Arzneimittel gegen ADHS: Was sie leisten und wie sie vermarktet
Werbung
Prof. Dr. med. Peter S. Schönhöfer DGSP, Köln, 20.11.2013 Arzneimittel gegen ADHS: Was sie leisten und wie sie vermarktet werden 1. Wirkstoffe Der führende Wirkstoff ist das amphetaminartig wirkende Methylphenidat, der in vielen Arzneimitteln vermarktet wird (RITALIN, MEDIKINET, MEDIKINET ADULT, MEDIKID, METHYLPHENITAD, METHYLPHENIDAT HEXAL, METHYLPHENIDAT NEURAXPHARMA, CONCERTA, EQUASYM). Vergleichbar, aber ohne Vorteil sowie ohne Marktrelevanz sind andere Amphetamine wie Dexamfetamin (ATTENTIN) oder Lisdexamfetamin (ELVANSE). Diese Wirkstoffe unterliegen wegen suchterzeugender Wirkung der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtmVV). Zugelassen zur Behandlung von ADHS ist auch das schwächer wirksame Atomoxetin (STRATTERA) von Eli Lilly, das dem hauseigenen SSRI-Antidepressivum Fluoxetin strukturell verwandt ist. Wie Fluoxetin scheint es häufig aggressives oder manische Verhalten zu fördern, mitunter auch explosive Feindseligkeit wie Amoklauf, Totschlag oder Suizid. Darüber hinaus werden kardiovaskuläre Risiken einschließlich Herztod, Wachstumshemmung bei Kindern und Leberschäden beobachtet. Mit 2,2 Mio. DDD (Methylphenidat 58 Mio. DDD) im Jahre 2012 besitzt es allerdings eine geringe Marktbedeutung. Nicht zugelassen zur Behandlung von ADHS sind Neuroleptika, für die nach PubMed 23 Negativ-Studien und keine Positiv-Studie vorliegen. Die Anwendung ist „Offlabel-Gebrauch“ und erfordert spezielle Aufklärung, führt im Schadenfall zur Beweislastumkehr auf den behandelnden Arzt und ist bedenklich wegen endokriner Störwirkungen wie massive Gewichtszunahme, Diabetes sowie Hyperprolaktinämie, die bei Kindern und Jugendlichen auch zur irreversiblen Infertilität führen kann. Auch das Risiko von gravierenden Störungen der unwillkürlichen (extrapyramidalen) Motorik (Sitzunruhe, Schüttellähme) ist in dieser Altersgruppe erhöht. Deshalb erscheint die Nutzenbewertung für Neuroleptika bei ADHS eindeutig als negativ. Fazit: Methylphenidat ist bei ADHS marktführender Wirkstoff. Andere Amphetamine sind Randerscheinungen ohne nachgewiesenen Zusatznutzen, ebenso das schwächer wirksame Atomoxetin, ein dem Antidepressivum Fluoxetin verwandter Wirkstoff. Neuroleptika haben für ADHS keine Zulassung und sind zusätzlich wegen unerwünschter Wirkungen negativ zu bewerten. 2. Vom Erziehungsproblem „Zappelphilipp“ zur Diagnose und Krankheit ADHS Kinder reagieren auf Belastung und chronische Überforderung mit unterschiedlich stark ausgeprägten Verhaltensweisen wie Unruhe, Erregung, Impulsivität, Wut, Aggression, Konzentrationsverlust, Abschalten, Zumachen, Bewegungsdrang, Weglaufen u.a. Im Jahre 1845 beschrieb der Psychiater Hoffmann erstmals das Erziehungs1 problem „Zappelphilipp“. Bei dieser ausgeprägt motorisch betonten Verhaltensweise wurde in den 1970er/1980er Jahren die Bezeichnung „präpubertäre Hyperkinesie“ verwendet. 1994 wurde dieses Verhalten dann von der American Psychiatric Society (APA) als „attention-deficit/hyperactivity disorder“ (ADHD, deutsch ADHS) in das Diagnose Manual DSM-IV übernommen. So wurde das Erziehungsproblem zur behandlungspflichtigen Krankheit umdefiniert. Damit wurde eine Flut von Diagnosen ausgelöst. 