Climopax® cyclo 0625 mg/5 mg

Fachinformation
Climopax ® cyclo 0,625 mg/5 mg
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Climopax ®
cyclo 0,625 mg/5 mg
Überzogene Tabletten
Wirkstoffe: konjugierte Estrogene und Medroxyprogesteronacetat
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE
ZUSAMMENSETZUNG
1 braune überzogene Tablette enthält konjugierte Estrogene als Trockenextrakt aus
dem Harn trächtiger Stuten (nativ):
4,088 mg (entsprechend 0,625 mg konjugierte Estrogene*).
1 blaue überzogene Tablette enthält konjugierte Estrogene als Trockenextrakt aus
dem Harn trächtiger Stuten (nativ):
4,088 mg (entsprechend 0,625 mg konjugierte Estrogene*) und 5 mg Medroxyprogesteronacetat (MPA).
* Konjugierte Estrogene enthalten: Estronsulfat (Natriumsalz), Equilinsulfat (Natriumsalz), 17α-Dihydroequilin, 17α-Estradiol, Equilenin, 17α-Dihydroequilenin,
17β-Dihydroequilin, 17β-Dihydroequilenin,
17β-Estradiol und Δ8,9-Dehydroestron.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Überzogene Tablette
Braune, ovale, bikonvexe überzogene Tabletten mit dem Aufdruck „0.625“
Blaue, ovale, bikonvexe überzogene Tabletten mit dem Aufdruck „0.625/5“
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
– Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei
Estrogenmangelsymptomen nach der
Menopause
– Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder
Kontraindikation gegenüber anderen zur
Osteoporoseprävention zugelassenen
Arzneimitteln aufweisen (siehe auch Abschnitt 4.4)
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der
Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.
Mai 2013 spcde-3v4cpc-t-5
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Es wird täglich (möglichst zur gleichen Tageszeit) 1 überzogene Tablette unzerkaut mit
ausreichend Flüssigkeit eingenommen. Von
Tag 1 bis 14 eines jeden Einnahmezyklus
werden die braunen überzogenen Tabletten,
von Tag 15 bis 28 werden die blauen überzogenen Tabletten eingenommen. Nach
Aufbrauchen einer Packung wird die Einnahme am folgenden Tag (d. h. ohne Einnahmepause) aus einer neuen Packung
Climopax cyclo 0,625 mg/5 mg* fortgesetzt.
Sowohl für den Beginn als auch für die
Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).
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Bei hysterektomierten Frauen wird der Zusatz eines Gestagens nicht empfohlen, außer in Fällen, in denen eine Endometriose
diagnostiziert wurde (siehe auch Abschnitt 4.4).
Mit der erstmaligen Einnahme kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden.
4.3 Gegenanzeigen
– bestehender oder früherer Brustkrebs
bzw. ein entsprechender Verdacht
– estrogenabhängiger maligner Tumor
bzw. ein entsprechender Verdacht (vor
allem Endometriumkarzinom)
– nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich
– unbehandelte Endometriumhyperplasie
– frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (vor allem
tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
– bekannte thrombophile Erkrankungen
(z. B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4)
– bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische
Erkrankungen (vor allem Angina pectoris,
Myokardinfarkt)
– akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich
die relevanten Leberenzymwerte nicht
normalisiert haben
– Porphyrie
– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, Gelborange S oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher
postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in
jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.
Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt
werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger
Menopause vor. Da jedoch das absolute
Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist,
könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.
Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen
Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer
Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese
der Patientin zu erheben. Die körperliche
Untersuchung (einschließlich Unterleib und
Brust) sollte sich an diesen Anamnesen
sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit
und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten
darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen
müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten).
Die Untersuchungen, einschließlich bildge-
bender Verfahren wie Mammographie, sind
entsprechend der gegenwärtig üblichen
Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.
Situationen, die eine Überwachung erfordern
Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden
Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder
früher vorlag bzw. sich während einer
Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert
hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine
der nachfolgend genannten Situationen
oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen
Hormonsubstitutionstherapie mit Climopax
cyclo auftritt bzw. sich verschlechtert:
– Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose
– Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten)
– Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades
– Hypertonie
– Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)
– Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße
– Cholelithiasis
– Migräne mit oder ohne Aura oder
(schwere) Kopfschmerzen; wegen der
Gefahr eines ischämischen Schlaganfalls
besonders strenge Überwachung bei
Patienten, die zu Migräne mit Aura neigen
– systemischer Lupus erythematodes
(SLE)
– Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)
– Epilepsie
– Asthma
– Otosklerose
– cholestatischer Ikterus während einer
Schwangerschaft oder einer früheren
Estrogenanwendung
– Prädisposition für schwere Hypokalzämie
– hepatische Hämangiome
Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:
Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:
– Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion
– signifikante Erhöhung des Blutdrucks
– Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen
– Schwangerschaft
– plötzlicher partieller oder totaler Sehverlust oder plötzliches ein- oder beidseitiges Hervortreten des Bulbus oder Diplopie
– plötzliche Bewegungsstörungen, insbesondere Lähmungen
Endometriumhyperplasie und -krebs
Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko
für Endometriumhyperplasie und -karzinom
bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie
erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos
für die Entstehung eines Endometriumkar1
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zinoms bei Anwenderinnen einer EstrogenMonotherapie schwankt zwischen einer
2-fachen bis zu einer 12-fachen Zunahme,
verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und
der Höhe der Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.
Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus
oder die kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit
intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht.
