Bisphosphonate zur Behandlund der Tumortherapie

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O s teoo n ko lo g i e
Ü b er d en a d j u va n t en Ei n s at z vo n B i s ph os ph o n at en b ei Pat i en t i n n en m i t
Mammak arzinom
Teil 2: Bisphosphonate zur Behandlung der
Tumortherapie-induzierten Osteoporose
Ingo J. Diel, Schwerpunktpraxis für gynäkologische Onkologie, Mannheim. Die Osteoonkologie beschäftigt sich mit der Beeinträchtigung des Skeletts durch Tumorerkrankungen und deren Behandlung. Definitionsgemäß sind damit nicht
primäre Sarkome des Knochens gemeint, sondern metabolische Osteopathien wie die Tumor- und Tumortherapie-induzierte Osteoporose und die Behandlung von Knochenmetastasen und deren Auswirkungen. Der
Begriff Osteoonkologie sollte Wortgebilde wie „Knochengesundheit bei Tumorpatienten“ und die häufig genutzte englische Übersetzung „Bone health and cancer care“ ersetzen [1]. Die Osteoonkologie ist ein typisches
interdisziplinäres Arbeitsfeld. Das heißt, dass Vertreter unterschiedlicher Fachrichtungen ihr Wissen einbringen
müssen, um Leitlinien zu erarbeiten, Kollegen weiterzubilden und Patienten zu informieren. Voraussetzungen
dafür sind ein breites Wissen über die Grundlagen des Knochenstoffwechsels und die Auswirkungen von Tumorerkrankungen auf das Skelett und deren Behandlungen, weiterhin Kenntnisse zu Diagnostik von Osteoporose und
Knochenmetastasen und deren Prophylaxe und Therapie.
Da im ersten Teil des Beitrags dem Thema Prävention von Knochenmetastasen ausreichend Raum gegeben
wurde (siehe JOURNAL ONKOLOGIE 3/09), soll im folgenden zweiten Abschnitt ausschließlich auf die Osteopenie und Osteoporose bei Patientinnen mit Mammakarzinom eingegangen werden.
Knochenstoffwechsel und Osteoporose
Der Knochen ist ein Organ mit hoher Stoffwechselaktivität – ständig wird Knochen auf- und abgebaut und damit
die Möglichkeit zur Adaptation und Änderung geschaffen. In
den ersten beiden Lebensjahrzehnten wird das Skelett rasant aufgebaut, bis ein maximales Gewicht – die sogenannte
„Peak Bone Mass“ – erreicht ist. Ab dem 3. Lebensjahrzehnt
verliert das Skelett an Masse, zunächst nur langsam (ca. 1%
jährlich), dann ab der Lebensmitte mit höherer Akzeleration.
Der stetige Umbau des Knochens (Remodeling) wird
von Osteoklasten und Osteoblasten bewerkstelligt, die in
BMUs (Bone Multicellular Units) in millionenfacher Zahl in
unserem Körper im Einsatz sind und von übergeordneten
Systemen geregelt werden. Osteoklasten und Osteoblasten
sind in ihrer Funktionsweise aneinander gekoppelt (Coupling). Die molekularen Signalwege, über die sie kommunizieren, wurden erst in den letzten Jahren aufgeklärt. Vereinfacht gesagt bildet der Osteoblast Substanzen, die den
Osteoklast aktivieren und hemmen können. Zur Aktivierung
wird RANKL (Receptor Activator of NF-kB-Ligand) gebildet, der an RANK auf der Oberfläche des Klasten gebunden wird und zur Rekrutierung und Ausreifung neuer Osteoklasten führt. Um die Aktivität von RANKL zu bremsen,
kann der Osteoblast Osteoprotegerin (OPG) sezernieren,
das RANKL blockt. RANKL kann aber auch von anderen
Zellen (Fibroblasten, T-Zellen u.a.) gebildet werden, was das
Zusammenspiel wieder komplizierter werden lässt (Abb. 1)
[2,3].
Substanzen und Hormone, die stimulierend am Knochen wirken (Testosteron und Östradiol), führen zu einer
I
JOURNAL ONKOLOGIE 07 2009
Überproduktion von OPG und hemmen damit die Aktivierung der Klasten. Dieser Vorgang erklärt die Entwicklung
der postmenopausalen Osteoporose, wenn Östrogen nicht
mehr in ausreichender Menge vorliegt.
Neben genetischen, traumatischen, entzündlichen und
neoplastischen Erkrankungen des Skeletts gibt es zahlreiche
metabolische Störungen, deren mit Abstand häufigste die
Osteoporose ist. Definitionsgemäß versteht man unter eiReceptor Activator of Nuklear Factor kappa B
RANK – Ligand
Osteoprotegerin
Osteoklast
Osteoblast
Osteozyt
Nach Prof. Jakob, Würzburg
Abb. 1: Das RANK/RANKL/OPG System
ner Osteoporose eine systemische Skeletterkrankung, charakterisiert durch eine Verminderung der Knochenfestigkeit
infolge einer niedrigen Knochenmasse und Verschlechterung
der Mikroarchitektur mit dadurch bedingter Frakturneigung
(WHO-Definition, Konsensus 2001). Zahlreiche Faktoren
können bei der Entwicklung der Erkrankung eine Rolle spielen (Tabelle 1).
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Zu Beginn ist die Krankheit stumm. Bei fortschreitender Entwicklung kommt es durch Frakturen, insbesondere in
den Wirbelkörpern, zu typischen Deformationen, Körpergrößenabnahme, Immobilität und Schmerzen, die zu einer
erheblichen Einschränkung der Lebensqualität führen. Auch
das Auftreten von extravertebralen Frakturen nach Bagatelltraumen, insbesondere im Oberschenkel, sind typisch und
gehen mit einer gesteigerten Mortalität einher. Es drohen
Behinderung und Pflegebedürftigkeit.
Risikofaktoren für eine Osteoporose
•
Genetik
•
Familiäre Prädispostion
•
Ernährung:
•
Geschlecht
•
„Lifestyle“
• Kalziumarme Ernährung
• Rauchen
• Phosphatreiche Ernährung
• Bewegungsmangel
• Hoher Alkoholkonsum
• Alkohol
• Salzreiche Ernährung
• Viele tierische Proteine
•
Endokrine Faktoren
•
• Östrogene
Medikamentöse
Therapien
• Zyklusstörungen
• Kortikosteroide
• Frühzeitige Ovarektomie
• Chemotherapeutika
• Verhältnis Körperfett zu
Muskelmasse
• Antihormone (GnRH, AI)
• Heparin
• Immunsuppressiva
• Antikonvulsiva
• Schilddrüsenhormone
Tab. 1: Risikofaktoren für eine Osteoporose
Die postmenopausale Osteoporose zählt wie die senile
Osteoporose, von der auch Männer betroffen sind, zu den
primären Osteoporosen. Daneben gibt es zahlreiche Erkrankungen und Medikamente, die zu einem erhöhten Osteoporose- und Frakturrisiko führen (Tabelle 2). Bekanntestes
Beispiel ist die Glucocorticoid-induzierte Osteoporose. Diese Formen der Osteoporose bezeichnet man als sekundäre
Osteoporosen. Bei vielen älteren Patientinnen pfropft sich
eine sekundäre Osteoporose auf eine postmenopausale/senile Osteoporose auf und beschleunigt den Knochenabbau.