1995 gab es in Deutschland 5.000 ADHS-Diagnosen, im Jahre 2011 waren es 750.000, davon 620.000 Kinder und Jugendliche unter 19 Jahren. Das sind 4,1% aller Jugendlichen. Neuerdings gibt es dann auch 60.000 Erwachsene über 25 Jahre mit der ADHS-Diagnose.1 Fazit: Die Umetikettierung des Erziehungsproblems Zappelphilipp in eine behandlungspflichtige Erkrankung führte zu einer seuchenhaften Zunahme der ADHSDiagnosen von 5.000 im Jahre 1995 auf 750.000 im Jahre 2011. 3. RITALIN und die ADHS-Epidemie Gefördert und massiv stimuliert wurde die ADHS-Diagnostik durch Heilversprechen der Firma Novartis für ihr amphetaminartig wirkendes Methylphenidat (RITALIN). Amphetamine, in Deutschland das Methamphetamin (PERVITIN), waren im 2. Weltkrieg auf allen Seiten bei Soldaten zur Verlängerung der Wachphase, zur vermeintlichen Leistungssteigerung oder zur Euphorisierung eingesetzt worden. Novartis hat seine Variante Methylphenidat 1954 in den Markt gebracht und als Wachmacher, Leistungssteigerer, Neuroenergizer oder Neuroenhancer mit mäßigem Erfolg vermarktet. In den 1970er Jahren wurde durch gravierende Zwischenfälle erkannt, dass stimulierende Sympathomimetika im unreifen kindlichen ZNS nicht wie zu erwarten stimulierend, sondern dämpfend wirken. Das betraf auch amphetaminartige Sympathomimetika. Symptome kindlicher Stressbelastung wie Unruhe, Erregung, Wutanfälle oder Bewegungsdrang wurden eher gedämpft als verstärkt. So wurde vom Novartis-Marketing in den 1980er Jahren die Idee geboren, Kinder mit präpubertären Hyperkinesien mit RITALIN zu behandeln, um für das eine eigene Indikation suchende Produkt einen lukrativen Markt zu erschließen. Der Durchbruch wurde 1999 mit der MTA-Studie2 erreicht: In dieser klinischen Studie wirkte RITALIN so gut wie Psychotherapie oder sogar besser dämpfend auf Hyperkinesien bei ADHS-Kindern. Das führte zu einem explosionsartigen Anstieg der ADHS-Diagnosen und RITALIN-Verordnungen. Heute wird die Hälfte aller Kinder mit einer ADHSDiagnose mit Methylphenidat behandelt. Fazit: Amphetamine wie Methylphenidat dämpfen bei ADHS Symptome wie Agitation, Impulsivität, Hypermotorik und Bewegungsdrang und suggerieren so Lehrern und Angehörigen auch eine angebliche Besserung von Unaufmerksamkeit, Stimmungslabilität oder Desorganisation. Das vermarkten Hersteller und unkritische Ärzte dann Lehrern und Eltern als angebliche medikamentöse Therapieerfolge. Deshalb erhalten heute die Hälfte aller Kinder und Jugendlichen mit ADHS-Diagnose Methylphenidat und vergleichbare Produkte. 2 4. Was ADHS-Arzneimittel wie Methylphenidat nicht leisten Der von den Herstellern und ihren Apologeten behauptete Nutzen von Methylphenidat bei ADHS entstammt fast nur Hersteller-finanzierten Kurzzeitstudien über 8 bis 24 Wochen mit weichen Zielparameter wie Hyperaktivität, Impulsivität, Unaufmerksamkeit, Stimmungslabilität, emotionale Instabilität oder Desorganisation. Nach Absetzen gehen diese Effekte wieder verloren. Eine über den natürlichen Verlauf der Verhaltensstörung hinaus gehender Effekt im Sinne einer überdauernden oder Heilung fördernde Wirkung fehlt. Eine herstellerunabhängige vergleichende Nachuntersuchung an Kindern mit und ohne RITALIN-Behandlung aus der MTA-Studie im Jahre 2003 zeigte, dass