Power Point Präsentation
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21. August 2013 „Gesunder Schlaf“ – Die Regulation durch den Tryptophan-Serotonin-MelatoninStoffwechsel Dr. rer. nat. Katrin Huesker Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Schlaf spielt eine zentrale Rolle für die Gesundheit, vielfältige Komorbiditäten mit Schlafmangel Schlaf Übergewicht Migräne Depression Immunabwehr Schmerz Dikeos und Georgantopoulos. Medical comorbidity of sleep disorders. Current Opinion in Psychiatry 2011; 24: 346-354. Schlaf spielt eine zentrale Rolle für die Gesundheit, vielfältige Komorbiditäten mit Schlafmangel. Lebensqualität! Gedächtnis Schlaf Leistungsfähigkeit Übergewicht Migräne Depression Immunabwehr Schmerz Dikeos und Georgantopoulos. Medical comorbidity of sleep disorders. Current Opinion in Psychiatry 2011; 24: 346-354. Bei vielen Erkrankungen kann der gestörte Schlaf nicht nur Folge sondern Mitursache sein Gedächtnis Schlaf Leistungsfähigkeit Übergewicht Migräne Depression Immunabwehr Schmerz Wie wird Schlaf reguliert? Dikeos und Georgantopoulos. Medical comorbidity of sleep disorders. Current Opinion in Psychiatry 2011; 24: 346-354. Hell / Dunkel steuert Schlaf-Wach-Rhythmus Epiphyse Melatonin Hypothalamus (suprachiasmatischer Nucleus= innere Uhr) Nebennierenrinde Cortisol DeKeyser Ganz, Critical Care Nurse 2012; 32: e19-e25 Foster und Hankins. Circadian vision. Curr Biol 2007; 17: R746-751 Melatonin und Cortisol unterliegen daher einem zirkadianen Rhythmus Melatonin 20 Uhr Abends: Melatonin-Anstieg + Cortisol-Abfall! Cortisol Touitou et al., Adv Drug Deliv Rev 2010; 62: 928-945 Aufgrund ihres zirkadianen Rhythmus richten sich die Normwerte für Melatonin und Cortisol nach der Tageszeit Melatonin = „biochemisches Korrelat der Dunkelheit“ Epiphyse Melatonin Hypothalamus (suprachiasmatischer Nucleus= innere Uhr) • Synthese wird durch Dunkel aktiviert, durch Helligkeit gestoppt • Synthese im Gehirn (Epiphyse) –> Ausschüttung ins Blut • steuert Schlaf-Wach-Rhythmus • antioxidante Wirkung • wirkt als Immunmodulator (stimuliert Zytokinproduktion) Carillo-Vico et al, Endocrine 2005;27:189-200; Reiter, Mol Cell Endocrinol 1991;79:153-8 Melatonin wird über Serotonin aus der essentiellen Aminosäure Tryptophan synthetisiert Tryptophan 5-HTP Serotonin N-Acetylserotonin Melatonin Tryptophan Melatonin Serotonin Dunkelheit steigert die Melatonin-Synthese aus Serotonin in der Epiphyse Serotonin-NAcetyltransferase Tryptophan 5-HTP Serotonin + N-Acetylserotonin -> Tag-Nacht-Rhythmus steuert Müdigkeit und Schlaf -> vermehrtes Schlafbedürfnis im Winter (pathologisch bei Winterdepression) Wehr et al., Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 1108-1114. Melatonin Patienten mit „Winterdepression“ zeigen im Winter eine verlängerte Melatonin-Ausschüttung Gesunde Probanden (n=55, m) „Winterdepression“ (n=55, m) Frauen: Danilenko et al, Arctic Med Res 1994; 53: 137-45. Männer: Wehr et al., Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 1108-1114. Auch bei „Gesunden“ korrelieren Symptomatiken aus dem depressiven Formenkreis mit den Melatonin-Werten Unterschied SommerWinter in der ersten Nachthälfte Bei Gesunden: Korrelation mit somatischen Beschwerden und Angst, nicht aber Depression Morera und Abreu, J Pineal Res 2006; 41: 279-283 Licht hemmt die Bildung der Melatonin-Vorstufe N-Acetylserotonin aus Serotonin Serotonin-NAcetyltransferase Tryptophan 5-HTP N-Acetylserotonin Serotonin Melatonin - -> Licht wirksam bei Jetlag und Winterdepression, Hinweise auch auf Wirksamkeit bei anderen depressiven Erkrankungen Meesters et al., Low-intensity blue-enriched white light and standard bright light are equally effective in treating SAD. A randomized controlled study. BMC Psychiatry 2011; 11:17. Schröder et al., Efficacy of light therapy in nonseasonal depression: a systematic review. Affect Disord. 