Die Tumor- und Tumortherapie-bedingte Osteoporose
Es ist keineswegs nur die Therapie, die im Rahmen einer
Tumorerkrankung zu einer Osteoporose führen kann. Es
kann die Grundkrankheit selbst sein. Sowohl reduzierte
körperliche Aktivität, Immobilisierung, Nausea, Mangelernährung und direkte Effekte des Tumors (Tabelle 3) können zu einer Reduktion der Knochenmasse führen.
Insbesondere die medikamentöse Therapie muss als eigenständiger Risikofaktor gesehen werden. Zahlreiche Chemotherapeutika können den Knochen direkt, auch ohne dass
es zur Ausschaltung der gonadalen Aktivität kommt, schädigen [4]. Am besten untersucht ist der Pathomechanismus für
Methotrexat. Die Substanz hemmt die Mineralisation, stört
das Coupling zwischen Knochenzellen und vermindert die
Rekrutierung von Osteoblasten. Ähnliche Mechanismen sind
beschrieben für Doxorubicin, Cyclophosphamid, Ifosphamid
und Docetaxel. Da Chemotherapien meistens über kurze
Zeiträume verabreicht werden, hält sich die direkte Schädigung allerdings in Grenzen.
Weitaus nachhaltiger wird der Knochen durch den Hypogonadismus beeinträchtigt, der bei Patienten mit hormonempfindlichen Tumoren erklärtes und erwünschtes
Therapieziel ist. Beim Mammakarzinom werden 3 Formen
der endokrinen Therapie eingesetzt: Die Blockade von
Hormonrezeptoren, die Ausschaltung der Gonaden durch
Ovarektomie oder GnRH-Analoga oder der komplette Östrogenentzug durch Aromatasehemmer bei der postmenopausalen Patientin, bzw. der Kombination von Kastration und
Aromatasehemmern in der prämenopausalen Situation.
Wie sehr das Frakturrisiko vom Östrogenspiegel abhängig ist, haben Cummings et al. eindrucksvoll in ihrer Untersuchung bei postmenopausalen Frauen nachgewiesen (Abb. 2).
Ein Östradiol-Spiegel unter 5 pg/ml ging mit einem um 33%
gesteigerten Risiko für eine Hüft- und Wirbelfraktur einher,
verglichen mit Werten über 5 pg/ml [5]. Eine weitere Arbeit
verweist auf die direkte Abhängigkeit sinkender Knochendichte-Werte in der Hüfte und am Calcaneus von abfallenden Östrogenspiegeln im Serum [6].
Dass das Risiko, eine Fraktur zu erleiden, bei Patientinnen mit Mammakarzinom deutlich erhöht ist, haben schon
Kanis und Co-Autoren 1999 in einer eindrucksvollen Arbeit
beschrieben, wobei keine Differenzierung zwischen Einfluss
der Therapie und der Erkrankung gemacht wurde. Bei nichtmetastasierten Patientinnen wurde ein 5fach erhöhtes Risiko für vertebrale Frakturen im Vergleich zur Normalbevölkerung berechnet und für Patientinnen mit fortgeschrittener
Erkrankung ohne Knochenmetastasen hatten sogar ein
Einteilung der Osteoporosen
Primäre Osteoporosen
Sekundäre Osteoporosen
•
Senile Osteoporose
•
Immobilisation
•
Postmenopausale
Osteoporose
•
Medikamente (Kortison,
CHT, Antihormone u.a.)
•
Fehlernährung und
Malabsorption
•
Entzündliche und
Tumorerkrankungen
•
Hyperparathyreoidismus
u.v.a. mehr
Tab. 2: Einteilung der Osteoporosen
I
07 2009 JOURNAL ONKOLOGIE
O s teoo n ko lo g i e
Tumor- und tumortherapieinduzierte Osteoporose
Pathogenetische Faktoren
A. Tumorbedingt
B. Tumortherapie
•
Reduzierte körperl. Aktivität, Immobilisierung
•
Chemotherapie,
Korticosteroide
•
Inappetenz, Nausea,
Mangelernährung,
Gewichtsverlust
•
Hypogonadismus
•
negative Effekte
von Analgetika und
Hypnotika
•
Systemische Effekte des
Tumors (PTHrP etc.)
Tab. 3: Tumor- und tumortherapieinduzierte Osteoporose
20fach erhöhtes Risiko [7]. Zahlreiche Arbeiten bestätigen
die Daten von Kanis und unterstreichen dabei den Einfluss
von Chemotherapie und endokriner Therapie auf die Frakturrate bei postmenopausalen Patientinnen und die Knochendichte bei prämenopausalen Frauen [8].
Knochenmasseverlust durch totalen Östrogenentzug
Der totale Östrogenentzug zur adjuvanten Behandlung von
Brustkrebspatientinnen ist eng mit dem Einsatz moderner
Aromatasehemmer verbunden. Aromatasehemmer (AI)
hemmen den letzten Schritt der Konversion von Östron
und Östradiol aus Androgen-Vorstufen. Ein Aromatase-Gen
(CYP19) findet sich neben den Ovarien in Fettgewebe, Muskeln,
Leber, Haut und anderen Organen. Man unterscheidet nichtsteroidale Aromatasehemmer mit reversibler Wirkung (Anastrozol, Letrozol) von steroidalen mit irreversibler Hemmung
1,2
1,0
Realtives Risiko
342
Östrogenspiegel unter 5 pg/ml gehen mit einem ca. 33% erhöhten
Risiko einer Hüft- oder Wirbelkörperfraktur einher
1
1
Hüftfraktur
Wirbelkörperfraktur
0,8
0,6
0,5
0,5
0,4 0,4
0,4
0,3
0,3
0,2
0
<5
5-6
7-9
>9
Endogene Serumöstradiolspiegel (pg/ml)
Abb. 2: Niedrige Östrogenspiegel erhöhen das relative
Frakturrisiko [5]
(Exemestan). Alle drei Substanzen führen zu einer 96%igen
Unterdrückung der Aromatase und einer Suppression der Serum-Östradiolspiegel auf Werte <5 pg/ml [9-11]. Diese totale
Östrogenblockade erklärt, warum die Osteoporose und die
daraus resultierende Erhöhung der Frakturhäufigkeit zu den
typischen Nebenwirkungen einer Aromatasehemmertherapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom gehört.
I
JOURNAL ONKOLOGIE 07 2009
VELCADE® 1 mg/3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung. Wirkstoff:
Bortezomib. Zusammensetz.: Jede Durchstechfl. enth. 1 mg bzw. 3,5 mg Bortezomib
(als ein Mannitol-Borsäureester). Sonst. Bestandt.: Mannitol (E421), Stickstoff. Anw.geb.: In Kombin. m. Melphalan u. Prednison für d. Bhdlg. v. Pat. m. bisher unbehand.
multiplem Myelom, die für e. Hochdosis-Chemotherapie m. Knochenmarktranspl. nicht
geeign. sind. Als Monotherapie für d. Bhdlg. v. progressivem, multiplem Myelom b. Pat.,
die mind. 1 vorangeh. Therapie durchlaufen haben u. die sich bereits einer Knochenmarktranspl. unterzogen haben od. die für eine Knochenmarktranspl. nicht geeign. sind.
