VI – 4.2 Arzneimitteldosierung bei Niereninsuffizienz

Arzneimitteldosierung bei Niereninsuffizienz VI – 4.2
VI – 4.2 Arzneimitteldosierung bei
Niereninsuffizienz
F. Keller, Ch. Aymanns und S. Maus
1 Zusammenfassung
Die Nierenfunktion beeinflusst Blutspiegel und
Wirkung von Medikamenten. Dosisanpassung
bei Niereninsuffizienz muss sowohl eine toxische Überdosierung aber auch die subtherapeutische Unterdosierung vermeiden. Pharmakokinetik und Pharmakodynamik liefern Regeln, wie man mit möglichst hoher Wirkung
aber geringen Nebenwirkungen dosieren kann.
Die Dosis braucht so lange nicht angepasst zu
werden, wie die Halbwertszeit kürzer als das
Dosierungsintervall bleibt. Die proportionale
Dosisreduktion nach Dettli vermeidet Überdosierungen, führt aber häufig zu Unterdosierungen. Die Halbierungsregel von Kunin garantiert die Wirkung bei allerdings höherem Risiko von Nebenwirkungen. Die Entscheidung ist
eine klinische, weil auf Intensivstation die ausreichende Wirkung lebenswichtig sein kann, in
der Ambulanz aber Nebenwirkungen den guten Effekt zunichte machen können. Antiinfektive Substanzen und Zytostatika wird man
eher nach Kunin dosieren, Herz-Kreislaufmedikamente und im zentralen Nervensystem
wirkende Substanzen eher nach Dettli.
2 Hintergrund
Bei niereninsuffizienten Patienten bereitet die
adäquate Arzneitherapie und Dosierung der
Medikamente oft Schwierigkeiten. Die Arzneimitteldosierung kann allerdings durch Anwendung einfacher pharmakokinetischer Prinzipien verbessert werden. Klinisch am bedeutsamsten imponiert das Problem der Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion
und bei Nierenersatztherapie. Vor allem die
Dosierung von Antibiotika und antiviralen
Medikamenten, sowohl auf Intensivstationen
als auch in der ambulanten Medizin, bereitet
immer wieder Schwierigkeiten. Aus einer Umfrage unter Nephrologen wissen wir, dass Antiinfektiva an erster Stelle genannt werden
(48 % unter sechs Medikamentengruppen)
und dass besonders die Intensivstation schwierige Fragen aufwirft (44 % unter fünf Tätigkeitsfeldern), wenn es um die Arzneimitteldosierung geht.
Merke: Nicht nur jeder Patient ist anders,
sondern auch jedes Medikament. Trotzdem
gelten einfache Gesetze, mit deren Hilfe
man jedes Medikament jedem Patienten individuell anpassen kann.
3 Nierenfunktion
Die Glomeruläre Filtrations-Rate (= GFR) ist
das übergeordnete Maß der Nierenfunktion.
Viele Arzneimittel werden in der Niere glomerulär filtriert. Zusätzlich können sie tubulär sezerniert, reabsorbiert und/oder metabolisiert
werden. Die renale Metabolisierung (z.B. Insulin) wird meist verkannt und unterschätzt, da
diese Nierenleistung nicht im Urin erfasst werden kann.
Renale Elimination = Filtration + Metabolisierung + Sekretion – Reabsorption
Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) kann als
Maß der Nierenfunktion dienen (obwohl sie
streng genommen nur die Filtrationsleistung
quantifiziert), da tubuläre Funktionen mit ab-
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VI – Niere
nehmender GFR ebenfalls abnehmen (intac nephron hypothesis). Zur Abschätzung der GFR
eignet sich nach wie vor das Serum Kreatinin
(Crea in mg/dl) – sprich, der Kehrwert des Kreatinins (GFR = 1/Crea).
Merke: Neu hinzugekommen ist das Cystatin C. Das Cystatin C ist bereits bei leichtgradig eingeschränkter Nierenfunktion erhöht und weist deshalb früher auf eine beginnende Niereninsuffizienz hin als das
Kreatinin, welches wegen des Kreatininblinden Bereichs erst bei mittelgradiger
Niereninsuffizienz ansteigt.
Alle Formeln zur Berechnungen der GFR überschätzen aber die Nierenfunktion bei akutem
Nierenversagen mit ansteigenden KreatininWerten. Umgekehrt unterschätzen alle Formeln der GFR die Nierenfunktion in der Restitutionsphase des akuten Nierenversagens mit
wieder abfallenden Kreatinin-Werten.
Merke: Die Einschätzung der GFR hinkt
der Wirklichkeit immer hinterher. Am deutlichsten ist das bei plötzlicher Anurie (Diurese < 150 ml/Tag). Das Kreatinin und alle
Marker der GFR können noch normal sein,
obgleich die tatsächliche GFR bei Anurie
natürlich gleich Null ist (GFRfail).
Neu hinzugekommen ist die Modified Diet in
Renal-Disease-Formel (MDRD GFR), für die
nur das Serum Kreatinin (Crea in mg/dl), das
Alter (Jahre) und – falls überhaupt – Geschlecht
und Rasse zu berücksichtigen sind (Crea 1 mg/
dl = 88,4 mcmol/l). Es gibt mehrere MDRDFormeln, von denen sich die MDRD-2-Formel
durchgesetzt hat. Die MDRD-2-Formel gilt für
eine Standard-Körperoberfläche von 1,74 m2.
Diese Standardisierung ermöglicht eine automatische Berechnung aus dem Alter (Geburtsdatum) und dem Kreatinin (mg/dl).
Auch aus dem Cystatin C (mg/l) kann die GFR
berechnet werden.
Die CystC-Formel wurde zwar noch nicht ausreichend validiert, ist aber leicht zu memorieren und sie gibt die GFR unabhängig von Alter,
Gewicht, Geschlecht und Hautfarbe wieder.
Merke: Das Serumkreatinin zeigt eine eingeschränkte Nierenfunktion an. Die glomeruläre Filtrationsrate kann praktisch universell mit der MDRD-2-Formel berechnet
werden.
GFRfail = 0
Als echte aber aufwändige GFR-Marker gelten
die Inulin- und die Isotopen-Clearance. Immer
noch verwendet wird die endogene KreatininClearance, die aber wegen des Sammelfehlers
(24-h-Urin) sehr unzuverlässig ist und als anachronistisch in der Klinik eigentlich obsolet
sein sollte. Außer bei massiv Übergewichtigen
ist die Abschätzung der GFR aus der Kreatinin-Clearance mit der Cockcroft-&-GaultFormel (C&G GFR) gut geeignet zur Dosisanpassung. Für die Cockcroft-&-Gault-Formel
wird das Alter (Jahre), das Körpergewicht (KG
in kg) und das Serum Kreatinin (Crea in mcmol/l) benötigt.
2
4 Clearance, Volumen,
Halbwertszeit
Wenn die Dosis (D) eines Pharmakons intravenös verabreicht wird, kann man anschließend
zu bestimmten Zeitpunkten (t1, t2, t3 …) entsprechende Blutspiegel messen (C1, C2,
C3 …). Aus diesen Blutspiegeln lassen sich die
wichtigsten pharmakokinetischen Parameter
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Pharmacokinetics
Distribution (Vd)
Dose (D)
100
Elimination (Ke)
T1/2 = 0.693 / Ke
80
60
40
20
0
0
2
4
6
8
10
12
Cl = Ke · Vd
Abb. 1: Grundgleichung der Pharmakokinetik. Die Clearance (Cl) ist das Produkt aus Verteilung (Vd) und
Ausscheidung (Ke). Die Halbwertszeit ist der Kehrwert der Eliminationskonstanten (T1/2 = ln(2)/Ke)
ableiten. Trägt man die Konzentrationen über
die Zeit halblogarithmisch auf, so ergibt sich
aus dem exponentiellen Konzentrationsabfall
eine Gerade mit der Eliminationskonstanten
(Ke) als Steigung.
Das Verteilungsvolumen (Vd) erhält man aus
der auf den Zeitpunkt Null (to) extrapolierten
oder rückgerechneten Konzentration (Co).
Merke: Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter sind Clearance (Cl), Volumen (Vd) und Halbwertszeit (T1/2). Diese
drei Parameter stehen in einer engen mathematischen Beziehung, sodass aus zwei gegebenen immer der dritte Parameter berechnet werden kann (Abb. 1).
Auch zur Prüfung der Plausibilität pharmakokinetischer Angaben eignet sich diese Formel. Die
Halbwertszeit entspricht dem Kehrwert der Eliminationskonstanten wobei gilt (ln(2) = 0,693).
Die Clearance (Cl) kann man aus der Fläche
unter der Kurve (area under curve = AUC) berechnen (1/ln(2) = 1,44).
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3
VI – Niere
Man erhält die Fläche unter der Kurve (AUC),
Von der totalen muss die renale Clearance (Clren) unterschieden werden, welche die Eliminationsleistung der Niere erfasst. Die renale
Clearance ergibt sich aus der im Urin ausgeschiedenen Menge (U) und somit aus der renal
eliminierten Fraktion (fren = U/D). Die übrige
Fraktion des Pharmakons wird über Leber,
Darm und zu geringen Anteilen auch über
Lunge oder Haut eliminiert. Eine geringe renal
eliminierte Fraktion lässt geringe Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf
die Arzneimittelelimination erwarten.
und daraus wieder die Clearance (Cl),
das zentrale Verteilungsvolumen (V1) sowie
das AUC-abgeleitete Verteilungsvolumen (Vd)
und die jeweiligen Halbwertszeiten.
Die Konzentrationen durchwandern einen dekadischen Logarithmus, also von 100 % auf
10 %, innerhalb von exakt 3,3 Halbwertszeiten. Man kann die Halbwertszeit graphisch, also visuell leicht ablesen. Sind zwei Konzentrationen gemessen, kann die Halbwertszeit berechnet werden.
In der Realität weisen Pharmaka aber manchmal mehrere Halbwertszeiten auf (VerteilungsHalbwertszeit,
Eliminations-Halbwertszeit,
terminale Halbwertszeit), was an einem logkonvexen Blutspiegelverlauf zu erkennen ist.
Hierfür existieren zahlreiche Computerprogramme, mit denen man Clearance, Volumina
und Halbwertszeiten aus Blutspiegeln berechnen kann. Dazu werden multiexponentielle
Funktionen (exp) an die gemessenen Konzentrationen gefittet.
4
In der semilogarithmischen Darstellung erkennt man auch den dominanten Eliminationsprozess mit Halbwertszeit (T1/2dom =
T1/2beta ?) und zugehörigem Achsenabschnitt
(Cdom). Dominant ist die Halbwertszeit
(T1/2dom), wenn sie den größten Teil der Fläche
repräsentiert (> 0,5 · AUC).
Die dominante Halbwertszeit entspricht bei
Mehrkompartmentkinetik der mittleren Verweildauer „mean residence time“ (MRT).
