günstigeres pharmakochemisches Profil als Dexamethason hat, wird dieses bevorzugt
verabreicht. Es wird über das Enzym Hydroxysteroid- Dehydrogenase der Plazenta inaktiviert, so dass nur ein Bruchteil der Ausgangsdosis zum Fetus gelangt. Hinsichtlich
des Nebenwirkungsspektrums seien die Entwicklung von Steroiddiabetes, Hypertonus,
erhöhte Infektionsgefahr, EPH-Gestosen sowie Osteoporose erwähnt. Intraartikuläre
Injektionen zur lokalen Beschwerdelinderung der Arthritis können, falls nötig, auch
während der Schwangerschaft angewendet werden.
Fetaltoxisch ist auf eine mögliche intrauterine Wachstumsretardierung hinzuweisen.
Hohe Glucocorticoiddosen verursachen Lippen-Kiefer-Gaumenspalten im Tierexperiment, Fall- Kontrollstudien zeigten erhöhte Raten mit einem OR von 4,3 - 6,5 (Fraser
und Sajoo 1995, Park-Wyllie et al. 2000). Besonders eine Glucocorticoidexposition im
1. Trimester scheint mit Spaltenbildung assoziiert zu sein. Dexamethason wird zur Induktion der Lungenreife bei drohenden Frühgeburten vor der 32.SSW verabreicht. Wiederum sind möglicherweise Frühgeburten mit mütterlichen Corticosteroideinnahmen >
15 mg/ Tag assoziiert (Cederqvist et al. 1977). Denkbar für dieses Phänomen könnte
aber auch die glucocorticoid-induzierte Immunosuppression mit daraus resultierender
intrauteriner Infektion und Blasensprung sein. Nebennierenrindeninsuffizienz des Neugeborenen infolge Lungenreifeinduktion wird in der Literatur als seltenes Ereignis beschrieben (Schmidt et al. 1984).
Des Weiteren können Immunsupressiva während der Schwangerschaft zum Einsatz
kommen. Hydroxychloroquin als Antimalarial kann während der Schwangerschaft fortgesetzt werden und sollte gegenüber Chloroquin bevorzugt werden. Chloroquin zeigte
sich in hohen Dosen im Tierversuch als embryotoxisch und teratogen (Roubenoff et al.
1988).
Das Immunsuppressivum Leflunomid weist im Tierversuch deutliche Teratogenität auf
und wird laut Hersteller als absolut kontraindiziert angesehen. Østensen beschrieb bei
164 Fällen mit Leflunomidexposition 22 % Spontanaborte, 4,3 % Kinder mit Fehlbildungen und 52 % Geburten (Østensen 2006). Aus diesem Grund wird empfohlen 2 Jah-
6.
Einleitung
33
re mit der Konzeption zu warten, bis der Plasmaspiegel von Leflunomid < 0,02 mg/l
beträgt. Ein beschleunigtes Auswaschen mit dem Anionenaustauscher Cholestyramin
kann auch durchgeführt werden.
Mycofenolat mofetil als immunsuppressiver Purinsynthesehemmer ist in der Schwangerschaft ebenso kontraindiziert und sollte auch nur bei Patienten im fertilen Alter bei
sicherem Konzeptionsschutz verabreicht werden.
Methotrexat als wirksamer kompetitiver Folsäure-Antagonist erhöht die Rate an kongenitalen Malformationen wie Neuralrohrdefekten und Schädel- und Skelettanomalien,
besonders in der 6. bis 8. Schwangerschaftswoche und sollte drei Monate vor Konzeption abgesetzt werden (Feldkamp und Carey 1993). In der Literatur wird ein Missbildungsrisiko von 7 %, Abortrisiko von 29 % und Lebendgeburten von 71 % bei MTXexposition vor und während einer Schwangerschaft angegeben (Donnenfeld et al. 1994).
Folsäure sollte aufgrund der reversiblen Hemmung des Enzyms Dihydrofolatreduktase
durch Methotrexat bis zur Konzeption und die gesamte Schwangerschaft hindurch substituiert werden (trotz Absetzen von Methotrexat während der Schwangerschaft).
Eine weitere Therapiemöglichkeit sind Biologicals, die in das Immunsystem durch Zytokinregulation modulierend eingreifen. Im Biologika-Register RABBIT wurden bisherige Daten von Schwangerschaften nach Biologikaexposition in Hinblick auf Verträglichkeit und Fehlbildungssrisiko gesammelt und statistisch ausgewertet.
Biologika wie der TNFα- Blocker Infliximab sind aufgrund der langen Halbwertszeit
sechs Monate vor Empfängnis, Etanercept drei Monate vor, Adalimumab fünf Monate
vor Empfängnis und der anti CD-20 Antikörper Rituximab 12 Monate vor Empfängnis
abzusetzen.
6.3.2. Antirheumatika und Fertilität
NSAR greifen über die verminderte Produktion von Prostazyklin in Ovulation, Implantation und Plazentation ein und können den Eisprung reversibel verzögern (Uhler et al.
2001). Quantum, Dosis und Dauer dieser Wirkung sind allerdings noch ungeklärt und
nur in Fallberichten veröffentlicht worden (Mendonça et al. 2000, Akil et al. 1996).
Cyclophosphamid als alkylierendes Zytostatikum ist gonadotoxisch und führt zur dosisund altersabhängigen irreversiblen Ovarialinsuffizienz in 12 bis zu 62 % (Boumpas et
al. 1993). Allerdings wird dieses Medikament meist als Pulstherapie bei SLE eingesetzt.
6.
Einleitung
34
GnRH-Analoga zeigen sich effektiv bei der Therapie mit Cyclophosphamid z.B. bei
SLE, um die Ovarialfunktion zu erhalten. Eine weitere Möglichkeit ist die Kryokonservierung von Eizellen oder Ovargewebe.
Methotrexat, TNFα-Blocker wie Infliximab (Remicade), Etanercept und Adalimumab
sowie Rituximab als CD20-Blocker und Sulfasalazin nehmen keinen Einfluss auf die
weibliche Fertilität. Sulfasalazin führt zu einer reversiblen Oligospermie beim Mann ,
welche zwei bis drei Monate nach Absetzen anhält.
6.
Einleitung
35
6.3.3. Medikation während der Schwangerschaft und Stillzeit
In Tabelle 2 ist eine geeignete antirheumatische Pharmakotherapie für KinderwunschPatientinnen mit rheumatischen Erkrankungen nach Expertenmeinung zusammengefasst.
Tabelle 2: Antirheumatische Medikamente und Kombinationstherapien während der Schwangerschaft (modifiziert nach (Østensen 2006))
*Basistherapie mit disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD)
Medikament
Absetzen vor der
Schwangerschaft
Maßnahmen während der
Schwangerschaft
beim Stillen zulässig
NSAR
selektive COX 2Hemmer
Diclofenac, Ibuprofen,
Indomethacin, Naproxen, Piroxicam
Sulfasalazin*
Chloroquin und
Hydroxychloroquin*
Methotrexat*
nein
nein
nicht selektive COX-2
Hemmer bis zur
32.SSW
erlaubt
Folsäuresubstitution
Hydroxychloroquin ist
vorzuziehen
Folsäuresubstitution
Leflunomid*
Absetzen und
Auswaschen mit
Cholestyramin
6 Wochen vorher
keine
nein- Wirkung auf gestilltes Kind unbekannt
nein (nicht untersucht)
keine
nein (nicht untersucht)
nein
Dosis bei 23,5mg/kg/Tag
halten, Blutdruck der
Mutter
kontrollieren
Dosis bei 2 mg/kg/Tag
halten
Folsäuresubstitution
nein
Methotrexat 3
Monate vorher
Folsäuresubstitution
Prednisolon: ja
Methotrexat 3
Monate vorher
TNF α- Blocker bei
Eintritt
der Schwangerschaft
absetzen
TNF α- Blocker: nein
Mycophenolat mofetil
Cyclosporin*
3 Monate vorher
Azathioprin*
nein
Methotrexat*, Sulfasalazin*, Hydroxychloroquin*
Prednisolon, Methotrexat*,
Sulfasalazin*
TNF α-Blocker*,
Methotrexat*
Methotrexat 3
Monate vorher
ja
ja
nein
siehe oben
7.
Ziele der Arbeit
7.
Ziele der Arbeit
36
Das Ziel der geplanten Untersuchung war es, den Einfluss der Rheumatoiden Arthritis
bzw. der juvenilen idiopathischen Arthritis auf die reproduktive Gesundheit und den
Verlauf der Schwangerschaft zu erfassen. Basierend auf den Daten, die bisher in anderen europäischen Ländern erhoben worden, galt unser Interesse insbesondere der Rate
an Komplikationen während der Schwangerschaft und Geburt. Diese Befragung leistet
somit einen ersten Beitrag in der Erfassung wichtiger geburtshilflicher Sachverhalte bei
Frauen mit RA und JIA in Deutschland.
Folgende Fragestellungen sollten bei der Fragebogenerhebung erfasst werden:
Primärziel:
» Treten Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen (Präeklampsie, Intrauterine
Wachstums-Retardierung, operative Entbindung, neonatale Anpassungsstörungen) bei
Frauen mit RA und JIA signifikant häufiger auf?
Sekundäre Ziele:
» Gibt es Veränderungen der Häufigkeiten von hypotrophen Neugeborenen (Geburtsgewicht < 10. Perzentile)?
» Ist die Fertilität und Fekundität von Patientinnen mit RA oder JIA beeinträchtigt?
» Findet sich ein höheres Risiko für Schwangerschaftsverluste (Früh- und Spätaborte,
Totgeburten) bei Frauen mit RA?
» Hat eine RA Effekte auf die Rate von angeborenen Fehlbildungen?
» Gehen Fehlgeburten der Manifestation einer RA voraus, so dass bei Frauen mit RA
eine positive Fehlgeburtenanamnese zu finden ist?
» Welchen Einfluss hatten Schwangerschaften und das Wochenbett auf das subjektive
Beschwerdebild?
» Fühlen sich RA- Patientinnen aufgrund ihrer Erkrankung in ihrem Kinderwunsch eingeschränkt; wenn ja, warum?
8.
Methodik
8.
Methodik
8.1.
Patientinnen
37
8.1.1. Patientinnenauswahl und Untersuchungszeitraum
Zielgruppe der Befragung waren Frauen mit der Diagnose „Rheumatoide Arthritis“ und
„Juvenile idiopathische Arthritis“ im reproduktiven Alter. Die Befragung erfolgte im
Zeitraum Oktober 2009 bis Juni 2011. In einer 2009 durchgeführten statistischen Fallzahlplanung wurde eine Fallzahl von 83 auswertbaren Fragebögen in der Verumgruppe
(I) ermittelt, um die Nulhypothese [Die Rate der Schwangerschaftskomplikationen bei
Frauen mit RA unterscheidet sich nicht von gesunden Frauen.] abzulehnen.
Insgesamt wurden 229 RA- und JIA- Patientinnen befragt, wovon insgesamt 95 Frauen
mindestens eine Schwangerschaft erlebten, nachdem RA oder JIA diagnostiziert wurde.
Diese 95 Patientinnen entsprechen der Zielgruppe [I], auf die im Folgenden der inhaltliche Schwerpunkt gelegt wird.
Des Weiteren wurden 77 Patientinnen befragt, die erst nach abgeschlossenem Kinderwunsch an RA erkrankten, und 61 Frauen mit RA oder JIA, aber noch nicht vollendeter
Schwangerschaft.
Aufgrund dessen wurden 4 verschiedene Gruppen definiert:
Gruppe I:
RA/JIA während der Schwangerschaft
n=95
Gruppe II:
RA nach der Schwangerschaft
n=77
Gruppe III: gesunde Vergleichsgruppe
n=95
Gruppe IV: RA/JIA ohne bisher vollendete Schwangerschaft
n=61
Das Votum der Ethik-Kommission der Friedrich- Schiller-Universität Jena für einen
Kurzantrag bei Befragungsbögen liegt vor (2657-09/09). Einschlussdiagnosen für die
Patientinnenauswahl waren die chronische Polyarthritis und juvenile idiopathische
Arthritis. Ausgeschlossen wurden alle Patientinnen, bei deren Arthritis, es sich um Psoriasis-Arthritis, Spondylarthritiden handelte.
8.
Methodik
38
Die Patientenrekrutierung erfolgte in 2 Teilen. Die erste Stichprobe (n = 133) wurde
mithilfe der Datenbank der rheumatologischen Ambulanz in der Klinik für Innere Medizin III am Universitätsklinikum Jena ermittelt. Es konnten zunächst 137 Frauen mit
Rheumatoider Arthritis und juveniler idiopathischer Arthritis ermittelt werden, die erwähnte Kriterien erfüllten. 124 Patientinnen wurden anschließend bei Ihrem Kontrolltermin in der Rheuma-Ambulanz Jena im Zeitraum von Oktober 2009 bis Juli 2010 befragt. Bei 74 der Ambulanz- Patientinnen erfolgte die Stellung der rheumatologischen
Diagnose erst nach abgeschlossenem Kinderwunsch. 32 ( +3 in gynäkologischer Arztpraxis) Frauen der rheumatologischen Ambulanz erlebten eine Schwangerschaft bei
bereits vorhandener Rheuma-Diagnose. 24 Frauen litten unter einer rheumatischen Erkrankung, hatten aber noch keine Schwangerschaft vollendet.