2008; 108:11-23 J Aber: nächtliche Licht-Exposition unterbricht die MelatoninProduktion und kann depressive Symptomatiken fördern! Serotonin-NAcetyltransferase Tryptophan 5-HTP N-Acetylserotonin Serotonin - => Sowohl „zuviel“ als auch „zuwenig“ Melatonin kann depressive Symptomatiken beeinflussen -> Agomelatin (Valdoxan®) ist ein Melatonin-Rezeptor-Agonist Srinivasan et al., Exp Opin. Investig. Drugs 2012; 21: 1503-1522 Obavashi et al., J Affect Disord 12. Juli 2013, Online-Vorabpublikation Melatonin Depressions-Fatigue-Symptomatik bei normalem Tryptophan kann auf einer verstärkten Melatonin-Synthese beruhen Blutabnahme 10 Uhr -> Hinweis auf Winterdepression: erhöhtes Melatonin am Morgen Wehr et al., Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 1108-1114. Im Gegensatz zu anderen Formen der Depression verschlechtert sich die Winterdepression nicht bei Tryptophan-Depletion -> Pathogen ist bei Winterdepression vermutlich nicht primär ein SerotoninMangel sondern ein Melatonin-Überschuss, dem eine Tryptophan-Depletion möglicherweise eher entgegenwirkt Serotonin-NAcetyltransferase Tryptophan 5-HTP Serotonin + Neumeister et al., Am J Psychiatry 1997; 154: 1153-1155 N-Acetylserotonin Melatonin Im Gegensatz zu anderen Formen der Depression verschlechtert sich die Winterdepression nicht bei Tryptophan-Depletion -> Pathogen ist bei Winterdepression vermutlich nicht primär ein SerotoninMangel sondern ein Melatonin-Überschuss, dem eine Tryptophan-Depletion möglicherweise eher entgegenwirkt Serotonin-NAcetyltransferase TryptophanDepletion 5-HTP Serotonin + Neumeister et al., Am J Psychiatry 1997; 154: 1153-1155 N-Acetylserotonin Melatonin Über die Regulation des Melatonins kann Licht eine Rolle in der Pathogenese depressiver Symptomatiken spielen! Melatonin Schlaf Gedächtnis Migräne Depression Übergewicht Immunabwehr Schmerz Leistungsfähigkeit Stephenson et al., Sleep Med Rev 2012; 16: 445-454. Neben Hell / Dunkel beeinflusst auch die Ernährung Schlaf und Melatonin-Synthese Peuhkuri et al., Nutr Res. 2012; 32: 309-319 • Tryptophan (Trp) • Neutrale Aminosäuren (LNAA) • Zucker • Vitamin B, unges. Fettsäuren IDO Studien: Eine gesteigerte Tryptophan-Zufuhr kann Melatonin-Synthese und Schlaf fördern Probanden Dosis Ergebnisse Schlaffördernde Wirkung von Milch durch Lactalbumin -> günstiges Verhältnis Trp/LNAA! ...Übersicht über weitere Studien: Silber und Schmitt, Neurosci Biobehav Rev. 2010; 34: 387-407 Tryptophan-Zufuhr kann die Einschlafzeit verkürzen und das Müdigkeitsgefühl steigern Silber und Schmitt, Neurosci Biobehav Rev 2010; 34: 387-407 Für den Nachweis eines Melatonin-Mangels fehlen tageszeitabhängige Normwerte! 