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Die Fläche unter der Kurve kann man auch
nach der Trapezregel numerisch zusammen addieren.
Eliminationskonstanten (Ke) unterschieden
werden. Man erhält eine sogenannte BatemanFunktion.
Dazu muss man aber von der letzten gemessenen Konzentration aus (Cn) nach unendlich
extrapolieren (AUCextrap = Cn/Ke).
Normalerweise erfolgt die Resorption schneller als die Elimination (Ka > Ke).
5 Bioverfügbarkeit
Nach oraler Dosierung wird möglicherweise
nicht die gesamte Menge resorbiert. Ein Teil
der Dosis kann auch bei der ersten Darm- oder
Leberpassage bereits metabolisiert werden (=
first pass effect). Daraus resultiert eine eingeschränkte Bioverfügbarkeit (F).
Merke: Nach dem Flächensatz von Dost ist
die Fläche unter der Kurve AUC unabhängig vom Applikationsweg immer gleich
groß. Unterschiedliche Flächen sind somit
ein Maß der Bioverfügbarkeit.
Wenn die Bioverfügbarkeit unvollständig ist,
werden nach oraler Dosierung die apparente
Clearance (Cl/F) und das Volumen (Vd/F) größer als nach intravenöser Dosierung.
Ist die Resorption aber langsamer als die Elimination (Ka < Ke) entsteht eine sogenannte
„flip-flop“-Situation.
Die zu beobachtende Eliminations-Halbwertszeit nach oraler Dosierung ist dann länger als
nach intravenöser Dosierung (T1/2po > T1/2iv),
weil die Ausscheidungsgeschwindigkeit von
der Resorptionsgeschwindigkeit überlagert
wird.
6 Plasmabindung
Bei oraler Dosierung überlagern sich der Prozess der Resorption und der Prozess der Elimination. Der Maximalspiegel ist kleiner als der
theoretische Initialspiegel (Cmax < Co). Hierbei
muss die Absorptionskonstante (Ka) von der
Anlass zu vielen Missverständnissen gibt die
Plasmabindung (PB%), die nicht in vivo als
Absolutwert, sondern nur in vitro als freie
Plasmafraktion (fp), also ein relativer Wert, gemessen werden kann.
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5
VI – Niere
Change in Plasmabinding
Concentration (C)
1,2
1
0,8
Ctot = Cbound + Cfree
Cbound
0,6
fp↑= Cfree / Ctot↓
0,4
0,2
Cfree
0
1
30
59
88
Cfree = const.
117 146 175 204 233
Time (min)
Abb. 2: Plasmabindung und freie Plasmakonzentration. Wenn sich die Plasmabindung verringert, bleibt die
freie Konzentration konstant, da der freigesetzte Anteil schneller ausgeschieden wird
Die totale Konzentration (C) wird in vitro
durch Ultrazentrifuge oder Membrandiffusion
in die gebundene (Cbound) und die freie Konzentration (Cfree) getrennt.
Was sich im Körper ändert, ist aber nicht die
freie, sondern die gebundene Konzentration
beispielsweise beim Ceftriaxon (Niereninsuffizienz, Hypoproteinämie). Die absolute freie
Konzentration bleibt konstant (Abb. 2).
Die freie Konzentration, nicht die plasmagebundene, ist aber für die Wirkung beziehungsweise den Effekt (E) verantwortlich. Die gebundene Konzentration nimmt ab, der freie
Anteil erhöht sich. Damit erfolgt die Ausscheidung schneller, die totale Clearance nimmt zu.
6
Die freie Clearance ändert sich aber nicht
(Clfree). Das ist der Grund, warum die absolute
freie Konzentration unverändert bleibt.
Physiologisch betrachtet setzt sich das Verteilungsvolumen aus dem Plasmavolumen (Vp)
und dem Gewebevolumen (Vt) zusammen. Es
wird größer, wenn der freie Plasmaanteil (fp)
zunimmt aber der freie Gewebeanteil (ft) sich
nicht ändert. Aus der höheren Clearance errechnet sich trotz größerem Volumen eine
kürzere Halbwertszeit.
Für das Therapeutische Drug Monitoring
(TDM) muss man aber, wenn sich die Plasmabindung verringert, geringere Blutspiegel als
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Merke: Änderungen der Plasmabindung
haben zwar erhebliche pharmakokinetische
aber keine pharmakodynamischen Konsequenzen.
neue Zielspiegel definieren (Tab. 1), da die Gesamtkonzentration und nicht das freie Pharmakon gemessen wird.
gel (Cpeak) ist eine theoretische Konzentration,
die letztlich aus dem Talspiegel rückgerechnet
werden kann. Bei Mehrkompartmentkinetik
wird der Initialspiegel oft höher gemessen (Co
> Cpeak), bei oraler Dosierung möglicherweise
geringer als der Spitzenspiegel (Cmax < Cpeak).
Klassisches Beispiel ist Phenytoin (s.u.)
7 Kumulationskinetik
Bei wiederholter Dosierung kommt es zur Akkumulation des Medikamentes im Körper bis
der Gleichgewichtszustand (steady state) erreicht ist, in dem die zugeführte der ausgeschiedenen Menge entspricht.
Merke: Der Zeitpunkt (Tss), wann das Kumulations-Gleichgewicht erreicht wird,
hängt nicht vom Dosierungsintervall (Tau =
τ) und nicht von der Dosis (D), sondern nur
von der Halbwertszeit ab und wird zu 90 %
nach 3,3 Halbwertszeiten und zu 95 %
nach 4,32 Halbwertszeiten erreicht.
Die Höhe des Kumulationsgleichgewichtes
(Css) hängt aber vom Dosierungsintervall (τ),
von der Halbwertszeit (T1/2) und der Dosis (D)
ab. Der Gleichgewichtsspiegel ist umso höher,
je kürzer das Dosierungsintervall im Vergleich
zur Halbwertszeit gewählt wird (T1/2/τ).
Im Kumulationsgleichgewicht fluktuieren
während des Dosierungsintervalls (τ) die Blutspiegel zwischen dem Spitzenspiegel (Cpeak)
und dem Talspiegel (Ctrough). Der Spitzenspie-
Um schon mit der ersten Dosis wirksame Blutspiegel zu erreichen, muss man bei ausgeprägter Kumulation eine Startdosis (Dstart) geben.
Falls das normale Dosierungsintervall aber
länger als die Halbwertszeit ist, entspricht die
Startdosis der normalen Erstdosis, weil in solchen Fällen eigentlich keine Akkumulation
stattfindet. Die Erhaltungsdosis (D) kann auch
aus dem Verhältnis von Spitzen- und Talspiegeln und der Startdosis berechnet werden.
Bei kontinuierlicher Infusion mit einer konstanten Infusionsrate (IR = D/t) bildet sich im
Kumulationsgleichgewicht die mittlere Steadystate-Konzentration (Css) aus, der bei intermit-
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VI – Niere
tierender Dosierung die durchschnittliche
Gleichgewichtskonzentration entspricht.
Die Kumulationskinetik wird vor allem bei
Niereninsuffizienz wichtig, weil sich da die
Halbwertszeit verlängern und somit die Akkumulation um ein Vielfaches zunehmen kann.
8 Pharmakokinetik bei
Niereninsuffizienz
schnelle und langsame Metabolisierer, also nur
kategorial einteilen lassen, besteht nach Dettli
zwischen der Nierenfunktion und den wichtigsten pharmako-kinetischen Parametern ein
kontinuierlicher und gesetzmäßiger Zusammenhang. Dieser Zusammenhang kann durch
eine stetige Funktion und häufig sogar als einfache lineare Abhängigkeit beschrieben werden (X = Xo + a x GFR). Es genügt aus der Literatur Werte der pharmakokinetischen Parameter für die beiden Extreme der normalen
(Xnorm) und der fehlenden Nierenfunktion
(Xfail) zu extrahieren, dann können für jedes
Stadium der GFR-Einschränkung die pharmakokinetischen Parameter interpoliert werden
(Abb. 3). Die unabhängige Variable ist die relative glomeruläre Filtrationsrate (fGFR =
GFR/GFRnorm).
Im Gegensatz zu pharmako-genetischen Polymorphismen, die sich in diskrete Gruppen wie
50
100
40
80
30
60
20
40
10
20
Dosisreduktion [%]
Arzneimittelclearance [ml/Min.]
Dosisanpassung nach Luzius Dettli
Nichtrenale Arzneimittelclearance
0
0
20
40
60
80
0
100
Nierenfunktion GFR (ml/Min.)
Abb. 3: Nierenfunktion, Arzneimittelelimination und Dosisanpassung. Die Arzneimittel-Clearance ist eine
lineare Funktion der glomerulären Filtrationsrate. Wenn die normale Clearance und die Clearance bei Nierenversagen bekannt sind, kann man bei jedem Patienten für jedes Stadium der GFR-Einschränkung die individuelle Clearance des Arzneimittels interpolieren. Die Dosis muss proportional zur Arzneimittel-Clearance
reduziert werden
8
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T1/2 (multiples of T1/2 norm)
Half-life & Kidney function
10
T1/2 = T1/2norm / (1 – fren + fren x fGFR)
8
fren = 0.9
fren = 0.7
fren = 0.5
fren = 0.3
fren = 0.1
6
4
2
Creatinine-blind range
0
0
20
40
60
80
GFR (ml/min)
100
120
Abb. 4: Halbwertszeit und GFR. Erst für eine Einschränkung der Nierenfunktion auf eine GFR < 60 ml/min
kommt es zu einem kritischen Anstieg der Halbwertszeit. Analog zum Kreatinin-blinden Bereich kann man bei
einer GFR > 60 ml/min von einem Halbwertszeit-unkritischen Bereich der GFR-Einschränkung sprechen. Für
die individuelle GFR gilt (fGFR = GFR/GFRnorm)
erst bei GFR-Werten kleiner 60 ml/min zu einem kritischen Anstieg der Halbwertszeit.
Die pharmakokinetischen Parameter für eine
fehlende Nierenfunktion (Xfail) müssen bei realen Patienten gemessen werden. Man kann
aber auch schon aus der renal eliminierten
Fraktion (fren) Voraussagen machen, wie sich
der Parameter bei fehlender Nierenfunktion
verhalten wird. Besonders nützlich ist dieser
Ansatz bei der Voraussage der Halbwertszeit.
Wegen der hyperbolen Abhängigkeit der Halbwertszeit von der Nierenfunktion kommt es
Merke: Deutlicher als die Clearance zeigt
deshalb die Halbwertszeit einen für die
Pharmakokinetik und somit die Dosisanpassung unkritischen Bereich, der etwa
auch dem Kreatinin-blinden Bereich der
GFR entspricht (Abb. 4).