keine Besserung von Schulleistung, Berufsausbildung, Sozialverhalten oder Kriminalität feststellbar war.3 Es gibt auch keine randomisierten klinischen Studien (RCT), die einen überdauernden positiven Einfluss von Methylphenidat auf Schul- oder Berufsleistungen, Ausbildungsniveau und Sozialverhalten (Beziehungen, Arbeit, Drogenkonsum, Delikte oder Strafen) erkennen lassen. Fazit: Im Gegensatz zu den Hersteller-finanzierten Kurzzeitstudien zeigen unabhängige Untersuchungen, dass Methylphenidat keine Besserung bei Schul- und Berufsleistungen, Ausbildungsniveau, Sozialverhalten oder Kriminalität bewirkt und dass positive Effekte der Behandlung nach Absetzen verloren gehen. Die Behandlung bewirkt also keine Nachhaltigkeit oder Besserung. 5. Amphetaminartige Störwirkungen von Methylphenidat und mögliche Schäden Es fehlen unabhängige kontrollierte Studien zu Missbrauch und Abhängigkeit von Methylphenidat bei ADHS-Patienten sowie zu den typischen Amphetamin-bedingten Störwirkungen, die sich in Krampfanfällen sowie in psychischen Störwirkungen wie Aggressivität, Suizidalität, Panikattacken, Psychosen, Verfolgungswahn, Depression, aber auch in körperlichen Symptomen wie Anorexie, Sehstörungen, Bluthochdruck, Herzschmerzen, plötzlichem Herztod, Rhabdomyolyse oder Nierenversagen ausprägen können. Eine besondere Aufmerksamkeit ist auf mögliche Langzeitrisiken und Spätschäden von Methylphenidat zu richten: • Methylphenidat darf wegen der Gefahr von Wachstumshemmung nicht an Kinder im Vorschulalter (unter 6 Jahren) verordnet werden.4 • Im Tierversuch bewirkt Methylphenidat eine Abnahme der Dichte dopaminerger Innervation im Striatum mit Untergang dopaminerger Neurone.5 Bei PARKINSON-Kranken ist diese ebenfalls um 36% bis 71% vermindert, und PARKINSON-Erkrankungen treten bei Menschen mit chronischem Gebrauch von Amphetaminen um 60% häufiger auf als bei Non-Usern.6 • Im Tierversuch findet sich unter Amphetaminen wie Methylphenidat eine Hemmung der Hirnreifung.7 Seit der breiten Anwendung von Methylphenidat bei Kindern mit ADHS-Diagnose nahm auch bei Erwachsenen die Beobachtungen von ADHS-Symptomen von initial 10% auf jetzt bis 60% der Anwender zu. Deutet sich darin eine durch chronischen Amphetaminge3 brauch ausgelöste persistierende Störung der Hirnreifung auch beim Menschen an ? Fazit: Qualifizierte Daten zu Missbrauch und Abhängigkeit sowie zu den Amphetamin-typischen Störwirkungen unter Methylphenidat fehlen für Kinder und Jugendliche mit ADHS. Methylphenidat ist wegen Wachstumshemmung bei Vorschulkindern kontraindiziert. Spätschäden wie Auslösung von PARKINSONscher Krankheit oder persistierender Störung der Hirnreifung sind unzureichend untersucht. 6. Gesponserte Wissenschaftler, ADHS-Diagnosen und Methylphenidat-Umsatz Im Jahre 2008 gründeten Professoren der Jugendpsychiatrie der Universität Würzburg, deren Arbeiten eine Nähe zu Novartis und RITALIN erkennen ließen, in Zürich einen Verein namens „World Federation of ADHD“ mit dem Ziel, Fachkreise und Öffentlichkeit über ADHS und seine Behandlung mit Methylphenidat zu informieren.8 Offenlegungspflichten des deutschen Vereinsrechts hinsichtlich Einkünften ließen sich so umgehen. Den Vorstand der „Welt-Föderation“ bildeten Professoren der Universität