Gegenanz.: Überempfindl. gg. Bortezomib, Bor od. einen d. sonst. Bestandt.; schwere Leberfunkt.störg.; akute diffus infiltrat. pulmon. u. perikard. Erkr.; Schwangerschaft u. Stillzeit; päd. Patienten; gleichz. Gabe v. hochdos. Cytarabin (2 g/m2 pro Tag) als Dauerinfusion üb. 24 h mit Daunorubicin. Vorsicht bei: Obstipation; Thrombozytopenie; Neutropenie; Anämie; Blutungsrisiko; Bhdlg. unterbr., wenn d. Thrombozytenzahl < 25.000/μl
u. mit reduz. Dosis wieder aufnehmen, wenn d. tox. Reakt. abgeklungen sind; sorgf. Nutzen-Risiko-Abwäg., bes. in Fällen moderater bis schwerer Thrombozytopenie u. Blutungsrisiken (engm. Blutbildkontr., einschl. Thrombozytenzähl. währ. ges. Bhdlg.); Flüssigkeitsretention; Herzinsuff. (engm. Überw. b. Risikopat. f. Herzerkr. od. besteh. Herzerkr.); Lungenerkr., Lungeninfiltration (Röntgenthorax vor Bhdlgs.beg. empf., um festzust., ob weit. diagn. Maßn. notw. sind u. als Ausgangsbef. f. mögl. pulmon. Veränd.;
b. neu auftret. od. sich verschlecht. pulmon. Sympt. sollte e. sofortige diagn. Abklärung
sowie e. adäq. Bhdlg. d. Pat. erfolgen; vor Fortsetz. d. VELCADE®-Ther. Nutzen-RisikoVerhältn. abwägen); Nierenfunkt.störg.; Leberfunkt.störg. (Dosisred. erwägen); Amyloidose; Risikopat. f. Krampfanfälle u. Tumor-Lyse-Syndr.; Pat., d. Bortezomib in Kombin. m.
potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir), CYP2C19-Inhibitoren (z.B.
Fluoxetin) od. CYP3A4-Indukt. (z.B. Rifampicin) erh.; Kombin. v. Bortezomib m. CYP3A4od. CYP2C19-Substraten; eine normale Leberfunkt. soll gesichert sein; Gabe v. oralen Antidiabetika; Bhdlgs.abbruch b. schweren mögl. Immunkomplex-vermitt. Reakt. (z.B. Serumkrankh. od. Serumtypreakt., gelegentl. Polyarthr. m. Ausschl. u. proliferat Glomerulonephr.); Pat. sorgfält. auf Anz. autonom. od. periph. Neuropathie überw.. Im Zus.hang
m. d. Bhdlg. m. VELCADE® tritt häufig e. orthostat. posturale Hypotonie auf, daher bes.
Vorsicht, wenn Pat. m. Synkopen in d. Anamn. m. Arzneim. bhdlt. werden, d. zu Hypotonie führen können, als auch b. Pat., d. aufgr. rezidiv. Diarrh. od. Erbr. dehydriert sind.
Männer in zeugungsfäh. Alter u. Frauen in gebärfäh. Alter müssen währ. u. 3 Monate n.
Abschluss d. Bhdlg. effekt. Verhütungsmaßn. anw.. Nebenwirk.: Sehr häufig: Herpes zoster (einschl. disseminiertem), Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, Neuropathie (periph., periph. sensor. autonome), Kopfschm., Parästhesie, Dyspnoe, Übelk., Diarrh., Erbr.,
Obstipat., Ausschlag, Myalgie, Müdigk., Fieber, vermind. Appetit. Häufig: Leukopenie,
Lymphopenie, Schwindel (außer Vertigo), Störg. d. Geschmacksempfind., periph. Neuropathie verschlimmert, Polyneuropathie, Dysästhesie, Hypästhesie, Tremor, Pneumonie,
Bronchitis, Sinusitis, Nasopharyngitis, Herpes simplex, Dehydratat., Hyperglyk., Hypokali., Schlaflosigk., Angstzust., Verwirrth., Depression, verschwomm. Sehen, Augenschmerz, Vertigo, Hypotonie [inkl. orthostat. u. postural], Phlebitis, Hämatom, Hypertonie,
Epistaxis, Belast.-Dyspnoe, Husten, Rhinorrh., Bauchschm., Dyspepsie, weicher Stuhl,
Oberbauchschm., Blähg., gebläht. Abdomen, Singult., orale Ulcerat., Halsschm., Stomatit., Mundtrockenh., Pruritus, Erythem, periorbitales Ödem, Urtikaria, Pruritus-art. Hautausschl., vermehrt. Schwitzen, trockene Haut, Ekzem, Schmerz i. d. Gliedmaßen, Muskelkrämpfe, Arthralgie, Knochenschm., periph. Schwellung, Muskelschwäche, Rückenschmerz, muskuloskelet. Schmerz, Nierenfunkt.störg., Dysurie, Schwäche, Rigor, allg.
Unwohlsein, gripp. Infekte, (periph.) Ödem, Schmerz, Lethargie, Brustschm., Asthenie,
Gewichtsabn., erhöhte Lactatdehydrogenase. Gelegentl.: Candida-Infekt., Gastroenterit.,
Infekt. d. oberen u. unt. Respirationstrakts, Infekt., Influenza, Pilzinfekt., Sepsis, Harnwegsinfekt., Katheter-beding. Infekt., Hämophilusinfekt., Pneumokokkenpneum., Postzoster-Neuralg., Bakteriämie, Blepharitis, Bronchopneum., Cytomegalievirusinfekt., infekt.
Mononukleose, Varizellen, orale Candidose, Pleurainfekt., Tumor-Lyse-Syndr., Lymphadenopathie, febrile Neutropenie, Panzytopenie, hämolyt. Anämie, thrombozytopen. Purpura, Hypersensitivität, Immunkompl.-vermitt. Hypersensitivität, Immunkompl.-vermitt.
Reakt. wie in d. Art d. Serumkrankh., Polyarthrit. m. Ausschl. u. prolif. Glom.-Nephritis, Hyperkalz., Hyperkali., Hypernatr., Hyperurikämie, Hyponatr., Hypocalc., Hypomagnes., Hypophosphat., Hypoglyk., vermehrt. Appetit, Kachexie, Vit.-B12-Mangel, inadäquate ADHSekret., Agitat., Delir, Unruhe, Stimmungsschwank., Veränd. d. psych. Zust., Schlafstörg.,
Erregbark., Halluzin., anormale Traumzust., Krampfanf., Synkope, Konzentrat.störg., verstärk. Aktivität, Geschmacksverlust, Somnolenz, Migräne, periph. motor. Neuropathie,
unwillkürl. Zuckungen, Lageschwindel, Ischiasbeschw., Wahrnehmungsstörg., Mononeuropathie, Parese, Syndr. d. unruh. Beine, Sprachstörg., intrakran. Blutg., Paraplegie,
subarachn. Blutg., trock. Auge, Konjunktivit., Augenausfl., abnorm. Sehen, Augenblutg.,
Photophobie, Augenreizung, gesteig. Tränenfluss, gerötete Augenbindehaut, geschwoll.
