Der Leberrundherd

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Der Leberrundherd
Hans C. Spangenberg, Robert Thimme,
Hubert E. Blum
ZUSAMMENFASSUNG
Einleitung
Durch Fortschritte bei den bildgebenden Verfahren kann man Veränderungen
des parenchymalen Lebergewebes, sogenannte Leberrundherde, besser
nachweisen.
Methoden
Selektive Literaturaufbereitung.
Ergebnisse/Schlussfolgerung
Leberrundherde können aufgrund ihrer Entstehung in epitheliale, mesenchymale und gemischte Tumoren sowie tumorartige Läsionen eingeteilt
werden, die benigne oder maligne sein können. Die häufigsten benignen
Leberrundherde sind zystische Läsionen, Leberzelladenome, die fokalnoduläre
Hyperplasie und das kavernöse Hämangiom. Maligne Leberrundherde sind
Metastasen oder primäre Lebermalignome (unter anderem hepatozelluläres
Karzinom [HCC] und cholangiozelluläres Karzinom). Das HCC ist der fünfthäufigste Tumor weltweit mit einer steigenden Inzidenz (10 bis 30 Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohner/Jahr). Asymptomatische benigne Herde bedürfen keiner Therapie. Die Resektion stellt beim cholangiozellulären
Karzinom bislang die einzige Chance auf Heilung dar, während die Therapie
des HCC abhängig ist von Anzahl, Größe und Lokalisation der Tumorherde
sowie von der Klinik. Bei Lebermetastasen ist ein stadiengerechtes und vom
Primärtumor abhängiges Vorgehen indiziert.
Schlüsselwörter
fokal noduläre Hyperplasie, Leberzelladenom, hepatozelluläres Karzinom,
Sonografie, Computertomografie
Abteilung Innere Medizin II, Universitätsklinik Freiburg:
PD Dr. med. Spangenberg, Prof. Dr. med. Thimme, Prof. Dr. med. Dr. h. c. mult. Blum
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V
eränderungen des parenchymalen Lebergewebes,
sogenannte Leberrundherde, fallen diagnostisch
zunehmend auf. Ursache dafür sind die Fortschritte der
bildgebenden Verfahren und die ubiquitäre Verfügbarkeit der Sonografie. Die Einteilung der Leberrundherde
erfolgt aufgrund ihres biologischen Verhaltens. Man unterscheidet:
benigne Herde wie Zysten, Hämangiome, fokal
noduläre Hyperplasien und Leberzelladenome
maligne Tumoren, beispielsweise hepatozelluläre
Karzinome, cholangiozelluläre Karzinome, Lebermetastasen) (Tabelle 1).
Der Beitrag stellt die Epidemiologie, die Symptomatik sowie die diagnostischen und therapeutischen
Aspekte der klinisch wichtigsten Leberrundherde dar.
Besonders berücksichtigt wird hierbei die Interdisziplinarität der Thematik.
Benigne Leberrundherde
Kavernöses Hämangiom
Das kavernöse Hämangiom (KH) ist der häufigste benigne Tumor der Leber mit einer absoluten Häufigkeit
von 0,5 bis 7 % in der Normalbevölkerung (1, 2). Frauen erkranken daran etwas häufiger als Männer. Das
Wachstum des KH ist östrogen- beziehungsweise progesteroninduziert. KH sind häufiger bei Mehrgebärenden anzutreffen und nehmen während der Schwangerschaft oder unter Einnahme oraler Antikonzeptiva an
Größe zu, allerdings ist eine hormonelle Ursache nicht
allgemein belegt.
Leberzelladenom
Das Leberzelladenom (LZA) ist ein seltener benigner
Lebertumor, der vorwiegend bei Frauen im Alter zwischen 15 und 45 Jahren auftritt. In den meisten Fällen
geht der Entwicklung eines LZA eine orale Antikonzeptivatherapie voraus (3). Obwohl eine direkte kausale
Beziehung zwischen LZA-Entstehung und oraler Antikonzeption bisher nicht nachzuweisen war, zeigen klinisch-epidemiologische Studien, dass das Wachstum
hormonabhängig ist. Werden die Hormone abgesetzt,
Definition
Leberrundherde sind Veränderungen des
parenchymalen Gewebes.
Das kavernöse Hämangiom ist der häufigste
Tumor der Leber.
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TABELLE 1
Klassifikation der benignen und malignen primären Tumoren der Leber und
des biliären Systems
Benigne Tumoren
berzelladenom eindeutig klassifiziert werden. Es stellt
keine Vorläuferläsion des hepatozellulären Karzinoms
dar. Das Leberzelladenom kommt häufig bei prämenopausalen Frauen vor.
