Entdeckung der Toll-Like

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„TOLL-LIKE“ – REZEPTOREN
INFEKTIONSIMMUNOLOGIE
Nikolaus-Fiebiger-Zentrum · Glückstr. 6
Referent: Stefan Siebig
http://www.ndt-educational.org/schlondorffslide2006txt.asp
Überblick

Entdeckung der Toll-like Rezeptoren (TLRs)

Funktion der TLRs bei angeborener Immunantwort

Vielfalt der humanen TLRs

Spezielle Funktion und Vorkommen der TLRs

Signalkaskaden und Genregulation

Beeinflussung der adaptiven Immunität

Zusammenfassung
2. November 2010
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Entdeckung der Toll-Like-Rezeptoren
(TLRs)
Mitte des 20. Jahrhunderts entdeckten Forscher
unter Prof. Dr. rer. nat. Christiane Nüßlein Volhard bei
Drosophila das Toll Protein
 Toll Mutante bei Embryonen erzeugte dorsalisierte
Embryonen
 induziert Expression verschiedener WirtsVerteidigungsmechanismen z.B. anti-mikrobielle
Peptide gegen Gram + - Bakterien oder Pilzpathogene
(Mutation in Drosomycin)
 kurz darauf Nachweis des Säugetierhomologs TLR-4
(daher Toll-ähnliche Rezeptoren)
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Allgemeine Funktion der TLRs bei
der angeborenen Immunantwort





Toll ähnliche Proteine sind in Tieren sowie Pflanzen an
der Immunabwehr gegen viralen, bakteriellen und PilzInfektionen beteiligt
Erkennung und Zerstörung von einwandernden
Mikroben durch Pattern-Recognition-Rezept. (PRRs)
PRRs erkennen Pathogen-assoziierte
Molekülstrukturen (PAMPs)
PRRs induzieren extrazelluläre Aktivitäten wie
z.B. Komplementsystem und verschiedene
intrazelluläre Signalwege (z.B. Aktivierung des NF-kB)
Beeinflussung der adaptiven Immunantwort
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Vielfalt der humanen TLRs

TOLL-LIKE REZEPTOREN =
OBERFLÄCHEN PRRs
- 11 Mitglieder bei Säugetieren
- Bestandteile der
Zellmembran meist als
Dimere
- TLR3/TLR7 und TLR9 in
intrazellulären Organellen
- Lösen starke Aktivierung von
Immunzellen und Produktion
von Inflammatorischen
Zytokinen aus
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Vielfalt der humanen TLRs

•
•
alle in Säugetieren bekannten TLRs sind Typ 1Integral-Glykoproteine
- Extrazelluläre Domäne mit LRRs
- Intrazelluläre cytoplasmatische Toll/IL-1 R homologe
(TIR) Domäne
TLRs 1,2,4 und 6:
- auf der Zelloberfläche lokalisiert
- erkennen hauptsächlich bakterielle Komponenten
TLRs 3,7,8 und 9
- meist im endozytischen Kompartiment
- erkennen hauptsächlich virale Komponenten
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Spezielle Funktion und Vorkommen
der verschiedenen TLRs
Induziert TNF-α
Produktion, in DCs
unterdrücken von IL12
MyD88abhängig
Bildet Heterodimere
mit anderen TLRs,
Makrophagen
TLR2
Lipoproteine,
Peptidoglycan &
Teichonsäure d.
Gram+, Zymosan
Dectin-1,
CD 36
Verschiedene
mikrobielle
Komponenten
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Spezielle Funktion und Vorkommen
der verschiedenen TLRs
Heterodimer
TLR1:TLR2
Peptidoglycan,
Triacyl-Lipoproteine
(Pam3 CSK4)
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Spezielle Funktion und Vorkommen
der verschiedenen TLRs
Heterodimer
TLR2/TLR6
Diacyl-Lipoproteine
(Malp2)
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Spezielle Funktion und Vorkommen
der verschiedenen TLRs
Kann dendritsche
Zellen zu Typ-1 IFN
(IFNα/β) Produktion
stimulieren
Kein
MyD88
Makrophagen, DCs,
anderen APCs
TLR3
Häufig bei sich
replizierenden Viren
Endos
om
Synthetische dsRNA
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Spezielle Funktion und Vorkommen
der verschiedenen TLRs
IL-6, IL12, TNF α;
Up-Reg. Ko-Stim.
Mol.+ IFN-Typ 1
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Signalwege
Assoziiert mit CD14,
MD-2; auf Mθ, DCs,
Neutrophilen
TLR4
Upreg.:
TLRs
2,4,9 in
DCs
LPS von Gram –
Zellwänden;
endogene Liganden
Benötigt LPB (LPSBinding-Protein)
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Spezielle Funktion und Vorkommen
der verschiedenen TLRs
Basale Seite
intestinaler
Epithelzellen
Keine IFN-Typ 1
Produktion
MyD88
TLR5
Flagellin
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Spezielle Funktion und Vorkommen
der verschiedenen TLRs
Strukturell
konserviert wie
TLR8, hoch
exprimiert in pDCs
Induktion der TNF-α
Expression
TLR7
Synth. RNA Homol.
Resiquimod,
imidazoquinoline
Komponenten
Endosom
Synth. ssRNA von
Viren wie HIV,
Influenza
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Spezielle Funktion und Vorkommen
der verschiedenen TLRs
Induziert Expr. von
CD40-L in pDCs
Chloroquin
Auf pDCs, aber nicht
auf cDCs
TLR9
Effektive
Immunantwort
gegen Bakt. Z.B.
Listeria oder Viren
Synth. CpG
Oligonukleotide und
unmethylierte CpG
Motive
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Signalkaskaden und Genregulation