Auge, Tinnitus, Taubheit, Schwerhörigk., beeinträcht. Hörvermögen, Entwickl. od. Exazerbat. e. dekompens. Herzinsuff., Herzinsuff., ventrik. Hypokinesie, (akutes) Lungenödem, Herzstillst., kardiog. Schock, Tachyk., Sinus-Tachyk., supraventr. Tachyk., Arrhyth.,
Vorhofflimmern, Palpitat., Sinusknotenarrest, kompl. AV-Block, (instab.) Angina pect.,
Myokardinfarkt, Gesichtsrötg., Petechien, Hitzewall., kleinfläch. Hautblutg., Purpura, zerebr. Blutg., Vaskulit., venenbeding. Hautverfärbg., Venenerweit., Blutg. aus Wunden, pulmon. Hypertonie, zerebrovask. Ereign., verstopfte Nase, pfeif. Atmen, Pleuraerguss, Heiserk., Thoraxschmerz, Hypoxie, pulmon. Insuff., Rhinitis, Asthma, Hyperventil., Orthopnoe,
Sinusschmerz, Rachenenge, prod. Husten, respirat. Alkalose, Atemstillst., Tachypnoe, paralyt. Ileus, abdomin. Unwohlsein, Aufstoßen, gastrointest. Motilitätsstörg., Mundschm.,
Brechreiz, Antibiotika-assoz. Kolitis, Veränd. d. Stuhlgang-Gewohnh., hämorrhag. Diarrh.,
gastrointest. Blutg., Milzschmerz., Kolitis, Dysphagie, Ösophagit., Gastritis, gastroösoph.
Refluxkrankh., gastrointest. Schmerz, Blutg. u. Schmerzen d. Mundschleimhaut, Hämatemesis, Hiatushernie, Reizdarmsyndr., orale Schleimhaut-Petech., rekt. Blutg., vermehrt.
Speichelfluss, belegte Zunge, verfärbte Zunge, Enteritis, Fäkalstauung, akute Pankreatitis,
Hyperbilirubinämie, Hepatitis, hepat. Hämorrhagie, Hypoproteinämie, Nachtschweiß, erythemat. Hautausschlag, Haarausfall, Quetschung, generalis. Pruritus, fleck. u. papul.
Hautausschl., Hautnoduli, generalis. Hautausschlag, (atopische) Dermatitis, Augenlidödem, Nagelveränd., Photosensitivit.reakt., Hautverfärb., anorm. Haarbeschaffenh., Miliara rubra, Psoriasis, vaskulit. Hautausschlag, Gesichtsödem, Dekubitalgeschwür, Ichthyosis, Gelenksteife, Schmerz i. Gesäß, Gelenkschwell., Muskelspasmen, Muskelzuck.
od. Schweregefühl, Muskelsteifheit, Schwellung, Kieferschmerz, akutes Nierenversag.,
Nierenkolik, Hämaturie, Proteinurie, veränd. Miktionsfrequ., Schwierigk. b. Wasserlassen, Niereninsuff., Oligurie, Harnverhalt, Lendenschmerzen, Harninkont., verstärk. Harndrang, Sturz, Schleimhautentz., Kältegef., Gefühl v. Druck i. Brustkorb, Phlebitis a. d. Injekt.stelle, Schleimhautblutg., Druckempfindlichk., Erythem a. d. Injekt.stelle, Neuralgie,
Leistenschmerz, Brustenge, Extravasatentz., Unwohlsein i. Brustber., Alaninaminotransferase, Aspartaminotransferase, alk. Phosph., Kreatininspiegel, Harnstoff i. Blut,
Gammaglutamyltransferase, Amylase i. Blut, Bilirubin i. Blut erhöht; vermind. Phosphat
i. Blut, auffäll. Leberfunkt.test, vermind. Erythrozytenzahl, Gewichtszun., vermind. weiße
Blutkörperchenzahl, Bikarbonatspiegel vermind., unregelmäß. Herzrhythmus, erhöh. Creakt. Protein, Katheter-bez. Komplikat., Schmerzen n. Applikat., Blutg. n. Applikat., Brennen, Hodenschmerz, erekt. Dysfunkt. Selten: neu auftret. Abnahme d. linksventr. Ejektionsfraktion, vereinzelt in klin. Stud. QT-Verläng., akutes Leberversagen. Herpes-zosterReaktivierung. Erfahr. n. Markteinf.: D. Häufigk. d. Auftr. ist nicht bekannt: Herpes-Meningoenzephalitis, sept. Schock, Angioödem, Enzephalopathie, auton. Neuropathie, Herpes ophthalmicus, Herzbeuteltamponade, Perikardit., Herz- u. Kreislaufstillst., ventrik.
Arrhyth., kompl. AV-Block, Vorhofflimmern, Tachyk., Sinus- u. ventrik. Tachyk., akute diffus infiltrat. Lungenerkr. wie Pneumonitis, interstit. Pneumonie, Acute Respiratory Distress
Syndrom (ARDS) auch mit Todesfolge, Pneumonie, pulmon. Hypertension, respirat. Versagen, pulmon. alveoläre Hämorrh., akutes Lungenödem, Lungenödem, Lungenembolie,
periph. Embolie, ischäm. Kolitis, Leberversagen, Stevens-Johnson-Syndrom, tox. epidermale Nekrolyse. Zytotoxisch: Nicht verwendetes Arzneimittel od. Abfallmaterial ist gem.
d. nat. Anforderungen zu entsorgen. Stand d. Inform.: 04/2009. Verschreibungspflichtig. JANSSEN-CILAG GmbH, 41457 Neuss.
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Überleben verlängern.
Von Anfang an.1,2
VELCADE® ist in Kombination mit
Melphalan und Prednison zur
Erstlinientherapie von Patienten
mit multiplem Myelom zugelassen,
die sich für eine Stammzelltransplantation nicht eignen.
Das 3-Jahres-Überleben betrug im VELCADE®-haltigen
Regime 72% gegenüber 59% unter Melphalan/Prednison,
und das trotz Cross-over von bisher 43%.
1 San Miguel J et al., IMW 2009;Poster #232.
2 Fachinformation VELCADE®.
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Knochendichte in den Lendenwirbelkörpern der Frauen in
der Anastrozol-behandelten Gruppe ohne Bisphosphonatschutz (Abb. 5). Während zu Beginn der Studie noch 75%
der Patientinnen eine normale Knochendichte aufwiesen,
waren es nach 3 Jahren nur noch 20%. Osteopenisch waren am Anfang der Studie 23%, nach 3 Jahren 60%. Osteoporotische Werte hatten am Ende des Follow-ups ca.
24%, am Studienbeginn ca. 2%! Die T-Werte im Schen-
Frakturraten in Studien; Vergleich Aromatasehemmer adjuvant vs.