Durchbruch- und Schmierblutungen können
während der ersten Monate der Behandlung
auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit
später im Verlauf der Therapie auftreten oder
nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des
Endometriums durchgeführt werden, um
eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen.
destens 5 bis 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinomrisiko verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Einige Studien, einschließlich
der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass
das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).
•
•
•
Estrogen-Monotherapie:
• Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes
Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten
Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie. Beobachtungsstudien haben unter einer Estrogen-Monotherapie meist
ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine
Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch
wesentlich niedriger war als das Risiko bei Anwenderinnen von EstrogenGestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).
Das erhöhte Risiko zeigt sich nach einigen
Anwendungsjahren, kehrt jedoch einige
(spätestens 5) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende
Grundrisiko zurück.
•
Eine HRT, insbesondere eine kombinierte
Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in
der Mammographie, was sich nachteilig auf
die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.
•
Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als
Brustkrebs. Die Langzeitanwendung (min2
ten kontrollierten Studien, dass eine
kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie
Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt,
unabhängig davon, ob bei ihnen eine
koronare Herzkrankheit vorliegt oder
nicht.
Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:
Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten
HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für
eine koronare Herzkrankheit in hohem
Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der
zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die
HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden
Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.
Estrogen-Monotherapie:
In randomisierten kontrollierten Studien
wurden keine Hinweise für ein erhöhtes
Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei
hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie gefunden.
• Eine HRT ist mit einem 1,3- bis 3-fach
Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf
ein insgesamt erhöhtes, von der Anwendungsdauer abhängiges Brustkrebsrisiko
für Frauen hin, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen anwenden. Möglicherweise gilt
dies auch für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten.
Ovarialkarzinom
• Es gibt keine Hinweise aus randomisier-
Venöse Thromboembolie
Brustkrebs
Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:
• In einer randomisierten placebokontrollierten Studie, der Women’s Health Initiative study (WHI-Studie), und in epidemiologischen Studien ergab sich übereinstimmend ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die im Rahmen einer
HRT Estrogen-Gestagen-Kombinationen
angewendet haben. Das erhöhte Risiko
zeigte sich nach etwa 3 Jahren (siehe
Abschnitt 4.8).
Koronare Herzkrankheit
erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, vor allem für tiefe
Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im 1. Jahr einer HRT ist das Auftreten
einer VTE wahrscheinlicher als später
(siehe Abschnitt 4.8).
Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine
HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist
daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von
Estrogenen, höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI >30 kg/m2),
Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und
Krebs. Es besteht kein Konsens über die
mögliche Rolle von Varizen bei VTE.
Wie bei allen postoperativen Patienten
müssen vorbeugende Maßnahmen zur
Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten
Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis
6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen.
Die Behandlung sollte erst dann wieder
aufgenommen werden, wenn die Frau
wieder vollständig mobilisiert ist.
Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten 1. Grades, die
bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in
Erwägung gezogen werden. Vorher sollte
die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens
beraten werden (es wird nur ein Teil der
Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen). Wird ein thrombophiler
Defekt festgestellt und sind außerdem
Thrombosen bei Verwandten bekannt
oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Protein-Sund/oder Protein-C-Mangel oder eine
Kombination von Defekten), so ist eine
HRT kontraindiziert.
Bei Patientinnen unter einer dauerhaften
Behandlung mit Antikoagulanzien sollte
vor der Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
Sollte sich eine VTE nach Beginn der
Hormonsubstitutionstherapie entwickeln,
muss das Arzneimittel abgesetzt werden.
Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit
einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie
mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher
Schmerz im Brustkorb, Atemnot).
Schlaganfall
• Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die EstrogenMonotherapie sind mit einem bis zu
1,5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit
der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines
Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT
mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).
Sonstige Erkrankungszustände
• Estrogene können eine Flüssigkeitsre-
•
•
•
•
tention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet
werden.
Bei Frauen wurde unter einer Hormonsubstitutionstherapie ein 2- bis 4-fach
erhöhtes Risiko für Gallenblasenerkrankungen beobachtet, die eine operative
Behandlung erfordern.
Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie
engmaschig überwacht werden, weil im
Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von
seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer
Pankreatitis berichtet wurde.
Unter einer HRT verbessern sich die
kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine
wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die
bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren.
Die Gabe von Estrogenen kann Symptome eines Angioödems auslösen oder
verschlimmern, insbesondere bei Frauen
mit hereditärem Angioödem.
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• Beeinflussung von Laborparametern
Beschleunigte Prothrombin-, partielle
Thromboplastin- und Plättchenaggregationszeit; erhöhte Plättchenzahl; erhöhte Werte für Faktor (F)-II, F-VII-Antigen,
F-VIII-Antigen, F-VIII-Koagulationsaktivität, FIX, FX, FXII, F-VII-X-Komplex,
F-II-VII-X-Komplex und Beta-Thromboglobulin; erniedrigte Werte für Anti-Faktor-Xa und Antithrombin III, verminderte
Antithrombin-III-Aktivität; erhöhte Fibrinogenspiegel und -aktivität; erhöhte Plasminogenantigen und -aktivität.
Estrogene erhöhen die Konzentration
des thyroxinbindenden Globulins (TBG),
wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels
(Säulen- oder Radioimmunassay) oder
T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die Konzentrationen an freiem
T4 und T3 verändern sich nicht. Bei
Patienten, die eine Substitutionstherapie
mit Schilddrüsenhormonen benötigen,
kann eine Erhöhung der Schilddrüsenhormon-Dosis erforderlich sein, um ausreichende Plasmaspiegel an freiem
Schilddrüsenhormon zu erhalten.
Andere Bindungsproteine im Serum können erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/ SHBG), was zu
einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt.