Über Einschluss eines Internetfragebogens erfolgte die Rekrutierung der zweiten Stichprobe (n = 104). In Kooperation mit der Deutschen Rheuma-Liga, einer bundesweiten
Selbsthilfeorganisation, wurden weitere Teilnehmerinnen der Befragung gesucht. Die
Mitglieder der Rheuma- Liga e.V. hatten bei Besuch der Website www.rheuma-liga.de
die Möglichkeit, an einer elektronischen Version des Fragebogens teilzunehmen. Der
Fragebogen konnte anonym von Nutzerinnen des Onlineportals der Deutschen RheumaLiga beantwortet werden, nachdem diese durch einen Mausklick in eine Einverständniserklärung einwilligten, dass Ihre Angaben unter Wahrung des Datenschutzes weiter
bearbeitet und gespeichert werden dürfen. Die Freischaltung des online-Fragebogens
erfolgte von November 2010 bis Juni 2011. Insgesamt nahmen 104 Frauen an der online- Befragung teil. In der online-Umfrage konnten 59 Frauen mit Rheuma während der
Schwangerschaft, 6 Befragte mit Rheuma nach der Schwangerschaft, 39 Frauen mit
keiner oder bisher keiner abgeschlossenen Schwangerschaft erfasst werden. 133 RAund JIA- Patientinnen wurden schriftlich befragt. Tabelle 3 stellt überblicksartig die
Zusammensetzung der befragten Patientinnen hinsichtlich Befragungsmodus, -ort und
Diagnose gegenüber.
Eine gesunde Vergleichsgruppe aus 95 Frauen wurde in der Frauenarztpraxis Dipl.med.
Wähnert in Gera mit einem modifizierten Fragebogen erhoben. Voraussetzung für die
erhobene Referenzgruppe war mindestens eine Geburt in der gynäkologischen Anamnese.
8.
Methodik
39
Tabelle 3: Übersicht über Anzahl der einzelnen Subgruppen
schriftliche Befragung
onlineBefragung
Gesamt
219
n=324
Rheuma-
105
Gynäkologe Referenz-
Ambulanz
119
RA
n=191
während
Gruppe
5
95
20
50
71
6
Gruppe IV
14
30
während
12
11
0
0
7
10
Schwangerschaft (I)
nach
Schwangerschaft
(II)
JIA
n=40
Schwangerschaft
(I)
nach
Schwangerschaft
(II)
Gruppe IV
8.2.
Befragung
Die Befragung erfolgte mithilfe eines Fragebogens, der in 2 Versionen als Papier- und
Internetversion angefertigt wurde. Diese Versionen unterschieden sich nicht inhaltlich,
sondern wurden aus datenschutzrechtlichen Gründen modifiziert. Für die Angabe des
eigenen Geburtsdatums wurde online nur Geburtsmonat und- jahr gefordert. Für die
Referenzgruppe wurde die Umfrage mit identischen Fragen hinsichtlich des reproduktiven Outcomes versehen. Auf spezifische Fragen hinsichtlich der RA/ JIA- erkrankung
8.
Methodik
40
wurde hierbei verzichtet. In der Referenzgruppe wurden zusätzliche Begleiterkrankungen miterhoben.
Der komplette Fragebogen der Verum- und Kontrollgruppe befindet sich unter Punkt
13.1.
Folgende Informationen wurden von den RA- und JIA- Patientinnen in einem selbsterstellten Fragebogen erhoben:
»Graviditäten, Parität
» Komplikationen in Schwangerschaft
» Komplikationen während der Geburt
» Geburtsmodus
» Geburtsgewicht,- länge, errechneter Termin und Geburtstermin
» Fehlgeburten
» in Kinderklinik behandelte Auffälligkeiten der Neugeborenen
» Menarche
» Menopause
» Diagnose der rheumatischen Erkrankung
» Jahr der Diagnose der rheumatischen Erkrankung zur Ermittlung der Dauer der Erkrankung (berechnet sich aus Jahr der gesicherten Diagnose der RA/JIA und Datum der
Erhebung)
» subjektive Beschwerdesymptomatik der RA/JIA anhand einfacher Ordinalskala während und nach der Schwangerschaft
» Kinderwunsch
» Konzeptionsmethode, Dauer der Konzeption vor der Schwangerschaft
» vorhandene Einschränkungen des Kinderwunsches durch rheumatische Erkrankung
» sozioökonomischer Status (Schul- und Berufsausbildung) als Proxyvariable, Geburtsdatum
8.
Methodik
8.3.
Methoden
41
8.3.1. Datenerfassung und- verarbeitung
Die statistische Auswertung erfolgte an einem PC mit Windows XP. Die Konvertierung
der Daten der online-Umfrage wurde elektronisch über eine excel-Tabelle in SPSS 19.0
durchgeführt. Die online- Befragung wurde auf der Website http://www.rheumaliga.de/home/layout2/rheumaforschung_aktuell_12_1.html mit der Seite der Mitteldeutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (http://www.mgfg.org/umfrage/)
verlinkt. Die Datenabfrage schloss sich passwortgeschützt vom Server aus der MySQLDatenbank in eine excel-Datentabelle an, die in die vorhandene SPSS-Datentabelle importiert wurde. Die befragten Frauen konnten über ein persönliches Passwort ihre Angaben zwischenspeichern und später elektronisch weiter bearbeiten. Die Papierfragebögen wurden manuell in SPSS eingegeben und ausgewertet.
Basierend auf der Häufigkeit von Schwangerschaftskomplikationen der Perinatalerhebung Bundesauswertung von 2008 nach Angaben der Bundesgeschäftsstelle Qualitätssicherung gGmbH mit 658.200 Geburten mit 12 % Schwangerschaftskomplikationen
erfolgte
vor
Befragungsbeginn
eine
Fallzahlplanung
(http://www.bqs-
outcome.de/2008/ergebnisse/leistungsbereiche/geburtshilfe/buaw/download).
Bei der Fallzahlplanung entschieden wir uns dafür, 20 % Unterschied (Schwangerschaftskomplikationen) zur Kontrollgruppe der Gesunden (III) als Voraussetzung, H0
abzulehnen, zu erachten, mit einer gewünschten Fallzahl von n = 83. Der statistische
Test ist der 2-seitige Fisher-Test mit einem angenommen Signifikanz-Level von p =
0,05. Letztendlich wurden 95 Frauen (Gruppe I) für diese Fragestellung eingeschlossen.
Zur Ermittlung des Perzentilen- Wachstums der Neugeborenen (Einlinge) wurde die
Perzentilen- Tabelle der Kinder 1995-2000 nach Voigt genutzt (Voigt et al 2002). Um
die Gewichtsperzentile zur Geburt zu bestimmen, wurde unter Zuhilfenahme der erhobenen Primärdaten (voraussichtlich errechneter Termin, Geburtstermin, Geburtsgewicht) jedem Neugeborenen die entsprechende Perzentilenkurve nach Voigt zugeordnet.
Diese Perzentilenkurven dienen dem Normvergleich des Wachstums von Kindern.
Hierzu werden Geburtsgewicht oder –länge unter Berücksichtigung des Gestationsalters
(vollendete SSW) angegeben und die Perzentile tabellarisch oder in einer Kurve abgelesen. Dieser Wert gibt Aufschluss über das Kindswachstum im Vergleich zur Normalpopulation und welchen Prozentrang das Neugeborene im Vergleich zu den anderen einnimmt. In dieser Normalverteilungskurve sind auch 25., 75.Perzentil ( + 1 SD) wie 3.
8.
Methodik
42
und 97. Perzentil ( + 2 SD) abgebildet, die beinhalten, dass 75 bzw. 25 von 100 Kindern
oder 97 bzw. 3 von 100 Kindern schwerer als der abgelesene Wert sind.
8.3.2. Statistische Auswertung
Die statistische Betreuung erfolgte durch Dr. rer. nat. Lehmann am Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Dokumentation, die Daten wurden mit dem Programm
SPSS 19.0 ausgewertet. Für alle statistischen Untersuchungen wurde eine zweiseitige
Irrtumswahrscheinlichkeit von 5 % (p < 0,05) als signifikant angenommen.
Folgende Verfahren wurden angewendet:
» deskriptive Statistik mittels Berechnung von arithmetischem Mittelwert, Standardabweichung, Median, Minimum, Maximum sowie absoluter und relativer Häufigkeit
» Relatives Risiko als Effektschätzer und Odds Ratio als vergleichende Maßzahl zwischen Patientinnen und Kontrollgruppe sowie das entsprechende Konfidenzintervall
» Fisher- Test als nichtparametrischer Test
» Mann- Whitney- U- Test für unverbundene Stichproben
» lineare (metrische Variablen) und bivariate (dichotome Variablen) logistische Regression zur Adjustierung von Begleitfaktoren
» univariate Varianzanalyse mittels linearer ANOVA für den Vergleich von mehr als 2
Gruppen
» Wilcoxon- Test für gepaarte Stichproben
zum Verlauf während und nach der
Schwangerschaft
» Kruskal- Wallis- Test für mehrere unabhängige Stichproben (sozioökonomischer Status)
» Korrelationsberechnung mittels Pearson- Koeffizient (monotoner Zusammenhang)
- und Spearman- Koeffizient (linearer Zusammenhang)
9.
Ergebnisse
9.
Ergebnisse
9.1.
Soziographische Daten
43
9.1.1. Alters- und Paritätsverteilung
Insgesamt nahmen 327 Frauen an der Befragung teil. In Tabelle 4 sind die soziographischen Daten zusammengefasst. Dargestellt sind die Anzahl der befragten Patientinnen
der einzelnen Gruppen, die Altersstruktur bei Erstparität, Umfrageerhebung, Erkrankungsbeginn sowie die Erkrankungsdauer der RA/JIA in Jahren (ermittelt aus Differenz
des Zeitpunktes der Umfrageerhebung und des Zeitpunktes der gesicherten Diagnose
RA/JIA).
Frauen mit RA/JIA während der Schwangerschaft (Gruppe I) sind mit 27,57 Jahren im
Mittel signifikant älter bei Erfüllung des Kinderwunsches im Vergleich zur Kontrollgruppe (Gruppe III), die bei Erfüllung des 1. Kinderwunsches 24,83 Jahre alt waren (tTest, p < 0,0001 KI [1,37; 4,1]). Adjustiert an den sozioökonomischen Status zeigte sich
die RA- Gruppe in der linearen Regressionsanalyse noch 2,12 Jahre älter als die Kontrollgruppe (p = 0,001).
Insgesamt 23 Patientinnen mit JIA erlebten eine Schwangerschaft. Auch diese Teilpopulation war bei Erstparität älter als die Kontrollgruppe (4,11 Jahre).
Die Rate der 15 % Frauen, die bis einschließlich des 40. Lebensjahres an Rheuma erkranken, entspricht in der Patientenerfassung der Rheuma-Ambulanz 24,8 % (33 von
133) waren jünger als/ gleich 40 Jahre. Bei 55,6 %, (74 von 133), der in der rheumatologischen Ambulanz erfassten Patientinnen manifestierte sich die RA/JIA nach abgeschlossenem Kinderwunsch. Hinsichtlich des Alters bei Umfrageerhebung war die
Kontrollgruppe (37,35 + 7,41 Jahre) ähnlich alt wie Gruppe I (38,57 + 8,74 Jahre). Die
RA-Patientinnen mit abgeschlossenem Kinderwunsch zeichneten sich gegenüber der
Kontrollgruppe durch ein signifikant höheres Lebensalter zum Befragungszeitpunkt aus
(54,63 + 11,61 Jahre).
9.
Ergebnisse
44
Tabelle 4: soziographische Daten der untersuchten Kollektive
Alter bei Erstparität
(in Jahren)
Alter bei Umfrageerhebung
(in Jahren)
Dauer der RheumaErkrankung
(in Jahren)
Alter bei Diagnose der
RA/JIA
(in Jahren)
Gruppe
I
n= 95
II
n= 77
III
n= 95
IV
n= 61
MW
(in Jahren)
SD
Median
(in Jahren)
27,57
22,06
24,76
-
JIA
aus I
n= 23
26,17
4,64
28
4,25
21
4,92
24
-
6,65
25
[min;
max]
MW
(in Jahren)
SD
Median
(in Jahren)
[min;
max]
MW
(in Jahren)
SD
17;43
17;39
16;38
-
17; 43
38,57
54,63
37,35
34,59
40,87
8,74
36
11,61
54
7,41
38
10,23
32
13,17
40
24;78
21;83
25;60
21;70
24; 78
15,62
12,81
-
12,95
28,05
11,99
8,09
-
9,97
14,41
Median
(in Jahren)
[min;
max]
MW
SD
Median
[min;
max]
13
11
-
11
29
1;69
2;38
-
1;45
1;69
23,48
8,63
24
2;40
42,19
10,62
43
18;72
-
21,39
9,16
22
2;44
13,23
9,39
14
2;35
Der t-Test zum Vergleich der mittleren Anzahl der Geburten zwischen Gruppe I und der
Kontrollgruppe (III) ergab keinen statistisch signifikanten Zusammenhang (p = 0,52).
Tabelle 5 stellt die durchschnittliche Geburtenanzahl, Mediane und Minimum sowie
Maximum in den Gruppen gegenüber.
9.
Ergebnisse
45
Tabelle 5: durchschnittliche Anzahl der Geburten in den Gruppen
RA/JIA wäh-
RA/JIA nach
rend Schwan-
Schwangerschaft (III)
gerschaft (I)
(II)
1,55 + 0,77
1,74 + 0,67
1,61+ 0,69
Median
1
2
2
min; max
1;5
1;4
1;4
mittlere Anzahl der
Kontrollgruppe
Geburten + SD
Unter Tabelle 6 ist die Verteilung der Parität in den einzelnen Gruppen dargestellt.
Sichtbar ist, dass die Kontrollgruppe III im Vergleich zur Gruppe I häufiger mehrfach
(Zweitpara 39 vs. 34 Frauen; Drittgravida 4 vs. 8 Frauen) entbunden wurde. Eine Signifikanz konnte im Fisher-Test nicht nachgewiesen werden.