Tamoxifen
12
11
8
7,7
7
6
2,0
1,5
1,0
0,5
1
0
At risk
4,9
4
5,7
A
T
4
3092
3094
2
3
4
Zeit seit Randomisatioin (Jahre)
2923
2932
2724
2741
2553
2579
2393
2401
2070
2100
5
6
845
846
Nach Kaplan-Meier Metode berechnet
*
Abb. 4: ATAC vollständige Therapieanalyses – Jährliche
Frakturraten über 5 Jahre [15]
2
0
2,5
0,0
AI
Tam
10
Anastrozole (A)
Tamoxifen (T)
3,0
Jährliche Raten ( %*)
Anastrozol
Bereits die erste Publikation zum Einsatz von Anastrozol
vs. Tamoxifen in der Behandlung von postmenopausalen
Patientinnen mit primärem Mammakarzinom (ATAC Trial) beschrieb einen Anstieg der Rate von Patientinnen mit
Osteoporose und Frakturen (Abb.3) [12]. Die Analyse
der Knochensubstudie zum Anastrozol beschreibt nach
nur 2 Jahren Therapie einen Knochenmasseverlust bei
AI-behandelten Patientinnen von minus 4,1% in der LWS
und minus 3,9% im Schenkelhals, verglichen mit einem
Knochenzuwachs von 2,2% und 1,2% bei den Patientinnen, die Tamoxifen erhielten [13].
ATAC (68 Mon.)
IES (56 Mon.)
BIG 1-98 (26 Mon.)
Abb. 3: Patienten haben ein Risiko für Knochenbrüche,
unabhängig von der therapeutischen Option [12, 18, 21]
Nach 5 Jahren konnte in der Substudie (n=308) gezeigt
werden, dass der Knochenverlust bei Frauen unter Anastrozol
weiter abnahm (ca. -7%), bei Frauen unter Tamoxifen hingegen leicht zunahm (+1-2%) [14]. Die Autoren differenzierten
die Ergebnisse allerdings nach den Ausgangswerten der Knochendichte und verwiesen darauf, dass Frauen mit normalen
Werten vor Therapie nicht osteoporotisch wurden. Allerdings
wiesen 17% nach 5 Jahren osteopenische Werte auf, und von
den Frauen mit osteopenischen Ausgangswerten erlitten 5%
eine Osteoporose. Interessanterweise ändert sich das Bild
nach Beendigung der Therapie mit Anastrozol dramatisch. In
einer Re-Analyse der Patientinnen nach 100 Monaten (5 Jahre
Behandlung, 3-4 Jahre Follow-Up) sanken die Frakturraten unter das Risiko vor Therapiebeginn ab, obwohl die Frauen um
durchschnittlich 8-9 Jahre älter geworden waren und damit in
der Postmenopause auch physiologisch ein höheres Osteoporose- und Frakturrisiko bestand (Abb. 4) [15]. Eine Erklärung
dafür könnte der punktuelle Einsatz von Bisphosphonaten sein
sowie der allgemeine Bewusstseinswandel im Hinblick auf den
Erhalt der Knochengesundheit durch Maßnahmen wie Sport
und kalziumreiche Ernährung.
Was aber eine totale Östrogenblockade am Knochen anrichten kann zeigt die im März 2007 publizierte
Arbeit von Gnant et al. [16], die über prämenopausale
Patientinnen berichtet, die mit Anastrozol oder Tamoxifen bei gleichzeitiger Verabreichung von Goserelin behandelt wurden. Am eindrucksvollsten sind die Abfälle der
I
JOURNAL ONKOLOGIE 07 2009
kelhals waren weitaus weniger dramatisch, was sich durch
den weitaus trägeren Knochenmetabolismus im kompakten Knochen, verglichen mit dem trabekulären in der LWS
erklären lässt.
Auch in dieser Studie erholte sich der Knochen 2-3 Jahre nach Abbruch der Therapie (Abb. 6) [17]. Das erscheint
zunächst nicht ungewöhnlich. Immerhin hatte bei ca. 75%
der Frauen die Regelblutung als Zeichen der ovariellen Erholung wieder eingesetzt. Die Autoren verweisen darauf,
dass die Knochendichtewerte nicht das Ausgangsniveau erreichten. Jedoch zeigten nach der letzten Messung die Erholungskurven weiterhin steil nach oben, sodass die kurze
Nachbeobachtung der Grund sein dürfte. Die BMD-Werte
der Frauen mit beibehaltenen Zoledronatbehandlung verbesserten sich allerdings signifikant über den Basiswert zu
Studienbeginn. Offene Fragen bleiben: wie ist die Qualität
der Mikroarchitektur des wieder erstarkten Knochens und
Knochendichte in der LWA im Behandlungszeitraum
100%
80%
Patienten (%)
344
Osteoporose
Osteopenie
Normal
60%
40%
20%
0%
N=
0
78
6
73
12
71
36
24
Zeit (Monate)
Abb. 5: Osteoporose und Osteopenie bei prämenopausalen Patientinnen unter totaler Östrogenblockade [16]
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O s teoo n ko lo g i e 345
wie wäre die Knochendichte der Patientinnen, wenn sie
standardgemäß noch länger behandelt worden wären? In
der vorliegenden Publikation wurde von nur 2 Frakturen in
der Gruppe ohne Bisphosphonat berichtet und von keiner
Fraktur bei Frauen unter Zoledronat.
Letrozol
Eine weitere Studie, in der Letrozol adjuvant gegen Tamoxifen getestet wurde, zeigt, dass das Frakturrisiko für die
mit Letrozol behandelten Patientinnen signifikant erhöht
war im Vergleich zur Tamoxifen-Gruppe [18].
Da ein nicht geringer Anteil an Fernrezidiven beim Mammakarzinom 5-10 Jahre nach Diagnosestellung auftritt, lag
es nahe, eine adjuvante endokrine Therapie über einen so
langen Zeitraum durchzuführen. Das Design der sogenannten MA.17-Studie entsprach diesem erweiterten adjuvanten
Konzept [19]. Patientinnen, die bereits 5 Jahre Tamoxifen erhalten hatten, wurden nach Randomisierung weitere 5 Jahre
mit Letrozol oder Plazebo behandelt. Auch hier zeigte sich,
dass die Patientinnen, die durch Tamoxifen einen „Schutz-
Knochendichte (g/cm2)
ANA+ZOL: p<0,0001
TAM+ZOL: p=0,049
TAM alone: p<0,0001
ANA alone: p<0,0001
1,04
1,03
1,02
1,01
1,00
0,99
0,98
0,97
0,96
0,95
0,94
0,93
0,92
0
12
24
Monate
36
48
60
Abb. 6: Änderungen der Knochendichte an der LWS vom
Ausgangswert bis 60 Monate Therapie unter Anastrozol
(ANA) und Tamoxifen (TAM)+/- Zoledronsäure (ZOL) [17]
faktor“ gegen Knochenmasseverlust hatten, durch Letrozol
Knochenschäden erlitten. Zwar war die Frakturrate nicht signifikant erhöht, aber es wurden eindeutig mehr Patientinnen
mit osteoporotischen Knochendichtewerten gefunden. Es ist
nur eine Frage der Zeit, insbesondere wenn Patientinnen länger als 5 Jahre behandelt werden, bis mehr Knochenbrüche
auftreten. Die Subanalyse zum Knochenstoffwechsel zeigt
neben einem gesteigerten Knochenumbau in der Letrozolbehandelten Gruppe Knochenmasseverluste im Schenkelhals von -3,6% und in der LWS von -5,35%, hingegen im
Tamoxifen-behandelten Kollektiv eine geringe Zunahme der
Knochendichte (jeweils +0,7%) [20].