Konzentrationen freier oder biologisch
aktiver Hormone bleiben unverändert.
Andere Plasmaproteine können erhöht
sein (Angiotensinogen/ Reninsubstrat,
Alpha-1-Antitrypsin, Caeruloplasmin).
Beeinträchtigte Glucosetoleranz
Die Antwort auf Metyrapon (MetopironTest) kann reduziert sein.
Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen:
Dieses Arzneimittel enthält Lactose und Sucrose (Saccharose). Patientinnen mit der
seltenen angeborenen Fructose-Intoleranz,
Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses
Arzneimittel nicht einnehmen.
Anwendung bei Kindern:
Climopax cyclo ist nicht vorgesehen für die
Anwendung bei Kindern.
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Anwendung bei älteren Patientinnen:
Es liegen keine ausreichenden Fallzahlen
von älteren Frauen vor, die an klinischen
Studien mit Climopax cyclo teilgenommen
haben, um beurteilen zu können, ob Frauen
über 65 Jahre sich von jüngeren Frauen
hinsichtlich ihres Ansprechens auf die Behandlung mit Climopax cyclo unterscheiden.
In der WHI-Kombi-Studie (täglich 0,625 mg
CEE plus 2,5 mg MPA versus Placebo) waren die relativen Risiken von nicht tödlichem
Schlaganfall und invasivem Brustkrebs bei
Frauen über 65 Jahre erhöht (siehe Abschnitt 5.1).
001794-F830 – Climopax cyclo 0,625 mg/5 mg – n
Angaben zum Einfluss einer Behandlung mit
konjugierten Estrogenen plus MPA auf die
Häufigkeit von wahrscheinlicher Demenz bei
älteren Patientinnen siehe Abschnitt 5.1.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
Der Metabolismus der Estrogene und Gestagene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die
Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor
allem die Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren; zu diesen Substanzen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin,
Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz). Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie gleichzeitig mit Steroidhormonen angewandt werden, enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer
bekannt sind. Pflanzliche Arzneimittel, die
Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene und Gestagene induzieren. Klinisch
kann ein erhöhter Estrogen- und Gestagenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.
CYP3A4-Inhibitoren wie z. B. Cimetidin, Erythromycin und Ketoconazol können die
Plasmakonzentrationen von 17β-Estradiol
erhöhen und dadurch zu Nebenwirkungen
führen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin
kann es durch verminderte hepatische Ausscheidung von Ciclosporin zu erhöhten Ciclosporin-, Kreatinin- und TransaminasenBlutspiegeln kommen.
Durch Veränderung der Darmflora infolge
gleichzeitiger Einnahme von Aktivkohle sind
erniedrigte Wirkstoffspiegel beobachtet worden, sodass die Wirkung von Climopax
cyclo abgeschwächt sein kann.
Die Ausscheidung von Theophyllin oder
Koffein kann vermindert sein, sodass daraus
eine gesteigerte und verlängerte Wirkung
von Theophyllin oder Koffein resultieren
kann.
Aminoglutethimid kann zusammen mit MPA
signifikant die Bioverfügbarkeit von MPA
herabsetzen.
Die Fachinformationen von gleichzeitig verordneten Präparaten sollten auf mögliche
Wechselwirkungen mit Climopax cyclo hin
überprüft werden.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft:
Climopax cyclo ist in der Schwangerschaft
nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit Climopax cyclo zu einer
Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.
Daten aus einer begrenzten Anzahl von
exponierten Schwangerschaften deuten auf
nachteilige Effekte des Medroxyprogesteronacetats auf die sexuelle Differenzierung
des Fetus hin. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für Menschen ist unbekannt.
Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Estrogenexposition des Fetus relevant sind, zeigen keine teratogenen
oder fetotoxischen Wirkungen.
Stillzeit:
Climopax cyclo ist in der Stillzeit nicht indiziert.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
durchgeführt.
4.8 Nebenwirkungen
Siehe Tabelle auf Seite 4
Brustkrebs
• Bei Frauen, die eine kombinierte Estro-
•
•
•
gen-Gestagen-Therapie über mehr als
5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu
2-fach erhöht.
Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie ist das erhöhte Risiko deutlich
geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten.
Die Höhe des Risikos ist abhängig von
der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).
Die Ergebnisse der größten randomisierten, placebokontrollierten Studie (WHIStudie) und der größten epidemiologischen Studie (MWS) sind nachfolgend
dargestellt:
Siehe Tabellen 1 und 2 auf Seite 5
Endometriumkarzinom
Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus
Ungefähr 5 von 1 000 Frauen mit intaktem
Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln
ein Endometriumkarzinom.
Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die
Anwendung einer Estrogen-Monotherapie
nicht empfohlen, da diese das Risiko eines
Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In Abhängigkeit von der Dauer
der Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das erhöhte Risiko eines Endometriumkarzinoms in epidemiologischen
Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1 000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.
Durch Zugabe eines Gestagens zu der
Estrogen-Monotherapie für mindestens
12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte
Risiko vermieden werden. In der Million
Women Study war nach 5-jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequenziell
oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkarzinoms nicht erhöht (RR: 1,0;
95-%-KI: 0,8 bis 1,2).