9 Hämofiltration
Bei schwerkranken Patienten auf der Intensivstation wird wegen der besseren Kreislaufverträglichkeit nach wie vor die kontinuierliche
Hämofiltration durchgeführt. Der Effekt der
Hämofiltration auf die Arzneimittelelimination darf nicht unterschätzt werden. Die apparative Filtrationsrate (HämoFR) von üblicherweise 2000 ml/h entspricht einer GFR von 33
ml/min. Diese Hämofiltrationsrate addiert sich
zur glomerulären Filtrationsrate hinzu und ergibt die berechnete Filtrationsrate (eGFR).
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9
VI – Niere
(FR) ist abhängig von der gemessenen Halbwertszeit (T1/2on).
Merke: Mit Serum-Kreatinin-Werten zwischen 200 und 300 µmol/l haben Hämofiltrationspatienten oft eine Filtrationsleistung die einer GFR von durchaus 30 bis 50
ml/min entspricht – also eine nahezu halbnormale Filtrationsrate (eGFR).
Die individuellen Pharmakokinetikparameter
können mit Hilfe genau der gleichen Funktionen aus der eGFR berechnet werden (siehe
oben Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz),
die generell für den Zusammenhang zwischen
Nierenfunktion und Pharmakokinetik Parametern gelten.
Die unabhängige Variable ist auch hier die relative Filtrationsrate (fGFR = eGFR/GFRnorm).
10 Hämodialyse
Schwieriger als bei kontinuierlicher Hämofiltration sind die Verhältnisse bei intermittierender Hämodialyse. Die Hämodialyse ersetzt
die normale Nierenfunktion – aber jeweils nur
für die Dauer der Behandlung (z.B. 4 h). Den
Effekt einer Dialyse auf die Arzneimittelelimination kann man grob aus der normalen Kinetik voraussagen (T1/2hd = T1/2norm). Der
Hämodialyseeffekt sollte aber besser direkt,
am besten durch exemplarische Blutspiegelmessungen während einer Dialyse, untersucht
werden. Die eliminierte Fraktion (FR) gibt zuverlässig Auskunft über die pharmakokinetischen Auswirkungen während der Zeitdauer
(ton) einer Dialyse. Die eliminierte Fraktion
10
Wenn man den Effekt der Dialyse separieren
will von der gesamten Eliminationsleistung
während der Dialysezeit (ton), kann man eine
biexponentielle Gleichung verwenden.
Erschwert wird die Abschätzung des Dialyseeffektes durch den Rebound, also das
Rückverteilungsphänomen nach der Dialyse.
Eine komplette Untersuchung der Blutspiegel
vor und nach Dialyse erlaubt es die Konzentration zum Zeitpunkt des Dialysebeginns zu extrapolieren (Cextrap). Aus der Flächendifferenz
(AUC) über einen definierten Zeitraum, der
möglichst auch das Rückverteilungsphänomen
nach Dialyse einschließen sollte, kann am zuverlässigsten die eliminierte Fraktion berechnet werden [1].
Der Rebound lässt sich auch mit einer biexponentiellen Funktion und einer 2-Kompartment-Kinetik modellieren [2].
11 Peritonealdialyse
Bei der Peritonealdialyse findet eine Arzneimittelelimination über den Bauchraum statt. Die
CAPD-Clearance erhält man aus der Arzneimittelkonzentration im Dialysat (Cdial), dem
Dialysat-Volumen (Vdial) und der AUC der
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Blutspiegel während des Untersuchungszeitraumes (AUCt).
Über das Peritoneum kann nur der freie Plasmaanteil des Arzneimittels eliminiert werden.
Der Effekt der CAPD lässt sich somit anhand
der Rate des Dialysatflusses (Vdial/t) und dem
freien Plasmaanteil (fp) abschätzen. Der Dialysatfluss beträgt etwa 8.000 ml/Tag oder etwa
5,6 ml/min. Die maximale CAPD-Clearance
entspricht also dem Dialysatvolumen pro Zeiteinheit (fp = 1).
Arzneimittel werden bei intraperitonealer Gabe über das Peritoneum besser re- oder absorbiert, als sie aus dem Körper via CAPD eliminiert werden. Die systemisch verfügbare Fraktion eines intraperitoneal verabreichten Arzneimittels ist in der Regel gut. Der Grund ist
ein ausgeprägter Blut- und Lymphfluss im
Bauchraum. Wegen der guten Absorption werden bei intraperitonealer Gabe wirksame systemische Spiegel erreicht, die auch die folgenden Beutelwechsel überdauern. Arzneimittel
mit langer Halbwertszeit können deshalb als
einmalige Tagesdosis intravenös oder intraperitoneal gegeben werden (z.B. Cefazolin, Gentamicin).
Die intravenöse Gabe erzielt höhere Spitzenspiegel, welche für die intraperitoneale Wirkung wichtig sein könnten (z.B. Aminoglykoside). Die Wirksamkeit der Antibiotika wird
durch die Anwesenheit von Leukozyten im
Blut – nicht aber im Peritoneum – verstärkt.
Deshalb ist wahrscheinlich die intravenöse Gabe wirksamer als die intraperitoneale Gabe.
12 Dosisanpassung
Die Notwendigkeit der Dosisanpassung ergibt
sich wegen der Kumulationskinetik bei wiederholter Dosierung vor allem für antimikrobielle
Substanzen. Aber auch die zyklisch gepulste
Chemotherapie mit Zytostatika muss der Nierenfunktion angepasst werden, da ihre Toxizität oft mit der Fläche unter der Kurve AUC
korreliert. Am Beispiel der Zytostatika wird
auch sofort der Zielkonflikt deutlich: wenn die
Eliminationskurve abflacht, ist Flächengleichheit nur bei niedrigeren Spitzenspiegeln erreichbar. Niedrigere Spitzenspiegel machen
aber auch weniger zytostatischen Effekt. Die
Pharmakodynamik wird hier essentiell zur Dosisanpassung gebraucht.
Wegen des stetigen Funktionszusammenhangs
zwischen pharmakokinetischen Parametern
und der Nierenfunktion, ist es möglich für jedes Stadium der Nierenfunktionseinschränkung eine Dosisanpassung vorzunehmen. Es
gibt fünf verschiedene Regeln der Dosisanpassung. Im Prinzip bei allen, aber am deutlichsten bei Dettli, besteht immer die Möglichkeit
entweder die Dosis (D) oder das Intervall (Tau
= τ) anzupassen. Die Dettli-Regel gilt auch für
die Einmalgabe (τ = 1).
1. Proportionalitätsregel nach Dettli [3]
oder
für Tau = const.
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11
VI – Niere
für D = const.
5. Dosierungsregel von Holford [6] nach dem
Zielspiegel (Ctarget)
2. Halbierungsregel nach Kunin [4]
Insbesondere die Proportionalitätsregel von
Dettli lässt offen, ob man das Intervall proportional zur Halbwertszeit verlängern oder die Dosis reziprok zur Halbwertszeit reduzieren will.
Das hat allerdings sehr unterschiedliche Auswirkungen auf den Effekt (Ciprofloxacin). Die Proportionalitätsregel von Dettli führt generell zu
einer niedrigeren Dosierung als die Halbierungsregel von Kunin (Abb. 5). Grundsätzlich führen
alle Dosierungsregeln – außer der Dettli-Variante mit einer Intervallverlängerung – zu höheren
Talspiegeln. Vor allem die Halbierungsregel von
Kunin sollte nicht angewendet werden, wenn die
Halbwertszeit kürzer, sondern nur wenn sie länger als das Dosierungintervall ist.
3. Generelle AUC-Regel nach Czock [5]
4. Generelle Dstart-Regel
Merke: Es gilt für alle Dosierungsregeln,
dass eine Dosisanpassung auch bei Niereninsuffizienz eigentlich nicht vorgenommen
zu werden braucht, solange die Halbwertszeit kürzer als das Dosierungsintervall ist
(Beispiel Flucloxacillin).
16
16
Normale Nierenfunktion
12
10
8
6
4
14
Konzentration (mg/l)
Konzentration (mg/l)
14
2
Kunin-Regel
12
10
8
6
Dettli-Regel
4
2
0
0
0
24
48
72
96
120
144
168
192
216
240
Zeit (h)
0
24
48
72
96
120
144
168
192
216
240
Zeit (h)
Abb. 5: Dosisanpassung nach Dettli oder nach Kunin. Die Kunin-Regel führt zu höheren Talspiegeln und einer
größeren AUC bei gleichen Spitzenspiegeln, die Dettli-Regel führt zu niedrigeren Spitzenspiegeln aber trotzdem
höheren Talspiegeln bei gleicher AUC
12
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12.1 Dosierung nach Hämodialyse
Da nach Kunin auch die angepasste Erhaltungsdosis aus der Startdosis berechnet wird,
kann man vereinfachen zu:
Die Dosierung bei Hämodialyse (Dhd) erfordert es, den Effekt der Dialyse zu kompensieren. In der Regel sollte die Verabreichung der
Dosis nach Beendigung der Dialyse erfolgen
(Dhd). Die Dosierung vor Dialyse könnte zwar
höher gewählt werden, aber im Intervall zwischen den Dialysen bestünden dann praktisch
keine wirksamen Blutspiegel mehr. Wenn man
nach der Dialyse wieder wirksame Blutspiegel
erreichen möchte, muss man nicht nur die an
das Nierenversagen angepasste Dosis (Dfail),
sondern zusätzlich noch eine Supplementärdosis (Dsuppl) verabreichen.
Es hängt im Wesentlichen aber nicht von der
Kinetik sondern von der Klinik ab, was als primäres Ziel definiert wird: Sicherung des therapeutischen Effektes oder Vermeidung von
möglichen toxischen Nebenwirkungen.
12.2 Ziel der Dosisanpassung
Der Effekt, also die Pharmakodynamik, muss
bei der Dosisanpassung berücksichtigt werden.
Mit der Dosisanpassung gilt es also, zwei Fehler zu vermeiden.
Die Supplementärdosis soll den Effekt der Dialyse ausgleichen und kann mithilfe der an Dialyse eliminierten Fraktion (FR) und der Startdosis (Dstart) berechnet werden (Abb. 6).
1. Die übervorsichtige Unterdosierung verpasst den therapeutisch notwendigen Effekt.
2. Die Überdosierung gefährdet den Patienten
durch toxische Nebenwirkungen.