Exemestan
Zunächst schien es, dass Brustkrebspatientinnen, die mit
Exemestan behandelt wurden, kein erhöhtes Risiko für
Osteoporose und Frakturen hatten. Doch auch in der
IES-Studie konnten nach einem längeren Follow-up für die
Exemestan-behandelten Patientinnen die bekannten ossären Nachteile nachgewiesen werden, obwohl alle postmenopausalen Patientinnen zunächst mit Tamoxifen für 2-3
Jahre vorbehandelt waren [21] und somit durch das Medikament und seine bekannte intrinsische östrogene Restaktivität eine relativ gute Osteoprotektion hatten. In einer
2007 publizierten umfassenden Studie von Coleman et al.
[22] wurde für alle Patientinnen, die mit dem Aromatasehemmer Exemenstan behandelt wurden, sofort ein Anstieg
der Knochenumbaumarker festgestellt. Die Knochendichte
zeigte Abfälle, wie sie für Patientinnen mit totalem Östrogenentzug typisch sind, das Frakturrisiko stieg signifikant für
Patientinnen unter Exemestan (n=162, 7%) verglichen mit
denen unter Tamoxifen (n=111, 5%, p=0,003).
In der adjuvanten Studie mit Exemestan ohne vorherige
Tamoxifenbehandlung (TEAM) scheint sich der knochenabbauende Effekt nach 12 Monaten Behandlungszeit deutlich
abzuschwächen [23-25]. Patientinnen, die mit Exemestan
behandelt wurden, verloren zunächst (im ersten Jahr) Knochenmasse vergleichbar zu denen, die Anastrozol oder Letrozol erhielten. Danach verlief die Kurve erheblich flacher,
sowohl für die Knochendichte, als auch für die Abbaumarker
(z.B. ICTP). Die Autoren vermuten, dass Exemestan durch
seine steroidale Funktion einen anderen, weniger schädigenden Einfluss auf die Knochendichte und -struktur hat. Nur
eine Studie, die alle drei Aromatasehemmer miteinander
vergleicht (z.B. MA-27), kann aufklären, ob es langfristig zu
unterschiedlichen Resultaten kommt.
Behandlungsmöglichkeiten der Tumortherapieinduzierten Osteoporose
Grundlagen der Osteoporose-Diagnostik und -Therapie
kann man erarbeiten, wenn man sich mit den Leitlinien des
Dachverbandes Osteologie (DVO) beschäftigt. Diese sind
abrufbar unter der Web-Adresse: www.lutherhaus.de/
dvo-leitlinien. Neben den Leitlinien zur Behandlung der primären Osteoporose gibt es auch Leitlinien zur Prophylaxe,
Diagnostik und Therapie von sekundären Osteoporosen.
Kurzgefasst wird Folgendes empfohlen:
1.Regelmäßige körperliche Aktivität. Spezielles Training
zur Steigerung der Muskelkraft, Balance, Koordination,
Ausdauer und Leistung.
2. Vermeidung von Immobilisation
3. Sturzanamnese und Vermeidung von Sturzrisiken
4.Ausreichende Ernährung, Vermeidung eines Body
Mass Index < 20
5.Kalziumreiche Ernährung 1200-1500 mg p.d. eventuell
Supplementierung
6.Supplementierung von Vit D (400-800 I.E.) bei zu seltener und geringer Sonnenexposition.
7.Kein Nikotin und Vermeidung eines übermäßigen
Alkoholkonsums.
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O s teoo n ko lo g i e
1
0
***
***
-1
**
*
-2
-3
-4
P < 0,0001
0
1
P = 0,215
3
2
Time (years)
4
5
P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001 between treatments.
*
Abb. 7: Effekt von Clodronat auf die Tumortherapie-induzierte Osteoporose [28]
tientinnen unter Chemotherapie mit dem Bisphosphonat
Risedronat ähnlich gute Ergebnisse zeigen. Risedronat, ein
Aminobisphosphonat, das im Gegensatz zum Clodronat eine
Zulassung zur Therapie der Osteoporose hat, verbesserte
die Knochendichte im Vergleich zur placebobehandelten
Gruppe dramatisch. Interessant ist, dass nach Ende der Therapie nach 2 Jahren die Knochendichte sofort abfällt [29].
Die beiden wichtigsten Arbeiten zur Vermeidung von
Knochenmasseverlust durch Aromatasehemmer sind erst
Anfang 2007 erschienen. Die erste von Gnant et al. [16]
wurde bereits im vorigen Kapitel zitiert. Ziel der 4-armigen
Studie (n=401) war es, die Schutzfunktion des Bisphosphonats Zoledronat zu untersuchen, und so wurde ein Kollektiv
mit Anastrozol und eines mit Tamoxifen jeweils mit 4 mg
Zoledronat i.v. alle 6 Monate behandelt (alle Patientinnen
erhielten außerdem Goserelin). In der Abbildung zu den Ergebnissen der BMD (Bone Mineral Density) für LWS und
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Schenkelhals konnte durch die Hinzunahme des Bisphosphonats die Knochendichte über 36 Monate fast komplett
bewahrt werden (Abb. 8). Da Zoledronat im Gegensatz zur
Hochdosisbehandlung bei Knochenmetastasen nur in geringer Menge verabreicht wurde, wurden in der Untersuchung
auch keine Fälle von Nephrotoxizität und Kieferosteonekrose
beobachtet.
Eine weitere Studie bei postmenopausalen Patientinnen,
die mit Letrozol behandelt wurden, untersuchte ebenfalls die
Schutzwirkung von Zoledronsäure (4 mg i.v. alle 6 Monate).
Bei diesem Konzept wurden die Patientinnen entweder von
Anfang an mit Zoledronat behandelt oder erst dann, wenn
die T-Werte unter -2,0 abfielen oder eine Fraktur auftrat
[30,31]. Nach einem Jahr Nachbeobachtungszeit war die
Knochendichte bei den von Anfang an Behandelten deutlich besser im Vergleich zur Gruppe der mit Verzögerung
Behandelten (Abb. 9). Auch in dieser Arbeit wurden keine
schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet.
Sehr gute Ergebnisse liegen auch aus einer Studie mit
oralem Ibandronat bei Patientinnen bei Anastrozol-induzierter Osteopenie vor [32]. Jeweils 25 Frauen erhielten 150 mg
Ibandronat oral monatlich für 2 Jahre. Nach diesem Zeitraum war die Knochendichte in der Verum-Gruppe um bis
zu 3% angestiegen, wohingegen in der Placebo-Gruppe im
gleichen Zeitraum eine Verminderung um 3-4% konstatiert
wurde. Parallel dazu verhielten sich Knochenanbau- und -abbaumarker.
Tam + Z
T-Score (Standardabweichung)
Prophylaxe und Therapie mit Bisphosphonaten
Zwar gibt es zahlreiche medikamentöse Möglichkeiten
zur Behandlung und Prophylaxe der Osteoporose, aber
mit keiner anderen Substanzklasse liegen bei der Tumortherapie-induzierten Osteoporose so gute Resultate vor
wie zu den Bisphosphonaten.