Tabelle 6: Paritätsverteilung der einzelnen Gruppen
Anzahl der Geburten
Kinderkeine 1
Gruppen- I
0
54
2
3
4
5
anzahl
Gesamt
34
4
2
1
147
95
zugehörig- n= 95 0%
56,8% 35,8% 4,2% 2,1% 1,1%
keit
30
II
0
n= 77 0%
III
0
n= 95 0%
IV
61
63
7
1
0
139
37,5% 52,5% 8,8% 1,3% ,0%
47
39
8
1
0
0
131
80
100 %
155
49,0% 41,1% 8,4% 1,1% ,0%
n= 61 100,0% ,0%
Gesamt
42
100 %
95
100 %
0
0
0
0
-
61
,0%
,0%
,0%
,0%
100 %
116
19
4
1
334
x2
x3
x4
x5
232
57
16
5
441
9.
Ergebnisse
46
Tabelle 7: mittlere Erkrankungszeit nach Geburt in der Gruppe RA nach Schwangerschaft
Gruppe
Mittelwert
RA/JIA nach Schwangerschaft (II) 20,5
n
SD
Median min max
75 11,4 22
1
53
Bei der Untersuchung der Altersdifferenz zwischen Geburtsalter und Alter bei RADiagnose (in Gruppe II) zeigte sich ein Median von 22 Jahren nach 1. Geburt (siehe
Tabelle 7).
9.1.2. Sozioökonomischer Status
Zur Ermittlung des sozioökonomischen Status wurden die Patientinnen hinsichtlich ihrer abgeschlossenen Schul- und Berufsausbildung befragt. Diese Daten dienen im Rahmen der statistischen Auswertung einer Parallelisierung dieser möglichen Störvariable
und Adjustierung. Abbildung 1 stellt die Berufsausbildung im prozentualen Anteil in
den einzelnen Gruppen dar. Der prozentuale Anteil der Schulausbildung zwischen
Gruppe I und III unterscheidet sich signifikant (p = 0,001). 18,4 % mehr Befragte mit
Abschluss mittlere Reife wie 26,7 % weniger Abiturabsolventinnen fanden sich in
Gruppe III im Vergleich zu Gruppe I. Der Kruskal-Wallis-Test ergab des Weiteren signifikante Unterschiede zwischen I und II (p < 0,001), Gruppe II und III (p < 0,001) sowie II und IV p < 0,001. Diese Differenzen im sozioökonomischen Status wurden im
Folgenden bei den statistischen Berechnungen mittels linearer Regressionsanalyse berücksichtigt.
9.
Ergebnisse
47
Abbildung 1: prozentuale Zusammensetzung der Schulausbildung in den untersuchten Gruppen
Abbildung 2 zeigt, dass sich die Gruppen nicht nur hinsichtlich der Schulausbildung
unterscheiden, sondern auch im Hinblick auf die Berufsausbildung differieren. So liegt
der Anteil derer mit Fachhochschul- und Hochschulstudium mit 35,8 % in Gruppe I und
38,1 % in Gruppe IV wesentlich höher als in der Kontrollgruppe 22,9 %. Im KruskalWallis- Test sind auch Gruppe I und II signifikant different, besonders im Hinblick auf
ein abgeschlossenes Hochschulstudium 28,42 % vs. 6,25 % (p < 0,001).
Vergleicht man Gruppe II und III finden sich nur geringe, nicht signifikante Unterschiede, die eine höhere Berufsausbildung seitens der Vergleichsgruppe zeigen.
In signifikanten Maße unterschieden sich auch Gruppe II und IV. Patientinnen der
Gruppe IV schlossen demnach 25,6 % höher akademisch ab (p < 0,001).
9.
Ergebnisse
48
Abbildung 2: prozentuale Zusammensetzung der abgeschlossenen Berufsausbildung in den untersuchten Gruppen
9.1.3. Zusammensetzung der Gruppen hinsichtlich Erhebungsart
Abbildung 3 stellt die detaillierten Ergebnisse dar. Der größte Anteil an Befragten, die
der elektronischen Befragung zugänglich waren, ist in der Gruppe I mit 63,16 % vertreten. Die Referenzgruppe wurde in einer gynäkologischen Arztpraxis interviewt und sollte somit nicht bei der online-Befragung erfasst werden. In der Befragungsgruppe mit
Rheuma, aber noch keinen Kindern, nahmen 61,9 % über das Internet teil. Nur 7,5 %
der Frauen (6 von 80), bei denen sich die RA nach abgeschlossenem Kinderwunsch
manifestierte, nahmen elektronisch teil.
9.
Ergebnisse
49
Abbildung 3: Gruppenzusammensetzung hinsichtlich Erhebungsart (Kästchen= absolute Werte)
9.2.
Fertilität
9.2.1. Zeit bis zur Schwangerschaft
Bei der Untersuchung der Zeit bis zur Schwangerschaft, wichen Gruppe I und III nur
mit 2,15 Monaten in nicht signifikantem Maße voneinander ab. RA-/JIA- Patientinnen
während der Schwangerschaft im Vergleich zu denen mit denen nach der Schwangerschaft unterschieden sich mit 4,8 Monaten, tendenziell war die Konzeptionszeit im
Vergleich zu Gruppe II verlängert (p = 0,058). Auffällig war die hohe Streubreite zwischen den Gruppen.
Die mittlere Zeitdauer der Verhütung vor der Konzeption unterschied sich signifikant
in den Gruppen. Frauen mit RA/ JIA während der Schwangerschaft (69,0 + 60,5 Monate) verhüteten im Vergleich zu den Kontrollen (89,3 + 49,2 Monate) kürzer vor Absetzen der Kontrazeptiva (p = 0,02). Auch ist die Zeitspanne der Verhütung vor Konzeption bei Patientinnen mit RA nach abgeschlossenem Kinderwunsch, Gruppe II, (50,1 +
52,8 Monate) wesentlich kürzer gegenüber den Kontrollen (p < 0,001). Unter Tabelle 8
9.
Ergebnisse
50
sind Angaben zur Kontrazeptionsdauer sowie die mittlere Kontrazeptionsdauer bis zum
Absetzen der verhütenden Maßnahmen aufgelistet.
Vor der 1. Schwangerschaft verhüteten 14,9 % (5 von 96) in Gruppe I nicht, 59,6 %
dagegen mit oralen Kontrazeptiva (20 von 96), 17 % mit Kondom, 5,3 % mittels Intrauterinpessar, 3,2 % mit Nuvaring. In der Kontrollgruppe verhüteten dagegen vor
dem Kinderwunsch 83,2 % mit OCP, 6,3 % mit Kondom und 9,5 % dagegen nicht. In
der Gruppe der RA-Patientinnen nach abgeschlossenem Kinderwunsch verzichteten
46,1 % auf Verhütung, 46,1 % nutzten orale Kontrazeptiva, 5,1 % Kondom.
Tabelle 8: Konzeptionsdauer und Verhütungsdauer vor der Schwangerschaft in den jeweiligen
Gruppen, p- Werte * I vs. III ** II vs. III *** I vs. II
RA/JIA während
RA/JIA nach Kin-
Schwangerschaft
derwunsch
I
Kontrollgruppe
II
III
n
90
61
82
mittlere Zeit bis zur
11,2 + 18,8
6,0 + 11,5
9,0 + 21,6
Schwangerschaft (in
p = 0,058 ***
3 [0,120]
1 [0; 60]
3 [0; 144]
85,1 %
55,1 %
90,5 %
69,0 + 60,5
50,1 + 52,8
89,3 + 49,2
p = 0,02*
p < 0,001**
60 [1;216]
36 [0;240]
Monaten) + SD + p
Median (in Monaten)
[min; max]
Kontrazeption vor 1.
Kind
mittlere Zeitspanne
der Verhütung vor
Konzeption (in Monaten) + SD + p
Median (in Monaten)
84 [3;192]
[min; max]
9.2.2. Einschränkungen des Kinderwunsches
Die momentane Einschränkung des Kinderwunsches wurde in Gruppe I und IV untersucht. 28,4 % der Patientinnen mit RA/JIA während der Schwangerschaft (27/95) gaben
an, sich aktuell in ihrem Kinderwunsch aufgrund der Erkrankung eingeschränkt zu fühlen.
9.
Ergebnisse
51
60 % der befragten Frauen, die unter RA/JIA leiden, aber bisher kein Kind geboren
(36/61) haben, fühlten sich subjektiv dadurch benachteiligt. Das Risiko für eine momentane Kinderwunscheinschränkung bei RA-/JIA- Patientinnen mit stattgehabter Geburt
ist nur ein Fünftel so groß wie bei denen mit noch nicht erfülltem Kinderwunsch{RR:
0,265 [0,134; 0,524]}.
68,3 % (41/60) der RA/JIA-Patientinnen, die noch keine Kinder haben, gaben an, sich
bereits in der Vergangenheit durch die Erkrankung im Kinderwunsch eingeschränkt
gefühlt zu haben. Rund 52,6 % (50/95) der Patientinnen mit RA während der Schwangerschaft empfanden in der Vergangenheit den Aspekt der Familienplanung als problematisch (siehe Abbildung 4).
Eine Kinderwunscheinschränkung als RA-/JIA- Patientin mit stattgehabter Geburt zu
haben, ist nur halb so groß wie mit noch nicht erfüllten Kinderwunsch (IV){RR 0,515
[0,262; 1,013]}.
Abbildung 4: aktuelle und vergangene Einschränkung des Kinderwunsches aufgrund RA/JIA bei
Frauen während Schwangerschaft und Patientinnen ohne Kinder
Tabelle 9: Ursachen für Einschränkungen des Kinderwunsches
RA/JIA während Schwangerschaft (n=38)
psychische Belastung
körperliche Behinderung
Medikamentennebenwirkungen
18/38 (47,4 %)
22/38 (57,9 %)
28/38 (73,7 %)
RA/JIA ohne abgeschlossene Schwangerschaft
(n=33)
17/32 (53,1 %)
23/31 (74,2 %)
29/33 (87,9 %)
9.
Ergebnisse
52
Einen Überblick über die gesehenen Ursachen für eine momentane oder in der Vergangenheit empfundene Kinderwunscheinschränkung der Patientin bietet Tabelle 9. Als
häufigste zusätzliche psychische Belastung wird in 15,8 % (6/38) die Sorge der Vererbung der RA auf das ungeborene Kind angegeben. 15,8 % äußern eine subjektiv zu lange Ausschleichzeit der Medikamente bis zum kompletten Absetzen als psychischen Begleitfaktor. Eine mögliche fertilitätsmindernde Wirkung der Medikamente, besonders
nach langer Methotrexat- Einnahme wird vor allem von Patientinnen, die noch keine
abgeschlossene Schwangerschaft hatten, als Einschränkung Ihres Kinderwunsches vermutet. 7,9 % (3/38) fürchten eine medikamenteninduzierte Schädigung des Embryos/
Feten.
9.3.
Schwangerschaftskomplikationen
9.3.1. Fehlgeburten
Die prozentuale Häufigkeit ein- oder mehrmaliger Fehlgeburten in den einzelnen Gruppen ist in Abbildung 5 dargestellt. Frauen mit RA/JIA während der Schwangerschaft
gaben in 19,8 % eine oder mehrere Fehlgeburten in der Anamnese an. In der Kontrollgruppe traten mit 22,9 % (22/96) am häufigsten Fehlgeburten auf. Sowohl die Kontrollgruppe im Vergleich mit der Gruppe „RA/JIA während Schwangerschaft“ mit 19,8 %
(18/91) und die Kontrollgruppe gegenüber der Gruppe „RA nach Schwangerschaft“ mit
einer Fehlgeburtenrate von 12,8 % (11/79) unterschieden sich nicht signifikant.
Fisher-Test
Angaben in Prozent
I vs. III: p = 0,72
I vs. II: p = 0,41
II vs. III: p = 0,17
Abbildung 5: Fehlgeburten in der Anamnese in den Gruppen (Häufigkeit in %)
9.
Ergebnisse
53
9.3.2. Frühgeburtlichkeit
Unter Berücksichtigung der Adjustierungsfaktoren (sozioökonomischer Status [Berufsund Schulausbildung], Parität und Gruppenzugehörigkeit) tritt eine Frühgeburt im Vergleich zu der Kontrollgruppe bei Frauen mit RA/JIA während der Schwangerschaft
vierfach häufiger auf (p = 0,008). Unadjustiert betrug das OR 4,26 [1,51; 11,99] (p =
0,006). Unter Berücksichtigung von Begleitfaktoren wie Schul- und Berufsausbildung,
Gruppenzugehörigkeit und Parität wurde ein OR von 4,32 [1,46; 12,79] (p = 0,008)
ermittelt.
Tabelle 10: Häufigkeit von Frühgeburtlichkeit; berechnete Signifikanzen der Frühgeburten im
Fisher-Test *adjustiert nach sozioökonomischen Status, maternalem Alter bei Geburt, Parität**nicht
adjustiert
RA/JIA während
RA/JIA nach Kin-
Schwangerschaft
derwunsch
I
Anzahl der Frühge-
Kontrollgruppe
II
III
18
4
5
%- Anteil in Gruppe
20,2 %
5,0 %
5,3 %
mittlere Woche der
35,06 + 3,6
35,8 + 2,6
35,6 + 1,1
35 [27; 41]
37 [32; 38]
36 [34; 37]
I vs. III
I vs. II
n.s.
p
0,008* 0,006**
0,012**
OR
4,32* 4,26**
6,46
95 %- KI
[1,46; 12,79]*
[1,51; 27,7]
burten
Frühgeburt+ SD
Median (in Wochen)+
[min, max]
[1,51; 11,99]**
In Tabelle 10 ist der Anteil der Frühgeburten in den einzelnen Gruppen mit der durchschnittlichen SSW der Entbindung demonstriert.