120
Dhd = Dfail + Dsuppl
Konzentration
100
80
Dfail
60
Dsuppl
40
HD
20
0
0
4
8
12
Stunden
16
20
24
Abb. 6: Supplementärdosis noch Dialyse. Die Dosis nach Dialyse (Dhd) setzt sich aus der an die Nierenfunktion
angepassten Erhaltungsdosis (Dfail) und der Supplementärdosis (Dsuppl) zusammen um wirksame Blutspiegel
nach Dialyse wiederherzustellen (Dhd = Dfail + Dsuppl)
Eckart · Forst · Briegel – Intensivmedizin – 37. Erg.-Lfg. 2/10
13
VI – Niere
Beide Fehler können gerade in der Intensivmedizin und bei Dialysepatienten fatale Auswirkungen haben. Die Unterdosierung – vor allem
bei Therapiebeginn (Startdosis !) – ist aber der
häufigere und schlimmste, weil vermeidbare,
Fehler [7]. Wir haben deshalb explizite Dosierungsempfehlung für schwerkranke Patienten
mit Niereninsuffizienz und Nierenersatztherapie ausgearbeitet, die sich am Spitzenspiegel
orientieren (Tab. 3).
Aufgrund der Kumulationskinetik treten toxische Nebenwirkungen bei Nierenversagen wie
zum Beispiel auch die tödlichen zerebralen
Symptome unter Cefepime erst nach drei bis
fünf Tagen einer Antibiotika-Therapie auf [8].
Andererseits jedoch steigt die Mortalität mit
der Zeit, die verstreicht, bis eine effektive antimikrobielle Therapie gestartet wird [9]. Nach
unserer Umfrage gehen 92 % der Antworten
davon aus, dass mit einer besonders bei Therapiebeginn zu geringen Dosierung das Risiko
von Resistenzentwicklungen steigt.
Merke: Es gibt gewichtige pharmakokinetische und pharmakodynamische Argumente, bei Therapiebeginn Antibiotika normal
zu dosieren und erst nach der 3. Dosierung
eine Anpassung der Dosis oder des Intervalls oder von beidem vorzunehmen.
13 Therapeutisches Drug
Monitoring
Pharmakokinetische Dosierungsempfehlungen
sollten durch ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) der Blutspiegel ergänzt werden.
TDM ist ein wesentliches Hilfsmittel, um die
klinische Arzneimitteldosierung bei Niereninsuffizienz zu optimieren. Spiegelmessungen informieren über den pharmakokinetischen Aspekt der Arzneimitteldosierung. Daraus ist indirekt ein Schluss auf die zu erwartenden Effekte möglich.
Da in aller Regel Talspiegel gemessen werden,
müssen die Zielspiegel bei Niereninsuffizienz
Konzentration (mg/l)
35
30
25
20
15
10
5
0
0
24
48
72
96
120
144
168
192
216
240
Zeit (h)
Abb. 7: Dosisanpassung von Vankomycin und veränderte Talspiegel. Die Talspiegel können bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht konstant bleiben, sonst resultieren sehr viel niedrigere Spitzenspiegel und
eine geringere AUC – also eine Unterdosierung. Die Talspiegel bei Niereninsuffizienz müssen somit höher sein
als bei normaler Nierenfunktion!
14
Eckart · Forst · Briegel – Intensivmedizin – 37. Erg.-Lfg. 2/10
Arzneimitteldosierung bei Niereninsuffizienz VI – 4.2
teilweise anders als für normale Nierenfunktion
definiert werden (Tab. 1). Vom Labor berichtete
Normalwerte gelten dann nicht mehr. Zum Beispiel sind für Gentamicin und Vancomycin höhere Talspiegel sinnvoll [10], um die therapeutisch nötige AUC zu erreichen (Abb. 7). Bei Abnahme der Plasmabindung sind aber niedrigere
Blutspiegel bereits wirksam und damit als therapeutisch anzusehen (s.o.).
Zum therapeutischen Drug Monitoring wird
üblicherweise die Gesamtkonzentration im
Plasma gemessen. Eine geringere Plasmabindung bei Niereninsuffizienz geht zwar mit
niedrigeren Plasmaspiegeln einher, wobei aber
die absolute freie Plasmakonzentration unverändert bleibt (Tab. 1). Arzneimittel mit Veränderungen der Plasmabindung müssen paradoxerweise mit der Dosis nicht angepasst werden [11]. Zum Beispiel beträgt die normale
Plasmabindung von Phenytoin 90 % und bei
Niereninsuffizienz nur 80 %. Bei einem normalen Talspiegel von 10 mg/l ist die freie Konzentration somit 1 mg/l. Bei Niereninsuffizienz
reicht ein Talspiegel von 5 mg/l für Phenytoin,
denn die freie Konzentration beträgt dann
20 % also ebenfalls 1 mg/l wie bei normaler
Nierenfunktion (Tab. 1).
Tab. 1: Zielspiegel bei Niereninsuffizienz
Merke: Zur Interpretation der gemessenen
Plasmaspiegel sind Kenntnisse der Eliminationskinetik und der Plasmabindung unerlässlich. Therapeutisches Drug Monitoring bei Niereninsuffizienz und seine richtige Interpretation sind ohne ein pharmakokinetisches Grundverständnis kaum möglich.
14 Pharmakodynamik
Das Dilemma zwischen unwirksamer Unterdosierung und toxischer Überdosierung zeigt,
dass die Dosisanpassung nur möglich ist, wenn
zusätzlich zur Kinetik der Effekt, also die Pharmakodynamik berücksichtigt wird. Pharmakokinetik ist die notwendige, aber erst mit der
Pharmakodynamik zusammen hinreichende
Voraussetzung der Dosisanpassung. Wenn
man die Dosis eines Medikamentes appliziert,
erreicht man damit einen Blutspiegel, der erwünschte aber möglicherweise auch unerwünschte Effekte produziert. Bisher fehlt
noch eine Theorie der irreversiblen Effekte, für
die es charakteristisch ist, dass ein Effekt nur
entsteht, so lange die Konzentration ansteigt,
aber nicht wenn sie abfällt.
Ziel (tal) Spiegel (mg/l)
Normale Nierenfunktion
Hochgradige Niereninsuffizienz
Amikacin
< 10
15–25
Digoxin
0,5–2,0
0,5–2,0
Digitoxin
7,5–25
5–20
Gentamicin
<2
3–5
Phenytoin
10–20
5–10
Valproinat
50–100
50–100
Vancomycin
5–10
10–15
Langsamere Elimination ⇒ target Cmin ↑
Geringere Plamabindung ⇒ target Cmin ↓
Für reversible Effekte gilt aber allgemein das
sigmoide Emax-Modell, das mit der Hill-Gleichung beschrieben wird (Abb. 8). Der aktuelle
Effekt (E) ist eine Funktion der Konzentration
(C), des halbmaximalen Effektes (CE50) und
des Hill-Koeffizienten (H). Ein Medikament ist
umso potenter, je geringer die Konzentration
ist, die benötig wird um den halbmaximalen
Effekt zu produzieren (Potenz = 1 / CE50). Je
höher der Hill-Koeffizient ist, desto sigmoider
verläuft die Effekt-Konzentrations-Kurve.
Außer der Hill-Gleichung beschreiben auch die
1-exp Funktionen nach Hodgkin oder Douglas
einen sigmoiden Zusammenhang zwischen Ef-
Eckart · Forst · Briegel – Intensivmedizin – 37. Erg.-Lfg. 2/10
15
VI – Niere
Pharmakodynamik
ceiling
Effekt (% Emax)
100
E = E max /(1 + CE50/C)^H)
CE50 = 10
H = 4.2
CE 05 = 5
CE95 = 20
75
E = E max / (1 + CE50/C)
CE50 = 10
H=!
50
25
0
0
threshold
10
20
30
40
Konzentration
Abb. 8: Effekt-Konzentrations-Beziehung. Das Emax-Modell gleicht der Michaelis-Menten-Kinetik für einen
Hillkoeffizienten von (H = 1,0) wobei dann die Michaeliskonstante der Konzentration des halbmaximalen Effektes entspricht (CE50). Beim sigmoiden Emax-Modell gilt die Hill-Gleichung (H > 1,0) mit einer SchwellenKonzentration (= Threshold CE05) und einer Decken-Konzentration (= Ceiling CE95)
fekt und Konzentration. Dabei erzielt die Konzentration, die mit der Hill-Gleichung 50 %
des Effektes produziert (CE50), in der Hodgkin- und der Douglas-Gleichung bereits 63 %
des Maximaleffektes (CE65).
Die Hill-Gleichung kann man über die Zeit integrieren (Abb. 9) und erhält die Fläche unter
der Effekt-Zeitkurve [12].
Vorausgesetzt, das Effektintegral soll zur
Dosisanpassung konstant bleiben (AUEC =
AUECnorm = const.), lässt sich so der Zielspiegel (Ctarget) definieren.
Für normale Bedingungen (T1/2 = T1/2norm) entspricht der Zielspiegel dem Spitzenspiegel
(Ctarget = Cpeak). Dies entspricht auch neueren
antimikrobiellen Therapieprinzipien wie der
Taragona-Strategie [13] oder dem ImmediateResponse-Konzept [9]. Aus diesem Ansatz ergibt sich aber, dass der Zielspiegel bei einer
Verlängerung der Halbwertszeit geringer wird.
Der Zielspiegel wird aber nicht proportional
zur Halbwertszeit, sondern nur um ein weniges
geringer.
Medikamente mit einem Hill-Koeffizienten
von H = 1 haben einen konzentrations-
16
Eckart · Forst · Briegel – Intensivmedizin – 37. Erg.-Lfg. 2/10
Arzneimitteldosierung bei Niereninsuffizienz VI – 4.2
Effect-Time Correlation
Impaired Kidney Function
160
140
140
Concentration & Effect
Concentraton & Effect
Normal Kidney Function
160
120
100
80
Concentration
60
40
Effect
20
120
100
0
80
60
40
20
0
0
6
12
18
24
0
Time (h)
T1/2 = 6 h
6
12
18
24
Time (h)
CE50 = 100
H=5
T1/2 = 12 h
AUC = 1‘296 = const.
AUC = 1‘296 = const.
AUEC = 3,72 x Emax
AUEC = 0,53 x Emax
Abb. 9: Wirkungsverlust durch Dosishalbierung. Theoretisches Beispiel eines Medikamentes mit Verdopplung
der Halbwertszeit bei Niereninsuffizienz und umgekehrt proportionaler Dosishalbierung. Die pharmakodynamischen Parameter (CE50 und H) seien konstant. Eine Halbierung der Dosis führt zu einer Halbierung der Initialkonzentration aber gleicher Fläche AUC. Die Effekt-Fläche AUEC nimmt jedoch nicht auf 1/2, sondern
überproportional auf 1/7tel ab
abhängigen Effekt: Für niedrige Konzentrationen besteht eine lineare Abhängigkeit des Effektes von der Konzentration und für höhere
Konzentrationen nimmt der Effekt zwar weniger schnell, aber immer weiter zu, natürlich
nicht über den Maximaleffekt hinaus. Antibiotika, bei denen eine Dosissteigerung solch
eine Effektzunahme erreicht, nennt man
konzentrationsabhängig (z.B. Amioglykoside,
Chinolone). Bei einem Hillkoeffizienten kleiner 1 (H < 1) handelt es sich wahrscheinlich
um ein Artefakt, weil der Maximaleffekt dann
überhaupt nicht erreicht würde.
