Medikamenteninteraktionen bei antihypertensiver
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FORTBILDUNG Nützlich bis lebensbedrohlich Medikamenteninteraktionen apie bei antihypertensiver Therapie Nach wie vor ist die arterielle Hypertonie die führende Mortalitätsursache weltweit (1). Der überwiegende Anteil der Patienten mit arterieller Hypertonie benötigt zwei oder mehr antihypertensiv wirksame Medikamente (2), welche in der Regel über viele Jahre bzw. Jahrzehnte eingenommen werden müssen. Darüber hinaus benötigen diese Patienten häufig weitere Medikamente, welche die Wahrscheinlichkeit von – auch kritischen – Medikamenten-Interaktionen deutlich erhöhen. Schätzungen gehen von einem Anteil an MedikamentenNebenwirkungen von 6–10 % aus, welche durch ArzneimittelInteraktionen bedingt sind (3). Zunehmendes Alter und die damit häufig verbundene Polypharmazie sowiee die A Abnahme aktoren für die der Leber- und Nierenfunktion stellen Risikofaktoren kEntstehung von Arzneimittel-Interaktionen dar (4, 5). Interaketionen im Sinne einer Potenzierung der antihypertensiven Mengs dikamentenwirkung können auf der anderen Seite allerdings de auch gewünscht sein und therapeutisch ausgenutzt werden. Ziel dieser Übersicht ist es, in kurzer Form die Arzneimittelpertensiv Interaktionen darzustellen, welche für die antihypertensive Therapie von Bedeutung sind. Dr. med. Volker er Teichgräber Heidelberg He PD Dr. med.. T Thomas Dieterle Basel In der pharmakologischen Literatur sind mehrere hrere Formen Fo der Arzneimittel-Interaktion beschrieben, welche – vereinfache vereinfachend – in pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen eingeteilt n die Hemmung mung der intest werden können (6–9). Erstere betreffen intestinaMetaboli len Resorption, die Verteilung, den Metabolismus und die Eliminatiharmako-dynamisc Interaktionen raktionen on von Arzneimitteln, während pharmako-dynamische ditiven Medikamentenwirkungen Medikamentenwi fühzu additiven oder auch überadditiven aus gewünscht sein und iim Rahmen eiren können. Dies kann durchaus tionstherapie auch ausgenutzt werden ner antihypertensiven Kombinationstherapie werden. isiko einer additiven Toxizität. Andererseits besteht aber auch das Risiko he Antidepressiva, Phenothiazin-Neuroleptika P dazol, trizyklische und Su Co-Trimoxaz Sulfonamide (z. B. in Co-Trimoxazol), welche den hepatischen enzymatis rer Arzneimittel Ar zymatischen Abbau anderer inhibieren, was sich im Falle einer ggleichzeitigen oral oralen Antikoagulation mit Marcoumar it einer verstärkten Blutu mit Blutungsneigung äussern kann. timmte Arzneimit Bestimmte Arzneimittel wie Verapamil, Amiodaron oder Chin die renal nidin können renale Exkretion anderer Arzneimittel, meist auf tubulärer Ebene,, hem hemmen. Die Interaktion dieser Medikamente kan beispielsweise weis zu einer Zunahme der Digoxinspiegel und – kann toxizit führen. In gleicher Weise können Thiazid-Diuretika die toxizität renale Elimination von Lithiumsalzen inhibieren. Auf der andeSeit kann dieser Effekt allerdings auch therapeutisch, z. B. bei ren Seite gleichze gleichzeitiger Gabe von Penicillinen und Probenecid, welches deren renale Exkretion inhibiert, ausgenutzt werden. Eine kompetitive Hemmung der intestinalen Resorption anderer Arz Arzneimittel ist beispielsweise für Tetrazykline und andere Breitsp spektrum-Antibiotika beschrieben. Bei gleichzeitiger Einnahme dieser Antibiotika kann die Resorption oraler