Ovarialkarzinom
Langzeitanwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln und von Estrogen-GestagenKombinationsarzneimitteln zur HRT ist mit
einem geringfügig erhöhten Ovarialkarzinomrisiko verbunden. In der Million Women
3
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Organsystem-Klasse
Sehr häufig Häufig
Gelegentlich
Selten
(≥ 1/10)
(≥ 1/100, <1/10)
(≥ 1/1 000, <1/100)
(≥ 1/10 000, <1/1 000) (<1/10 000)
Vaginitis
vaginale Candidosen
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Gutartige, bösartige und
unspezifische Neubildungen
(einschl. Zysten und Polypen)
Brustkrebs (siehe unten), Ovarialkarzinom
(siehe unten), fibrozystische Brustveränderungen, Wachstumsverstärkung eines benignen Meningeoms
Erkrankungen des Immunsystems
anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, Urtikaria, Angioödem
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Glucoseintoleranz
Psychiatrische Erkrankungen
Depression
Endometriumkarzinom
(siehe unten), Vergrößerung von Leberhämangiomen
Verschlechterung einer
Porphyrie, Hypokalzämie (bei Patientinnen
mit Erkrankungen, die
eine schwere Hypokalzämie begünstigen
können)
Änderung der Libido,
Stimmungsschwankungen, wahrscheinliche Demenz bei
Frauen im Alter von
über 65 Jahren (siehe
Abschnitt 4.4)
Reizbarkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Angst, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen,
Migräne
Verschlechterung einer Verschlechterung einer
Epilepsie, Schlaganfall Chorea
(siehe unten)
Augenerkrankungen
Kontaktlinsenunverträglichkeit
Herzerkrankungen
Retinavenenthrombose
Herzinfarkt (siehe unten)
Gefäßerkrankungen
Venenthrombose, Lun- oberflächliche Thromgenembolie (siehe un- bophlebitis
ten)
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Verschlechterung von
Asthma
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit, Völlegefühl,
Bauchschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen
Erkrankung der Gallenblase
cholestatischer Ikterus
Erkrankungen der Haut und
des Unterhautzellgewebes
Akne, Alopezie, Pruritus Chloasma/Melasma,
Hirsutismus, Ausschlag
Erythema multiforme,
Erythema nodosum
Änderung der Mens- Galaktorrhoe, Vergrötruationsstärke, Verän- ßerung von uterinen
derung des zervikalen Leiomyomen
Ektropiums (Verlagerung von Zervixschleimhaut auf die
Portio) und Änderung
der zervikalen Sekretion
Endometriumhyperplasie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Arthralgie, Beinkrämpfe
Erkrankungen der Geschlechts- Brustorgane und der Brustdrüse
schmerzen
Durchbruchblutung/
Dysmenorrhoe,
Schmierblutung, Brustspannen, Vergrößerung der Brüste, Brustdrüsensekretion
Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
Verabreichungsort
Untersuchungen
4
Sehr selten
Erbrechen, Pankreatitis,
ischämische Kolitis
Ödeme
Gewichtsveränderungen (Zu- oder Abnahme), erhöhte Triglyzeridspiegel
Blutdruckerhöhung
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Climopax ® cyclo 0,625 mg/5 mg
Tabelle 1
Million Women Study (MWS) – Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach
5-jähriger HRT
Altersgruppe
Zusätzliche Fälle
(Jahre)
bei 1 000 HRT-Nichtanwenderinnen
über einen Zeitraum
von 5 Jahren*
50 bis 65
9 bis 12
Relatives
Risiko#
Study ergab sich nach 5 Jahren HRT ein
zusätzlicher Fall pro 2 500 Anwenderinnen.
Venöse Thromboembolien
Zusätzliche Fälle
• Das Risiko für das Auftreten einer venö-
bei 1 000 HRTAnwenderinnen
über einen Zeitraum
von 5 Jahren
(95-%-KI)
sen Thromboembolie (VTE), z. B. einer
Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolie, ist bei
einer HRT um das 1,3- bis 3-Fache erhöht. Das Auftreten eines solches Ereignisses ist während des 1. Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden
Abschnitt dargestellt:
Siehe Tabelle 3
Estrogen-Monotherapie
1,2
1 bis 2 (0 bis 3)
Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie
50 bis 65
9 bis 12
1,7
6 (5 bis 7)
* bezogen auf die Ausgangsinzidenzrate in den Industrieländern
Relatives Risiko insgesamt. Das relative Risiko ist nicht konstant, sondern steigt mit
zunehmender Anwendungsdauer.
Hinweis: Da die Ausgangsinzidenzen für Brustkrebs in den EU-Ländern unterschiedlich sind,
variiert auch entsprechend die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle.
#
Koronare Herzkrankheit
• Bei Anwenderinnen einer kombinierten
Estrogen-Gestagen-HRT im Alter von
über 60 Jahren ist das Risiko für die
Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
Tabelle 2
WHI-Studien in den USA – Zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT
Altersgruppe
Inzidenz
(Jahre)
bei 1 000 Frauen
im Placebo-Arm
über einen Zeitraum
von 5 Jahren
Relatives
Risiko
(95-%-KI)
Zusätzliche Fälle
bei 1 000 HRTAnwenderinnen
über einen Zeitraum
von 5 Jahren
(95-%-KI)
Schlaganfall
• Die Anwendung einer Estrogen-Mono-
Estrogen-Monotherapie (CEE)
50 bis 79
21
0,8 (0,7 bis 1,0)
– 4 (– 6 bis 0)*
•
Estrogen + Gestagen (CEE + MPA)#
50 bis 79
17
1,2 (1,0 bis 1,5)
+4 (0 bis 9)
* WHI-Studie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte
#
Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet
hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach
5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.
Tabelle 3
Andere mögliche Nebenwirkungen
WHI-Studien – Zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT
Gelborange S kann allergische Reaktionen
hervorrufen.