Interessant sind Medikamente mit einem hohen Hillkoeffizienten. Für einen Hillkoeffizienten über 10 (H > 10) gilt das on/off-Phänomen:
Der Effekt tritt erst bei der Konzentration des
halbmaximalen Effektes ein und ist dann
gleich auch maximal. Für Medikamente mit einem Hillkoeffizienten H > 1,0 gibt es eine
Schwellenkonzentration (CE05 „thresh hold“),
unterhalb der kein signifikanter Effekt mehr
produziert wird (E05 < 0,05 × Emax). Sehr rasch
wird dann andererseits aber eine Deckenkonzentration erreicht (CE95 „ceiling“), die praktisch schon den vollen Effekt produziert (E95 >
0,95 × Emax).
Bei einem Hillkoeffizienten von H = 1 beträgt
die Schwellenkonzentration nur etwa 1/20 der
CE50 (CE05 = 0,05 × CE50) und die Deckenkonzentration etwa das 20-fache der CE50 (CE95 =
20 × CE50). Bei einem Hillkoeffizienten von H
= 4,25 aber beträgt die Schwellenkonzentration exakt 1/2 also die Hälfte der CE50 (CE05 =
0,5 × CE50) und die Deckenkonzentration wird
schon erreicht, wenn das Blutspiegel das 2-fache also das Doppelte der CE50 beträgt (CE95 =
Eckart · Forst · Briegel – Intensivmedizin – 37. Erg.-Lfg. 2/10
17
VI – Niere
2,0 × CE50). Infektiologisch kann die Schwellenkonzentration mit der minimal inhibitorischen Konzentration in Beziehung gesetzt werden [14].
CE05 = MIC
Antiinfektiva mit einer hohen Schwellenkonzentration, also einer hohen minimal inhibitorischen Konzentration (MIC) müssen einen
hohen Hillkoeffizienten haben und damit automatisch auch rasch eine Deckenkonzentration erreichen, über die hinaus der Effekt nicht
mehr gesteigert werden kann. Für die antivirale Therapie zum Beispiel bei HIV-Infektion gilt
nicht der Spitzenspiegel als Zielspiegel, sondern der Talspiegel (Ctrough > CE05), der eine
bestimmte Schwellenkonzentration nicht unterschreiten darf [15].
15 Pharmakodynamik und
Dosisanpassung
Es leuchtet ein, dass Antibiotika mit einer
Schwellenkonzentration so dosiert werden
müssen, dass die Schwellenkonzentration während des Dosierungsintervalls nicht unterschritten wird und so die Wirkung verloren
geht. Andererseits macht es hier aber keinen
Sinn, die Dosis höher als normal zu erhöhen.
Medikamente mit hoher Schwellenkonzentration haben einen hohen Hillkoeffizienten und
erreichen schnell die Deckenkonzentration: sie
wirken zeitabhängig (z.B. Betalakame, Peneme, antivirale Substanzen). Der Unterschied
zwischen Konzentrationsabhängigkeit und
Zeitabhängigkeit reduziert sich auf die Frage
nach der Höhe des Hillkoeffizienten.
Die Dosisanpassung darf nicht zu einer Unterschreitung der Schwellenkonzentration führen. Die konsequente Frage, wie das Dosierungsintervall zu wählen sei, lässt sich mit der
Wirkdauer beantworten (Abb. 10). Die Wirkdauer kann in Abhängigkeit von der Halbwertszeit (T1/2), dem Spitzenspiegel (Cpeak), der
Konzentration des halbmaximalen Effektes
(CE50) und dem Hillkoeffizienten (H) explizit
berechnet werden [2]. Es ist sinnvoll, die Dauer
bis 50 % der Effektes abgeklungen sind (E50 =
0,50 × E), also der Wirkungshalbierungszeit
Abb. 10: Pharmakokinetik-Pharmakodynamik-Beziehung. Der Effekt hängt von der Konzentration ab und die
Konzentration hängt von der Zeit ab: Also hängt der Effekt auch von der Zeit ab. Analog zur pharmakokinetischen Halbwertszeit (T1/2) lässt sich für den Effekt die pharmakodynamische Halbierungzeit formulieren
(TED50)
18
Eckart · Forst · Briegel – Intensivmedizin – 37. Erg.-Lfg. 2/10
Arzneimitteldosierung bei Niereninsuffizienz VI – 4.2
(TED50), zu unterscheiden von der Dauer bis
90 % des Effektes abgeklungen sind (TED90),
also der Effekt auf 10 % abnimmt (E10 = 0,90
× E), wobei gilt (1/ln(2) = 1,44). Je höher der
Hillkoeffizient ist, desto kürzer ist die Wirkdauer. Die 90 % Effektdauer beschreibt auch
als besonderen Spezialfall genau die Zeit, die
vergeht, bis die Konzentration von der CE50
auf die Schwellenkonzentration CE05 abnimmt
(TED90 speziell E50 → E05).
Bei einem niedrigen Spitzenspiegel und einem
hohen Hillkoeffizienten, also für die Bedingung (H ≥ 1,58) und (Cpeak ≤ CE50), ist die Effekt-Halbierungszeit kürzer als die Eliminations-Halbwertszeit (TED50 < T1/2): die Wirkung geht rasch verloren. Die Wirkdauer ist
umso länger, je höher der Spitzenspiegel im
Vergleich zur Konzentration des halbmaximalen Effektes ist.
Merke: Zur Dosisanpassung von konzentrationsabhängig wirkende Antibiotika
(H = 1) kann das Dosierungsintervall verlängert werden, da die 90 % Wirkdauer
ausreichend ist (Tau = TED90). Aber für
zeitabhängige Antibiotika (H >> 1) sollte
das Dosierungsintervall nicht länger als die
Halbierungszeit sein, wobei die Halbierungszeit sogar kürzer dauern kann als eine
Halbwertszeit (TED50 < T1/2).
Damit folgt für die Dosisanpassung: bei
konzentrationsabhängigen Medikamenten wie
Ciprofloxacin mit kleinem Hillkoeffizienten ist
es besser, das Dosierungsintervall zu verlängern (Abb. 11). Bei zeitabhängigen Medikamenten mit hohem Hillkoeffizienten dagegen
sollte besser nur die Dosis reduziert, aber das
Intervall nicht verändert werden [5].
Für Antibiotika mit konzentrationsabhängiger
Wirkung gilt H = 1, → Dosierungsziel = Spitzenspiegel erreichen (Cpeak = const.) → Dosisanpassung: Dosis = const. + Dosierungsintervall verlängern, also Tau = TED90.
Abb. 11: Dosisanpassung von Ciprofloxacin. Die normale Dosis von Ciprofloxacin ist 500 mg/12 h und die E
coli werden rasch abgetötet (dünne grüne Linie). Wenn sich bei Niereninsuffizienz die Clearance halbiert oder
die Halbwertszeit verdoppelt, kann man entweder die Dosis halbieren oder das Intervall verdoppeln. Die Pharmakodynamik des antimikrobiellen Effektes zeigt aber klar, dass es mit einer halbierten Dosis länger dauert,
bis der Keim eliminiert ist als bei normaler Nierenfunktion. Gleich schnell wird der Keim eliminiert, wenn die
Dosis unverändert bleibt, aber das Intervall verlängert wird [16]. Die Spitzenspiegel sind also die Zielspiegel
beim Ciprofloxacin!
Eckart · Forst · Briegel – Intensivmedizin – 37. Erg.-Lfg. 2/10
19
VI – Niere
Für Antibiotika mit zeitabhängiger Wirkung
gilt H >> 1, → Dosierungsziel = Unterschreitung der Schwellenkonzentration vermeiden
(Cmin > CE05) → Dosisanpassung: Dosis reduzieren + Dosierungsintervall = const., also Tau
= TED50
Aus der Pharmakodynamik ergibt sich für den
erwünschten antibakteriellen Effekt, dass eine
niedrige CE50 und ein niedriger Hillkoeffizient
durchaus wünschenswert sind. Im Hinblick
auf toxische Effekte sind eine hohe CE50 und
ein hoher Hillkoeffizient aber gerade nicht
nachteilig.
16 Antibiotika-Resistenz
Es gibt eine Reihe von Antibiotika speziell
zur Behandlung der Staphylokokkeninfektion
(Tab. 2). Einige dieser Antibiotika sind besonders in geeigneter Kombination antibakteriell
sehr wirksam – auch bei Methicillin-resistenten Staphylokokkus-aureus-Infektionen. Man
kann zwei Arten der Resistenz unterscheiden:
1. Relative Resistenz
2. Absolute Resistenz
Für beide Arten der Resistenz gilt aber:
Resistenz = CE50 ↑
Der Unterschied zwischen relativer und absoluter Resistenz lässt sich pharmakodynamisch
Tab. 2: Pharmakodynamische Parameter zu einigen Staph.-aureus-wirksamen Antibiotika (MRSA = Methicillin resistenter Staph. aureus). Gegeben ist die Halbwertszeit (T1/2). Die Effekt-Halbierungszeit (TED50) und die
90 % Wirkdauer (TED90) wurden für hypothetische Bedingungen berechnet (Cpeak = CE95). Die EC50 Daten
aus In-vitro-Studien korrelieren mit gemessenen Blutspiegeln (CE50) in vivo – sind aber nicht identisch [12]
Gegeben
Wirkstoff
T1/2
Cpeak
= CE95
Berechnet
MIC = CE05
CE50
H
TED50
TED90
Std.
mg/l
mg/l
mg/l
Std.
Std.
Cefpirom
2,0
0,16
0,02
0,06
3,0
2,9
5,0
Ceftobiprole
3
Ciprofloxacin
4,1
20
0,8
4,0
1,8
9,9
16,9
Daptomycin
8,0
57
11
25
3,5
4,7
11,2
Flucloxacillin
1,0
200
4,0
28
1,5
3,0
5,2
Gentamicin
2,5
25
0,3
2,6
1,3
8,4
14,3
Imipenem
1,0
0,0013
0,0002
0,0005
3,0
1,4
2,5
Levofloxacin
MRSA
7,7
2,52
1,18
0,22
0,46
0,74
2,4
6,3
14
5,3
24
9,1
Linezolid
5,2
Meropenem
MRSA
1,0
0,029
0,024
0,0035
0,0041
0,01
2,8
3,3
1,6
1,3
2,7
2,4
Rifampicin
3,4
80,3
7,7
24,8
2,5
6,0
10,2
Tigecyclin
38,5
0,87
Vankomycin
6,0
40
10
20
4,25
6,2
10,6
20
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Arzneimitteldosierung bei Niereninsuffizienz VI – 4.2
parametrisieren. Die relative Resistenz ist mikrobiologisch durch eine besonders hohe MIC
gekennzeichnet. Dies kann pharmakodynamisch mit einer höheren Konzentration des
halbmaximalen Effektes (CE50) und damit etwas höheren Schwellenkonzentration (CE05)
abgebildet werden. Dagegen ist die absolute
Resistenz durch eine besonders hohe Schwellenkonzentration (CE05) gekennzeichnet, die
pharmakodynamisch sowohl an einem hohen
Hillkoeffizienten (H) als auch einer hohen
CE50 erkennbar wird.