9.
Ergebnisse
54
9.3.3. Schwangerschaftsinduzierte Hypertonie
In Gruppe I [ 12 von 95 (13,1 %)] treten gegenüber der Kontrollgruppe der Gruppe III
[5 von 96 (5,2 %)] 7,8 % häufiger schwangerschaftsinduzierte Hypertonien und Präeklampsien auf. Im zweiseitigen Fisher- Test erschien dies mit p = 0,08 ohne Signifikanz. Bei Frauen mit RA nach Schwangerschaft traten
nur bei 6,3 % (5/80) der
Schwangerschaften SIH auf (siehe Abbildung 6).
Fisher-Test:
I vs. III: p = 0,08
Angaben in Prozent
I vs. II: p = 0,2
II vs. III: p = 1
Abbildung 6: Häufigkeit der SIH in den einzelnen Gruppen (in %)
9.
Ergebnisse
55
9.3.4. Blutungen
Gruppe I und die Kontrollgruppe (III) unterschieden sich hinsichtlich hospitalisierungsbedürftiger Blutungen während der Schwangerschaft nicht signifikant [RA/JIA
während Schwangerschaft: 13 von 95 (13,7 %) vs. III 10 von 96 (10,4 %)]. Patientinnen, die erst nach abgeschlossenem Kinderwunsch an RA erkrankten, wiesen die geringste Prävalenz von hospitalisierungsbedürftigen Blutungen auf (4 von 80; 5 %, siehe
Abbildung 7).
Angaben in Prozent
Fisher-Test:
I vs. III: p = 0,51
I vs. II: p = 0,07
II vs. III: p = 0,27
Abbildung 7: Häufigkeit von hospitalisierungsbedürftigen Blutungen in der Schwangerschaft (mit
anschließender Hospitalisierung) in den einzelnen Gruppen (in %)
9.4.
Geburtskomplikationen/ peripartale Aspekte
9.4.1. Geburtsmodus
Im Vergleich zu der Kontrollgruppe wurden Frauen mit RA während Schwangerschaft
vierfach häufiger per Sectio caesarea entbunden (p < 0,001, unadjustiertes OR 4,83
[2,08; 11,26]). Abbildung 8 stellt diesen Zusammenhang dar. Das OR zwischen
Schwangeren mit RA (I) und gesunden Kontrollen adjustiert nach Gruppe, sozioökonomischen Status und Parität betrug 5,15 [2,07; 12,83]. Zwischen dem Kollektiv Rheuma nach Schwangerschaft (Gruppe II) und der Referenzgruppe (III) bestehen kaum Unterschiede hinsichtlich des Geburtsmodus.
9.
Ergebnisse
56
58,4%
86,8
85,3%
Fisher- Test:
%
p< 0,001
31,5%
5,3%
8,9%
7,4%
7,9%
7,4%
Abbildung 8: Geburtsmodus beim 1. Kind (in %)
Tabelle 11: Indikation der Sectiones in den einzelnen Gruppen
Indikation
RA/JIA wäh-
RA nach
rend Schwan-
Schwangerschaft
gerschaft
Kontrollgruppe
II
III
I
1. Kind
2. Kind
primär
18/29 (62 %)
¾ (75 %)
3/8
sekundär/akut 9/29 (31 %)
0
3/8
Notsectio
2/29 (7 %)
¼ (25%)
2/8
primär
9/9 (100 %)
2/3 (67 %)
¾ (75 %)
sekundär/akut -
1/3 (33 %)
¼ (25 %)
Notsectio
-
-
-
9.
Ergebnisse
57
Abbildung 9: Zusammensetzung des Geburtsmodus in Hinblick auf die Sectio caesarea in den jeweiligen Gruppen bei der 1. Geburt (in % der Gruppe und absolute Zahl)
Wir ermittelten eine schwache lineare Korrelation zwischen dem Auftreten einer Sectio
und einer Frühgeburt (Spearman-Korrelationskoeffizient k = 0,185 p = 0,01).
In 31 % (9 von 29) der Fälle in Gruppe I wurde eine Sectio caesarea bei Frühgeburt
durchgeführt. Insgesamt wurde die Hälfte (9 der 18) der Frühgeburten im Kollektiv der
Patientinnen mit RA während Schwangerschaft per Kaiserschnitt entbunden. Bei 11
Patientinnen lag eine andere Indikation vor.
Dem Gegenüber wurden in der Kontrollgruppe alle fünf Frühgeburten vaginal entbunden. In Gruppe II wurde keine Frühgeburt per Sectio caesarea entbunden (drei vaginal
und eine mit Forceps bei insgesamt vier Frühgeburten).
9.
Ergebnisse
58
9.4.2. Geburtskomplikationen
Fisher-Test:
I vs. II: p = 0,09
II vs. III: p = 0,23
I vs. III: p = 0,16
Abbildung 10: Geburtskomplikationen bei 1. Kind in Gruppe I
Abbildung 11: Geburtskomplikationen bei 1. Kind in Gruppe II
Abbildung 12: Geburtskomplikationen bei 1. Kind in Gruppe III
Unter Abbildung 10-12 liefern die Kreisdiagramme eine Übersicht für die Geburtskomplikationen bei der ersten Geburt. Es wird deutlich, dass anteilmäßig Komplikationen
9.
Ergebnisse
59
hinsichtlich einer Hypoxie des Kindes und einer protrahierten Geburt (Geburtsdauer >
24 h) dominieren. Signifikante Unterschiede wurden in den Gruppen nicht verzeichnet.
9.5.
Kindliches Outcome
9.5.1. Geburtsgewicht und- länge
Das mittlere Geburtsgewicht in der Gruppe der RA/JIA- Patientinnen (3139 + 626 g)
während der Schwangerschaft ist gegenüber der Kontrollgruppe (3320 + 521 g) signifikant vermindert (Tabelle 12).
Die Mediane der Geburtsgewichte des 1. Kindes unterschieden sich in den Gruppen
nicht signifikant. Dies veranschaulicht die Boxplot- Abbildung 13. Adjustiert nach sozioökonomischen Status, Parität und mütterlichen Alter bei Geburt blieb die Signifikanz
von 0,03 bestehen. Bei den übrigen Gruppen wurde ebenso kein Unterschied der Mediane beobachtet.
Hinsichtlich der Geburtslänge des 1. Kindes ist kein signifikanter Unterschied in den
Gruppen ermittelt worden. Die mittlere Geburtslänge bei den Kindern von Müttern mit
RA betrug 50 cm, die der Kontrollgruppe 51 cm (p = 0,58).
Abbildung 13: Geburtsgewicht des 1. Kindes in Gramm ( º= außerhalb 25./ 75. Perzentil)
9.
Ergebnisse
60
Tabelle 12: Geburtsgewichte und –länge der Kinder in g in den jeweiligen Gruppen; MW= Mittelwert †unadjustiert‡ adjustiert nach sozioökonomischen Status, Parität ж adjustiert nach maternalem Alter
bei Geburt und sozioökonomischen Status
RA/JIA während RA/JIA nach
Schwangerschaft
Kinderwunsch
I
Kontrollgruppe
III
II
95
73
96
MW GG + SD
3139 + 626
3176 + 646
3320 + 521
I vs. III
p= 0,03†
51 + 3
51 + 2
3295 [1810; 5030]
1. Kind
0,028‡
0,041 ж
MW GL beim 1. 50 + 4
Kind + SD
Median GG [min; max]
3251 [1280; 4475]
3200 [1100; 5080]
Median GL [min; max]
51 [41; 60]
51 [37; 59]
40
44
50
MW GG + SD
3352 + 525
3305 + 569
3374 + 497
MW GL + SD
51 + 3
51 + 3
51 + 3
Median GG [min; max]
3355 [2000; 4240]
3325 [2050; 4860]
3300[1990;4220]
Median GL [min; max]
51 [42; 56]
51 [42;58]
51 [38; 56]
7
7
8
MW GG + SD
3509 + 551
3511 + 408
3499 + 612
MW GL + SD
51 + 2
51 + 3
53 + 3
Median GG [min; max]
3600 [2680; 4040]
3570 [2840; 4000]
3300 [2900; 4570]
Median GL [min; max]
50 [48; 55]
51 [48; 56]
53 [47; 58]
2. Kind
3. Kind
51 [43; 55]
Die mittlere Gewichtsperzentile des 1. Kindes in Gruppe I betrug 37,1 + 26,6, die der
Kontrollgruppe lag mit 34,2 + 26,6 sogar niedriger (Tabelle 13). Hinsichtlich einer
Wachstumsrestriktion zeigten sich in der Gruppe der Patientinnen mit RA 17 % (16 von
94) der neugeborenen 1. Kinder unterhalb der 10. Perzentile gegenüber 20 % (19 von
94) in der Referenzgruppe. Betrachtet man die Gewichtsperzentile < 5. wird der Unter-
9.
Ergebnisse
61
schied mit 6,38 % (6 von 94) in Gruppe I gegenüber 12,77 % (12 von 94) der Kontrollgruppe noch deutlicher.
Tabelle 13: Perzentilenverteilung des Geburtsgewichtes in den Gruppen
Gewichtsperzentilen
MW
SD
Median [min;
max]
1.Neugeborenes
I n= 94
37,1
26,6
30 [1; 99]
II n= 74
30,7
26,2
26 [1; 99]
Kontrollgruppe n= 96
34,6
27,5
27 [1; 99]
insgesamt
34,2
26,6
28 [ 1; 99]
I n= 40
43,9
29,1
39 [1; 95]
II n= 44
35,7
30,1
29 [1; 98]
Kontrollgruppe n= 50
35,0
29,6
26 [1; 99]
I n= 5
50,6
28,6
56 [4; 80]
II n= 6
49,2
30,1
63 [3; 74]
Kontrollgruppe n= 8
38,0
36,9
23 [5; 97]
2.Neugeborenes
3.Neugeborenes
In unserer Erhebung waren 16 von 94 Kindern (17 %) in Gruppe I dem SGA-Kollektiv
zuzuordnen, wohingegen in der Kontrollgruppe 19 von 94 Kindern (20,2 %) wachstumsretardiert waren. In der Gruppe der wachstumsretardierten Kindern (< 10. Perzentile; n = 79) ist die älteste Mutter 43 Jahre, die jüngste 17 Jahre alt (23,8 + 4,8).
Beim Vergleich aller 441 Geburten in den unterschiedlichen Gruppen trat eine Wachstumsrestriktion unterhalb der 10. Perzentile mit 32,4 % (22 von 68) am häufigsten in
der Gruppe „RA nach Schwangerschaft“ (II) auf. Demgegenüber sind in der Gruppe der
RA-Patientinnen ein Fünftel der Kinder SGA- Geburten [21,1 % (20 von 95)] gegenüber 31,6 % (30 von 95) in der Kontrollgruppe.
Der Anteil der stark retardierten Kinder < 5.Perzentile verhielt sich in der Kontrollgruppe mit 20 % (19 von 95) im Vergleich zu den RA/JIA- Patientinnen während der
Schwangerschaft [10,5 %, 10 von 95)] tendenziell erhöht. RA-Patientinnen mit abgeschlossenem Kinderwunsch (II) wiesen mit 22,1 % (15 von 68) prozentual den höchsten
Anteil an stark wachstumsretardierten Kindern auf, dies zeigte sich leicht erhöht im
Vergleich zur Gruppe I (p = 0,05). Adjustiert an sozioökonomischen Status, maternalem
9.
Ergebnisse
62
Alter bei Erstparität und Parität blieb diese statistische Beobachtung zwischen den
Gruppen unsignifikant.
Abbildung 14 zeigt prozentual alle Geburten von Neugeborenen, die als small for gesta-
% der Erstgeburten
tional age (< 10.Perzentile) bezeichnet werden.
*
**
Fisher- Test, unadjustiert
I vs. III: *+ **k.S.
II vs. III: *+ ** k.S.
I vs. II: *k.S. **p=0,05
adjustiert k. S.
Abbildung 14: SGA- Kinder (alle Geburten) in den Gruppen
9.5.2. Kindliche Komplikationen
Die Komplikationen der neugeborenen Kinder wurden im Freitext erfasst und wurden
schließend zur besseren Übersicht in Kategorien unterteilt.
Folgende Kategorien wurden gewählt: neonatale Anpassungsstörungen ( wie Hypoglykämie, Icterus neonatorum, Frühgeburt), neurologische Auffälligkeiten (wie Torticollis spasticus, Pes cavus, Epilepsie), Geburtsverletzungen (Kephalhämatom, obere
oder untere Plexuslähmung, Fazialisparese), Fehlbildungen (wie Lippen- Kiefer- Gaumenspalten, Schädeldeformität, Hexadaktylie, Ventrikel- und Vorhofseptumdefekt, Hypospadie, Morbus Hirschsprung, Leistenbruch), Infektionen (wie Streptokokken- Sepsis, Abszesse) und genetische Anomalien (wie Trisomie 18 und 21).
Kindliche Komplikationen wie Infektionen, Fehlbildungen und genetische Anomalien
zeigten sich in Gruppe I nicht vertreten (siehe Abbildung 15). Abbildung 16 und 17
geben einen anteiligen Überblick über die kindlichen Komplikationen der RA- Patientinnen nach abgeschlossenem Kinderwunsch (II) und Kontrollgruppe.
9.