Maligne Tumoren
Epitheliale Tumoren
Leberzelladenom
Gallengangsadenom
Biliäres Zystadenom
–
–
–
hepatozelluläres Karzinom
Cholangiokarzinom
biliäres Zystadenokarzinom
Karzinoid
Plattenepithelkarzinom
mukoepidermales Karzinom
Mesenchymale Tumoren
kavernöses Hämangiom
Hämangioendotheliom
–
–
Fibrom
Lipom
Leiomyom
–
benignes Mesenchymom
–
–
Hämangiosarkom
undifferenziertes Sarkom
Fibrosarkom
–
Leiomyosarkom
Leiomyoblastom
malignes Mesenchymom
Gemischte Tumoren
Teratom
Hepatoblastom
Karzinosarkom
Tumorartige Läsionen
fokal-noduläre Hyperplasie
mesenchymales Hamartom
Mikrohamartom
Von-Meyenburg-Komplex
–
–
–
–
erfolgt meist die Regression des LZA, während bei fortgesetzter Anwendung nach LZA-Resektion zum Beispiel Rezidive auftreten beziehungsweise eine Größenzunahme des LZA während der Schwangerschaft eintreten kann. Des Weiteren werden LZA bei metabolischen
Hepatopathien beobachtet. Hier kommt vor allem der
Glykogenspeicherkrankheit I und III eine besondere Bedeutung zu.
Treten mehr als 10 Adenome auf, spricht man von
hepatozellulärer Adenomatose (HCA). Die HCA ist bei
beiden Geschlechtern etwa gleich häufig und nicht mit
der Einnahme von Antikonzeptiva assoziiert. Die
Adenomatosepatienten haben in 50 % der Fälle angeborene Gefäßanomalien. Leberzelladenome beziehungsweise hepatozelluläre Adenomatosen und hepatozelluläre Karzinome können miteinander assoziiert
sein. Durch moderne molekularbiologische Untersuchungen des Lebergewebes, wie zum Beispiel Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) (4), kann das Le-
Häufig ein Zufallsbefund
Durch die Fortschritte bei der Bildgebung und
die ubiquitäre Verfügbarkeit und Verbreitung der
Sonografie werden Leberrundherde häufiger
nachgewiesen. Sie werden unterteilt in benigne
und maligne Tumoren.
Fokal-noduläre Hyperplasie
Die fokal-noduläre Hyperplasie (FNH) tritt etwa doppelt so häufig auf wie das Leberzelladenom. Wie beim
Leberzelladenom sind vorwiegend Frauen im Alter
zwischen 20 und 50 Jahren betroffen (90 %) (5). Bei
60 % der Patienten entwickelt sich die fokal-noduläre
Hyperplasie unter Einnahme von oralen Antikonzeptiva (6). Das Tumorwachstum ist wie auch beim
Leberzelladenom und kavernösen Hämangiom nach
klinisch-epidemiologischen Daten hormonabhängig
(7). Ein Absetzen der Hormontherapie kann zur Regression führen. Neben der Hormonabhängigkeit können Ursache einer fokal-nodulären Hyperplasie sein:
Neoplasie, Hamartom, Folge einer Ischämie oder einer
fokalen Verletzung beziehungsweise als hyperplastische Reaktion auf eine präexistente arterielle Fehlbildung. Unter Hamartom versteht man Gewebsveränderungen, die als Fehlentwicklung mit lokalem Gewebsüberschuss aufgefasst werden. Solche Gewebsveränderungen gelten als gutartig. Im Gegensatz zu
herkömmlichen gutartigen Tumoren besitzen sie keine
Wachstumsautonomie.
Für die vaskuläre Malformationshypothese sprechen
zwei Aspekte: zum einen der konstante Befund einer
sich sternförmig aufzweigenden Arterie ohne begleitende portale Strukturen in Vene oder Gallengang, zum
anderen das häufig gleichzeitige Vorliegen anderer
vaskulärer und neuroendokrinologischer Anomalien,
wie beispielsweise Hämangiome, Glioblastome, Astrozytome.
Zystische Leberläsionen
Die zystischen Leberläsionen gehören zu den Duktalplattenmalformationen. Die 3 wesentlichen zystischen
Leberläsionen sind Zysten, biliäre Zystadenome und
Von-Meyenburg-Komplexe. Zysten treten solitär oder
multipel auf. Die Häufigkeit in der Normalbevölkerung
beträgt 1 bis 20 %. Differenzialdiagnostisch ist an eine
Echinokokkose zu denken, die mithilfe der Serologie
auszuschließen ist. Biliäre Zystadenome sind multilokuläre Zysten, die vorwiegend bei Frauen im mittleren
Alter auftreten (9). Zwei histologische Varianten sind bekannt, ein seltener seröser Typ und ein häufiger muzinöser Typ. Eine Entartung in biliäre Zystadenokarzinome
Benigne Leberrundherde
Die häufigsten benignen Leberrundherde
sind zystische Läsionen, Leberzelladenome,
die fokal-noduläre Hyperplasie und das
kavernöse Hämangiom. Sie kommen bevorzugt
bei Frauen vor.
34 c
cme.aerzteblatt.de/kompakt
ist beschrieben. Als Von-Meyenburg-Komplex bezeichnet man benigne biliäre Mikrohamartome, die aus Zysten und Bindegewebe bestehen. Diese müssen diagnostisch von Gallengangsadenomen beziehungsweise
Adenokarzinom-Metastasen differenziert werden.
GRAFIK 1
Weitere benigne Leberrundherde
Bei unklarem Leberrundherd sind in die Differenzialdiagnose mit einzubeziehen: Hämangioendotheliome,
Gallengangsadenome, entzündliche Pseudotumore,
Lipome, Angiolipome, Myelolipome und Angiomyolipome.