Relative Resistenz:
CE50 ↑ + CE05 ↑ + H = const.
Absolute Resistenz:
CE50 ↑↑ + CE05 ↑↑ + H ↑↑
Theoretisch wäre es also möglich, eine nur relative Resistenz durch höhere Dosierungen zu
durchbrechen. Pharmakodynamik ist jedoch
nicht nur die Beschreibung erwünschter – hier
bakterizider Effekte – sondern auch unerwünschter, toxischer Effekte. Im Optimalfall
treten toxische Effekte nur bei sehr hohen
Konzentrationen auf, weil nur dann die
Schwellenkonzentration des toxischen Effektes überschritten wird. Günstig ist, wenn
1. für bakteriziden Effekt gilt: CE50 << Cpeak
und H = 1
2. und für toxischen Effekt gilt: CE50 >> Cpeak
und H >> 1
Merke: Das Problem der Resistenz ist somit
zum Teil das Problem, dass wegen der Toxizität nicht hoch genug dosiert werden kann.
17 Zytostatika und Chemotherapeutika
Viele maligne Erkrankungen kann man heute
zytostatisch therapieren. Auch und gerade für
die onkologische Chemotherapie gilt das Erstschlag-Prinzip. Eine zu späte oder zu geringe
Chemotherapie kann entscheidende Therapie-
chancen verpassen. Bei höheren initialen Komplikationen kann langfristig die Hochdosistherapie möglicherweise die Heilungschancen des
Patienten verbessern, wie es für das HodgkinLymphom gezeigt wurde [17].
Merke: Die Gefahr der Chemotherapie ist
die Überdosierung. Die Gefahr der Dosisanpassung ist die Unterdosierung vor allem,
wenn man schematisch die Proportionalitätsregel von Dettli anwendet (Abb. 9).
Wir selbst haben in einer klinischen Untersuchung gesehen, dass bei Dialysepatienten die
Chemotherapie nach Dettli im Mittel auf 76 %
der Standarddosis hätte reduziert werden müssen. Tatsächlich wurde aber im Mittel nur auf
91 % der Standarddosis reduziert. Die tatsächlich gegebene Dosis war somit ein Kompromiss
zwischen Wirkung und Toxizität und immerhin 19 % höher als eine streng proportionale
Dosisreduktion nahegelegt hätte [18].
Antikörper wie Rituximab, Bevacizumab oder
Bortezomib werden nierenunabhängig abgebaut und können bei Niereninsuffizienz und
Dialyse normal dosiert werden. Platinderivate
(Cisplatin, Carboplatin), Gemzitabin oder Cyclophosphamid sind dialysierbar oder ihre toxischen Metabolite sind dies. Deshalb empfehlen wir bei diesen Substanzen eine normale
Standarddosierung und gegebenenfalls zwölf
Stunden später eine Hämodialyse für mindestens drei Tage täglich durchzuführen. Epirubicin, Etoposid, Vinorelbin und Capezitabin sind
Beispiele für Zytostatika, die nierenabhängig
eliminiert werden und deshalb auf 50 – 75 %
der Standarddosis reduziert werden sollten.
Paclitaxel, Docetaxel, Vincristin und 5-Fluorouracil werden unabhängig von der Nierenfunktion eliminiert und können mit der Standarddosis gegeben werden.
Immer dabei zu berücksichtigen sind das Alter
und die Multimorbidität von nierenkranken
Patienten. So dass die Dosis nicht nur der Nierenfunktion sondern auch dem Allgemeinzustand der Patienten angepasst werden muss.
Eckart · Forst · Briegel – Intensivmedizin – 37. Erg.-Lfg. 2/10
21
22
Eckart · Forst · Briegel – Intensivmedizin – 37. Erg.-Lfg. 2/10
Securopen
DichlorStapenor
Staphylex
Baypen
Azlocillin
Dicloxacillin (p.o.)
Flucloxacillin
Mezlocillin
1
0,8
0,8
0,8
1
Pipril /
Sulbactam
Tazobac
Baycillin Mega
Piperacillin
+ Sulbactam
Piperacillin
+ Tazobactam
Propicillin (p.o.)
Cefaclor (p.o.)
Panoral
0,7
1,5
Cephalosporine
3,5
Ticarcillin
1
1,1
1
Temocillin
Aerugipen
0,5
Penicillin G
1,1
1
0,5
= Benzylpenicillin
Oxacillin
1,2
Unacid
+ Sulbactam
1
1,2
1,2
Normal
Nafcillin
Augmentan
Binotal
+ Clavulansäure
Ampicillin
Clamoxyl
Handelsname
[Beispiel]
Amoxicillin
Penizilline
Wirkstoff
3
16
31
4
8
4
8
10
1,4
2,1
9,7
3
2,3
6,5
6,6
13
4,3
12
Anurie
Halbwertszeit
[Stunden]
1000
500
700 =
1 Mega
4000
500
4000
500
10 mega
1000
4000
1000
1000
5000
1000
2000
200
2000
Dstart [mg]
Startdosis
1000
500
700
4000
500
4000
500
10 mega
1000
4000
1000
1000
5000
1000
2000
200
2000
Erhaltungsdosis [mg]
8
8
8
8
8
8
8
8
6
8
8
6
8
8
8
8
8
Dosierungsintervall [h]
Normale Nierenfunktion
[GFR = 100 ml/min]
1000
500
4000
500
4000
500
10 mega
1000
4000
1000
1000
5000
1000
2000
200
2000
Erhaltungsdosis [mg]
12
12
12
12
12
12
12
6
12
8
8
12
12
12
12
12
Dosierungsintervall [h]
Eingeschränkte Nierenfunktion
[GFR ≈ 30 ml/min]
1000
500
4000
500
4000
500
5 mega
1000
2000
1000
1000
2500
500
1000
100
1000
Erhaltungsdosis [mg]
12
24
12
12
12
12
12
6
12
8
8
12
12
12
12
12
Dosierungsintervall [h]
Danur
ohne Dialyse
1000
500
4000
500
4000
500
5 mega
1000
3000
1000
1000
5000
1000
2000
200
2000
Dosis DHD n.
Dialyse [mg]
Hämodialyse
DHD = Dan +
Dsup
500
4000
500
4000
500
5 mega
1000
4000
1000
1000
5000
1000
2000
200
2000
Erhaltungsdosis [mg]
24
12
12
12
12
8
6
12
8
8
12
18
12
12
12
Dosierungsintervall [h]
Hämofiltration [2 L/h] &
kontinuierliche Dialyse
Hochgradig Eingeschränkte Nierenfunktion [GFR ≤ 5 ml/min]
Tab. 3: Antibiotika-Dosierungsempfehlungen entsprechend der Kunin-Regel für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR = 30 ml/min) oder
Nierenversagen (GFR < 5 ml/min) und Nierenersatztherapie mit Hämodialyse (HD) – oder Hämofiltration (HF) auf Intensivstation (eGFR 30 ml/min)
VI – Niere
1,3
1,2
Apatef
Spizef
Mefoxitin
Cefotaxim
Cefotetan
Cefotiam
Cefoxitin
2,3
Orelox
Sefril
Cefpodoxim (p.o.)
Cefradin
Eckart · Forst · Briegel – Intensivmedizin – 37. Erg.-Lfg. 2/10
Ceftix
Ceftizoxim
8
2
2,1
Fortum
Ceftazidim
Rocephin
1,7
Cefsulodin
Ceftriaxon
1,0
Cefroxadin
0,8
1,9
Cefpirome
0,6
1
4,2
2,6
Claforan
Ceforanid
2,3
Cefobis
Tacef
Cefmenoxim
3,3
Cefoperazon
Cephoral
Cefixim (p.o.)
2
2,2
4,6
Maxepim
Cefepim
3,9
Gramaxin
Cefazolin
1,5
1
Cefonicid
Refosporin
Normal
Cefodizim
Mandokef
Cefazedon
Handelsname
[Beispiel]
Cefamandol
Wirkstoff
15
35
25
13
40
5,3
14
15
18
8
18
7 (10)
22
3
64
6,7
20
12
15
40
7,5
14
Anurie
Halbwertszeit
[Stunden]
2000
2000
2000
1000
1000
200
2000
2000
2000
2000
2000
2000
2000
2000
400
2000
2000
2000
2000
Dstart [mg]
Startdosis
2000
2000
2000
1000
1000
200
2000
2000
2000
2000
2000
2000
2000
2000
400
2000
2000
2000
2000
Erhaltungsdosis [mg]
24
8
8
8
8
12
8
8
8
12
8
8
12
8
24
12
8
8
8
Dosierungsintervall [h]
Normale Nierenfunktion
[GFR = 100 ml/min]
2000
1000
2000
1000
1000
200
2000
2000
2000
2000
2000
2000
2000
2000
400
2000
2000
2000
2000
Erhaltungsdosis [mg]
24
12
12
12
8
12
12
12
12
24
12
12
12
12
24
12
12
12
12
Dosierungsintervall [h]
Eingeschränkte Nierenfunktion
[GFR ≈ 30 ml/min]
2000
1000
1000
500
1000
100
1000
1000
1000
1000
1000
2000
1000
1000
200
1000
500
1000
1000
Erhaltungsdosis [mg]
24
24
24
12
12
12
12
24
12
24
12
12
12
24
24
12
12
12
12
Dosierungsintervall [h]
Danur
ohne Dialyse
2000
2000
2000
1000
2000
2000
1500
2000
2000
2000
2000
2000
1500
2000
1500
Dosis DHD n.
Dialyse [mg]
Hämodialyse
DHD = Dan +
Dsup
2000
1000
1000
1000
2000
1000
2000
1000
2000
2000
1000
2000
1000
2000
1000
Erhaltungsdosis [mg]
24
12
12
12
8
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
Dosierungsintervall [h]
Hämofiltration [2 L/h] &
kontinuierliche Dialyse
Hochgradig Eingeschränkte Nierenfunktion [GFR ≤ 5 ml/min]
Tab. 3: Antibiotika-Dosierungsempfehlungen entsprechend der Kunin-Regel für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR = 30 ml/min) oder
Nierenversagen (GFR < 5 ml/min) und Nierenersatztherapie mit Hämodialyse (HD) – oder Hämofiltration (HF) auf Intensivstation (eGFR 30 ml/
Arzneimitteldosierung bei Niereninsuffizienz VI – 4.2
23
24
Ceporexin
Cephalexin
2
Latamoxef
Eckart · Forst · Briegel – Intensivmedizin – 37. Erg.-Lfg. 2/10
2
Certomycin
Gernebcin
Netilmicin
Tobramycin
Ciprofloxacin
Ciprobay
Streptothenat
Streptomycin
Chinolone
1,7
Spectinomycin
4,4
2,6
2
(i.m.)