Ergebnisse
63
Bei der Untersuchung der kindlichen Komplikationen gaben 19,4 % (18/93) in Gruppe
I, 26,3 % (20/76) in Gruppe II, 32,3 % (31/96) der Frauen in Gruppe III solche an. Anteilmäßig überwogen neonatale Anpassungsstörungen wie Icterus neonatorum und
Atemwegsstörungen (siehe Tabelle 14).
Abbildung 15: prozentuale Zusammensetzung der Kategorien der postnatalen Komplikationen bei
1. Kind von Frauen mit RA während der Schwangerschaft(I)
Abbildung 16: postnatale Komplikationen bei 1. Kind in der Gruppe
Rheuma nach Schwangerschaft(II) (%)
Abbildung 17: postnatale Komplikationen bei 1. Kind in Kontrollgruppe (%)
9.
Ergebnisse
64
I
II
III
9.6.
2.Kind
III
neurologi-
Fehlbil-
Infektio-
Geburtsver-
Anpas-
sche Auf-
dungen
nen
letzungen
sungsstö-
fälligkei-
rungen
ten
11/93; 11,8%
9; 81,8%
1; 9,1%
-
-
1; 9,1%
d
1.Kind
Gesamt
I
II
neonatale
Kin
Tabelle 14: Kategorien der postnatalen Komplikationen in den Gruppen (absolut; prozentual)
13/80; 16,3%
6; 46,2%
2; 15,4%
3; 23%
1; 7,7%
1; 7,7%
19/96; 19,8%
12; 63,2%
2; 10,5%
4; 21,1%
-
1; 5,3%
4/34; 11,8%
3; 75%
-
-
-
1; 25%
9/42; 21,4%
3; 33,3%
1; 11,1%
4; 44,4%
-
1; 11,1%
9/40; 22,5%
4; 44,4%
1; 11,1%
2; 22,2%
2; 22,2%
-
Rheumatisches Beschwerdebild während und nach Schwangerschaft
Um die Dynamik der rheumatologischen Beschwerden wie Morgensteifigkeit und
schmerzhafte Gelenke zu erfassen, wurden die Patientinnen anhand einer Ordinalskala
(Abszisse in Abbildung 18) zur typischen Symptomatik während Schwangerschaft und
postpartal befragt. 91 % (86 von 95) der Patientinnen der Gruppe I beteiligten sich an
diesem Umfrageabschnitt. Im Wilcoxon- Test als nicht-parametrischen Test zeigte sich,
dass die Dynamik der rheumatischen Beschwerden während Schwangerschaft und nach
Schwangerschaft hochsignifikant in ihrer Veränderung ist. Es konnte ein hochsignifikanter Zusammenhang zwischen dem rheumatischen Beschwerdebild der Gruppe I und
dem Vorliegen der Schwangerschaft bzw. post partum ermittelt werden (p < 0,001).
69,8 % (60 von 86) der Patientinnen gaben eine Besserung der rheumatologischen Beschwerden während der Schwangerschaft zu vor der Schwangerschaft an, wohingegen
sich nur 19,7 % (17 von 86) während der Schwangerschaft verschlechterten oder stark
verschlechterten. 10,5 % (9 von 86) bemerkten keine Veränderung in der Symptomatik
zu vor der Schwangerschaft.
Postpartal kehrte sich dieses Verhältnis um. Eine Verschlechterung der typischen Gelenksymptomatik wurde bei 66,3 % (57 von 86) der Patientinnen verzeichnet. 14 % (12
von 86) stellten im Wochenbett keinen Unterschied in der subjektiven Beschwerdesymptomatik fest. 19,7 % (17 von 86) verbesserten sich post partum im Vergleich zu
während der Schwangerschaft. Den dargelegten Aspekt der Besserung der rheumatolo-
9.
Ergebnisse
65
gischen Symptomatik während der Schwangerschaft und das postpartale Wiederaufflammen veranschaulicht Abbildung 18.
Eine Korrelation zwischen Krankheitsdauer und milderer Beschwerdesymptomatik
konnte nicht gefunden werden.
41 von 86 der Frauen (47,7 %), deren rheumatisches Beschwerdebild (Morgensteifigkeit, schmerzhafte geschwollene Gelenke) sich während der Schwangerschaft verbessert
bis stark verbessert habe, geben an, dass sich postpartum innerhalb der nächsten 6 Monate die Beschwerden verschlechtert bis stark verschlechtert haben. Nur bei 3 von 86
Frauen (3,5 %) zeigte sich auch postpartum eine mildere Gelenksymptomatik wie vor
der Schwangerschaft, in dem Fall ist an eine Remission zu denken. Im Wochenbett ist
Angaben in Prozent
die Erkrankung bei 5 Patientinnen (5,8 %) neu aufgetreten.
Abbildung 18: Rheumatisches Beschwerdebild während Schwangerschaft und im Wochenbett (n=
86 aus Gruppe I)
10.
Diskussion
10.
Diskussion
66
Die Rheumatoide Arthritis als die bei Frauen häufigste, chronisch- progrediente Arthritis, kann sich auf den Verlauf der Schwangerschaft und Geburt auswirken. Bei betroffenen Frauen ist die Erfüllung eines Kinderwunsches insbesondere durch neue medikamentöse Therapiestrategien realisierbar, wenn eine regelmäßige Re-Evaluation der
Krankheitsaktivität seitens des Rheumatologen und eine aktive Einbindung und Aufklärung der jungen Patientinnen erfolgen. Damit verbunden, erhält die Beurteilung geburtshilflicher und neonataler Risiken von Patientinnen mit RA oder JIA, eine wachsende Bedeutung.
Der Fokus der vorgelegten Datenerhebung lag auf der Untersuchung von Schwangerschaft- und Geburtskomplikationen in einem Kollektiv von 95 Patientinnen mit RA/ JIA
im Vergleich zu 95 nicht erkrankten Frauen. Mithilfe eines Fragebogens erfolgte die
retrospektive Datenerhebung in der Rheuma-Ambulanz des Universitätsklinikums in
Jena und online über die Homepage der Deutschen Rheuma-Liga e.V. Darüber hinaus
wurden auch Daten von RA/ JIA- Patientinnen ohne bisher stattgehabte Geburt untersucht wie auch von Patientinnen, die erst nach abgeschlossenem Kinderwunsch an RA
erkrankt sind.
Im Einklang mit bisherigen Studien konnte in der hier vorliegenden Befragung gezeigt
werden, dass Patientinnen mit RA und JIA ein höheres Risiko für Schwangerschaftskomplikationen wie niedriges Geburtsgewicht der Neugeborenen, Frühgeburtlichkeit
sowie für einen operative Entbindungsmodus aufweisen (Skomsvoll et al. 1998, Lin et
al. 2010, Wallenius et al. 2011, Bowden et al. 2001). Das Risiko für Schwangerschaftsund Geburtskomplikationen korreliert dabei mit dem Erkrankungsstatus
(OR 1,85
[1,01; 3,34]), nicht jedoch mit dem Alter der Schwangeren (OR 1,01 [0,96; 1,09]).
In unserer Untersuchung waren Frauen mit RA oder JIA bei Erfüllung des Kinderwunsches durchschnittlich 2,81 Jahre älter im Vergleich zu der gesunden Kontrollgruppe. In
der Literatur wird ebenfalls ein erhöhtes Alter bei Erstparität beschrieben. So wurde in
einer amerikanischen Studie bei schwangeren RA-Patienten mit durchschnittlich 29,8
Jahren eine Altersdifferenz von 2,3 Jahren zur gesunden Kontrollgruppe ermittelt
(Chakravarty et al. 2006). Jedoch muss dies auch vor dem Bildungskontext der Patientinnen beleuchtet werden. In der online- Befragung nahmen 43 % (45 von 106) mit abgeschlossenem Hochschul- oder Fachhochschulstudium teil, dagegen ist dieser Bildungsgrad in der Kontrollgruppe nur mit 23 % (22 von 96) vertreten. Das höhere Alter
10.
Diskussion
67
bei Erstparität bei Frauen mit höherem Bildungsniveau könnte zu einer Verzerrung der
Ergebnisse geführt haben. Dennoch blieb dieser signifikante Effekt zwischen RAPatientinnen und der Kontrollgruppe (2,1 Jahre; 2,7 Jahre unadjustiert) auch nach Adjustierung des sozioökonomischen Status (Berufs- und Schulausbildung) als Confounder erhalten.
Der sozioökonomische Status von Frauen mit RA/JIA während der Schwangerschaft
und der Kontrollgruppe unterschieden sich signifikant voneinander (p < 0,001). 27 %
mehr Frauen mit RA schlossen im Vergleich zu der gesunden Kontrollgruppe mit Abitur ab. Auch hinsichtlich der Berufsausbildung zeigte sich ein Gefälle mit 13% mehr
Hochschulabsolventinnen und dagegen 15 % weniger Frauen mit abgeschlossener Berufsausbildung im Vergleich zu der Kontrollgruppe. Ein denkbarer Einflussfaktor auf
den sozioökonomischen Status könnte in der Zugänglichkeit der Befragung liegen, so
dass bei den Internetnutzern der online-Plattform unter Umständen mit der höheren
Schulbildung auch eine größere Bereitschaft für Forschungsangelegenheiten oder gesundheitliche Anliegen vermutet werden könnte. Dagegen wurden die schriftlich Befragten der Rheuma-Ambulanz wie die Referenzgruppe direkt angesprochen und der
Fragebogen auch gemeinsam ausgefüllt.
Bei unserer Befragung wich die mittlere Geburtenrate der RA-Patientinnen (1,55 +
0,77) in nicht signifikantem Maße von der Vergleichsgruppe (1,61 + 0,69) ab, während
die der Patientinnen mit JIA vermindert war (1,36 + 0,58). Insgesamt betrug die Geburtenrate 1,32 + 0,9 Kinder (441 Geburten in den Gruppen).
Insgesamt weicht die ermittelte Geburtenziffer mit 1,32 Kindern nur knapp von der Geburtenziffer von 2010 ab. Die zusammengefasste Geburtenziffer für 2010 betrug 1,39
Kinder. Diese Zahl entspricht der Anzahl der Kinder, die eine Frau im Laufe ihres Lebens bekäme, wenn ihr Geburtenverhalten so wie das der 15 bis 49-jährigen Frauen wäre (https://www.destatis.de/)
Der Zusammenhang einer verminderten Geburtenrate bei Patientinnen mit rheumatischen Erkrankungen, insbesondere der RA, wird auf der Grundlage einer norwegischen
bevölkerungsbasierten Studie vermutet (Skomsvoll et al. 2001). Hierbei wurden Frauen
im Zeitraum 1967 bis 1995 eingeschlossen, wohingegen andere Studien durch eine
kleinere Stichprobengröße sowie weitere Selektionsfaktoren (wie der Patientenauswahl)
charakterisiert waren. Diese gaben keinen Unterschied in der Reproduktion und Geburtenzahl der RA- Patientinnen im Vergleich zu gesunden Frauen an (Pope et al. 1999,
Nelson und Østensen. 1997). Eine niederländische Arbeit beleuchtet die multifaktorielle
10.
Diskussion
68
Ätiologie der verminderten Geburtenrate während der fertilen Zeit bei Rheumatikerinnen. Angebracht werden eine reduzierte sexuelle Aktivität, der freiwillige Verzicht auf
Kinder aufgrund Bedenken bezüglich Vererbung oder Fruchtschädigung durch Medikamente (Kraaimaat et al. 1996).
Die Patientinnen mit RA wichen in der Zeit, bis der Kinderwunsch erfüllt wurde, nur
gering und nicht signifikant von der Kontrollgruppe ab (11,2 Monate vs. 9 Monate). In
einer dänischen Arbeit wird postuliert, dass bei RA-Patientinnen eine längere Zeit bis
zur Konzeption zu erwarten ist (Jawaheer et al. 2011). Ein Zusammenhang zwischen
Dauer der Erkrankung und Konzeptionsdauer konnte in der erwähnten Untersuchung
nicht gefunden werden. Der Mechanismus einer eventuell reduzierten Fekundität (Zeit
des ungeschützten Geschlechtsverkehrs bis zur Schwangerschaft) bei chronischen Arthritiden ist nicht geklärt. Erklärbar wäre dies allerdings durch eine erhöhte Krankheitsaktivität oder die medikamentöse Therapie. Indem antirheumatische Medikamente gemäß DMARD- Therapie (siehe 6.3.3) zur Kinderwunschplanung abgesetzt werden, ist
eine gesteigerte Krankheitsaktivität möglich. Dies kann eine verzögerte Konzeption
bedingen. Des Weiteren können verschiedene antirheumatische Medikamente aufgrund
Gonadotoxizität oder schädigender Wirkung auf den Fetus die Fertilität vermindern.
Regelmäßiger Gebrauch von NSAR kann über eine Cyclooxygenase- Hemmung bei
Ovulation, Implantation und Plazentation den Eisprung reversibel verzögern (Uhler et
al. 2001). Infertilität wurde im Tierversuch durch komplette Hemmung von COX 2 in
COX 1 knockout-Mäusen nachgewiesen (Østensen 2004). In der Praxis sind Quantum,
Dosis und Dauer dieser Wirkung noch ungeklärt und bisher nur in Fallberichten veröffentlicht worden, so dass lediglich die Information einer möglichen Verzögerung des
Eisprungs der Kinderwunsch-Patientin mit auf den Weg gegeben werden sollte (Mendonça et al. 2000, Akil et al. 1996).