Die zunehmende Häufigkeit von Übergewicht, Fettstoffwechselstörungen und Diabetes sowie die hiermit
häufig assoziierte Leberzellverfettung haben dazu geführt, dass die fokalen Verfettungsstörungen der Leber
zu den führenden Pseudotumoren der Leber in der
Bildgebung geworden sind. Sie können sowohl als fokale Minderverfettung als auch als Mehrverfettung
auftreten.
Maligne Leberrundherde
Hepatozelluläres Karzinom
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit der
fünfthäufigste maligne Tumor. Seine Inzidenz stieg
während der letzten Jahrzehnte auch in westlichen Ländern deutlich an und liegt bei 10 bis 30 Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohner und Jahr (10).
Neben der chronischen Virushepatitis B, C, und D,
hereditären Lebererkrankungen und chemischen Karzinogenen ist in westlichen Ländern die alkoholinduzierte chronische Hepatopathie die häufigste HCC-Ursache (9).
Weitere Risikofaktoren sind Insulinresistenz wie bei
Diabetes mellitus, nicht alkoholische Steatohepatitis
(NASH) und Übergewicht bei Männern (11–13).
Die HCC-Prävalenz ist bei Männern generell 4- bis
10-fach höher als bei Frauen. Für die klinische Praxis
gilt, dass jeder Patient mit einer chronischen Hepatopathie beziehungsweise einer Leberzirrhose ein erhöhtes HCC-Risiko hat. Die Höhe des HCC-Risikos korreliert mit 3 Faktoren: Ätiologie, Dauer und Aktivität der
Hepatopathie.
Das höchste HCC-Risiko haben Zirrhose-Patienten
mit einer chronischen Hepatitis C (circa 60 % „lifetime
risk“), einer chronischen Hepatitis B (circa 50 % „lifetime risk“), einer Hämochromatose (circa 40 % „lifetime risk“) und Patienten mit einer alkoholinduzierten
Leberzirrhose (circa 30 % „lifetime risk“).
Prävalenz maligner Leberrundherde
Die häufigsten malignen Leberrundherde sind:
Lebermetastasen
das hepatozelluläre Karzinom
das cholangiozelluläre Karzinom.
Ein niedriges HCC-Risiko haben Patienten mit einer
Leberzirrhose, die bedingt ist durch eine primär biliäre
Zirrhose beziehungsweise einen Morbus Wilson
(< 10 % „lifetime risk“) (Grafik 1). Die molekulare Pathogenese des HCC ist bisher nicht eindeutig definiert.
Fibrolamelläres hepatozelluläres Karzinom
Das fibrolamelläre hepatozelluläre Karzinom (FHCC)
ist eine Variante des hepatozellulären Karzinoms mit
klinischen und histopathologischen Besonderheiten. Es
tritt im Gegensatz zum hepatozellulären Karzinom nicht
in einer zirrhotischen Leber auf und kommt bei jüngeren
Männern und Frauen (5 bis 35 Jahre) vor.
Histologisch ist das FHCC durch lamellär angeordnete neoplastische eosinophile Hepatozyten charakterisiert, die im dichten Kollagenbindegewebe liegen.
Cholangiozelluläres Karzinom
Das cholangiozelluläre Karzinom (CCC) entsteht entweder intrahepatisch, im Bereich der kleinen Gallenweges (sogenanntes peripheres CCC) oder ist lokalisiert
in den großen Gallenwegen, was dann als hiläres
CCC bezeichnet wird (Klatskin-Tumor). Eine weitere
Entität ist das extrahepatische CCC, das im Bereich der
Gallengänge vorkommt (Grafik 2).
Die hilären CCC werden nach Bismuth-Corlette eingeteilt (Grafik 3). Die Inzidenz ist mit circa 8 pro
100 000 Einwohner pro Jahr gering. Intrahepatische
Hepatozelluläres Karzinom
Das hepatozelluläre Karzinom ist, mit steigender
Inzidenz, der fünfthäufigste Tumor weltweit.
Das Risiko, an einem hepatozellulären
Karzinom zu erkranken, korreliert mit 3 Faktoren:
Ätiologie, Dauer und Aktivität der Hepatopathie.
HCC-Risiko
in Abhängigkeit
von der
Grunderkrankung
(„lifetime risk“);
PBC, primär
biliäre Zirrhose;
HBV, Hepatitis-BInfektion;
HCV, Hepatitis-CVirus-Infektion;
HDV, Hepatitis-DVirus-Infektion;
HCC, hepatozelluläres Karzinom
34 d
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CCC sind wesentlich seltener als die hepatozellulären
Karzinome.
Das CCC tritt am häufigsten in der sechsten Lebensdekade auf. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen (14). Die Pathogenese des CCC ist assoziiert mit
der Infestation der Gallenwege durch Leberegel
Karzinogenen wie Nitrosaminen, Aflatoxinen, anabolen Steroiden
kongenitalen Anomalien der Gallenwege wie biliären Atresien, kongenitalen intrahepatischen Erweiterungen der Gallenwege
prädisponierenden anderen Erkrankungen, zum
Beispiel primäre sklerosierende Cholangitis, Colitis ulcerosa, ␣1-Antitrypsinmangel, intrahepatische
Gallensteine.
GRAFIK 2
Klassifikation des cholangiozellulären Karzinoms
Metastasen
Die Metastasen sind mit 45 % die häufigsten malignen
Lebertumoren. Primärtumor dieser Metastasen sind in
66 % der Fälle Adenokarzinome des Gastrointestinaltraktes.