Sisomycin
2
2,1
Kanamycin (local)
2
10
100
26
48
48
48
69
48
400
1000 /
500
4000 /
2000
240 / 120
240 / 120
300 / 150
Eye
240 / 120
Refobacin
Gentamicin
40
1500 /
750
2
Biklin
Amikacin
400
2000
1000
1000
1500
Dstart [mg]
Norm /
Anur
32
23
2
10
30
25
16
18
Anurie
Startdosis
Aminoglykoside
1,2
0,5
Cephapirin
Loracarbef (p.o.)
0,5
Cephalothin
Moxalactam
1,4
1,2
1,3
Bidocef
1,1
Normal
Cephadroxil (p.o.)
Zinacef
p.o. Elobact
Handelsname
[Beispiel]
Cephacetril
Cefuroxim
Wirkstoff
Halbwertszeit
[Stunden]
400
1000
240
240
300
Oinment
240
1500
400
2000
1000
1000
1500
Erhaltungsdosis [mg]
12
24
24
24
24
24
24
12
8
6
12
8
Dosierungsintervall [h]
Normale Nierenfunktion
[GFR = 100 ml/min]
400
500
120
120
150
120
500
400
1000
1000
1000
1500
Erhaltungsdosis [mg]
12
48
24
24
24
24
24
24
12
12
24
12
Dosierungsintervall [h]
Eingeschränkte Nierenfunktion
[GFR ≈ 30 ml/min]
400
0
40
40
100
40
250
200
1000
500
500
750
Erhaltungsdosis [mg]
24
48
24
24
24
24
24
24
24
24
24
24
Dosierungsintervall [h]
Danur
ohne Dialyse
400
500
120
120
150
120
750
2000
1000
1000
1500
Dosis DHD n.
Dialyse [mg]
Hämodialyse
DHD = Dan +
Dsup
400
500
120
120
150
120
500
1000
500
750
Erhaltungsdosis [mg]
12
24
24
24
24
24
24
12
12
12
Dosierungsintervall [h]
Hämofiltration [2 L/h] &
kontinuierliche Dialyse
Hochgradig Eingeschränkte Nierenfunktion [GFR ≤ 5 ml/min]
Tab. 3: Antibiotika-Dosierungsempfehlungen entsprechend der Kunin-Regel für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR = 30 ml/min) oder
Nierenversagen (GFR < 5 ml/min) und Nierenersatztherapie mit Hämodialyse (HD) – oder Hämofiltration (HF) auf Intensivstation (eGFR 30 ml/
VI – Niere
12
Avalox
Barazan
Tarivid
Moxifloxacin
Norfloxacin (p.o.)
Ofloxacin
Zienam
Imipenem
Eckart · Forst · Briegel – Intensivmedizin – 37. Erg.-Lfg. 2/10
12
1
Meropenem
Rulid (p.o.)
4,5
Lincomycin
Roxithromycin
0,9
0,9
+ Cilastatin
Meronem
Erycinum
2,3
3,9
INVANZ
Erythromycin
6,8
Ertapenem
Klacid (p.o.)
Clarithromycin
1,7
1
Azactam
Aztreonam
Doripenem
Zithromax (p.o.)
Azithromycin
39
8,7
Temafloxacin
Glykopeptide, Makrolide & Peneme
13
Pefloxacin (p.o.)
6
4
7,6
7,3
Lomefloxacin
12
Tavanic
Levofloxacin
5
Fleroxacin
1,3
Gyramid
Normal
Enoxacin
Handelsname
[Beispiel]
Cinoxacin (p.o.)
Wirkstoff
15
20
15
13,3
2,9
5
14,4
17
8,4
40
25
17
30
11
15
33
76
29
20
Anurie
Halbwertszeit
[Stunden]
300
1000
600
1000
1000
1000
1000
500
500
1000
1000
400
300
400
400
750
400
500
Dstart [mg]
Startdosis
300
1000
600
1000
1000
1000
1000
500
500
1000
500
300
400
400
500
400
500
Erhaltungsdosis [mg]
24
8
8
8
8
8
24
8
12
8
24
12
12
24
12
12
12
Dosierungsintervall [h]
Normale Nierenfunktion
[GFR = 100 ml/min]
300
1000
600
1000
1000
1000
1000
500
1000
500
300
400
400
500
400
Erhaltungsdosis [mg]
24
12
12
12
12
12
24
12
12
24
24
12
24
24
24
Dosierungsintervall [h]
Eingeschränkte Nierenfunktion
[GFR ≈ 30 ml/min]
300
500
600
500
500
1000
1000
500
500
500
150
400
400
250
200
Erhaltungsdosis [mg]
24
12
24
12
12
12
24
24
12
24
24
24
24
24
24
Dosierungsintervall [h]
Danur
ohne Dialyse
–
1000
1000
1000
1000
1000
1000
500
?
?
400
500
400
Dosis DHD n.
Dialyse [mg]
Hämodialyse
DHD = Dan +
Dsup
–
1000
1000
1000
1000
1000
1000
–
300
–
400
500
400
Erhaltungsdosis [mg]
–
12
12
12
8
24
12
–
24
24
12
12
Dosierungsintervall [h]
Hämofiltration [2 L/h] &
kontinuierliche Dialyse
Hochgradig Eingeschränkte Nierenfunktion [GFR ≤ 5 ml/min]
Tab. 3: Antibiotika-Dosierungsempfehlungen entsprechend der Kunin-Regel für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR = 30 ml/min) oder
Nierenversagen (GFR < 5 ml/min) und Nierenersatztherapie mit Hämodialyse (HD) – oder Hämofiltration (HF) auf Intensivstation (eGFR 30 ml/
Arzneimitteldosierung bei Niereninsuffizienz VI – 4.2
25
26
Eckart · Forst · Briegel – Intensivmedizin – 37. Erg.-Lfg. 2/10
3
Sobelin
Bactrim
Clindamycin
Cotrimoxazol
Cubicin
Fosfocin
Zyvid
Daptomycin
Fosfomycin
Linezolid
1,5
16
4,6
1,0
Nalidixinsäure
Nitrofurantoin
10
Minocyclin (p.o.)
4,5 (11)
Metronidazol
4,9
Methenamin
Clont
23
Vibravenös
Doxycyclin
8
24
Dapson (p.o.)
Pneumocystis c.p.
1,2
Clavulansäure
9 / 10
0,9
2,5
Cilastatin
1,8
Chloramphenicol
6
52
Normal
Carumonam
Paraxin
Vancomycin
Vancomycin
Sonstige Antibiotika
Targocid
Handelsname
[Beispiel]
Teicoplanin
Wirkstoff
900
250
1000
1000
1000
2 × (800 /
24)
Dstart [mg]
Startdosis
1,2
21
20
11
(34)
6,9
20
33
23
31
100
200
500
1000
600
5000
700
200
200
2400 /
480
50 / 24 800 / 160
3
4,3
13,3
7
8,2
150
348
Anurie
Halbwertszeit
[Stunden]
100
100
500
1000
600
5000
700
100
200
2400 / 480
800 / 160
900
250
1000
1000
1000
1200
Erhaltungsdosis [mg]
8
12
8
12
12
8
24
24
24
8
12
8
8
8
8
12
24
Dosierungsintervall [h]
Normale Nierenfunktion
[GFR = 100 ml/min]
100
500
600
5000
700
100
200
1600 / 320
800 / 160
900
250
1000
1000
1000
400
Erhaltungsdosis [mg]
12
12
12
24
48
24
24
12
24
8
8
12
8
24
24
Dosierungsintervall [h]
Eingeschränkte Nierenfunktion
[GFR ≈ 30 ml/min]
100
500
600
2500
350
100
200
1600 / 320
400 / 160
900
250
500
1000
500
400
Erhaltungsdosis [mg]
12
24
12
24
36
24
24
24
24
8
12
12
12
72
48
Dosierungsintervall [h]
Danur
ohne Dialyse
500
600
5000
475
100
200
1600 / 320
400 / 160
900
250
1000
1000
500
800
Dosis DHD n.
Dialyse [mg]
Hämodialyse
DHD = Dan +
Dsup
500
600
5000
350
100
1600 / 320
800 / 160
900
250
1000
1000
500
400
Erhaltungsdosis [mg]
12
12
12
24
24
24
24
8
12
12
12
24
24
Dosierungsintervall [h]
Hämofiltration [2 L/h] &
kontinuierliche Dialyse
Hochgradig Eingeschränkte Nierenfunktion [GFR ≤ 5 ml/min]
Tab. 3: Antibiotika-Dosierungsempfehlungen entsprechend der Kunin-Regel für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR = 30 ml/min) oder
Nierenversagen (GFR < 5 ml/min) und Nierenersatztherapie mit Hämodialyse (HD) – oder Hämofiltration (HF) auf Intensivstation (eGFR 30 ml/
VI – Niere
5,7
8,9
3
22
Sulfisoxazol
Tetracyclin
Thiamphenicol
Tigecyclin
Cotrim
10
Pneumocystis c.p. 9
TMP po
Trimethoprim
+ Sulfamethoxazol
Trimethoprim
Ziagen
Zovirax
Abacavir (po)
Aciclovir
Eckart · Forst · Briegel – Intensivmedizin – 37. Erg.-Lfg. 2/10
2,5
1,5
10
10
9
Trimethoprim
+ Sulfamethoxazol
Antivirale Substanzen
10
Cotrim
Trimethoprim
14
9
Sulfamethoxazol
Tygacil
5
Sulfadiazin (p.o.)
Tinidazol
1
Sulbactam
1,2
1,1
78
Normal
1,7
Synercid
Pentacarinat inh
prophylact
Pentacarinat iv
Handelsname
[Beispiel]
Spectinomycin
Quinopristin
+ Dalfopristin
Pentamidin
Wirkstoff
25
2,1
24
24
50
24
50
24
16
30
83
11
50
22
6,6
26
0,8
0,8
96
Anurie
Halbwertszeit
[Stunden]
750
600
200
480
+ 2400
160
+ 800
160 / 480
100
500
800 /
2400
1000
1000
150
+ 350
600
300
300
Dstart [mg]
Startdosis
750
600
150
480
+ 2400
160
+ 800
160 / 480
50
500
800 / 2400
1000
1000
150
+ 350
600
300
300
Erhaltungsdosis [mg]
8
12
24
8
8
12
12
12 / 8
12
8
12
8
8
8
8
24
4 week
24
Dosierungsintervall [h]
Normale Nierenfunktion
[GFR = 100 ml/min]
500
600
150
320
+ 1600
160
+ 800
160 / 320
800 / 1600
1000
1000
150
+ 350
300
Erhaltungsdosis [mg]
12
12
24
12
12
24
24
24 / 12
24 / 12
12
12
8
8
24
Dosierungsintervall [h]
Eingeschränkte Nierenfunktion
[GFR ≈ 30 ml/min]
500
600
150
320
+ 1600
160
+ 400
160 / 320
400 / 1600
1000
1000
150
+ 350
300
Erhaltungsdosis [mg]
24
12
24
24
24
24
24
24
24
24
24
8
8
24
Dosierungsintervall [h]
Danur
ohne Dialyse
750
–
320
+ 1600
160
+ 400
160 / 320
400 / 1600
1000
150
+ 350
Dosis DHD n.