Altersgruppe
Inzidenz
(Jahre)
pro 1 000 Frauen
im Placebo-Arm
über einen Zeitraum
von 5 Jahren
Relatives
Risiko
(95-%-KI)
Zusätzliche Fälle
pro 1 000 HRTAnwenderinnen
nach 5 Jahren
Orale Estrogen-Monotherapie*
50 bis 59
7
1,2 (0,6 bis 2,4)
1 (– 3 bis 10)
Kombinierte orale Estrogen-Gestagen-Therapie
50 bis 59
4
2,3 (1,2 bis 4,3)
5 (1 bis 13)
* Studie bei Frauen ohne Uterus
Tabelle 4
Kombinierte WHI-Studien – Zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach
5-jähriger HRT
Mai 2013 spcde-3v4cpc-t-5
therapie oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden
mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko
für einen ischämischen Schlaganfall. Das
Risiko für einen hämorrhagischen
Schlaganfall ist unter einer HRT nicht
erhöht.
Dieses relative Risiko ist unabhängig
vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch
stark vom Alter abhängt, erhöht sich
das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer
HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).
Siehe Tabelle 4
Altersgruppe
Inzidenz
(Jahre)
pro 1 000 Frauen
im Placebo-Arm
über 5 Jahre
50 bis 59
8
Relatives
Risiko
Zusätzliche Fälle
(95-%-KI)
pro 1 000 HRTAnwenderinnen
über 5 Jahre
1,3 (1,1 bis 1,6)
3 (1 bis 5)
* Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.
4.9 Überdosierung
Symptome einer Überdosierung mit Estrogen-haltigen Arzneimitteln bei Erwachsenen und Kindern können umfassen: Übelkeit, Erbrechen, Empfindlichkeit der Brüste, Schwindelgefühl, Bauchschmerzen, Benommenheit/ Müdigkeit; bei Frauen können
Entzugsblutungen auftreten. Es liegen keine
Berichte über Überdosierungserscheinungen mit MPA vor. Ein spezifisches Antidot
existiert nicht. Eine weitere Behandlung sollte daher, falls erforderlich, symptomatisch
erfolgen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Gestagen-Estrogen-Kombinationen, Medroxyprogesteron und Estrogene
ATC-Code: G03FB06
Konjugierte equine Estrogene: Die Wirkstoffe bestehen in erster Linie aus Sulfatestern des Estrons, Equilinsulfaten und
17α/β-Estradiol, substituieren den Verlust
der Estrogenproduktion bei menopausalen
Frauen und mindern die damit verbundenen
Beschwerden. Estrogene beugen dem Ver001794-F830 – Climopax cyclo 0,625 mg/5 mg – n
5
Fachinformation
Climopax ® cyclo 0,625 mg/5 mg
lust an Knochenmasse nach der Menopause oder nach Ovarektomie vor.
Tabelle 5
Gestagen: Da Estrogene das Endometriumwachstum fördern, erhöht die ungehinderte Estrogengabe das Risiko von Endometriumhyperplasie und -karzinom. Die Zugabe eines Gestagens reduziert das estrogenbedingte Risiko einer Endometriumhyperplasie bei Frauen ohne Hysterektomie
deutlich.
Ereignis
Women’s Health Initiative (WHI)-Studie
In die WHI-Studie wurden etwa 27 000
überwiegend gesunde, postmenopausale
Frauen in zwei Substudien eingeschlossen,
um Nutzen und Risiken einer Monotherapie mit konjugierten Estrogenen (0,625 mg
täglich) bzw. einer Kombinationstherapie
mit MPA (0,625 mg/2,5 mg täglich) im Vergleich zu Placebo bezüglich der Prävention
bestimmter chronischer Erkrankungen zu
beurteilen. Der primäre Studienendpunkt
war die Inzidenz koronarer Herzkrankheiten
(KHK, definiert als nicht tödlicher Herzinfarkt,
stiller Herzinfarkt und durch KHK bedingte
Todesfälle). Der primäre Endpunkt bezüglich
Sicherheit war die Inzidenz von invasivem
Mammakarzinom. Ein „Globalindex“ umfasste das früheste Vorkommen von KHKEreignissen, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, Lungenembolie, Endometriumkarzinom (nur bei der Kombinationstherapie),
Kolonkarzinom, Hüftfraktur oder Todesfall
aufgrund anderer Ursachen. Die Wirkungen
der Behandlung mit konjugierten Estrogenen alleine oder in Kombination mit MPA auf
menopausale Symptome wurden in der
Studie nicht untersucht.
Die Substudie zur Estrogen-Gestagen-Kombination (WHI-Kombi-Studie) wurde vorzeitig
beendet. Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 5,6 Jahren überwogen
zu diesem Zeitpunkt, entsprechend der vorher definierten Abbruchkriterien, die erhöhten Risiken für Mammakarzinom und kardiovaskuläre Ereignisse die spezifizierten Nutzen, die im „Globalindex“ enthalten waren.
Das absolute Risiko von zusätzlichen Ereignissen, die im „Globalindex“ enthalten waren, betrug 19 Fälle pro 10 000 Frauenjahre.
Für diejenigen Endpunkte, die im WHI-„Globalindex“ enthalten waren und die nach
einer Beobachtungszeit von 5,6 Jahren statistische Signifikanz erreichten, betrugen die
absoluten Risiken pro 10 000 Frauenjahre in
der Gruppe, die mit CEE plus MPA behandelt wurde, 8 zusätzliche Fälle von Schlaganfall, 10 zusätzliche Fälle von Lungenembolie und 8 zusätzliche Fälle von invasivem
Brustkrebs, während die absolute Risikominderung pro 10 000 Frauenjahre 6 weniger Fälle von Kolorektalkarzinom und 5 weniger Fälle von Hüftfrakturen betrug.