Die ersten Arbeiten stammen aus der Arbeitsgruppe
von Inkeri Eloma aus Helsinki [26,27]. Mammakarzinompatientinnen, die entweder mit endokriner Therapie oder
mit Chemotherapie behandelt wurden, erhielten 1600 mg
Clodronat oral tgl. oder ein Plazebo. In allen untersuchten
Knochenabschnitten konnte durch Clodronat die Knochendichte erhalten oder gebessert werden. Zu ähnlich guten
Resultaten gelangten Powles et al. [28], die in ihrer großen
Prophylaxe-Studie mit Clodronat die Knochendichte untersuchten. Obwohl die Kollektive in Bezug auf die Tumortherapie sehr heterogen waren, wurden in allen gemessenen
Knochenabschnitten Verbesserungen der T-Werte unter
Clodronat nachgewiesen (Abb. 7). Delmas konnte bei Pa-
LS-BMD (% Change)
346
Ana + Z
Tam
Tamoxifen und Zolendronat
nur Tamoxifen
Anastrozol und Zolendronat
nur Anastrozol
0
12
24
Monate nach Randomisierung
p<0,0001
Ana
p<0,0001
36
Abb. 8: Knochendichte von Patientinnen unter totaler Östrogenblockade und Osteoprotektion mit Zoledronsäure [16]
Diese kurze, nicht vollständige Übersicht, zeigt, dass
eine Bisphosphonatbehandlung, unabhängig davon, ob oral
oder i.v., ältere oder neuere Präparate, Amino- oder NichtAmino-BP, wirksam ist und dem Abbau des Knochens durch
Hormonentzug entgegenwirkt [33-35]. Die Resultate zur
Osteoprotektion bei Patienten mit Prostatakarzinom und
Hormonablation sind vergleichbar.
Wer sollte medikamentös behandelt werden?
Die Frage, wer behandelt werden sollte, ist unklar. Die
ASCO empfiehlt eine Prävention von den Verläufen der
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% Veränderung der
Knochendichte (g/cm2)
T-Werte abhängig zu machen: Unter -1 Verlaufskontrollen durch DEXA-Messung; unter -2,5 medikamentöse
Therapie; zwischen -1 und -2,5 Therapie nach individueller Risikokonstellation [36].
Wann sollte die Knochendichte gemessen werden?
Bei Frauen über 65 Jahren, bei Frauen ab 60 bei familiärem Risiko, niedrigem BMI, prävalenter Fraktur und bei
Frauen, die eine Therapie mit Aromatasehemmern erhalten. Wiederholung in jährlichem Abstand.
3
Änderung der Knochendichte in der LWS
•
•
•
•
Regular BMD-measurement recommended
Bisphosphonates
RANK-ligand antibody
HRT (independent from ER-status of BC)
Oxford / AGO
LoE / GR
2b
1b
2b
5
B
B
B
D
+
+
+
-
Some date derived from steroid induced bone loss*:
•
•
•
Physical activity Calcium and Vitamine D suppl.
Avoiding BMI < 18
4 C ++
4 C ++
3b C ++
Fischer M. Leitlinie für die Radionuklidtherapie bei schmerzhaften
Knochenmetatstasen. Nuklearmedizin 1999; 38:270-272
*
2
Abb. 11: AGO Leitlinie 2009 (www.ago-online.de)
1
Upfront-Gruppe
Verzögerte Gruppe
0
-1
-2
-3
Prevention and Therapy of Tumor Therapie-Induced Bone Loss
P < 0,0001
Monat 6
Monat 12
Abb. 9: Osteoprotektion mit Zoledronsäure bei Patientinnen mit Mammakarzinom (LWS) [30, 31]
Hilfreich könnte auch eine Expertenempfehlung sein,
die 2008 in Annals of Oncology publiziert wurde [37].
Danach sollten Patientinnen, die mit Aromatasehemmern
behandelt werden und einen T-Score besser als minus 2
aufweisen, nicht mit Bisphosphonaten behandelt werden,
sondern nur mit Kalzium und Vitamin D (neben der Anleitung zu mehr Bewegung und Sport). Patientinnen mit
einer Knochendichte von minus 2 und schlechter sollten
zusätzlich ein Bisphosphonat erhalten, das zur Therapie
der Osteoporose zugelassen ist. Patientinnen, die neben
einer grenzwertigen Knochendichte zusätzliche Risikofaktoren aufweisen (Therapie mit Kortikosteroiden, Alter
über 65, niedriger BMI usw.), sollten ebenfalls mit Bisphosphonaten therapiert werden (Abb. 10).
Patientin mit Aromatasehemmertherapie
Jeweils 2 der folgenden
T-Score > -2,0
Risikofaktoren:
Keine Risikofaktoren
T-Score < -1,5
Alter >65 Jahre
niedriger BMI
Kalzium und
(<20 kg/m2)
Vitamin D
Schenkelhalsfraktur
Kortikoide länger 6
Risikostatus und
Monate
Knochendichte
Raucherin
alle 2 Jahre
T-Score < -2,0
Bisphosphonate und
Kalzium/Vitamin D
Knochendichte
alle 2 Jahre
Abb. 10: Konsensus-Empfehlungen 2008 [37]
Auch die Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie Kommission Mamma (AGO-Mamma) hat die Behandlung der Tumortherapie-induzierten Osteoporose
in ihre neuen Leitlinien integriert (Abb. 11). In der Leitlinie werden sowohl Bisphosphonate, als auch der neue
RANK-L-Antikörper zur Therapie und Prophylaxe empfohlen.
Letztendlich hängt vieles von der Bestimmung der
Knochendichte vor und während der Behandlung ab. Da
diese Messung in Deutschland nicht von den gesetzlichen
Krankenkassen bezahlt wird, werden viele Patientinnen
mit einem Osteoporoserisiko unerkannt bleiben und eine
Fraktur erleiden. Wichtig ist es, die Aufmerksamkeit der
Onkologen für diese Langzeitkomplikation zu wecken
und den Blick auf Risikopatientinnen zu schärfen.
Nach derzeitigem Wissensstand können wir hoffen,
durch den adjuvanten Einsatz von Bisphosphonaten bei
einem kleinen, aber signifikanten Teil der Patientinnen
eine Metastasierung zu vermeiden und bei einem größeren Teil der Frauen eine Osteoporose zu verhindern. Bei
einem moderatem Risikoprofil der Substanzklasse und
fallenden Behandlungspreisen ist das eine gute Nachricht
für Tumorpatienten.
Abstract
Ingo Diel, Institut für gynäkologische Onkologie, Mannheim
Bisphosphonates are used for the prevention of skeletal
related complications in patients with bone metastasis
for many years. At the moment numerous clinical trials
are evaluating the role of bisphosphonates in the adjuvant
therapy of breast cancer. There ist good evidence for
bisphosphonates improving survival in women with breast
cancer. Due to the low therapeutic doses there is a low
rate of side effects.
