Thalassämie

Epidemiologie der
Hämoglobinopathien und
Thalassämie-Syndrome
Walter Krugluger, SMZO
Einteilung der hereditären Anämien
•
Membran Defekte:
–
–
•
Enzym Defekte:
–
–
•
Hereditary spherocytosis
Hereditary elliptocytosis
Glucose-6-phosphate Dehydrogenase Mangel
Pyruvatkinase Mangel
Hämoglobin Defekte:
–
–
Quantitative: Thalassämien
Qualitative: Hämoglobinophathien
Hematologische Charakteristika von
hereditären Anämien
•
Membrane defects:
– variable
– Hämolytic anemia (↑ Reticulocytes), variable MCH (↑), MCV (↓)
– Erythrocyte abnormalities (Elliptocytosis, Spherocytosis, etc)
•
Enzyme defects:
– variable
– Hämolytic anemia (↑ Reticulocytes), variable MCH (↑), MCV (↑)
– Erythrocyte abnormalities (Anisocytosis, Pokilocytosis)
•
Hämoglobin defects:
– variable
– MCV (↓) MCH (↓)
Thalassämie und Hämoglobinopathie
1. Alpha Thalassämie
2. Beta Thalassämie
3. Hemoglobinopathie
Hemoglobin
Alpha und Beta Thalassämie
Hämoglobinopathie
Vorkommen der αα and β-Thalassämien
α-thalassemia
-α 3.7
-α 4.2
β-thalassemia
Wien
cd 5 -CT
cd 6 -A
cd 8 -AA
cd8/9 +G
cd 39 C T
-87
C
IVS1.1 G
IVS1.5 G
IVS1.6 T
IVS1.110 G
IVS2.1 G
IVS2.745 C
G
A
C
C
A
A
G
Frequencies of Hemoglobinopathies and
Thalassemia
Weatherall DJ, Clegg JB. Bull World Health Organ vol.79 n.8, Jan. 2001
Nationalitäten von Immigranten (17%) im
Wiener Raum.
12% Andere Nationalitäten
9% Mitteleuropa
3% Mittlerer Osten
3% Süd-Ost Asien
6% Bulgarien, Rumänien, Russland
7% Polen, Slowakei
14% Kroatien, Bosnien, Mazedonien
83 %
17 %
16% Türkei
30% Serbien
α Thalassämie
α-Thalassämie
•
Inaktivierung von einem oder mehreren Genen der 4 α-Gene (Chromosome 16)
verursacht durch Deletion (deletional form) or Mutation (non-deletional form) des αGens.
•
Inaktivierung von 3 der 4 α-Gene resultiert in einer verminderten Produktion von αKetten des Hämoglobinmoleküls, der Bildung von γ-Ketten-Tetrameren (Hb-Bart´s)
oder β-Ketten Tetramerenchain (Hb H) und schweren hematologischen
Veränderungen.
•
Heterozygote Träger von α-Thalassämie Veränderungen zeigen keine oder nur milde
hematologische Veränderungen. (erniedrigtes MCH, MCV).
Verbreitung der α-Thalassämien
Genotyp – Phänotyp Assoziation der α-Thalassämien
normal
α0-trait
α+-trait
homozygous α+-trait
HbH-disease Hydrops fetalis
Deletional forms der α-Thalassämie
Non-deletional Formen der α-Thalassämie
Mediterrane Mutationen:
Frameshift mutations
cd 30/31 (-4nts)
Initiator codon mutations
ATG - ACG, GTG
CCCACCATG - CCCAT
Terminator codon mutations
TAA - TCA (Constant Spring)
TAA - AAA (Icaria)
RNA processing mutants
GGTGAGGCT - GGCT(IVS-1 donor site)
Polyadenylation site mutations
AATAAA - AATAAG
Klinische Charakteristika der α-Thalassämien
Haplotype
α0-thalassemia
α+-thalassemia
Non-deletional
α-thalassemia
combinations of different
forms of α-thalassemia
α0/ α+
--/
Heterozygous
Homozygous
MCV↓, MCH ↓
Hydrops fetalis
-α/
minimal hematologic like heterozygous
changes
α0-thalassemia
αα/
variable clinical
picture
Genotype
mild to
Hb H disease
Clinical picture
--/-α+
Hb H disease
α0/ α
--/αα
Hb H disease
α+/ α
-α/αα
mild to Hb H disease
Erythrozytenzahl, Morphology und HbA2-Levels bei
α-Thalassämie Trägern.