Klinik
Die benignen Leberrundherde sind in der Regel asymptomatisch, bei großen oder multiplen Läsionen können
Oberbauchbeschwerden, Appetitlosigkeit, Übelkeit und
Brechreiz auftreten. Akute abdominale Beschwerden
deuten auf eine Blutung in den Tumor oder auf eine Tumorruptur hin. Dies stellt eine lebensbedrohliche Komplikation dar.
Bei Metastasen, hepatozellulärem Karzinom und
cholangiozellulärem Karzinom ist die klinische Symptomatik in Analogie zu den benignen Leberherden sehr
variabel und uncharakteristisch. Allgemeine Symptome
wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Gewichtsverlust
sind häufig. Obstruiert das cholangiozelluläre Karzinom die ableitenden Gallenwege, kommt es zum
schmerzlosen Ikterus.
GRAFIK 3
Diagnostik
Die Diagnostik bei Leberrundherden basiert auf 3 Säulen:
laborchemische Analysen
bildgebende Verfahren
Histopathologie.
Bismuth-Corlette-Klassifikation der hilären cholangiozellulären Karzinome
Cholangiozelluläres Karzinom
Das cholangiozelluläre Karzinom ist ein seltener
Tumor. Er tritt vorwiegend bei Männern in der
sechsten Lebensdekade auf. Eine standardisierte
palliative Chemotherapie ist beim CCC nicht
etabliert.
Laborchemische Untersuchungen
Bei den benignen Leberrundherden sind im Wesentlichen uncharakteristische klinisch-chemische Untersuchungsbefunde zu erheben.
Klinische Symptomatik
Die klinische Symptomatik der Leberrundherde
ist in der Regel unspezifisch.
Eine Ausnahme ist die Obstruktion der
Gallenwege beim cholangiozellulärem Karzinom.
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Wichtig ist die Einschätzung einer möglichen zusätzlichen entzündlichen oder cholestatischen Komponente
durch den Leberrundherd und die Einschätzung der Leberfunktion anhand der Synthese und Stoffwechselkapazität mithilfe der Werte von INR, Bilirubin und Albumin. Für die malignen Leberrundherde sind die klinisch-chemischen Untersuchungen von zentraler Bedeutung.
Tumormarker für das hepatozelluläre Karzinom ist
das Alpha-Fetoprotein (AFP). Allerdings weist es deutliche Limitationen hinsichtlich Sensitivität (39 bis
64 %) und Spezifität (76 bis 91 %) auf (15). AFP-Werte
> 20 ng/mL sowie auch niedrigere, aber langsam ansteigende Werte sind ein schwerwiegender Hinweis dafür,
dass ein hepatozelluläres Karzinom vorliegt (15). Werte
> 200 ng/mL sind hochverdächtig beziehungsweise bei
positiver Bildgebung diagnostisch für ein hepatozelluläres Karzinom. Die Spezifität der AFP-Bestimmung ist
abhängig von der Ätiologie der Hepatopathie und bei
HBsAg-positiven Patienten besser (78 %) als bei HBsAg-negativen-Patienten (50 %). Auch korreliert der
AFP-Wert nicht sehr eng mit der HCC-Größe.
Seit Jahrzehnten sucht man nach weiteren spezifischen und sensitiven HCC-Markern. Verschiedene alternative Marker sind untersucht worden (Des-GammaCarboxyprothrombin, Glypican-3, AFP-Fraktionen),
sie kommen jedoch noch nicht in der klinischen Praxis
zum Einsatz (15).
Für das cholangiozelluläre Karzinom (CCC) sind die
Tumormarker CA 19-9, CA 125 und das karzinoembryonale Antigen (CEA) untersucht worden.
Das CA 19-9 hat bei einem Wert > 100 U/L eine
CCC-Sensitivität von 89 % und eine CCC-Spezifität von
86 % bei Patienten mit einer primär sklerosierenden
Cholangitis (PSC) sowie eine Sensitivität von 53 % bei
Patienten ohne PSC (16, 17). Erhöhte CA-19-9-Werte
können auch bei der Cholangitis und beim Verschlussikterus vorkommen.
Bildgebende Verfahren
Als bildgebende Verfahren stehen zur Verfügung: der
Ultraschall (US) mit und ohne Kontrastmittel, die Computertomografie (CT), die Magnetresonanztomografie
(MRT) und nuklearmedizinische Methoden. Bei kontrastmittelverstärktem Ultraschall (KMUS) handelt es
sich im Gegensatz zu anderen Verfahren um ein Echtzeitverfahren, das die Ankunft des Kontrastmittel-Bolus
in den Gefäßterritorien der Leber hochempfindlich unterscheiden kann. Damit lassen sich hypervaskularisier-
Diagnostik
Laborchemische Untersuchungen, bildgebende
Verfahren und Histopathologie sind die Säulen
der Diagnostik bei Leberrundherden.
Dabei kommt der Bildgebung eine entscheidende
Bedeutung zu.