Kontrazeptiva, vor allem von niedrig dosierten Östrogen- und Progesteron-Präparaten, inhibiert und so die Sicherheit der Kontrazeption vermindert werden. Pharmakokinetische ische Interaktionen Interakt (6–8) 6–8) Pharmakodynamische Interaktionen (9–11) Diverse Medikamente mente werden hepatisch über ü diverse rse Lebe Leberenzyme ldung dieser Enzyme kann durch du abgebaut. Die Bildung bestimmte Phararbamazepin, Phenytoin oder Phenobarbital, Phe maka wie z.B. Carbamazepin, aber h regelmässigen Alkoholkonsum induzier auch durch induziert werden. Diew ser als Enzyminduktion bezeichnete Vorgang wird klinisch nach wöchiger Therapie relevant. releva Praktisch spielt die Enzymindukmehrwöchiger tion eine wichtige Rolle für orale Antikoagulation (Marcoumar), ortikosteroide, orale Kontrazeptiva oder od Chinidin, deren MetaKortikosteroide, bolisierung und Inaktivierung beschleunigt beschleun wird und deren Dosierung infolgedessen angepasst werden muss. m kan aber auch die Inhibition von Leberenzymen Umgekehrt kann rmakokinetische Interaktionen zwischen Arzneimitteln zu pharmakokinetischen piele hierfür sind Cimetidin, Erythromycin, Metroniführen. Beispiele Interaktionen zwischen Arzneimitteln mit ähnlichen Wirkmechanismen können zu additiven oder sogar überadditiven Effekten führen – ein Phänomen, welches auch als Potenzierung bezeichnet wird. Beispiele sind die Interaktion zwischen Betablockern und Verapamil oder Diltiazem. Die gleichzeitige Gabe dieser Substanzen kann zu einer additiven Hemmung der elektrischen Überleitung am AV-Knoten bis hin zum AV-Block führen. Weitere Beispiele sind Interaktionen zwischen zentral dämpfenden Medikamenten, z. B. Hypnotika, Anxiolytika, Antipsychotika, Antiepileptika und Opioiden, aber auch Medikamenten mit zentral dämpfenden Effekten wie bestimmte Antihistaminika oder Antitussiva (z. B. Kodein). Selbstverständlich gilt dies auch für Wechselwirkungen zwischen Alkohol und zentral dämpfenden Substanzen. Mechanismen von Arzneimittel-Interaktionen aktionen 30 06-07 _ 2013 _ der informierte arzt FORTBILDUNG Wichtige Interaktionen zwischen Antihypertensiva und anderen Medikamentenklassen (6–14) Substanz Interaktion Mechanismus Wirkung ACE-Hemmer Diuretika (Thiazide) Additiver Effekt Ausgeprägterr hy hypotensiver Effekt Kalium-sparende Diuretika Verminderte renale Exkretion von Kalium mie Hyperkaliämie NSAID (einschliesslich hochdosiertem Aspirin) Na-und H2O-Retention er anti Verminderter antihypertensiver Effekt Lithium ium Verminderte Exkretion von Lithium kkum von Lithium Akkumulation DPP4-Inhibitor (Vidagliptin) ubstanz P Inhibition der Degradation von Substanz Erhö dem-Risiko Erhöhtes Angioödem-Risiko Angiotensin-RezeptorBlocker Weitgehend identisch mit ACE-Hemmern (Ausnahme DPP4-Inhibitor) Weitgehend identisch mit ACE-Hemmern mern (siehe oben) Siehe oben Sieh Verapamil Diltiazem Beta-Blocker Additiver Effekt AV-Überleitungsstörungen leitungsstörunge AV-Block Azol-Antimykotika Enzymatische Inhibition (CYP-450) YP-450) Akkumulation von DHP Kalzium-Antagonisten K Digoxin Renale Exkretion von Digoxin goxin Akkumulation von Digoxin Akkumu igo Effekt Arrhythmogener Effe Protease-Inhibitoren (HIV Behandlung) Inhibition des hepatischen Abbaus atischen A Akkumulation kumulation von Verapamil oder Diltiazem ltiazem DHP KalziumAntagonisten Beta-Blocker Beta-Rezeptor-Blockade lockade Suppression on der Reflex-Tachykardie (günstigerr Effekt) Felodipine Verapamil Grapefruit-Saft