SEA deletion
-α
3.7
deletion
(heterozygous)
Erythrocytes (/pl)
5.82
(4.0-7.1)
5.7
(4.0-7.5)
Hemoglobin (g/dl)
12.2
(8.2-15.0)
12.3
(9.3-16.2)
MCV (fl)
69.4
(60.9-90.7)
68.3
(56.3-82.0)
MCH (pg)
20.9
(20.0-22.0)
21.7
(16.9-27.5)
MCHC (g/dl)
30.6
(24.2-33.9)
30.6
(24.2-33.9)
HbA2 (%)
2.1
(1.1-2.9)
2.4
(1.1-3.1)
Spektrum der α-Thalassämie Deletionen und
Mutation in Thalassämie-Regionen.
Weatherall DJ. Nature Rev Genetics, 2001
β Thalassämie
β-Thalassämie
•
Inaktivierung von einem oder β-Genen (Chromosome 11) durch Deletion (deletional
form) oder Mutation (non-deletional form).
•
Inaktivierung von beiden β -Genen resultiert in schweren hämatologischen
Veränderungen (homozygote β–Thalassämie, Thalssemia major).
•
Heterozygote Träger der β -Thalassämie haben keine oder milde hämatologische
Veränderungen (vermindertes MCH, MCV).
Klinisches Bild unterschiedlicher β-Thalassämie
Genotypen
Clinical phenotype
β-thalassamia allele
Silent β-thalassamia
-101 (C-T)
Mild β-thalassamia
-87 (C-G)
-30 (T-A)
-28 (A-C)
IVS 1.6 (T-C)
AATAAA-AATGAA
Moderate β-thalassamia
cd 8 (-AA)
IVS 2.1 (G-A)
Severe β-thalassamia
cd 39 (C-T)
IVS 1.110 (G-A)
.....
promotor mutations
poly A mutation
from T.H.J. Huisman, Hemoglobin 14:35-39, 1990
Hämatologische Veränderungen bei
verschiedenen β-Thalassämie Genotypen.
Mutation
Hb
g/dl
MCV
fl
MCH
pg
HbA2
%
HbF
%
IVS 1.110 (G-A)
12
70
22
5.1
1.5
cd 39 (C-T)
10
70
20
5.1
2.0
IVS 1.6 (T-C)
13
81
23
3.8
0.2
IVS 2.1 (G-A)
11
63
20
5.5
1.1
IVS 1.1 (G-A)
12
70
23
4.8
3.1
-87 (C-G)
13
78
23
4.1
1.5
β-Globin Gen und Auswirkung von Mutationen
Spektrum der ß-Thalassämie Deletionen und
Mutation in Thalassämie-Regionen.
Weatherall DJ. Nature Rev Genetics, 2001
Mutational Spectrum of beta-Thalassemia
Cao A, Galanello R. Genetics in Medicine, 2010
Mutationsspektrum der Thalassämien im Iran.
Mutationsspektrum der Thalassämien in
Indien.
Thalassämien und Hämoglobinopathien in Wien
Diagnostizierte Thalassämien und Hemoglobinopathien in der KA Rudolfstiftung (2002-2005)
n=1821
Thalassemia/
Hemoglobinopathy
Andere Ursachen
35%
45%
∼20%
Iron deficiency
Verteilung der Thalassämien und
Hämoglobinvarianten (n=834)
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
-α
α3.7
-α
α4.2
SEA
MED
-20.5
β-thal
Hb-S/C
Hb-E/D
Hbvariants
HbF- Hb-Lepore
elevation
Frequenz verschiedener β-Thalassämie-Mutationen
in Wien im Vergleich mit anderen Ländern.
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
cd 39 (C-T)
IVS 1.110
(G-A)
Turkey
IVS 1.6
(T-C)
Yugoslavia
IVS 2.1
(G-A)
Bulgaria
IVS 1.1
(G-A)
Austria
Other:including common mediterranien β-thalassemia mutations
(-87 C-G, cd 5 (-CT), cd 8 (-AA), cd 8/9 (+G), IVS 2.745 (C-G)
Other
Diagnostizierte Thalassämien und Hemoglobinopathien in der KA Rudolfstiftung (2010-2013)
n=1749
Thalassemia/
Hemoglobinopathy
46%
Andere Ursachen
44%
∼10%
Iron deficiency
Verteilung der Thalassämien und
Hämoglobinvarianten (n=799)
350
300
250
200
150
100
50
0
Daten: Univ. Prof. Dr. Milen Minkov, St. Anna Kinderspital
Vielen Dank
für die
Aufmerksamkeit!