KASTEN
Charakteristika der Leberrundherde in den
bildgebenden Verfahren
Kavernöses Hämangiom
unter Kontrastmittelgabe (kontrastmittelgestützter Ultraschall,
Computertomografie, Magnetresonanztomografie) in der arteriellen Phase
diskontinuierliches noduläres Anreichern („Enhancement“) in Tumorperipherie mit anschließender zentripetaler Kontrastmittelaufnahme
Leberzelladenom
unter Kontrastmittelgabe früharterielles Anfluten und Angleichen an das
Leberparenchym in der Spätphase
Fokal-noduläre Hyperplasie
Radspeichenstruktur der Gefäßarchitektur mit zentralem Narbenstern; unter
Kontrastmittelgabe sternähnliche arterielle Vaskularisation, homogenes Angleichen an das Leberparenchym in der Spätphase
Leberzysten
konventioneller Ultraschall: echofrei, Fehlen einer Wand, dorsale Schallverstärkung
Lebermetastasen
gute Detektion durch Ultraschall, Computertomografie und Magnetresonanztomografie, Präsentation sehr variabel
Hepatozelluläres Karzinom
früharterielle Hypervaskularisation mit schnellem Auswaschen in der
Parenchymphase
Cholangiozelluläres Karzinom
schwer detektierbar, Einsatz multimodaler Bildgebung sinnvoll (Ultraschall,
Computertomografie, Magnetresonanztomografie, endoskopisch retrograde
Cholangiopankreatikografie)
te von hypovaskulären Tumoren unterscheiden. Aufgrund der fehlenden Sinusoide können Metastasen das
Kontrastmittel nicht zurückhalten oder binden.
Mithilfe der hohen Auflösung des kontrastmittelverstärkten Ultraschalls können auch kleine intratumorale Gefäße dargestellt werden und durch ihr typisches Verteilungsmuster zur Diagnose beitragen zum
Beispiel bei fokal-nodulären Hyperplasien. Die Nachteile des kontrastmittelverstärkten Ultraschalls umfassen die eingeschränkte Beurteilbarkeit bei deutlicher
Fettleber oder andere Ursachen für verstärkte Schallschwächung. Die Computertomografie hat einen festen
Platz in der Diagnostik von morphologisch fassbaren Leberveränderungen der parenchymatösen Organe
des Abdomens. Die Einführung der Mehrzeilen-CT
Bildgebende Verfahren
Der kontrastmittelverstärkte Ultraschall stellt
hochempfindlich die Ankunft des Kontrastmittels
in den Gefäßterritorien der Leber dar.
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GRAFIK 4
Algorithmus zum diagnostischen Vorgehen bei einem Leberrundherd
TABELLE 2
BCLC-Klassifikation nach Llovett et al. (24)
Stadium
ECOG
Tumor
Okuda Leberfunktion
A1
0
solitär
I
keine PH, Bil normal
A2
0
solitär
I
PH, Bil normal
A3
0
solitär
I
PH und Bil erhöht
A4
0
3 Tumoren < 3 cm
I–II
Child-Pugh A–B
B: intermediäres HCC
0
multilokulär, groß
I–II
Child-Pugh A–B
C: fortgeschrittenes HCC 1–2
Gefäßinvasion oder
Fernmetastasen
I–II
Child-Pugh A–B
D: Endstadium
alle
III
Child-Pugh C
A: frühes HCC
3–4
BCLC, Barcelona Clinic Liver Cancer; ECOG, ECOG-Klassifikation des „performance status“;
PH, portale Hypertension; Bil; Bilirubin; Stadium A, B: alle Kriterien sollten erfüllt sein; Stadium C: erfüllt, wenn
ECOG oder Tumorkriterien zutreffend; Stadium D: erfüllt, wenn mindestens eines der 4 Kriterien zutrifft
Kontrastmittelunterstützte Bildgebung
Durch die unterschiedlichen Charakteristika
der Leberrundherde in der kontrastmittelunterstützten Bildgebung ist in der Regel eine
Diagnose möglich.
(MDCT) hat vor allem die Geschwindigkeit der Untersuchung und die Ortsauflösung verbessert. Die zugrunde liegenden Kontrastmechanismen der Computertomografie haben sich bislang jedoch nicht verändert. Im Gegensatz hierzu bietet die MRT in der Bildgebung der Leber eine Vielzahl von Möglichkeiten,
unterschiedliche Gewebekontraste hervorzuheben.
Neben der T1-Bildgebung und den verschiedenen T2Bildgebungen inklusive der MRCP lassen sich durch
verschiedene Kontrastmittel gezielt bestimmte Eigenschaften des Lebergewebes hervorheben. Für Patienten, bei denen die bildgebenden Verfahren einen Lebertumor nachweisen, ist die Frage entscheidend, ob es
sich hierbei um einen benignen Tumor (circa 30 bis
50 % der Fälle) oder malignen Tumor handelt. Diese
Unterscheidung erlaubt der kontrastmittelverstärkte
Ultraschall mit einer hohen Sicherheit. In der Literatur
werden die Sensitivität und Spezifität des kontrastmittelverstärkten Ultraschalls mit 92 bis 100 % beziehungsweise 89 bis 93 % angegeben. Die Computertomografie beziehungsweise Magnetresonanztomografie zeigen hier eine Sensitivität und Spezifität von
etwa 86 bis 88 % und 75 bis 85 % (18). Der Einsatz eines weiteren bildgebenden Verfahrens ist daher nur
dann notwendig, wenn mit dem kontrastmittelverstärkten Ultraschall keine sichere Aussage gemacht
werden kann (Kasten).