Enzymatische tisc Inhibition (CYP-450) 50) Akkumulation von Felodipine Akkumu Verapamil oder V Thiazid-Diuretika Digoxin Hypokaliämie aliämie Zunehmende Toxizität Zun (Arrhythmogenität) von Digoxin (A ThiazidDiuretika Kalzium-Antagonisten Angiotensin-Rezeptor-Blocker ACE-Hemmer TAB. 1 Lithium Verminderte von Lithium nderte renale Exkretion vo Akkumulation von Lithium Verapamil Diltiazem Additiver Effekt AV-Überleitungsstörungen AV-Block Orale Antidiabetika 2-Rezeptor-Blockade 2-Rezeptor-B Suppression von Hypoglykämiesymptomen Bronchospasmolytika ytika 2-Rezeptor-Blockade eptor-Blocka Suppression des bronchospasmolytischen Effekts Dobutamin 1-Rezeptor-Antagonismus Antagon Inhibition der inotropen Wirkung von Dobutamin Metoprolol enon Propafenone darone Amiodarone nedarone Dronedarone Inhibit Enzymatische Inhibition (CYP-450) Akkumulation von Metoprolol Alpha-Blocker Noradrenaline Noradren 1-Rezeptor-Blockade Rezeptor-Bl Verminderte Vasokonstriktion durch Noradrenaline Alkohol Potenzierung des antihypertensiven Effekts oten Orthostatische Hypotonie PDE5-Inhibitoren: E5-Inhibitoren: Sildenafil Tadalafil Ta Vardenafil Varde Vermehrte Verfügbarkeit von cAMP Vermeh Schwere Hypotonie -Methyldopa dopa Fe2+ Enterale Absorption von -Methyldopa Verminderte antihypertensive Wirkung Clonidine Trizyklische Antidepressiva ische Antidepres Antagonisierung zentraler 2-Rezeptoren Beta-Blocker Unbekannt Häufigeres Clonidine-ReboundPhänomen Zentral depressiv wirksame Substanzen Subs Hypnotika Tranquilizer Neuroleptika Neurolepti Antiepileptika Antiepile Einige Antidepressiva H1-Antagonisten Alkohol Additiver Effekt Unspezifisch Sedation Müdigkeit Zentral ntral wirksa wirksame Antihypertensiva Alpha-Blocker Betablocker Betablocker Clonidine und -Methyldopa der informierte arzt _ 06-07 _ 2013 31 FORTBILDUNG Mögliche Kombinationen von Antihypertensiva TAB. 2 modifiziert nach (15) ABB. 1 Medikamenteninteraktionen mit blutdrucksteigernder Wirkung Substanzklasse Wirkmechanismus NSAID Na-Retention; Inhibition Na-Retentio vasodilatierender Prostavasodilat gglandine Sympathomimetika Nasentropfen Nasen (-Rezepto -Rezeptor) ------- Kortikosteroide -Retention Na-Retention + ene; Progesterone Orale Kontrazeptiva Östrogene; Interferenz mit Wirkung von Antihypertensiva + ----- Ergot-Alkaloide Dopaminerge, min -adrenerge Agonistenn + (-Blocker) Chlorpromazine; trizykliAntidepressiva; sche Antid MAO-Hemmer u.a. MAO-Hemme ----- Psychopharmaka a Anabolika Na-Retention tention ----- Klinisch relevante Interaktionen bei antihypertensiver Therapie (8–12) Erythropoetin oetin Erhöhung der Blutviskosität lutviskosität ----- porine/ Cyclosporine/ im Tacrolimus Unbekannt (evtl. Via NO) / Na-Retention, Na+-Cl--Co -Cotransport ----- Die wichtigsten Interaktionen, welche bei antihypertensiven ensiven Thed deren Einrapien beachtet werden sollten, sind in Tabelle 1 und ig in diesem d fluss auf den Blutdruck in Tabelle 2 dargestellt. Wichtig Zusammenhang ist sicher die Interaktion zwischen zentral wirksamen Antihypertensiva (Reserpine, -Methyl-DOPA, Guanfacine, Clonidine) und zentral dämpfenden Substanzen, welche die antihypertensive Wirkung der vorgenannten Medikamente vermindern kann. Eine weitere klinisch nicht nur im Bereich der Therapie der arteriellen Hypertonie, sondern auch für die Therapie der Herzhen NSAIDs insuffizienz, sehr wichtige Interaktion besteht zwischen nsin-Rezeptorund Betablockern, ACE-Hemmern, Angiotensin-Rezeptormindern