Würzburg und ihre Mitarbeiter. Veranstaltet wurden – gestützt auf lukrative Sponsorengelder – firmengesponserte Fortbildungen für Ärzte und Fachkreise sowie an wechselnden Veranstaltungsorten alle zwei Jahre der „World Congress on ADHD“, auf dem Hersteller von ADHS-Mitteln und ihre angeheuerten Experten neuste Produktwerbungen in einer pseudowissenschaftlichen Umgebung zum Besten geben durften. Dass sich diese Krankheitsvermarktung (Disease mongering) nicht nur für Hersteller, sondern auch für die Veranstalter lohnt, ist im Pharma-Marketing eine Binsenwahrheit. Solche Marketing-Shows dienen den Herstellern üblicherweise zur Vorspiegelung von Wissenschaftlichkeit, Unabhängigkeit und Qualität. Die bedenklichen Folgen dieses professionellen „Disease mongering“ für Kinder und Versicherte lassen sich im Arztreport 2013 der BARMER GEK für zehn- bis zwölfjährige Schulkinder für das Jahr 2011 nachlesen:1 • Die Region Würzburg / Unterfranken ist Spitzenreiter in Deutschland mit der Zahl der ADHS-Diagnosen (18,8% der Jungen, 8,8% der Mädchen) und der Methylphenidat-Verordnungen (13,3% der Jungen und 5,5% der Mädchen). • Die Zahl der ADHS-Diagnosen übertrifft den Bundesdurchschnitt um 90% (60% bei Jungen, 120% bei Mädchen). • Die Zahl der Methylphenidat-Verordnungen liegt sogar um 140% (100% bei Jungen, 175% bei Mädchen) höher als im Bundesdurchschnitt. Die professionelle Vermarktung von ADHS durch den Würzburger Professorenverein führte 2011 regional zu einer Inflation von Krankheitsdiagnosen und Behandlungen. Ob dies auf einer vermehrten Krankheitsauffindung oder einer vermehrten Krankheiterfindung beruht, mag strittig und offen bleiben, aber die so veranlasste Erhöhung des Medikamentenumsatzes geht zu Gunsten der Hersteller und die so induzierte Vermehrung von Leistungsabrechnung zu Lasten der Krankenkassen und ihrer Versicherten. 4 Fazit: Medizinische Experten der Kinder- und Jugendpsychiatrie sind für das Pharma-Marketing entscheidend für die Steigerung des Umsatzes von Arzneimitteln gegen ADHS. Sie können Zahl der ADHS-Diagnosen verdoppeln bzw. die Zahl der Verordnungen mehr als verdoppeln. Es bleibt zweifelhaft, ob das eine Verbesserung der Versorgung beinhaltet, aber die Erhöhung der Verordnungszahlen steigert die Profite der Pharmaindustrie auf Kosten der Eltern bzw. der Krankenversicherten. 7. Erwachsene mit ADHS als neuer Markt für Methylphenidat Experten aus dem Umfeld des „Zentralen ADHS-Netz“ beschreiben seit Jahren zunehmend das Auftreten von ADHS-Symptomen auch bei Erwachsenen, die als Kinder wegen ADHS mit Methylphenidat behandelt wurden. Das Zentrale ADHS-Netz wird gesteuert durch das Ausbildungsinstitut für Kinder- und Jugendlichen Psychotherapie (AKIP) an der Uniklinik Köln, dessen Arbeitsgruppe für Pharmakotherapie und Nahrungsergänzungsmittel für fast alle Hersteller von ADHS-Arzneimitteln seit Jahren meist gesponserte Auftragsstudien und Anwendungsbeobachtungen an ADHS-Patienten durchführt, auch für so fragwürdige Medizinprodukte wie OmegaFettsäuren. Zu dieser Klientel gehört auch die Firma Medice mit ihren MEDIKINETProdukten, die schon im Jahre 2007 in einer Medice-Veranstaltung in Aachen anhand einer Anwendungsbeobachtung vom Institutsleiter gute Noten erhielten.9 Zum