Die konventionellen nuklearmedizinischen Untersuchungen spielen bei Leberrundherden heute eine ganz
untergeordnete Rolle. Szintigrafische Verfahren wie die
Leberfunktions-, Blutpool- und Kolloidszintigrafie ermöglichen die Evaluation spezifischer Partialfunktionen der Leber und können bei unklaren Befunden hilfreich sein. Die Positronenemissionstomografie mit
Fluodesoxyglucose (FDG-PET) des Ganzkörpers in
Kombination mit der CT (PET/CT) repräsentiert eines
der sensitivsten Untersuchungsverfahren zum Nachweis von Lebermetastasen und extrahepatischen Tumormanifestationen.
Histopathologie
Die histologische Untersuchung eines Leberrundherdes
stellt weiterhin den Goldstandard in der Diagnostik dar.
In der klinischen Praxis muss abgewogen werden, ob
die bildgebenden Verfahren eine eindeutige Diagnose
zulassen und welche therapeutischen Konsequenzen
sich von dem histologischen Befund ableiten lassen.
Nach Empfehlung der „European Association for the
Study of the Liver (EASL)“ kann die Diagnosestellung
Nuklearmedizinische Untersuchungen
Konventionelle nuklearmedizinische
Untersuchungen spielen bei Leberrundherden
eine untergeordnete Rolle.
34 g
cme.aerzteblatt.de/kompakt
Differenzialtherapie des
hepatozellulären
Karzinoms
modifiziert
nach (19);
GRAFIK 5
HCC, hepatozelluläres Karzinom;
Okuda 1–2 und 3
(siehe Tabelle 3);
ECOG,
ECOG-Klassifikation
des „performance
status“;
TAE,
transarterielle
Embolisation;
TACE,
transarterielle
Chemoembolisation;
PEI, perkutane
Ethanolinjektion;
RFA,
Radiofrequenzthermoablation
des hepatozellulären Karzinoms ohne Histologiegewinnung allein auf dem Boden der Bildgebung und mit oder
ohne Erhöhung des AFP erfolgen (19).
Ein Algorithmus zum diagnostischen Vorgehen bei
unklarem Leberrundherd ist in Grafik 4 dargestellt.
eine sichere histologische und molekularbiologische
Charakterisierung erfolgen sollte, um ein hepatozelluläres Karzinom auszuschließen.
Eine chirurgische Maßnahme ist indiziert, wenn
eine klare histologische und molekularbiologische
Zuordnung der Leberläsion nicht möglich ist
Therapie
Benigne Leberrundherde
Leberzelladenome, kavernöse Hämangiome und fokalnoduläre Hyperplasien zeigen ein hormonabhängiges
Wachstum, sodass bei Hormoneinnahme diese zu beenden
ist. Beim kavernösen Hämangiom und der fokal-nodulären
Hyperplasie wird die Gefahr der Ruptur selbst für große
oder kapselnahe Läsionen als eher gering eingestuft.
Das Leberzelladenom scheint häufiger abdominale
Beschwerden oder spontane intraabdominale Blutungen
hervorzurufen. Die genaue Inzidenz ist unbekannt, allerdings ist bei etwa 15 % der Patienten mit einer intraabdominalen oder intrahepatischen Blutung ein Leberzelladenom die Ursache. Eine Entartungstendenz besteht
bei keinem der Tumoren, wobei beim Leberzelladenom
Therapie benigner Leberrundherde
Asymptomatische, benigne Leberrundherde
bedürfen in der Regel keiner Therapie.
TABELLE 3
Okuda-Stadien I–III des hepatozellulären Karzinoms
Kriterien
kein Punkt
jeweils ein Punkt
Tumorausdehnung
< 50 % der Leber
> 50 % der Leber
Aszites
nein
ja
Albumin (g/L)
>3
3
Bilirubin (mg/dL)
<3
3
Die einzelnen Stadien errechnen sich aus der Punktzahl: Für eine Tumorausdehnung von mehr als 50 %
der Leber wird 1 Punkt zugrunde gelegt, für eine Aszites ein weiterer und für Albumin ( 3 g/L) und Bilirubin mehr als 3 mg/dL jeweils noch ein Punkt.
Stadium I: 0 Punkte; Stadium II: 1–2 Punkte; Stadium III: 3–4 Punkte
Chirurgische Indikation
Eine chirurgische Maßnahme bei benignen
Leberrundherden ist nur indiziert, wenn deutliche
Beschwerden, Kompressionserscheinungen,
ein signifikantes Größenwachstum oder eine
Risikokonstellation vorliegen.
34 h
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klinische Beschwerden, Kompressionserscheinungen, ein signifikantes Größenwachstum vorliegen
(20).
eine Risikokonstellation (Zirrhose, Hepatitis, Stoffwechselentgleisung oder genetische Erkrankungen)
festgestellt wurde.