Insgesamt geben 60 % der Frauen mit RA während einer Schwangerschaft in unserer
Erhebung an, in der Vergangenheit bereits eine Einschränkung ihres Kinderwunsches
aufgrund ihrer chronischen Erkrankung erlebt zu haben. Die Sorgen der Patientinnen
vor der Schwangerschaft sind mannigfaltig. Als problematisch werden hierbei die psychische Belastung (47 %), körperliche Behinderung (58 %) sowie mögliche Medikamentennebenwirkungen (74 %) eingeschätzt. Darüber hinaus wird die Entwicklung der
rheumatischen Beschwerden während und nach der Schwangerschaft thematisiert, die
Sicherheit der Medikamente während der Stillzeit und die Fähigkeit für das Neugeborene physisch zu sorgen. Andererseits verunsichern die Sorge der Hereditärität der RA
oder JIA und eine mögliche Schädigung des Kindes durch Medikamente. Trotzdem be-
10.
Diskussion
69
trachten 64 % von 72 Nullipara mit JIA/RA die Mutterschaft als persönliche und partnerschaftliche Erfüllung (Østensen 1991a).
Hinsichtlich vorhandener Fehlgeburten in der Anamnese konnten keine signifikanten
Unterschiede zwischen den Gruppen aufgezeigt werden (RA/JIA während der Schwangerschaft vs. Kontrollgruppe 18 von 91(20 %) vs. 22 von 96 (23 %). Das verminderte
Auftreten von Aborten in der RA-Gruppe nach Kinderwunsch (II) erschien im FisherTest nicht signifikant (14 % vs. 23 %; p = 0,17). In einer niederländischen Fragebogenuntersuchung mit 113 RA- Patientinnen wurde aufgezeigt, dass jene Patientinnen, die
mindestens eine Fehlgeburt erlitten, in einem 2- jährigen Follow-Up einen höheren Progressionsgrad der röntgenologischen Gelenkdestruktion aufwiesen (van Dunné et al.
2004). Die Fehlgeburtenrate dieser Patientinnen betrug 15 %, die im Vergleich zu Gesunden nicht erhöht ist.
Darüber hinaus wurde in einer retrospektiven Untersuchung einmalig über eine signifikant höhere Rate an perinatalen Todesfällen bei Kindern von RA- Patientinnen im Vergleich zu ihren nicht betroffenen weiblichen Verwandten berichtetet. Es wird also vermutet, dass ein adverses Schwangerschaftsoutcome mit einer später auftretenden RA
korreliert (Silman et al. 1988). Limitiert war diese Schlussfolgerung durch eine kleine
Fallzahl.
Das Risiko für präpartale hospitalisierungsbedürftige Blutungen zeigte sich in der
Gruppe (I) der Patientinnen mit RA oder JIA während der Schwangerschaft (14 %) im
Vergleich zur Referenz (11 %) als nicht signifikant verändert. Wallenius et al. zeigten
für Patientinnen mit chronischen Arthritiden im Vergleich zur gesunden Referenz ein
verdoppeltes Risiko für vaginale Blutungen auf. Dies könnte womöglich einem häufigeren Gebrauch von NSAIDS während der Schwangerschaft geschuldet sein, die im Register allerdings nicht erfasst wurde (Wallenius et al. 2011).
Betrachtet man den Anteil der Frühgeburten (Neugeborene vor der vollendeten 37.
SSW) in den Gruppen, so stellt man eine signifikant erhöhte Frühgeburtenrate in der
Gruppe der RA- Patientinnen während der Schwangerschaft (20 %) gegenüber der Kontrollgruppe (5 %) fest. Der Zeitpunkt der Frühgeburt lag im Mittel bei 34,85 + 3,41 gegenüber 35,97 + 1,07 Wochen eher im Bereich der späten Frühgeburt. In neueren Registeruntersuchungen wird von dieser Komplikation ebenso berichtet (Nørgaard et al.
2010). Als Ursachen für die Frühgeburt sollte neben häufigen Gründen wie Infektionen,
Plazentainsuffizienz, SIH bzw. Präeklampsie oder psychosozialer Stress auch der Pred-
10.
Diskussion
70
nisolongebrauch mit möglicher Immunosuppression und Infektionsgefährdung angesprochen werden.
Späte Frühgeburten müssen häufiger intensivmedizinisch versorgt werden und weisen
häufiger respiratorische, gastrointestinale und neurologische Komplikationen auf
(McLaurin et al. 2009).
In der Befragungsgruppe I verstarb ein Kind während der Geburt aufgrund eines Nabelschnurvorfalls. Über eine höhere perinatale Mortalität bei Frauen mit chronischen Arthritiden adjustiert an das mütterliche Alter zur Geburt berichtet allerdings eine norwegische Forschergruppe. Hierbei bestand ein dreifach höheres Risiko der perinatalen
Mortalität für Neugeborene (OR 3,26 KI [1,04; 10,24]) von Patientinnen mit chronischen Arthritiden gegenüber den Referenzpersonen (Wallenius et al. 2011). Obwohl
diese Beobachtung aufgrund der weiten Konfidenzintervalle kritisch bewertet werden
sollte, könnte eine Erklärung sein, dass diese von RA-Müttern häufiger geborene SGAKinder ein höheres Mortalitätsrisiko im ersten Lebensjahr aufweisen (Vik et al. 1997).
Ein signifikant vermindertes Geburtsgewicht des 1. Kindes ermittelten wir in der Gruppe I im Vergleich zu den Frauen der Referenzgruppe (3190 g [1280; 4475] vs. 3320 g
[1810; 5030]. Entsprechend der aktuellen Datenlage sind unsere Ergebnisse konsistent
mit denen einer großen bevölkerungsbezogenen Erhebung in Taiwan. Es wird beschrieben, dass Kinder von Müttern mit RA 1,5- fach [1,22; 1,78] häufiger unterhalb eines
Geburtsgewichtes von 2500 g geboren werden (Lin et al. 2010). In unserer Erhebung
wurden in der Gruppe I 13,7 % gegenüber 7,3 % in der Kontrollgruppe LBW- Kinder (<
2500 g) geboren. Dies erscheint am schlüssigsten erklärt durch die erhöhte Frühgeburtenrate in Gruppe I mit niedrigeren Geburtsgewichten.
Es wird vermutet, dass das Geburtsgewicht des Kindes laut Bowden et al. mit der momentanen Krankheitsaktivität korreliert. In einer prospektiven Studie in Großbritannien
konnte an 133 Patientinnen mit Polyarthritis aufgezeigt werden, dass das Geburtsgewicht der Kinder von Patientinnen mit hoher Krankheitsaktivität signifikant vermindert
war (3300 vs. 3500 g; p = 0,004). Bei Patientinnen in RA- Remission unterschied sich
das Geburtsgewicht gegenüber den gesunden Kindern nicht (Bowden et al. 2001). So
können unsere Ergebnisse einerseits vor dem Hintergrund der erhöhten Frühgeburtlichkeit der Kinder wie auch einer möglicherweise erhöhten Krankheitsaktivität einiger Patientinnen diskutiert werden. Jedoch zeigten sich nur bei 17 von 86 Patientinnen (19,7
%) die rheumatischen Beschwerden während der Schwangerschaft verstärkt im Vergleich zu vor der Schwangerschaft. Im Rahmen eines prospektiven Modells mit valider
10.
Diskussion
71
Erfassung der Krankheitsaktivität mittels Scores könnte man diese Assoziation noch
sicherer nachvollziehen.
Weiterhin stellten wir in unserer Untersuchung ein tendenziell erhöhtes Auftreten von
schwangerschaftsinduzierter Hypertonie und Präeklampsie in der Gruppe der RA- Patientinnen während der Schwangerschaft (13 %) gegenüber den nicht erkrankten Frauen
(8 %) fest. Eine taiwanesische Studie mit 1912 schwangeren RA- Patientinnen bestätigt
unsere Beobachtung. So bestünde adjustiert sogar ein doppeltes Risiko (OR 2,22 [1,59;
3,11]) für Präeklampsie bei RA- Patientinnen (Lin et al. 2010).
Wie bereits dargelegt, ist die RA mit Allelen der HLA DRB1*04- Region und einiger
anderer Subtypen assoziiert, die den Schluss einer genetischen Disposition zulassen. In
einer prospektiven Studie mit 92 präeklamptischen Schwangeren wiesen diese und ihre
Neugeborenen signifikant häufiger diese HLA DRB1*04-Muster auf (Kilpatrick et al.
1990). Dies lässt den Schluss zu, dass eine genetische Suszeptibilität für Präeklampsie
mit der fetomaternalen Kompatibilität für verschiedene Gene bzw. mit HLA DR4 assoziierte Gene besteht. Da eine präklinische Autoimmunität mit einer Prodromalphase der
Arthritis vermutet werden kann, ist es interessant, das Kollektiv von Frauen genauer zu
betrachten, die erst nach der Geburt an RA/JIA erkrankten und klinisch auffällig wurden
(Bykerk und Hazes 2010). Jedoch konnten wir kein höheres Risiko für ein negatives
reproduktives Outcome in Gruppe II finden. Dies kann dadurch verursacht sein, dass
hinsichtlich der Zeitspanne zwischen letzter Geburt, Beschwerdebeginn und endgültiger
Diagnose der RA aufgrund der Inhomogenität der Gruppe nicht sicher selektiert werden
kann. In der Literatur wird von keiner Prävalenzerhöhung der hypertensiven Gestationserkrankungen bei Frauen mit präklinischer RA berichtet.
Die intrauterine Wachstumsverzögerung ist definiert als Geburtsgewicht unter der 10.
Perzentile. Der Aspekt einer möglichen Abweichung des Geburtsgewichtes und IUGR
des Kindes bei an RA/JIA erkrankten Frauen wurde bisher in Deutschland noch nicht
untersucht.
Der Anteil lebendgeborener SGA- Kinder (< 10.Perzentile) lag in unserer Erhebung mit
17 % (16 von 94) in der Gruppe RA/JIA während der Schwangerschaft gegenüber 20 %
(19 von 94) der Kinder der Kontrollgruppe sogar in nicht signifikanten Maße niedriger.
In Gruppe II fand sich eine Wachstumsrestriktion von 28 %. Somit konnte hinsichtlich
der fetalen Komplikation der IUGR in unserer Befragung kein Zusammenhang zwischen RA/JIA-Erkrankung und vermindertem Perzentilenwachstum ermittelt werden.
Dagegen zeigten sich bei Neugeborenen von gesunden Kontrollen im Vergleich zu er-
10.
Diskussion
72
krankten Müttern tendenziell niedrigere Wachstumsperzentilwerte (35. vs. 37. Perzentile). Aus unseren Ergebnissen kann so geschlussfolgert werden, dass Neugeborene der
Mütter mit RA zwar ein tendenziell vermindertes Geburtsgewicht, jedoch keine Wachstumsrestriktion aufweisen. Indes wird in der Literatur sehr wohl von einer erhöhten Rate
von SGA-Kindern berichtet (Lin et al. 2010). In der taiwanesischen Registeruntersuchung mit über 1900 RA- Müttern lag das Risiko für SGA-Kinder bei 1,2 KI [1,051,38]. Jedoch unterlagen auch diese Registeruntersuchungen dem Confounding, dass
keine Erfassung der Schwere der Arthritis und keine Angabe zu peripartal eingenommenen Medikamenten stattgefunden haben.
Überdies ist von Bedeutung, ob zwischen dem maternalen Alter bei Geburt und einer
IUGR ein relevanter Zusammenhang besteht. Er zeigte sich zwischen dem Geburtsalter
der Mutter und dem Geburtsgewicht (k= - 0,34, p = 0,64) eine fallende monotone Korrelation. Zwischen dem maternalen Geburtsalter und den Gewichtsperzentilen der Neugeborenen fand sich dagegen eine schwach positive Korrelation, die für ein höheres
Alter auch eine höhere Perzentile vorhersagt.
Diese Beobachtung ist kritisch zu hinterfragen, da eine eindeutige Korrelation zwischen
älteren Müttern und der Häufigkeit von SGA- Kindern in einer US- amerikanischen
Kohortenanalyse nachgewiesen wurde (Ananth et al. 2004, Bernstein und Divon. 1997).
Eine mögliche Erklärung für diesen statistischen Zusammenhang könnte eine Scheinkorrelation durch andere in der Befragung nicht erhobene Störvariablen sein, die eine
mögliche Wachstumsrestriktion beeinflusst (wie der Nikotinkonsum der Mutter, mütterliches Körpergewicht/- größe).
In der linearen Regressionsanalyse zwischen Geburtslänge und Geburtsgewicht der
Kontrollgruppe und der RA/JIA- Patientinnen während der Schwangerschaft fand sich
ein hochsignifikanter starker linearer Zusammenhang (k nach Pearson = 0,794; p <
0,001). So erhöht sich in unserer Untersuchung mit jedem cm Geburtslänge mehr das
Geburtsgewicht um 151 g. Ein höheres Geburtsgewicht korreliert demnach mit einer
größeren Geburtslänge und kann ein Indiz für symmetrisches Wachstum während der
Schwangerschaft darstellen (Wollmann. 1998).
In der logistischen Regressionsanalyse korreliert das Risiko für Schwangerschafts- und
Geburtskomplikationen mit dem Erkrankungsstatus (OR 1,85), nicht jedoch mit dem
Alter der Schwangeren (OR 1,01). Tritt eine Verbesserung der RA-Beschwerden während der 1. Gravidität auf, so kann auch für nachfolgende Schwangerschaften mit einem
weniger komplikationsreichen Krankheitsverlauf gerechnet werden (Barrett et al. 1999,
10.