aufgrund a Blockern sowie Thiazid-Diuretika. NSAID vermindern von Natrium- und Wasserretention wie auch aufgrund der Inhiglandine die Wirkung bition der Synthese vasodilatierender Prostaglandine nich für von Antihypertensiva. Diese Interaktion wurdee allerdings nicht Asp eobachtet. niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin) beobachtet. genann wünschten Im Gegensatz zu vielen der oben genannten unerwünschten Interaktionen existieren im Bereich der antihypertens antihypertensiven Therapie teraktionen. Hier wird vor allem auch therapeutisch gewünschte Interaktionen. ss die gleichzeitige Gabe bestimmdie Beobachtung ausgenutzt, dass bstanzklassen zu einer stärkeren ter antihypertensiv wirksamer Substanzklassen Blutdrucksenkung führt als die Summee der Einzeleffekte erwarten echend w lassen würde (15). Entsprechend wird eine primäre Kombinations Kombinationsnalen Hypertonie-Guidelines Hypertoniees bei Hochrisik therapie in internationalen Hochrisikotienten mit hohen Blutdruckwerten Blutdr en empfohlen empfo Patienten bzw. bei Patienten ombinationen antihypertensiv wirksamer Sub(15). Empfohlene Kombinationen stanzklassen sind in Abbildung 1 aufgeführt. Inhibition nhibition der gastrointestinalen nalen Absorpt Absorption von Antihypertensiva ypertens + Resi Resin Empfohlene Kombinationen (grün, durchgezogene Linie); empfohlene Kombinationen, aber Limitationen (grün, gestrichelte Linie); mögliche, aber nicht umfassend untersuchte Kombinationen (schwarz, gestrichelte Linie); nicht empfohlene Kombinationen (rot, durchgezogene Linie). Dr. med. Volker ker Teichgräber Uni-Klinikum m Heidelberg,Im Neuen Neuenheimer Feld 460, 69120 Heidelberg ed. Thomas Dieterle PD Dr. med. rtement Inn Departement Innere Medizin versitätsspital Basel, Petersgraben 4, 4031 Ba Universitätsspital Basel omas.Dieterle@u [email protected] Take-Home ke-Hom Message ◆ Arzneim Arzneimittelinteraktionen bei antihypertensiver Therapie sind häufig ◆ Sie ber beruhen auf Mechanismen, welche sich unter den Begriffen pharmakokinetische bzw. pharmakodynamische Interaktionen pharm subsummieren lassen sub ◆S Sie umfassen sowohl erwünschte als auch unerwünschte bis hin zu potentiell lebensbedrohlichen Interaktionen ◆ Unter den erwünschten Interaktionen ist die überadditive blutdrucksenkende Wirkung bei gleichzeitiger Gabe von Antihypertensiva bestimmter Substanzklassen zu nennen, z. B. ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker und Thiazid-Diuretika ◆ Unerwünschte Interaktionen umfassen die wirkungsverstärkenden Effekte zentral dämpfender Substanzen auf zentral wirksame Antihypertensiva ◆ Zu beachten sind die Hemmung bzw. die Induktion des enzymatischen Abbaus von Antihypertensiva bei gleichzeitiger Gabe entsprechender Substanzen (Tab. 1) aber auch die Hemmung der renalen Medikamenten-, Elektrolyt- und Wasserausscheidung ◆ In diesem Zusammenhang ist besonders die Interaktion von Betablockern, ACE-Hemmern, Angiotensin-Rezeptor-Blockern und Thiazid-Diuretika mit NSAIDs zu nennen B Literaturr am Online-Beitrag www.medinfo-verlag.ch g unter: www.med der informierte arzt _ 06-07 _ 2013 33 FORTBILDUNG Literatur: 1. http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/GlobalHealthRisks_report_ full.pdf. WHO Report, Global Health Risks, 2009. Mortality and burden of disease attributable to selected major risks. Last access: June 25th, 2013 2. 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