Bei den großen, an der Leberoberfläche gelegenen,
Leberzelladenomen ist eine chirurgische Entfernung
aufgrund des Blutungsrisikos zu diskutieren. Eine Lebertransplantation ist bei benignen Lebertumoren eine
Rarität (zum Beispiel Kasabach-Merritt-Syndrom =
Trias aus disseminierter intravasaler Koagulopathie,
Fibrinolyse und Thrombozytopenie bei einer Spontanruptur eines Hämangioms). Eine weitere Transplantationsindikation kann bei einer Adenomatose oder bei
multiplen Leberzelladenomen auf dem Boden einer
Glykogenose bestehen. Bei der Entfernung der Leber
wird das bestehende Entartungsrisiko der Leberzelladenome eliminiert und der metabolische Defekt korrigiert.
Einfache Leberzysten bedürfen keiner Therapie.
Eine Zystenverödung beziehungsweise chirurgische
Entfernung der Zysten kann bei großen, symptomatischen
Zysten erwogen werden. Aufgrund des Entartungsrisikos ist beim biliären Zystadenom eine chirurgische
Intervention zu empfehlen, wohingegen beim VonMeyenburg-Komplex keine weiteren therapeutischen
Maßnahmen indiziert sind.
Maligne Leberrundherde
Die Therapie des hepatozellulären Karzinoms ist abhängig von Anzahl, Größe und Lokalisation sowie von
klinischen Gesichtspunkten. Verschiedene chirurgische (Resektion, LTx) und nichtchirurgische Therapieverfahren und experimentelle Strategien stehen zur
Verfügung.
Nicht chirurgische Verfahren sind:
die lokal-ablative, zum Beispiel perkutane Ethanolinjektion (PEI), Radiofrequenzthermoablation (RFA)
lokoregionäre Therapiestrategien wie transarterielle (Chemo-)Embolisation (TAE, TACE).
Diese Verfahren kommen alle zum Einsatz in kurativer
oder palliativer Intention beziehungsweise als Überbrückung bis zu einer Transplantation (21–23).
Im klinischen Alltag hat sich zur Klassifikation des
hepatozellulären Karzinoms die sogenannte BCLCKlassifikation bewährt (Tabelle 2) (24), auf deren Basis
kann eine stadiengerechte Behandlung des hepatozellulären Karzinoms erfolgen (Grafik 5).
Therapie des hepatozellulären Karzinoms
Die Therapie des hepatozellulären
Karzinoms (HCC) ist von Anzahl, Größe und
Lokalisation der Tumorherde sowie von klinischen
Gesichtspunkten abhängig.
Die Lebertransplantation stellt beim hepatozellulären
Karzinom die beste Therapieoption dar, weil mit der
Transplantation der Tumor und gleichzeitig die Leberzirrhose als Präkanzerose entfernt werden. Bei Einhaltung der sogenannten Mailand-Kriterien (1 Herd 5
cm, 3 Herde 3 cm) sind die Ergebnisse der Transplantation bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom denen ohne Karzinom vergleichbar.
Eine Chemotherapie des hepatozellulären Karzinoms
kann zurzeit nicht empfohlen werden. Neue Substanzen
mit antiproliferativen und antiangiogenetischen Eigenschaften sind in klinischer Testung. Die Resultate einer
internationalen, multizentrischen, placebokontrollierten
Phase-III-Studie mit insgesamt 602 HCC-Patienten
zeigte eine Verlängerung des Gesamtüberlebens von Patienten mit HCC von 7,9 Monaten unter Placebo auf 10,7
Monate unter Sorafenib (25). Somit scheint mit Sorafenib erstmalig ein Medikament bei der Behandlung des
multilokulären hepatozellulären Karzinoms verfügbar
zu sein, auch wenn die Lebenszeitverlängerung als moderat bezeichnet werden muss.
Beim cholangiozellulären Karzinom bietet die chirurgische Therapie bislang die einzige Chance auf Heilung. Bei lokal fortgeschrittenem, nicht metastasiertem
cholangiozellulärem Karzinom kann durch eine R0-Resektion eine signifikante Prognoseverbesserung erreicht
werden (5-Jahres-Überlebensraten: 21 bis 44 %). Als
palliative Therapieansätze müssen sowohl chirurgische
Maßnahmen (Trisektorektomie) als auch medikamentöse Therapien evaluiert werden.
Für die Chemotherapie fehlen große randomisierte
Studien, die den Wert einer palliativen Therapie bei
diesen Tumoren gegenüber einer Kontrollgruppe
(„best supportive care“) klar belegen. Ein Standardprotokoll für die palliative Chemotherapie des
cholangiozellulären Karzinoms existiert nicht. Monochemotherapien mit 5-Fluoruracil (24-Stunden-Infusion) oder Gemcitabine und Kombinationschemotherapien (zum Beispiel Kombination aus Antimetabolit
und Platinderivat) erzielen Ansprechraten von 10 bis
30 % beziehungsweise 20 bis 40 %. Aufgrund der
Datenlage sollten Studien mit Patienten erfolgen, bei
denen ein cholangiozelluläres Karzinom vorliegt. Die
Einbeziehung in die Studien sollte immer unter Abwägung des Allgemeinzustandes des Patienten und
der Tumorsymptome erfolgen (26). Auf eine detaillierte Darstellung der Evidenzgrade der verschiedenen Therapien beim HCC und CCC wurde aufgrund
mangelnden Platzes verzichtet. Im Wesentlichen ba-
Chirurgische Intervention bei CCC
Die Resektion des cholangiozellulären Karzinoms
ist bislang die einzige Chance auf Heilung.