Diskussion
73
Musiej-Nowakowska und Ploski, 1999). Diese These wird durch unsere Beobachtung
untermauert, dass die 17 Patientinnen, die eine Verschlechterung der Arthritis- Symptomatik während der Schwangerschaft angegeben haben, nur in 41 % (7 von 17) der
Fälle mindestens ein weiteres Kind geboren haben. Dagegen sind es bei denen mit einer
gleichbleibenden/ gebesserten Symptomatik 47 % (36 von 76). Insgesamt muss allerdings für das Krankheitsbild der RA angemerkt werden, dass sich die rheumatologischen Beschwerden während der Schwangerschaft aufgrund der veränderten immunologischen Lage bessern und zumindest eine höhere Chance für Remission besteht. Demnach ist die Bereitschaft der Patientin auch für eine Folgeschwangerschaft höher als bei
sich in der Schwangerschaft verschlechternden Kollagenosen wie dem SLE oder dem
Antiphospholipidsyndrom.
Bei dem Vergleich der RA- Schwangerschaften gegenüber der Referenzgruppe konnte
ein signifikanter Unterschied in der Rate der Sectiones caesareares (32 % vs. 7 %) dargestellt werden. RA- Patientinnen wurden fünffach häufiger per Kaiserschnitt entbunden (OR 5,15 [2,07; 12,83] nach Adjustierung hinsichtlich Gruppenzugehörigkeit, sozioökonomischen Status und Anzahl der Geburten). Der Anteil der Sectio in der vorliegenden Untersuchung ist vergleichbar mit den norwegischen Daten. So war der elektive
Kaiserschnitt, vergleichbar mit der primären Sectioindikation, zur ersten Geburt 2,6fach, in nachfolgenden Geburten 2,2- fach häufiger bei Patientinnen mit chronischen
Arthritiden im Vergleich zu Nichterkrankten (Wallenius et al. 2011).
Um die Ursache der Sectio weiter zu verifizieren, wurde nach primärer, sekundärer Indikation und Notsectio unterteilt. 18 von 29, dies entspricht 29 %, der RA-Patientinnen
gaben eine primäre Indikation an. Nur bei 9 von 29 (31 %) lag eine Sectiondikation im
Laufe des Geburtsverlaufs (sekundär) vor und nur in 1 % der Fälle eine Notsectio. Eine
denkbare Erklärung für die hohe Rate der primären Sectioindikation ist eine stärkere
mütterliche Angst vor der Geburt. Andererseits könnte dieser Beobachtung eine Antizipation von Geburtskomplikationen des Geburtshelfers hinsichtlich des Managements
einer möglicherweise „Risikoschwangerschaft“ zugrunde liegen.
Bereits in anderen Publikationen bestand das Problem einer genauen Differenzierung
der Indikationsstellung der Sectio caesarea. Steifheit und Schmerzen im Beckenbereich
mit häufigerer Sectioentbindung sind typisch für Patientinnen mit Spondylitis ankylosans, die in unserer Erhebung nicht erfasst worden. Das anteilmäßig ähnliche Auftreten von sekundären und Not- Sectios im Vergleich zu der Kontrollgruppe in unserer
Erhebung könnte auf eine nicht erhöhte Rate an akuten Geburtskomplikationen schlie-
10.
Diskussion
74
ßen lassen. Tatsächlich sind Notfälle wie Abruptio placentae oder Placenta praevia bei
chronisch inflammatorischen Arthritiden seltener als bei Kollagenosen (Skomsvoll et
al. 2000).
Als weitere Ursache für die höhere Sectiorate könnte diskutiert werden, dass vermehrt
Patientinnen mit Frühgeburt per Sectio entbunden wurden, die in der RA- Gruppe häufiger auftraten.
In der Umfrageerhebung fand sich kein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen
der Kinder in den Befragungsgruppen. In Gruppe II wurde ein Kind mit Trisomie 18
geboren, 1 Kind mit Morbus Hirschsprung sowie einmalig ein Kind mit Lippen- KieferGaumenspalte wie auch in Gruppe III. In einer norwegischen Registeruntersuchung ist
von einer leicht erhöhten Rate von Geburtsdefekten wie Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten
und Neuralrohrdefekten die Rede (OR 1,21 [1,03; 1,41]). Allerdings wurde in der erwähnten Untersuchung aufgrund einer geringeren Patientenzahl die Gruppe der RA mit
juveniler rheumatoider Arthritis und Spondylitis ankylosans zusammengefasst, so dass
nicht sicher zwischen diesen Krankheitsbildern unterschieden werden kann (Skomsvoll
et al. 1999). Des Weiteren ist bei dem Großteil der Erhebungen während der Schwangerschaft, einschließlich unserer, hinsichtlich der Geburtsdefekte ungewiss, welche RAMedikation eingenommen wurde. In Hinblick auf die Geburtsdefekte konnten in der
bisher publizierten Literatur keine eindeutigen Aussagen hinsichtlich der RAMedikation getroffen werden. Nørgaard et al. deklarieren ein erhöhtes OR (2,57 in den
Jahren 1994- 1997) für kongenitale Malformationen wie fehlende Extremitäten und
Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten. Immerhin sank in der jahresstratifizierten Analyse das
OR für Fehlbildungen ab 2006 auf 1,0 (Nørgaard et al. 2010). Dies könnte vor dem
Hintergrund der gut etablierten pränatalen Ultraschalluntersuchungen mit hoher Sensitivität für die Detektion von Geburtsdefekten gesehen werden.
Betrachtet man die 40 JIA- Patientinnen isoliert, so fällt auf, dass ca. die Hälfte ihren
Kinderwunsch (23 von 40) erfüllen konnten, nur bei 5 von 40 Befragten bestand auch in
Zukunft kein Kinderwunsch. Eine bereits im Kindesalter manifeste arthritische Erkrankung bedeutet einen entscheidenden Einschnitt in das zukünftige Leben und die eigene
Lebens- und Familienplanung. Eine erfolgreiche Schwangerschaft ist für betreffende
JIA-Patientinnen nicht nur von der Fertilität abhängig, sondern mit der Bewältigung von
assoziierten Problemen verbunden. Klinische Hinweise für aggressivere Manifestationen wie eine chronische Iridozyklitis, pelvine Beteiligung und Schmerzen wurden in
10.
Diskussion
75
einer polnischen Befragung als entscheidend für weniger Schwangerschaften gesehen
(Musiej-Nowakowska und Ploski 1999).
Wie bereits dargelegt, zeigte sich ein abweichender sozioökonomischer Status zwischen
den Gruppen. So absolvierten bei den online- Befragten 55,7 % (59 von 106) das Abitur
als höchste Schulbildung im Vergleich zu 33,3 % (32 von 96) der schriftlich befragten
Referenzgruppe. Eine spätere Erfüllung des Kinderwunsches mit höherem Bildungsgrad
könnte ebenso eine Schwangerschaft zum späteren Zeitpunkt bei den befragten Frauen
mit
RA
oder
JIA
erklären
(http://www.berlin-institut.org/online-
handbuchdemografie/entwicklung/bildung.html). In der linearen Regression zeigte sich
jedoch wie bereits erwähnt, dass sich das mütterliche Alter bei Geburt unter Adjustierung des sozioökonomischen Status weiterhin signifikant unterschied.
Eine lineare Regressionsanalyse wurde durchgeführt, um einen Zusammenhang der
Schwangerschaftskomplikationen von der Gruppenzugehörigkeit (Kontrolle oder RAGruppe) aber auch von unabhängigen Variablen wie dem sozioökonomischen Status
oder Parität aufzuzeigen.
Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass bei der Kontrollgruppe ein mögliches Overreporting hinsichtlich der Ereignisse in der Schwangerschaft (wie vorzeitige Wehen, Blutungen) aufgrund bisher fehlender Krankheitssituationen möglich ist. Außerdem könnten Aspekte im postnatalen Verlauf überbewertet werden. Patienten, die chronisch an
RA erkrankt sind, könnten mitunter besser mit prä- und perinatalen Komplikationen
umgehen, Krankheitssituationen werden differenzierter bewertet.
Die assistierte Reproduktion ist als Surrogatparameter für Infertilität zu bewerten, wobei
ein wesentlicher Confounder das Alter der Patientin darstellt. In der norwegischen Registeruntersuchung mit 279 RA-Patientinnen und 800 000 Referenzpatientinnen wurde
dieses Verfahren 3,9 % gegenüber 1,6 % bei Nullipara in Anspruch genommen und
zeigte sich zumindestens im unadjustierten Vergleich für RA erhöht (Wallenius et al.
2011). Die Frage, ob Patientinnen wirklich infertiler sind oder schneller einer assistierten Reproduktion nachgehen, bleibt hierbei unbeantwortet.
Die rheumatischen Beschwerden besserten sich in 70 % während der Schwangerschaft,
wohingegen sich postpartum bei 66 % der Frauen diese wieder verschlechterten. 48 %
der Frauen, deren rheumatisches Beschwerdebild sich während der Schwangerschaft
verbesserte, gaben in unserer Untersuchung eine erneute Verschlechterung postpartum
innerhalb der nächsten 6 Monate im Vergleich zu während der Schwangerschaft an. Nur
10.
Diskussion
76
bei 20 % erhöhte sich die Krankheitsaktivität während der Schwangerschaft (verschlechtert/stark verschlechtert).
Patientinnen, die sich postpartum verschlechterten, waren im Mittel 15,2 + 11,5 Jahre)
erkrankt. In unserer Studie konnte nur ein schwacher, nicht signifikanter Zusammenhang zwischen der Krankheitsdauer und stärkeren rheumatischen Beschwerden postpartum gefunden werden.
17 von 86 Patientinnen (20 %) gaben an, dass sich die Beschwerden bis 6 Monate nach
der Geburt nicht verschlechtert haben. Dies lässt aber nicht den Schluss zu, dass es sich
um eine Remission handelt. Ein geeignetes Instrument für die Aktivitätsbeurteilung der
Arthritis stellt der DAS-28 Score (Remission bei Wert < 2,6) dar. Eine Definition der
Remission mittels eines validen Messinstruments war im Rahmen des retrospektiven
Modells nicht gegeben. In einer prospektiven Arbeit mit 69 Patientinnen von Oka wird
angegeben, dass 36 % innerhalb des 1. Monats, 69 % innerhalb der nächsten 2 Monate,
85 % innerhalb eines Vierteljahres und 98 % 4 Monate postpartum eine Rückkehr der
Arthritis erleiden (Oka et al. 1953).
Diese von uns geschilderte Dynamik der RA-Symptomatik spiegelt zahlreiche Forschungsergebnisse wider und wird durch eine vorwiegend zytokinregulierte antiinflammatorische Immunlage während der Schwangerschaft und postpartalen Rückkehr
zur autoimmunologischen Ausgangssituation erklärt (siehe 6.2.2.). In einer prospektiven
Studie von Østensen et al. wurden 9 RA-Patientinnen hinsichtlich der Krankheitsaktivität während aller drei Trimester und Woche 6, 12 und 24 post partum untersucht. Die
Auswertung erfolgte mit dem Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index (RADAI),
dem Gelenkindex, dem Health Assessment Questionnaire sowie der Einschätzung von
Patientin und Arzt mithilfe einer visuellen Analogskala. Bei 7 von 9 RA-Patientinnen
kam es während der Schwangerschaft zu einer deutlichen Aktivitätsminderung, wobei 3
Schwangere im 3. Trimenon eine Remission verzeichneten und 4 eine signifikante
Verminderung der Gelenksymptomatik aufwiesen. Nur 2 RA-Patientinnen berichteten
während der Schwangerschaft eine starke RA- Aktivität, die intraartikuläre Glukokortikoidinjektionen rechtfertigte. Bei 6 Patientinnen trat während Woche 6 und 12 post
partum eine Steigerung der Krankheitsaktivität auf, die sich unter Therapie besserte
(Østensen et al. 2004).
Bei 5 Patientinnen, dies entspricht 6 %, ist die RA post partum innerhalb von 6 Monaten neu aufgetreten. In einer Arbeit von Lansink wird ein relatives Risiko von 3,37 für
die Erstmanifestation einer RA postpartum angegeben (Lansink et al. 1993). Andere
10.
Diskussion
77
beschreiben ein bis fünffach höheres Erstmanifestationsrisiko post partum (9,7- 28,3 %
aller RA bei Frauen) (Felbo und Snorrason 1961). Dieses Risiko nach der 1. Schwangerschaft ist hierbei sogar am höchsten. Die Berechnung des relativen Risikos zur postpartum Manifestation ist in unserer Erhebung aufgrund einer fehlenden Vergleichsgruppe nicht möglich. Ein Krankheitsverlauf kann während Schwangerschaft nur verschoben
sein. Falls der weibliche Organismus im Rahmen der Autoimmunität suszeptibel ist,
erkrankt die Wöchnerin nach Entbindung an RA.
Die Ordinalskala der rheumatischen Beschwerden während und nach der Schwangerschaft erfasst nur subjektive Einschätzungen der Patientin. Bei der retrospektiven Erfassung der Patientinnen fehlt ergo eine objektive Erfassung mittels validierter Messparameter wie dem DAS- 28 Score. Im Rahmen des Modellvorhabens wäre eine prospektive
Erfassung klinischer oder laborchemischer Laborparameter prä conceptionem, während
der Schwangerschaft und post partum im Vergleich eine sinnvolle Alternative zur differenzierten Untersuchung unserer Fragestellung. Wünschenswert für zukünftige Untersuchungen ist ein Register ähnlich des in Norwegen vorhandenen Geburtenregisters, um
ein größeres Patientinnenkollektiv auswerten zu können.
Ein Selektionskriterium für die Kontrollgruppe zur Adjustierung war mindestens eine
stattgehabte Geburt, um Aussagen über Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen
treffen zu können. Zunächst muss man anmerken, dass die Frage, ob Frauen mit RA
weniger Kinder gebären, im Rahmen der Untersuchung nicht eindeutig beantwortet
werden kann, da in Gruppe I nur Frauen mit mindestens einer Geburt erfasst wurden.