Dialyse [mg]
Hämodialyse
DHD = Dan +
Dsup
750
–
320
+ 1600
160
+ 400
160 / 320
800 / 1600
1000
150
+ 350
Erhaltungsdosis [mg]
24
–
24
24
24
24
24
24
12
8
8
Dosierungsintervall [h]
Hämofiltration [2 L/h] &
kontinuierliche Dialyse
Hochgradig Eingeschränkte Nierenfunktion [GFR ≤ 5 ml/min]
Tab. 3: Antibiotika-Dosierungsempfehlungen entsprechend der Kunin-Regel für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR = 30 ml/min) oder
Nierenversagen (GFR < 5 ml/min) und Nierenersatztherapie mit Hämodialyse (HD) – oder Hämofiltration (HF) auf Intensivstation (eGFR 30 ml/
Arzneimitteldosierung bei Niereninsuffizienz VI – 4.2
27
28
Eckart · Forst · Briegel – Intensivmedizin – 37. Erg.-Lfg. 2/10
SUSTIVA
Famvir
Foscavir
Cymeven
Crixivan
Epivir
VIRACEPT
Viramune
Efavirenz
Famciclovir (po)
Foscarnet
Ganciclovir
Indinavir (po)
Lamivudin (po)
Nelfinavir (po)
Nevirapin (po)
28
4,5
6,2
1,8
4,2
4,5
2,2
46,8
1,4
5,8
44
Videx
Didanosin (p.o.)
Virazole
Rescriptor
Delavirdin
3,4
Ribavirin aerosol
VISTIDE
Cidofovir
14
(144)
7
Helpin
Brivudin (po)
8
20
13
1
1,6
Normal
Oseltamivir
Infex
Agenerase
PK-Merz
Amantadin
Amprenavir
Retrovir
Amantadin (po)
Hepsera
Azidothymidin
= Zidovudin
Handelsname
[Beispiel]
Adefovir
Wirkstoff
26
80
22
4
21
2.1
30
120
14
unch
4,5
45
unch
610
600
1,9
(52)
160
Anurie
Halbwertszeit
[Stunden]
6000
200 / 24
750
100
800
400
3850
250
600
200
375 mg/
168 h
125
1200
100
200
200
10
Dstart [mg]
Startdosis
6000
200
750
100
800
400
3850
250
600
200
12
12
8
12
8
12
8
8
24
12
8
336 h =
14 days
375
400
6
12
12
8
8
24
Dosierungsintervall [h]
125
1200
100
200
200
10
Erhaltungsdosis [mg]
Normale Nierenfunktion
[GFR = 100 ml/min]
6000
200
750
100
800
400
1925
250
600
200
70
1200
100
200
100
10
Erhaltungsdosis [mg]
12
12
8
24
8
24
48
2
24
12
336 =
14 days
12
72
72
8
48
Dosierungsintervall [h]
Eingeschränkte Nierenfunktion
[GFR ≈ 30 ml/min]
6000
200
750
50
800
200
1925
250
600
200
35
1200
100
200
100
10
Erhaltungsdosis [mg]
12
12
8
24
8
24
72
24
24
24
336 =
14 days
12
168
168
8
168
Dosierungsintervall [h]
Danur
ohne Dialyse
6000
100
300
3850
70
100
200
200
10
Dosis DHD n.
Dialyse [mg]
Hämodialyse
DHD = Dan +
Dsup
6000
300
1925
140
200
200
Erhaltungsdosis [mg]
12
24
24
336 =
14 days
72
24
Dosierungsintervall [h]
Hämofiltration [2 L/h] &
kontinuierliche Dialyse
Hochgradig Eingeschränkte Nierenfunktion [GFR ≤ 5 ml/min]
Tab. 3: Antibiotika-Dosierungsempfehlungen entsprechend der Kunin-Regel für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR = 30 ml/min) oder
Nierenversagen (GFR < 5 ml/min) und Nierenersatztherapie mit Hämodialyse (HD) – oder Hämofiltration (HF) auf Intensivstation (eGFR 30 ml/
VI – Niere
Streptothenat
Streptomycin
Amphotericin B
Cancidas
Diflucan
Amphotericin B
Caspofungin
Fluconazol
Antimykotika
Pyrafat
Rifa
Ektebin
Protionamid
Rifampicin
Tebesium
Isoniazid
Pyrazinamid (p.o.)
Myambutol
Ethambutol
Tuberkulostatika
Eckart · Forst · Briegel – Intensivmedizin – 37. Erg.-Lfg. 2/10
25
10
24
(360)
2,6
4,5
9,1
1,5
1 / 3,3
3,1
1
Retrovir
2,5
Zidovudin
Valtrex
Valaciclovir (p.o.)
14
1,5
3,0
Viread
Tenofovir
1,8
Zerit
Stavudin (po)
7
3,7
HIVID
INVIRASE
Saquinavir (po)
Zalcitabin (po)
Norvir
Ritonavir (po)
4 / 250
Normal
Valganciclovir (po) Valcyte
Rebetol
Handelsname
[Beispiel]
Ribavirin
Wirkstoff
110
35
(360)
100
4,5
19
5 / 12
9,6
1,9
(52)
11
68
25
28
6,0
13
6,3
24 /
672
Anurie
Halbwertszeit
[Stunden]
800
70
70
1000
600
2000
750
300
1400
200
0.75
900
1000
245
40
600
600
600
Dstart [mg]
Startdosis
800
50
70
1000
600
2000
750
300
1400
200
0.75
900
1000
245
40
600
600
600
Erhaltungsdosis [mg]
24
24
24
24
24
24
24
24
24
8
8
12
8
24
12
8
12
12
Dosierungsintervall [h]
Normale Nierenfunktion
[GFR = 100 ml/min]
400
70
500
600
2000
750
300
1000
100
0.75
450
1000
245
40
600
600
600
Erhaltungsdosis [mg]
24
24
48
24
24
24
24
24
8
12
24
12
24
12
8
12
24
Dosierungsintervall [h]
Eingeschränkte Nierenfunktion
[GFR ≈ 30 ml/min]
400
50
250
600
1500
500
200
400
100
0.75
450
500
245
40
600
600
400
Erhaltungsdosis [mg]
48
24
72
24
24
24
24
24
8
24
72
24
48
12
12
12
72
Dosierungsintervall [h]
Danur
ohne Dialyse
400
50
250
600
?
?
300
800
200
900
1000
245
40
400
Dosis DHD n.
Dialyse [mg]
Hämodialyse
DHD = Dan +
Dsup
800
50
500
600
–
?
300
800
200
400
Erhaltungsdosis [mg]
24
24
24
24
–
?
24
24
12
72
Dosierungsintervall [h]
Hämofiltration [2 L/h] &
kontinuierliche Dialyse
Hochgradig Eingeschränkte Nierenfunktion [GFR ≤ 5 ml/min]
Tab. 3: Antibiotika-Dosierungsempfehlungen entsprechend der Kunin-Regel für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR = 30 ml/min) oder
Nierenversagen (GFR < 5 ml/min) und Nierenersatztherapie mit Hämodialyse (HD) – oder Hämofiltration (HF) auf Intensivstation (eGFR 30 ml/
Arzneimitteldosierung bei Niereninsuffizienz VI – 4.2
29
30
16
Noxafil p.o.
Vfende iv / p.o.
Miconazol
Posaconazol
Voriconazole
Eckart · Forst · Briegel – Intensivmedizin – 37. Erg.-Lfg. 2/10
Daraprim (p.o.)
Pyrimethamin
Pyrviniumembonat Molevac
Vermox
Pentacarinat
Pentamidin
Resochin
Chloroquine
Mebendazol (p.o.)
Chininum
Chinin
Parasiten & /Malaria
Nizoral
Daktar
Ketoconazol p.o.
?
92
100
5
4 / 48
13
8
24
24
3
Sempera
Itraconazol p.o.
22
4
16
Likuden
Normal
Itraconazol
Ancotil
Griseofulvin p.o.
Handelsname
[Beispiel]
Flucytosin
Wirkstoff
?
?
300
300
15
12
29
24
2
25
25
22
150
Anurie
Halbwertszeit
[Stunden]
50
75
Single
dosing
50
300
1000
2 × 500
300
150
600
250 mg/
8h
600
400
300
400
1200
200
200
200
500
2500
Erhaltungsdosis [mg]
24
24
8
8
12
12
12
24
12
24
24
12
8
Dosierungsintervall [h]
Normale Nierenfunktion
[GFR = 100 ml/min]
2 × 400 /
24
1200
200
200
200
500
2500
Dstart [mg]
Startdosis
200
75
600
300
400
1200
200
200
200
500
2500
Erhaltungsdosis [mg]
24
24
12
12
12
24
12
24
24
12
24
Dosierungsintervall [h]
Eingeschränkte Nierenfunktion
[GFR ≈ 30 ml/min]
200
600
300
400
1200
200
200
200
500
250
Erhaltungsdosis [mg]
48
12
12
12
24
12
24
24
12
48
Dosierungsintervall [h]
Danur
ohne Dialyse
600
300
1200
200
200
200
2500
Dosis DHD n.
Dialyse [mg]
Hämodialyse
DHD = Dan +
Dsup
600
300
1250
Erhaltungsdosis [mg]
12
12
24
Dosierungsintervall [h]
Hämofiltration [2 L/h] &
kontinuierliche Dialyse
Hochgradig Eingeschränkte Nierenfunktion [GFR ≤ 5 ml/min]
Tab. 3: Antibiotika-Dosierungsempfehlungen entsprechend der Kunin-Regel für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR = 30 ml/min) oder
Nierenversagen (GFR < 5 ml/min) und Nierenersatztherapie mit Hämodialyse (HD) – oder Hämofiltration (HF) auf Intensivstation (eGFR 30 ml/
VI – Niere
Arzneimitteldosierung bei Niereninsuffizienz VI – 4.2
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Eckart · Forst · Briegel – Intensivmedizin – 37. Erg.-Lfg. 2/10
31
32
Eckart · Forst · Briegel – Intensivmedizin – 37. Erg.-Lfg. 2/10