TLRs initiieren geteilte und verschiedene Signalwege
durch Kombination versch. TIR-Domänen enthaltende
Adaptormoleküle (MyD88, TIRAP, TRIF und TRAM)
MyD88-abhängiger Signalweg
- In TLR 4 und 2 braucht TLR-TLR Interaktionen –
Rekrutierung von TIRAP und MyD88
- MyD88 assoziiert mit IL-1 R Kinasen (IRAK4, IRAK1)

TRIF-abhängiger Signalweg
- Benötigt Rekrutierung von TRAM und TRIF
- TRIP initiiert dann Signalwege -> Inflammatorische
Zytokine des IFN-Typ 1
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Signalkaskaden und Genregulation
International Immunology, Vol. 17, No. 1, pp. 1–14 ª 2005 The Japanese
Society for Immunology
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Signalkaskaden und Genregulation
 Diese Signalwege aktivieren den Transkriptionsfaktor
NF-kB und Aktivatorprotein-1 (AP-1), welche allen TLRs
eigen sind
- Produktion von Inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen

Sie aktivieren auch den Interferon-Regulation-Faktor
(IRF-3) und/ oder IRF-7 in TLRs 3,4,7,8 und 9
- dies führt zur Produktion von Typ 1 IFNs wie IFNß und IFNas.
 Zytokine und Chemokine initiieren eine
Entzündungsantwort durch Rekrutierung und Aktivierung
verschiedener angeborener Immunzellen wie
Monozyten, Neutrophile, NK-Zellen.
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Beeinflussung der adaptiven
Immunität durch regulierte Zielgene

Inflammatorische Zytokine wie IL-12
polarisieren CD4+-T-Zellen sich zu Th1-Zellen
zu entwickeln
- Th1-Zellen produzieren IFN-y -> unterdrückt Th2Entwicklung

TLR2-aktivierte DCs unterstützen die
Differenzierung von Th2-Zellen
- unterstützen humorale Immunität gegen extrazelluläre
Pathogene
- unterstützen regulatorische T-Zellen -> diese
unterdrücken z.B. T-Zellfunktionen durch IL-10
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Zusammenfassung
•
TLRs gehören zu den PRRs
•
Erkennung von konservierten PAMPs auf pathogenen
Mikroorganismen als Reaktion der angeborenen
Immunantwort
•
Ausschüttung inflammatorischer Zytokine wie IL-12, IL-6
nach Signalweg durch NF-kB Aktivität sowie Typ-1 IFNs.
•
Beeinflussung und Modellierung der adaptiven
Immunantwort und Beeinflussung der zellulären
angeborenen Immunantwort
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Quellen
- Janeway´s Immunobiology; Seventh Edition;Kenneth Murphy,
Paul Travers, Mark Walport; © 2008 by Garland Science,
Taylor & Francis Group,LLC
- Signalling Pathways Downstream of Pattern-Recognition
Receptors and Their Cross Talk; Myeong Sup Lee and YoungJoon Kim; Annu. Rev. Biochem. 2007.76:447-480.;
www.annualreviews.org
- Review Toll-like receptors in innate immunity; Kiyoshi Takeda
and Shizuo Akira; Internationale Immunology, Vol. 17, No.1, pp.
1-14; © 2005 The Japanese Society for Immunology
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VIELEN DANK FÜR IHRE
AUFMERKSAMKEIT!
www.uni-erlangen.de/.../04/immunologie.jpg
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