Dagegen kann in Gruppe IV (Frauen mit RA/JIA, aber noch keine abgeschlossene
Schwangerschaft) nicht sicher zwischen denen differenziert werden, die ernsthaft vorhaben, eine Familie zu gründen bzw. schon schwanger sind oder solchen, die dies auf
eine spätere Lebensdekade verschieben oder aus beruflichen oder Gründen der Krankheit dies momentan ablehnen. Dennoch ist zu erkennen, dass RA- und JIA- Patientinnen
sich sehr differenziert mit dem Thema Kinderwunsch beschäftigen.
Trotz aller aufgelisteten Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen in den dargelegten Ergebnissen kann man feststellen, dass bei stabiler Erkrankung in Remission einer komplikationsarmen Schwangerschaft und Spontangeburt nichts im Wege steht.
Hierzu sollte ein Dialog zwischen behandelndem Rheumatologen und Frauenarzt, gemeinsam mit der Schwangeren, stattfinden. Kompetente Beratung wie auch angstnehmender Zuspruch für ein Kind bei stabiler Erkrankung sollte von ärztlicher Seite geleistet werden, mit der Information, dass die Beschwerden der RA in der Regel während der
10.
Diskussion
78
Schwangerschaft regredient sind, während sich diese meist postpartum verschlechtern.
Wichtig sind die Vermeidung einer zu globalen Betrachtungsweise und die Notwendigkeit einer Reevaluation im Rahmen des Schwangerschaftsverlaufs.
Schließlich sei auch auf die Limitationen dieser Untersuchung hingewiesen. Durch eine
inhomogene Befragungsgruppe (in Ambulanz Befragte und Internetbefragte betroffene
Mitglieder der Rheuma-Liga e.V.) entsteht ein wesentlicher Bias. Mittels Erfassung des
sozioökonomischen Status (Schul- und Berufsausbildung) zur Adjustierung wurde versucht, diesen Confounder zu vermindern. Eine weitere Schwäche ist ihr retrospektiver
Charakter. Durch die Vielzahl der erhobenen Parameter sind nicht von jeder Patientin
alle Informationen erhoben. Durch Einbau von Filtern und Hinweisen in der elektronischen Befragung wurde versucht, diesen methodischen Fehler zu vermeiden, es konnte
aber auch in der schriftlichen Befragung nicht vermieden werden. Darüber hinaus kann
unter Umständen die Frage der Repräsentativität der Kontrollgruppe als Stichprobe für
die gesunde Bevölkerung kritisch betrachtet werden, da das wichtigste Auswahlkriterium eine stattgehabte Geburt darstellte. Ein weiterer Selektionsbias besteht in der Motivation für die online- Befragung. Besonders hilfsbedürftige RA/JIA- Patientinnen mit
hohem Leidensdruck, die unter Umständen eine hohe Progression mit Schmerzen, Medikamentennebenwirkungen oder Erwerbsfähigkeit in Kauf nehmen müssen, sind eher
geneigt, via Internet den Fragebogen zu beantworten. Dies führt zu einer Selektion zugunsten stärkerer Kinderwunscheinschränkungen oder negativer Geburtserfahrungen.
Unklar bleibt bei der Datenerhebung, ob das vierfach erhöhte Frühgeburtsrisiko und die
Kaiserschnittrate einer verstärkten Krankheitsaktivität geschuldet sind und eine bessere
medikamentöse Basiseinstellung hätte angestrebt werden sollen. Es kann auch der nicht
miterfassten Medikation wie Prednisolon geschuldet sein oder sich um ein Artefakt
handeln. Durch die nicht erfasste Medikation während der Schwangerschaft kann dieser
mögliche Effekt nicht beurteilt werden.
Des Weiteren konnte in unserer Datenerhebung nicht zwischen Patientinnen mit hoher
und geringer Krankheitsaktivität vor der Schwangerschaft unterschieden werden. Möglicherweise resultiert daraus ein unterschiedlicher Schwangerschaftsverlauf.
Eine Stärke unserer Befragung ist die selektierte Diagnose RA und JIA, so dass speziell
für diese chronischen Arthritiden eine Aussage getroffen werden konnte. Wie bereits
dargelegt, sind andere Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis wie der SLE
mit stärkerer Affektion im geburtshilflichen Bereich assoziiert. Des Weiteren ist mit 95
RA-/JIA-Patientinnen eine ausreichende Stichprobe für eine statistisch relevante Aussa-
10.
Diskussion
79
ge der Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen gewonnen (entsprechend der von
uns durchgeführten Studienplanung zum Stichprobenumfang). Um den Einfluss von
möglichen Störvariablen zu minimieren, wurden die Adjustierungsfaktoren Beruf- und
Schulausbildung, das maternale Alter und die Anzahl der Geburten miterhoben und
flossen in die statistische Analyse mit ein. Erstmals wurden Daten zum Verlauf der RA
während der Schwangerschaft und reproduktiven Outcome in Deutschland erfasst. Ob
die gefundenen Unterschiede dieser retrospektiven Erhebung reproduzierbar im Sinne
einer stärkeren Gefährdung der Patientinnen mit RA und JIA während der Schwangerschaft sind, muss anhand eines größeren Patientenkollektivs zum Beispiel in einer Registeruntersuchung oder im prospektiven Rahmen mit Erfassung der Begleitmedikation
und Beurteilung der Krankheitsaktivität mit einem validen Score herausgearbeitet werden. Da jedoch in Deutschland kein Rheuma- Register zur Schwangerschaftserfassung
und geburtshilflicher Komplikationen existiert, können die Resultate zur Verbesserung
der Betreuung und Beratungsgrundlage in Deutschland genutzt werden.
Eine Analyse in einer Registeruntersuchung kann besseren Aufschluss auf Fragen der
Fertilität, Schwangerschaft- und Geburtskomplikationen, – verlauf und Wachstumsverhalten der Neugeborenen geben. Vorteile hierbei sind größere Fallzahlen, eine repräsentativere Stichprobe, wenn der sozioökonomische Status miterfasst wird, und eine detaillierte Erfassung der Medikation während der Schwangerschaft.
11.
Schlussfolgerungen
11.
Schlussfolgerungen
80
Aus der vorliegenden Datenerhebung und- untersuchung ergeben sich folgende Schlussfolgerungen:
► Frauen mit RA/JIA erfüllten sich den Kinderwunsch in höherem Lebensalter im
Vergleich zu gesunden Frauen (27,57 Jahre vs. 24,76 Jahre). Adjustiert an den sozioökonomischen Status blieb diese Tendenz bestehen (2,12 Jahre älter).
► Die mittlere Anzahl der Geburten unterschied sich bei RA- Patientinnen gegenüber
der Vergleichsgruppe nicht signifikant (1,55 + 0,77 vs. 1,61 + 0,69).
► In der logistischen Regressionsanalyse korreliert das Risiko für Schwangerschaftsund Geburtskomplikationen mit dem Erkrankungsstatus (OR 1,85 KI [1,01; 3,34]),
nicht jedoch mit dem mütterlichen Alter bei der Geburt. (OR 1,01 KI [0,96; 1,09]).
► Das Risiko für eine Frühgeburt ist bei Frauen mit Rheumatoider Arthritis gegenüber
gesunden Frauen signifikant erhöht.
► Die Sectio caesaera als Geburtsmodus ist bei Frauen mit Rheumatoider Arthritis und
juveniler idiopathischer Arthritis im Vergleich zur Kontrollgruppe fünffach erhöht, der
Anteil der primären Kaiserschnitte zeigte sich hierbei am höchsten.
► Hinsichtlich einer Wachstumsrestriktion unterscheiden sich Neugeborene von gesunden Kontrollen von denen der Patientinnen mit RA während der Schwangerschaft
nicht signifikant (mittlere Perzentile 34,6 vs. 37,1).
► Bei 70 % (60 von 86) der Patientinnen kam es zur Besserung der rheumatischen Beschwerden während der Schwangerschaft, wohingegen sich 66 % (57 von 86) der Frauen post partum verschlechterten. Knapp die Hälfte der Frauen, deren rheumatisches Beschwerdebild sich während der Schwangerschaft verbesserte, haben sich postpartum im
Vergleich zu während der Schwangerschaft innerhalb der nächsten 6 Monate verschlechtert (p < 0,001).
► Über die Hälfte der Frauen mit RA und JIA fühlten sich bereits, obwohl die Beschwerden während der Schwangerschaft oft regredient sind, durch die Erkrankung bei
der Erfüllung des Kinderwunsches eingeschränkt. Als Hürden werden die psychische
Belastung, körperliche Behinderung sowie mögliche Medikamentennebenwirkungen
angesehen.
11.
Schlussfolgerungen
81
► Die Zeit bis zur Erfüllung des Kinderwunsches ist bei Frauen mit RA/JIA im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht signifikant vermindert (11,16 vs. 9,01 Monate, p =
0,49). Möglicherweise ist damit die Fekundität nicht beeinträchtigt.
► Aufgrund verschiedener systematischer bereits diskutierter Mängel der retrospektiven Untersuchung ist eine Erfassung größerer Populationen in Form von einem Geburtenregister oder die prospektive Erhebung mit validen Scores notwendig.
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13.
Anhang
13.
Anhang
96
13. Anhang
13.1.
13.1.1.
97
Befragungsbogen
RA-/JIA-Befragungsbogen
13.
Anhang
98
13.
Anhang
99
13.
Anhang
100
13.
13.1.2.
Anhang
101
Befragungsbogen Kontrollgruppe
13.
Anhang
102
13.
Anhang
103
13.
Anhang
104
13.2. Lebenslauf
Name:
Sophie Anne Wähnert
Geburtsdatum:
22. März 1988
Geburtsort:
Gera
Staatsangehörigkeit: deutsch
Eltern:
Gabriele Wähnert, geb. Neupert (Dipl. Pharm.-Ingenieurin)
Dipl. med. Reinhard Wähnert (Facharzt für Gynäkologie)
Ausbildung
Schulbildung
1994-1998
Bergschule, Gera
1998- 2006
Karl- Theodor- Liebe- Gymnasium, Gera
2006
Abitur
Medizinische Ausbildung
Seit 2006
Studium der Humanmedizin in Jena
2008
1. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
Famulaturen
3/2009
Klinik für Urologie, Gera
8/ 2009
Innere Medizin II, Infektiologie, Jena
7/ 2010
Chirurgische Praxis, Gera, Dipl.med. Kositz
9/ 2010
Gynäkologie/ Geburtshilfe, Christian Medical College, Vellore, Indien
Praktisches Jahr
2011- 2012
1. Tertial
Gynäkologie/Geburtshilfe, Robert- Koch- Krankenhaus, Apolda
2. Tertial
Innere Medizin II Onkologie/ Hämatologie, Universitätsklinikum, Jena
3. Tertial:
Gefäß- und Thoraxchirurgie, SRH Waldklinikum, Gera
Promotion
2009- 2012
2011 Mitverantwortliche des Wahlfachs Studentischer Arbeitskreis Akupunktur
13.
Anhang
105
13.3. Danksagung
Mein besonderer Dank gilt
Herrn Prof. Dr. Schleussner für die Überlassung dieses Themas, die wertvollen Ratschläge, die
Möglichkeit, die Ergebnisse auf dem Perinatalkongress vorzustellen sowie seine umfangreiche
Unterstützung beim gesamten Arbeitsprozess
Herrn Prof. Dr. Oelzner für die freundliche Kooperation und Genehmigung, die Daten in der
Rheuma- Ambulanz der KIM III zu erheben
der Deutschen Rheuma- Liga e.V. insbesondere Herrn Cattelaens und Frau Sander für die innovative Möglichkeit, die Befragung online zu etablieren (ohne welche diese Arbeit nicht möglich gewesen wäre) und die finanzielle Unterstützung im Rahmen eines Stipendiums
Dr. rer nat. Lehmann für die ausgezeichnete statistische Beratung am IMSID in Jena
Dr. med. Eidner sowie Kristin Knoll für die konstruktiven Ratschläge bei der Durchführung der
Befragung in der Rheuma- Ambulanz
Herrn PD Dr. Dr. rer. med. Voigt aus dem Deutschen Wachstumszentrum Berlin für die Überlassung der Wachstumsperzentilen
den Schwestern der Rheuma-Ambulanz für die Zusatzarbeit
Meiner Familie für die Ermöglichung meines Medizinstudiums, ihre Ratschläge & ihre Geduld
Robert für seinen unerschütterlichen Humor und seine Liebe.
13.
Anhang
106
13.4. Ehrenwörtliche Erklärung
Hiermit erkläre ich, dass mir die Promotionsordnung der Medizinischen Fakultät der FriedrichSchiller-Universität bekannt ist,
ich die Dissertation selbst angefertigt habe und alle von mir benutzten Hilfsmittel, persönlichen
Mitteilungen und Quellen in meiner Arbeit angegeben sind,
mich folgende Personen bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskripts unterstützt haben
Prof. Dr. med. Ekkehard Schleussner
Prof. Dr. med. Peter Oelzner
Dr. med. Thorsten Eidner
Dr. rer. nat. Thomas Lehmann
die Hilfe eines Promotionsberaters nicht in Anspruch genommen wurde und dass Dritte weder
unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen von mir für Arbeiten erhalten haben, die im
Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen,
dass ich die Dissertation noch nicht als Prüfungsarbeit für eine staatliche oder andere wissenschaftliche Prüfung eingereicht habe und
dass ich die gleiche, eine in wesentlichen Teilen ähnliche oder eine andere Abhandlung nicht
bei einer anderen Hochschule als Dissertation eingereicht habe.
Jena, der 6. August 2012
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