10 pg/ml -> niedrig um 8 Uhr, hoch um 15 Uhr Touitou et al., Adv Drug Deliv Rev 2010; 62: 928-945 Nicht nur Tryptophan-Zufuhr sondern auch Sport führt zu gesteigerter Tryptophan-Aufnahme ins ZNS und fördert „zentrale Müdigkeit“ körperliche Aktivität Blut-Hirn-Schranke Freie Fettsäuren i.S. Tryptophan + + Tryptophan Melatonin LNAA -> Muskulatur Tryptophan/LNAA Blomstrand, J Nutrition 2006; 136: 544S-547S Bei Entzündung werden Tryptophan und Melatonin durch das Enzym IDO (Indolamin-2,3-Dioxygenase) abgebaut Tryptophan Entzündung + Serotonin, Melatonin Indolamin-2,3Dioxygenase (IDO) Kynurenine Schröcksnadel et al., Clinica Chimica Acta 2006; 364: 82-90 Rodrigues et al., J Pineal Research 2003; 34: 69-74 Eine hohe IDO-Aktivität bewirkt einen raschen Abbau von Tryptophan (auch Serotonin und Melatonin) und steigert die Bildung depressionsfördernder Kynurenine Daher hemmen einerseits inflammatorische Zytokine die Melatonin-Synthese über IDO-Induktion... Tryptophan Entzündung: + Serotonin, Melatonin Indolamin-2,3Dioxygenase (IDO) z.B. IL-1, IL-6, TNF-alpha Kynurenine Schröcksnadel et al., Clinica Chimica Acta 2006; 364: 82-90 Rodrigues et al., J Pineal Research 2003; 34: 69-74 ...andererseits fördern IL-1, TNF-a, IFN-g, evt. auch IL-6, Schlaf durch Bindung an Rezeptoren im Hypothalamus -> gesteigertes Schlafbedürfnis bei Infektionskrankheiten! DeKeyser Ganz, Critical Care Nurse 2012; 32: e19-e25 Vitkovic et al., Molecular Psychiatry 2000; 5: 604-615. Krüger et al., Ann NY Acad Sci 2001; 933: 211-221. Die schlaffördernde Wirkung der Zytokine überwiegt offenbar ihren hemmenden Effekt auf die Melatonin-Synthese Proentzündliche Zytokine direkte Wirkung im ZNS IDO-Aktivierung Tryptophan IDO + Serotonin, Kynurenine Melatonin Müdigkeit, Schlafbedürfnis Proentzündliche Zytokine steigern Müdigkeit auch bei niedrigem Melatonin Abnahmezeitpunkt 9 Uhr -> Laborbefund spricht für entzündliche Ursache der Fatigue, Winterdepression eher unwahrscheinlich Hohes Morgen-Melatonin bei unauffälliger IDO spricht eher für eine Winterdepression -> Licht-Therapie?! Abnahmezeitpunkt 9:30 Uhr Melatonin-, Cortisol- und Zytokin-Spiegel sind Teil eines gemeinsamen Regelkreises Epiphyse Melatonin Hypothalamus (suprachiasmatischer Nucleus= innere Uhr) Nebennierenrinde Cortisol DeKeyser Ganz, Critical Care Nurse 2012; 32: e19-e25 Foster und Hankins. Circadian vision. Curr Biol 2007; 17: R746-751 Melatonin-, Cortisol- und Zytokin-Spiegel sind Teil eines gemeinsamen Regelkreises Epiphyse Melatonin Schlaf Hypothalamus (suprachiasmatischer Nucleus= innere Uhr) Nebennierenrinde IL-1, TNF-a Cortisol DeKeyser Ganz, Critical Care Nurse 2012; 32: e19-e25 Foster und Hankins. Circadian vision. Curr Biol 2007; 17: R746-751 Zusammenfassung Melatonin = „Schlafhormon“, „biochemisches Korrelat der Dunkelheit“, Produkt des Tryptophan-Stoffwechsels Regulation des Melatonin-Spiegels durch: • Licht/Dunkel: Tages- und Jahreszeit, nächtliche Beleuchtung • Tryptophan-Zufuhr: Ernährung, körperliche Aktivität • Abbau durch IDO Störungen des Melatonin-Haushalts sind beteiligt an Jetlag, Winterdepression und an anderen depressiven Erkrankungen: “zuwenig” Melatonin -> -> Schlafstörungen “zuviel” Melatonin ->-> Winterdepression Aufgrund der schlaffördernden Wirkung proentzündlicher Zytokine ist der Schlaf bei akuter Entzündung meist verlängert, trotz Melatonin-Abbaus durch IDO. Die Wahrnehmung von Licht/Dunkel über die Retina aktiviert die zentrale biologische Uhr im Hypothalamus. Dies setzt einen Regelkreis zwischen Melatonin, Cortisol und Zytokinen in Gang, der das Einschlafen (mit)steuert. Nächste online-Fortbildung am 04. September 2013, 15:00 Uhr Das Wesen der Immuntoleranz und seine Störfaktoren Dr. med. Volker von Baehr Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected]