Keywords: Bisphosphonates, Clodronic acid, Zoledronic
acid, Adjuvant Therapy, Breast Cancer, Survival
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348
O s teoo n ko lo g i e
Prof. Dr. Ingo J. Diel
Schwerpunktpraxis für gynäkologische Onkologie
P7, 16-18
68161 Mannheim
Tel.: 0621/125064-20 Fax:-29
E-Mail: [email protected]
Literatur:
1.Theriault RL, Biermann S, Brown E et al. NCCN Task Force Report: Bone
Health and Cancer Care. JNCCN 2006;4(Suppl.2):S1-S24
2.Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation.
Nature 2003;423:337-42.
3.Boyce BF, Xing L. Biology of RANK, RANKL and Osteoprotegerin. Arthritis
Res Ther 2007; Suppl.1 (S1):1-7
4.Pfeilschifter J, Diel IJ. Osteoporosis due to cancer treatment; pathophysiology
and management. J Clin Oncol 2000;18:1570-93.
5.Cummings SR, Browner WS, Bauer D et al. Endogenous hormones and
the risk of hip and vertebral fractures among older women. N Engl J Med
1998;339:733-8.
6.Stone K, Bauer DC, Black DM et al. Hormonal predictors of bone loss in
elderly women: a prospective study. J Bone Miner Res 1998;131167-74.
7.Kanis J, McCloskey EV, Powles T, Paterson AH, Ashley S, Spector T. A high incidence of vertebral fracture in women with breast cancer. Br J Cancer
1999;79:1179-81.
8.Chen Z, Maricic M, Bassford TL et al. Fracture risk among breast cancer survivors. Results from the women`s health initiative observational study. Arch
Intern Med 2005;165:552-8.
9.Shapiro CL, Manola J, Leboff M. Ovarian failure after adjuvant chemotherapy
with rapid bone loss in women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol
2001;19:3306-11.
10.Sverrisdottir A, Fornander T, Jacobsson H et al. Bone mineral density among
premenopausal woman with early breast cancer in a randomized trial of adjuvant endocrine therapy. J Clin Oncol 2005;22:3694-9.
11.Chien AJ, Goss PE. Aromatase inhibitors and bone health in women with
breast cancer. J Clin Oncol 2006;24:5305-12.
12.The ATAC trialists group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen
versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women
with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet
2002;359:2131-9.
13.Baum M, Buzdar A, Cuzick J et al. Anastrozole alone or in combination with
tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal
women with early-stage breast cancer: Results of the ATAC trial efficacy and
safety update analyses. Cancer 2003;98:1802-10.
14.Eastell R, Adams JE, Coleman RE et al. Effect of anastrozole on bone mineral
density : 5-year results from anastrozole, tamoxifen, alone or in combination
trial 18233230. J Clin Oncol 2008;26:1051-8.
15.The Arimidex,Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists Group. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast
cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2008;9:45-53.
16.Gnant MFX, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G et al. Zoledronic acid prevents cancer treatment-induced bone loss in premenopausal women receiving adjuvant endocrine therapy for hormone-responsive breast cancer: A
report from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. J Clin
Oncol 2007;25:820-8.
17.Gnant M, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G et al. Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early breast cancer:
5-year follow-up of the ABCSG-12 bone-mineral density substudy. Lancet
Oncol 2008;9:840-9.
I
JOURNAL ONKOLOGIE 07 2009
www.journalonko.de
18.Thuerlimann B, Keshaviah A, Coates AS et al. A comparison of letrozole and
tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med
2005;353:2747-57.
19.Goss PE, Ingle JM, Martino S et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after 5 years of tamoxifen therapy for early-stage breast
cancer. N Engl J Med 2003;349:1793-1802.
20.Goss PE, Ingle JM, Martino S et al. Randomized trial of letrozole following
tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer.
Updated findings from MCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst 2005;97:126271.
21.Coombes RC, Hall E, Gibson LJ et al. A randomized trial of exemestane after
two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with
primary breast cancer. N Engl J Med 2004;350:1081-92.
22.Coleman RE, Banks LM, Girgis SI et al. Skeletal effects of exemestane on bonemineral density, bone biomarkers and fracture incidence in postmenopausal
women with early breast cancer participating in the intergroup exemestane
study (IES): a randomised controlled study. Lancet Oncol 2007;8:119-27.
23. Jones S, Stokoe C, Sborov M et al. The effect of Tamoxifen or exemestane on
bone mineral density during the first 2 years of adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer. Clin Breast Cancer 2008;8:527-32.
24.Hadji P, Ziller M, Kieback DG et al. The effect of exemestane or tamoxifen on
markers of bone turnover: results of a german sub-study of the tamoxifen
exemestane adjuvant multicentre (TEAM) trial. The Breast 2009;18:159-64.
25.Hadji P, Ziller M, Kieback DG et al. Effects of exemestane and tamoxifen on
bone health within the tamoxifen exemestane adjuvant multicentre (TEAM)
trial: results of a german, 12-month, prospective, randomised substudy. Ann
Oncol 2009;20:1203-9.
26.Saarto T, Blomqvist C, Välimäki M et al. Clodronate improves bone mineral
density in postmenopausal breast cancer patients treted with adjuvant antioestrogens. Br J Cancer 1997;75:602-5.
27.Saarto T, Blomqvist C, Välimäki M et al. Chemical castration induced by adjuvant CMF chemotherapy causes rapid bone loss that is reduced by clodronate: a randomized study in premenopausal patients. J Clin Oncol 1997;15:1341-7.
28.Powles TJ, McCloskey E, Paterson AH et al. Oral clodronate and reduction in
loss of bone mineral density in women with operable breast cancer. J Natl
Cancer Inst 1998;90:704-8.
29.Delmas PD, Balena R, Confravreux E et al. Bisphosphonate risedronate prevents bone loss in women with artificial menopause due to chemotherapy of breast cancer: a double-blind, placebocontrolled study. J Clin Oncol
1997;15:955-62.
30.Brufsky A, Harker WG, Beck JT et al. Zoledronic acid inhibits adjuvant letrozole-induced bone loss in postmenopausal women with early breast cancer. J
Clin Oncol 2007;25:829-36.
31.Brufsky A, Bundred N, Coleman R et al. Integrated analysis of zoledronic acid
for prevention of araomatase inhibitor-associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole. The Oncologist 2008;13:503-14.
32.Lester JE, Dodwell DE, Purohit OP et al. Prevention of anastrozole-induced
bone loss with monthly oral ibandronate during adjuvant aromatase inhibitor
therapy for breast cancer. Clin Cancer Res 2008;14:6336-42.
33.Bundred N. Aromatase inhibitors and bone health. Curr Opin Obstet Gynecol 2009;21:60-67.
34.Pant S and Shapiro CL. Aromatase inhibitor-associated bone loss. Drugs
2008;18:2591-2600.
35.Camacho PM, Dayal AS, Diaz JI et al. Prevalence of secondary causes of bone
loss among breast cancer patients with osteopenia and osteoporosis. J Clin
Oncol 2008;26:5380-5.
36.Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT et al. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in
women with breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:4042-57.
37.Hadji P, Body J-J, Aapro MS et al. Practical guidance for the management of
aromatase inhibitor-associated bone loss. Ann Oncol 2008;19 :1407-16.