Die Ergebnisse aus der Substudie zur Estrogen-Gestagen-Kombination, die 16 608
Frauen einschloss (Durchschnittsalter:
63 Jahre; Spanne: 50 bis 79 Jahre), werden
in der Tabelle 5 gezeigt. Diese Ergebnisse
geben die zentral ausgewerteten Daten
nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 5,6 Jahren wieder.
In der „Women’s Health Initiative Memory
Study“ (WHIMS) zur Estrogen-GestagenTherapie, einer Nebenstudie der WHI-Stu6
Relatives und absolutes Risiko gemäß der WHI-Kombi-Studie
nach durchschnittlich 5,6 Jahrena
Relatives Risiko der HormonersatzPlacebo
Hormonersatztherapie
therapie
n = 8 102
vs. Placebo
n = 8 506
(95-%-nKI)b
Absolutes Risiko
pro 10 000 Frauenjahre
KHK-Ereignisse
nicht tödlicher Herzinfarktb
KHK-bedingter Todesfall
1,23 (0,99 bis 1,53)
1,28 (1,00 bis 1,63)
1,10 (0,70 bis 1,75)
41
31
8
34
25
8
Alle Schlaganfälle
ischämischer Schlaganfall
1,31 (1,03 bis 1,68)
1,44 (1,09 bis 1,90)
33
26
25
18
Tiefe Venenthrombosec
1,95 (1,43 bis 2,67)
26
13
Lungenembolie
2,13 (1,45 bis 3,11)
18
8
Invasives Mammakarzinom
1,24 (1,01 bis 1,54)
41
33
Invasives Kolonkarzinom
0,61 (0,42 bis 0,87)
10
16
Endometriumkarzinomc
0,81 (0,48 bis 1,36)
6
7
d
c
Zervixkarzinom
1,44 (0,47 bis 4,42)
2
1
Hüftfrakturb
0,67 (0,47 bis 0,96)
11
16
0,65 (0,46 bis 0,92)
11
17
Wirbelfrakturc
c
Unterarm-/Handgelenksfraktur
0,71 (0,59 bis 0,85)
44
62
Frakturen, insgesamtc
0,76 (0,69 bis 0,83)
152
199
Gesamtsterblichkeite
1,00 (0,83 bis 1,19)
52
52
Globalindexf
1,13 (1,02 bis 1,25)
184
165
a
b
c
d
e
f
Ergebnisse basieren auf zentral ausgewerteten Daten.
Nominale Konfidenzintervalle wurden nicht bzgl. multipler Auswertungen und multipler Vergleiche korrigiert.
nicht im Globalindex enthalten
metastasierter und nicht metastasierter Brustkrebs mit Ausnahme von In-situ -Brustkrebs
alle Todesfälle, außer durch Mamma- oder Kolonkarzinom, gesicherte/ wahrscheinliche KHK,
Lungenembolie oder zerebrovaskuläre Erkrankungen verursacht
Eine Teilmenge der Ereignisse wurde in einem „Globalindex“ zusammengefasst, definiert als
das früheste Vorkommen von KHK-Ereignissen, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, Lungenembolie, Kolonkarzinom, Hüftfraktur oder Todesfall aufgrund anderer Ursachen.
die, waren 4 532 vorwiegend gesunde postmenopausale Frauen ab einem Alter von
65 Jahren eingeschlossen (47 % waren
65 bis 69, 35 % 70 bis 74 und 18 % 75 Jahre und älter), um den Einfluss von CEE
(0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) auf die Inzidenz von wahrscheinlicher Demenz (primärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo zu
ermitteln. Nach einem durchschnittlichen
Beobachtungszeitraum von 4 Jahren betrug
das relative Risiko für wahrscheinliche Demenz gegenüber Placebo 2,05 (95-%-KI:
1,21 bis 3,48). Das absolute Risiko betrug
45 vs. 22 Fälle pro 10 000 Frauenjahre. Die in
dieser Studie verwendete Definition von
wahrscheinlicher Demenz umfasste Alzheimer-Erkrankung (AD), vaskuläre Demenz
(VaD) und gemischte Formen (mit Merkmalen sowohl von AD als auch VaD). AD war
sowohl in der Behandlungs- als auch in der
Placebo-Gruppe die häufigste Klassifizierung von wahrscheinlicher Demenz. Da diese Substudie an Frauen im Alter von 65 bis
79 Jahren durchgeführt wurde, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere
postmenopausale Frauen übertragbar sind.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Konjugierte Estrogene sind wasserlöslich
und werden aus dem Gastrointestinaltrakt
nach Freisetzung aus der Darreichungsform
gut resorbiert. Aufgrund der speziellen Formulierung werden die konjugierten Estrogene aus einer überzogenen Tablette über
einige Stunden langsam freigesetzt. Maximale Plasmakonzentrationen der konjugierten und der nicht konjugierten Estrogene
werden 4 bis 10 Stunden nach der Einnahme gemessen. MPA wird sehr schnell aus
dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, und die
maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der Applikation erreicht.
Nach p.o.-Applikation beträgt die Bioverfügbarkeit der beiden Hauptkomponenten der
konjugierten Estrogene (d. h. des Estrons
und des Equilins) ca. 70 %. MPA wird nach
oraler Gabe gut resorbiert.