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sieren die Therapieempfehlungen auf Ergebnissen aus
kontrollierten Studien (Evidenzgrad II) und in Einzelfällen auf kontrolliert randomisierten Studien (Evidenzgrad I). Bei Lebermetastasen ist ein stadiengerechtes und vom Primärtumor abhängiges Vorgehen
indiziert, das chirurgische und nicht-chirurgische
Therapieformen umfasst.
Interessenkonflikt
PD Dr. Spangenberg erhielt im Rahmen seiner Teilnahme an der Sorafenib-Studie Studienunterstützungen und finanzielle Mittel von der Firma Bayer. Die anderen Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien
des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 2. 5. 2007, revidierte Fassung angenommen: 16. 7. 2007
Von den Autoren aktualisiert: 28. 4. 2009
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Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Hans C. Spangenberg
Abteilung Innere Medizin II
Medizinische Klinik
Universität Freiburg
Hugstetter Straße 55
79106 Freiburg
E-Mail: [email protected]
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BITTE BEANTWORTEN SIE FOLGENDE FRAGEN FÜR DIE TEILNAHME AN DER ZERTIFIZIERTEN FORTBILDUNG.
PRO FRAGE IST NUR EINE ANTWORT MÖGLICH. BITTE ENTSCHEIDEN SIE SICH FÜR DIE AM EHESTEN ZUTREFFENDE ANTWORT.
Frage 1:
Ein Patient weist bei einer Sonografie der Leber einen
Leberrundherd mit einer Radspeichen-ähnlichen Gefäßstruktur auf. Worauf weist dieser Befund hin?
a) kavernöses Hämangiom
b) fokal-noduläre Hyperplasie
c) hepatozelluläres Karzinom
d) cholangiozelluläres Karzinom
e) zystische Leberläsion
Frage 2:
Bei einer 32-jährigen Frau wird ein Leberzelladenom
festgestellt. Bisher zeigen sich keine Symptome.
Die Anamnese ergibt, dass die Patientin regelmäßig
Hormonpräparate einnimmt. Welches therapeutische
Vorgehen ist indiziert?
a) Absetzen der Hormone
b) chirurgisches Entfernen des Adenoms
c) perkutane Ethanolinjektion
d) Chemotherapie
e) Lebertransplantation
Frage 3:
Welche Ätiologie kann einem hepatozellulären Karzinom
zugrunde liegen?
a) chronische Hepatitis-A-Erkrankung
b) ererbte Lebererkrankungen
c) Einnahme von Antikonzeptiva
d) Vitamin-D-Mangel
e) Die Ätiologie von hepatozellulären Karzinomen ist unklar.
Frage 4:
Ein Patient mit Symptomen einer Gelbsucht weist einen
schwer zu erkennenden Leberrundherd auf. Welche
Diagnose ist wahrscheinlich?
a) Obstruktion der Porta hepatis durch eine fokal-noduläre
Hyperplasie
b) Ruptur eines fibrolamellären Karzinoms im kranialen Teil
des Segmentum laterale
c) Einblutung in ein Leberzelladenom am Lobus quadratus
d) Obstruktion der ableitenden Gallenwege durch ein
cholangiozelluläres Karzinom
e) Die Symptome lassen keinen Rückschluss auf die Ursache
des Leberrundherdes zu.
d) bei einem Kasabach-Merritt-Syndrom
e) bei unklarer histologischer und molekularbiologischer
Zuordnung
Frage 6:
Bei einem Patienten ist ein multilokuläres hepatozelluläres
Karzinom (Okuda-Stadium II) diagnostiziert worden.
Welche Therapie ist indiziert?
a) Chemotherapie
b) transarterielle Embolisation
c) perkutane Ethanolinjektion
d) Radiofrequenzthermoablation
e) Resektion
Frage 7:
Mit welchem diagnostischen Verfahren kann mit einer
Sensitivität von über 90 Prozent zwischen einem benignen
und malignen Lebertumor unterschieden werden?
a) Analyse auf den Tumormarker Alpha-Fetoprotein
b) Computertomografie
c) Magnetresonanztomografie
d) Positronenemissionstomografie mit Fluodesoxyglucose
e) kontrastmittelverstärkter Ultraschall
Frage 8:
An welche Komorbidität muss bei Patienten mit einer
hepatozellulären Adenomatose gedacht werden?
a) akute Cholangitis
b) Echinokokkose
c) angeborene Gefäßanomalie
d) genetisch verursachte Lebererkrankung
e) Hepatitis-C-Infektion
Frage 9:
In welcher Personengruppe tritt das cholangiozelluläre
Karzinom vorwiegend auf?
a) Frauen zwischen 15 und 35 Jahren
b) Männer zwischen 15 und 35 Jahren
c) Frauen über 60 Jahre
d) Männer über 60 Jahre
e) Frauen und Männer über 60 Jahre
Frage 10:
Frage 5:
Wann ist bei benignen Lebertumoren eine Lebertransplantation indiziert?
a) bei klinischen Beschwerden
b) bei signifikantem Größenwachstum
c) bei einem Leberzelladenom
Welche Diagnostik gilt als Goldstandard bei der
Beurteilung von Leberrundherden?
a) Computertomografie
b) Histologie
c) kontrastmittelverstärkter Ultraschall
d) molekularbiologische Untersuchung
e) Dopplersonografie
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