Leitungsgruppe des Zentralen ADHS-Netzes gehört auch das Neurozentrum der Uniklinik Homburg/Saar. Deshalb ist es nicht verwunderlich, dass die zwei kleinen Kurzzeitstudien (162 Patienten, 8 Wochen und 363 Patienten, 24 Wochen), mit denen die Firma Medice im Jahre 2011 die Zulassung für Methylphenidat bei Erwachsenen (MEDIKINET ADULT) beim BfArM erreichte, in diesem Zentrum des ADHS-Netzes durchgeführt wurden. Die gesponserte Zusammenarbeit mit der Pharmaindustrie funktioniert offenkundig im „Zentralen ADHS-Netz“ genau so wie bei der „World Federation on ADHD“. Die Studien, die das BfArM akzeptierte, sind handwerklich fehlerhaft und dürftig.10 Es wurde nicht untersucht, wie Methylphenidat sich auf die berufliche Laufbahn oder die Lebensqualität der Behandelten auswirkt, ob es einen Langzeitnutzen und Langzeitsicherheit gibt. Deshalb bewertete das arznei-telegramm MEDIKINET ADULT negativ.10 Fazit: Im Gegensatz zu den Experten des Zentralen ADHS-Netzes ist die Datenlage zur Behandlung von Erwachsenen mit ADHS mit Methylphenidat unzureichend und negativ zu bewerten. 5 Zusammenfassende Bewertung von Methylphenidat Wirkungen, die während der Einnahme auftreten, nach Absetzen aber wieder verloren gehen: • • • Dämpfung von Agitation, Erregung, Hektik, Impulsivität, Bewegungsdrang, Ausweichverhalten Abnahme von Verkehrsunfällen, Kriminalität Anorexie, Gewichtsverlust, psychotische Reaktionen Symptome und Verhaltensweisen, die nicht gebessert werden: • • • • Schulleistungen, Ausbildung, berufliche Qualifikation Sozialverhalten, soziale Kompetenz/Bindungen, Kriminalität Drogenmissbrauch Methylphenidat-bedingte Wachstumshemmung bei Vorschulkindern Literatur: 1. BARMER GEK Arztreport 2013, Schwerpunkt: Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung ADHS, Jan. 2013 2. MTA Cooperative Group: A 14-month randomized clinical trial of treatment strategies for attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiat 1999;56:1073-86 3. Molina BSG et al: Delinquent behavior and emerging substance abuse in the MTA at 36 months: Prevalence, course, and treatment effects. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007;46:1028-40 4. Swanson J et al: Stimulant-related reduction of growth rates in the PATS. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2006;45:1304-13 5. Moll GH et al: Early methylphenidate administration to young rats causes a persistent reduction of the density of striatal dopamine receptors. J Child Adolesc Psychopharmacol 2001;11:15-24 6. Am Acad Neurology: Using Amphetamines May Increase Risk of Parkinson’s Disease. Pressemitteilung vom 20.02.2011. https://www.aan.com/PressRoom/Home/PressRelease/904 7. Grund T et al: Influence of methylphenidate on brain development – an update of recent animal experiments. Behav Brain Funct 2006;10:2 8. World Federation on ADHD: www.adhd-federation.org/world-federation-ofadhd.html 9. NN: Gute Noten für Retard-Präparat gegen ADHS. ÄrzteZeitung vom 05.06.2007 10. NN: Neu auf dem Markt: Methylphenidat (MEDIKINET ADULT) bei Erwachsenen mit ADHS ? arznei-telegramm 2011;42:85-6 Interessenkonflikte: Keine materiellen/finanziellen Beziehungen zu Pharmafirmen oder deren Agenten Mitglied von Transparency International Deutschland und MEZIS 6