Aufgrund des sequenziellen Dosisregimes
von Climopax cyclo werden im Folgenden
pharmakokinetische Daten bezüglich Einzelgabe von konjugierten Estrogenen (entsprechend der Einnahme von Climopax cyclo
in den Tagen 1 bis 14 eines Zyklus) sowie
bezüglich der gleichzeitigen Einnahme von
konjugierten Estrogenen und MPA (entsprechend der Einnahme von Climopax cyclo in
den Tagen 15 bis 28 eines Zyklus) gezeigt.
Eine im Jahre 1992 mit 52 Probandinnen
durchgeführte Studie ergab bezüglich der
pharmakokinetischen Zielkriterien cmax (ma001794-F830 – Climopax cyclo 0,625 mg/5 mg – n
Fachinformation
Climopax ® cyclo 0,625 mg/5 mg
ximale Plasmakonzentration), tmax (Zeitpunkt
der maximalen Plasmakonzentration) und
AUC0 – ∞ (Fläche unter der KonzentrationsZeit-Kurve) für Estron, Equilin und 17β-Estradiol die folgenden Ergebnisse:
Siehe Tabelle 6
Eine weitere im Jahre 1993 mit 53 Probandinnen durchgeführte Studie ergab bezüglich der pharmakokinetischen Zielkriterien
cmax, tmax und AUC0 – ∞ für Estron, Equilin,
17β-Estradiol und MPA die folgenden Ergebnisse:
Siehe Tabelle 7
Die Abbildung 1a und die Abbildungen 1b,
2a und 2b auf Seite 8 zeigen die in diesen
Studien ermittelten mittleren Plasmakonzentration-Zeit-Kurven. (Da die maximale Plasmakonzentration cmax bei den Probanden zu
unterschiedlichen Zeitpunkten tmax auftreten
kann, sind Unterschiede zwischen den arithmetischen Werten für cmax und tmax der Tabellen und den entsprechenden graphischen
Darstellungen möglich.)
Tabelle 6
Einmalige p.o.-Applikation von 2 überzogenen Tabletten mit 0,625 mg konjugierten Estrogenen:
Verbindung
cmax
(ng/ml)
tmax
(h)
AUC0 – ∞
(ng×h/ml)
Estron, unkonjugiert
0,16±0,06
8,5±2,2
3,76±1,51
Estron, unkonjugiert + konjugiert
6,82±4,04
7,0±2,0
109±61
Equilin, unkonjugiert
0,08±0,03
7,8±2,8
1,33±0,58
Equilin, unkonjugiert + konjugiert
5,18±2,83
5,5±1,9
69,1±44,7
19±11*
9,6±4,2
676±331**
17β-Estradiol
Die Zahlen entsprechen den Mittelwerten ± SD.
Die pharmakokinetischen Daten des Estrons sind bzgl. der jeweiligen Basalwerte korrigiert.
* cmax für 17β-Estradiol ist angegeben in pg/ml.
** AUC0 – ∞ für 17β-Estradiol ist angegeben in pg×h/ml.
Tabelle 7
Einmalige, p.o.-Applikation von 2 Kombinationstabletten mit konjugierten Estrogenen/MPA
(0,625 mg/5 mg):
Verbindung
cmax
(ng/ml)
tmax
(h)
AUC0 – ∞
(ng×h/ml)
Estron, unkonjugiert
0,10±0,05
10,0±3,5
3,14±1,60
Verteilung
Estron, unkonjugiert + konjugiert
6,16±3,00
9,1±2,6
138±56
Die konjugierten Estrogene binden vorrangig an Albumin, während die nicht konjugierten Estrogene sowohl an Albumin als auch
an SHBG binden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) der verschiedenen
Estrogene wird durch die langsame Resorption aus der überzogenen Tablette verlängert
und beträgt zwischen 10 und 24 Stunden.
MPA wird zu ca. 90 % an Plasmaproteine
gebunden, jedoch nicht an SHBG. MPA
weist eine Eliminationshalbwertszeit (t1/2)
von 46 Stunden auf.
Equilin, unkonjugiert
0,05±0,02
8,9±3,0
1,22±0,61
Equilin, unkonjugiert + konjugiert
4,15±2,17
7,0±2,5
17β-Estradiol
12,7±4,6*
14,7±7,6
MPA
4,82±1,54
2,4±1,2
72±36
498±186**
102±29
Die Zahlen entsprechen den Mittelwerten ± SD.
Die pharmakokinetischen Daten des Estrons sind bzgl. der jeweiligen Basalwerte korrigiert.
* cmax für 17β-Estradiol ist angegeben in pg/ml.
** AUC0 – ∞ für 17β-Estradiol ist angegeben in pg×h/ml.
Biotransformation
Verstoffwechselung und Inaktivierung der
Estrogene finden hauptsächlich in der Leber
statt. Einige Estrogene werden in die Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Sie werden jedoch aus dem Gastrointestinaltrakt rückresorbiert und gelangen durch das Pfortadersystem erneut in die Leber. Verstoffwechselung und Elimination des MPAs erfolgen
hauptsächlich durch Hydroxylierungsreaktionen in der Leber mit nachfolgender Konjugation und Elimination in den Urin.
Elimination
Wasserlösliche Konjugate der Estrogene
besitzen stark saure Eigenschaften und liegen in den Körperflüssigkeiten ionisiert vor.
Hierdurch wird die renale Elimination begünstigt, zumal die tubuläre Rückresorption
minimal ist. Die meisten Metaboliten des
MPA werden als Glucuronide ausgeschieden, nur minimale Mengen als Sulfate.
Mai 2013 spcde-3v4cpc-t-5
Wechselwirkungen zwischen konjugierten Estrogenen und MPA
Die gleichzeitige Gabe der konjugierten Estrogene mit MPA beeinflusst das pharmakokinetische Profil des MPAs nicht. Ebenso
wird das pharmakokinetische Profil der konjugierten oder der unkonjugierten Estrogene
durch MPA nicht beeinträchtigt.
Wechselwirkungen mit der Nahrung
An 20 gesunden postmenopausalen Frauen
wurde eine Studie mit der Kombinationstablette durchgeführt (einmalige Applikation),
um mögliche potenzielle Wechselwirkungen
zwischen den Arzneistoffen und einem fett001794-F830 – Climopax cyclo 0,625 mg/5 mg – n
Abb. 1a: Mittlere Plasmakonzentration-Zeit-Kurve für unkonjugiertes Estron, Equilin und
17β-Estradiol nach p.o.-Applikation von 2 überzogene Tabletten mit 0,625 mg konjugierten
Estrogenen.
reichen Frühstück zu erfassen. Im Vergleich
zu einer Nüchterneinnahme fiel aufgrund der
gleichzeitigen Nahrungseinnahme die maximale Plasmakonzentration cmax des Gesamtestrons (unkonjugierte + konjugierte Fraktion) um 18 %, während die maximale Plasmakonzentration cmax des Gesamtequilins
(konjugierte + unkonjugierte Fraktion) um
38 % anstieg. Darüber hinaus wurden keine
weiteren Auswirkungen auf Ausmaß oder
Geschwindigkeit der Resorption anderer
konjugierter oder unkonjugierter Estrogene
gemessen. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme verdoppelte nahezu die maximale
Plasmakonzentration cmax des MPAs, wäh-
rend die AUC (Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve) des MPAs um ca. 20 %
zunahm.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander
sowie im Verhältnis zum Menschen besitzen
tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Estrogenen und Gestagenen nur
einen beschränkten prädiktiven Wert für
die Anwendung beim Menschen.
Sowohl Estrogene als auch Medroxyprogesteronacetat führten zu unerwünschten Ef7
Fachinformation
Climopax ® cyclo 0,625 mg/5 mg
fekten in Reproduktionstoxizitätsstudien. Estrogene zeigten hauptsächlich embryotoxische Effekte und führten zu einer Verweiblichung der männlichen Föten. Medroxyprogesteronacetat zeigte embryotoxische Effekte und führte zu antiandrogenen Effekten bei
männlichen Föten und Vermännlichung
weiblicher Föten. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für die Anwendung beim Menschen ist unbekannt. Präklinische Daten
aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial zeigten keine speziellen
Risiken für den Menschen außer denen, die
bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation beschrieben sind.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
Abb. 1b: Mittlere Plasmakonzentration-Zeit-Kurve für unkonjugiertes + konjugiertes Estron und
Equilin nach p.o.-Applikation von 2 überzogenen Tabletten mit 0,625 mg konjugierten Estrogenen.
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Braune überzogene Tabletten
Cellulosepulver, Methylcellulose, LactoseMonohydrat, Magnesiumstearat, Hydroxylapatit, Macrogol 20 000, Glycerolmonooleate, Schellack, Calciumsulfat, mikrokristalline
Cellulose, Sucrose (Saccharose), Carnaubawachs, Titandioxid (E 171), Povidon, Stearinsäure, Natriumbenzoat (E 211), Erythrosin,
Aluminiumsalz (E 127), Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132), Gelborange S (E 110)
Blaue überzogene Tabletten
Cellulosepulver, Methylcellulose, LactoseMonohydrat, Magnesiumstearat, Hydroxylapatit, Macrogol 20 000, Glycerolmonooleate, Schellack, Calciumsulfat, mikrokristalline Cellulose, Sucrose (Saccharose), Povidon (K 29 – 32), Carnaubawachs, Stearinsäure, Titandioxid (E 171), Eisen(II,III)-oxid
(E 172) und Indigocarmin, Aluminiumsalz
(E 132)
Abb. 2a: Mittlere Plasmakonzentration-Zeit-Kurve für unkonjugiertes Estron, Equilin und 17β-Estradiol nach p.o.-Applikation von 2 Kombinationstabletten mit konjugierten Estrogenen/MPA (0,625 mg/
5 mg).
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackungen bestehend aus PVC/Aluminium-Folie
Jede Blisterpackung enthält 28 überzogene
Tabletten (14 braune und 14 blaue).
Packungsgrößen:
1× 28 überzogene Tabletten N 1
3× 28 überzogene Tabletten N 2
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen
Abb. 2b: Mittlere Plasmakonzentration-Zeit-Kurve für unkonjugiertes + konjugiertes Estron und
Equilin sowie für MPA nach p.o.-Applikation von 2 Kombinationstabletten mit konjugierten Estrogenen/MPA (0,625 mg/5 mg).
7. INHABER DER ZULASSUNG
PFIZER PHARMA GmbH
Linkstr. 10
10785 Berlin
Tel.: 030 550055-51000
Fax: 030 550054-10000
8. ZULASSUNGSNUMMER
37550.00.00
8
001794-F830 – Climopax cyclo 0,625 mg/5 mg – n
Fachinformation
Climopax ® cyclo 0,625 mg/5 mg
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Erteilung der Zulassung:
30.04.1997
Verlängerung der Zulassung: 19.05.2009
10. STAND DER INFORMATION
Mai 2013
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Mai 2013 spcde-3v4cpc-t-5
Verschreibungspflichtig
Zentrale Anforderung an:
Rote Liste Service GmbH
|
FachInfo-Service
|
Postfach 11 01 71
10831 Berlin
001794-F830 – Climopax cyclo 0,625 mg/5 mg – n
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