Au to ren-PD F Phytotherapeutika und Hormon

HOR MONMODUL ATION
ÜBERSICHT
Phytotherapeutika und Hormonmodulation – neue Perspektiven der
komplementären Onkologie
George Brasch
Trotz verbesserter Sicherheit und Verträglichkeit in der konventionellen onkologischen Therapie ist diese noch immer mit
großen Belastungen für die Betroffenen
verbunden. Der Bedarf nach Ergänzungen
oder gar Alternativen ist groß. In der Phytotherapie finden sich dazu vielfältige Ansätze. Selbst einige Vertreter unserer täglichen Nahrungsmittel wie Obst, Getreide
oder Früchte enthalten hormonmodulierende Stoffe, welche möglicherweise die
Karzinogenese beeinflussen.
Autoren-PDF
Bei der Entstehung hormonabhängiger
Malignome wie dem Mamma-, Endometrium- und Prostatakarzinom liegen die Ursachen nach aktueller Erkenntnis in der Störung hormoneller Signalwege, im entsprechenden Enzymstoffwechsel sowie bei
Veränderungen der korrespondierenden
Rezeptoren.
106
Die Inzidenz der genannten Entitäten in
ostasiatischen Ländern ist im Verhältnis zu
westlichen Industrienationen relativ gering. Migrationsstudien zeigen den raschen
Anstieg der Fallraten bei Asiaten, nachdem
sie in westliche Staaten emigriert sind. Dies
ZUSAMMENFASSUNG
lässt gewisse Rückschlüsse auf einen Zusammenhang mit veränderten Ernährungsgewohnheiten und Lebensstil zu. Die
traditionelle Ernährungsweise in asiatischen Ländern ist sehr vielfältig. Reichlich
Fisch, Algen, Meeresfrüchte, Pilze, verschiedenes frisches Obst und Gemüse sowie kurze Garzeiten sind hier alltäglich. Bei
Betrachtung gemeinsamer Inhaltsstoffe
fallen die Phytoöstrogene auf. Ihre Aufnahme durch die Nahrung moduliert die
Steuerung des Hormonstoffwechsels. Besonders entfalten sie ihre Wirkung auf
Östrogenrezeptoren, die Enzyme Aromatase und 5α-Reduktase sowie die Stimulation der SHBG-Synthese (sex hormonbinding globulin). Phytoöstrogene, auch
selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren
(SERM) genannt, haben aber nur strukturelle Ähnlichkeit mit dem menschlichen
Östrogen. Sie besitzen jedoch keine steroidale Struktur, können aber interessanterweise sowohl östrogene als auch antiöstrogene Wirkungen aufweisen.
Zu den Phytoöstrogenen werden v. a. Vertreter aus den Gruppen der Lignane, Isoflavone und Cumestane gezählt. Im Folgen-
Die Möglichkeit, auf hormonabhängige Krebserkrankungen mit hormonaktiven
Pflanzeninhaltsstoffen Einfluss zu nehmen oder diese in der Prävention einzusetzen,
ist bis dato hauptsächlich in vitro erforscht. Positive Ergebnisse daraus sowie erste
kleinere klinische Studien lassen es sinnvoll erscheinen, sich diesen Therapieoptionen intensiver zuzuwenden. Im Speziellen kommt hier die Modulation der Enzyme
Aromatase und 5α-Reduktase in Betracht. Wirkstoffseitig beschäftigt sich dieser
Artikel u.a. mit Chrysin und Lignanen.
Schlüsselwörter
Aromatase, 5α-Reduktase, Chrysin, Lignane, Onkologie
den wird ein Überblick über die wichtigsten Stoffgruppen sowie eine intensive Betrachtung der Aromatase-Inhibition inklusive einer kurzen Beschreibung dazu einsetzbarer Pflanzen gegeben.
Wirkstoffe
➤ Lignane
In der präklinischen Untersuchung konnte
gezeigt werden, dass Lignane eine ausgesprochen vielfältige Wirkung auf die Entstehung von Krebs haben. Lignane werden
im Verdauungstrakt durch Bakterien in die
hormonähnlichen Substanzen Enterolakton und Enterodiol umgewandelt. Diese
zeigen nach der Resorption über die Verdauungsschleimhaut östrogene Wirkung.
Darüber hinaus wirken sie auch auf intrazelluläre Enzyme, Wachstumsfaktoren,
maligne Zellproliferation, Differenzierung,
die Proteinsynthese und auf die Angiogenese (1).
Hohe Konzentrationen von Lignanen finden sich in Leinsamen (370 mg/100 g), Kürbiskernen (21 mg/100 g) und Sesam (2, 3).
Auch die Große Klette (Arctium lappa)
weist Lignane mit östrogener Wirkung auf
(Arctiin und Arctigenin). Sie wirken gegen
HIV-1, als Kalzium-Antagonisten, Antagonisten des PAF-Rezeptors und sie inhibieren das Wachstum verschiedener Arten
von Tumorzellen (9–12).
Enterolaktonspiegel korreliert mit
Mortalitätsrisiko
Was im Tiermodell zu Enterolaktonen seit
Längerem bekannt ist, wurde 2011 im
Deutschen Krebsforschungszentrum kli-
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nisch nachgewiesen: Bei Frauen mit postmenopausaler Mamma-Ca.-Manifestation
wurde der Serum-Enterolaktonspiegel
während einer mittleren Beobachtungszeit
von 6 Jahren in Bezug zum klinischen Verlauf gesetzt. Frauen mit einem hohen Enterolaktonspiegel hatten im Vergleich zu jenen mit einem niedrigen Spiegel ein um
40 % geringeres Sterblichkeitsrisiko. Auch
im Zusammenhang mit Metastasen und
Zweittumoren zeigten sich ähnliche Korrelationen, die allerdings nur bei ER-negativen Tumoren Signifikanz erreichten. Da
Lignane als Enterolakton-Lieferanten fungieren, lassen sich neben der Hormonmodulation auch andere antineoplastische
Wirkmechanismen vermuten (4).
2005 wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie in Kanada durchgeführt. Sie zeigte, dass durch
die tägliche Einnahme von 25 g Leinsamen
(z. B. in einem Muffin verbacken) eine Reduktion des Ki-67 labeling-Index (34,2 %;
p = 0,001), der c-erbB2-Expression (71 %;
p = 0,003) und ein Anstieg der Apoptose
(30,7 %; p = 0,007) in der Leinsamen-Gruppe beobachtet werden konnte; die Ergebnisse der Placebo-Gruppe blieben konstant
(5).
➤ Isoflavone
Die bedeutendsten Phytoöstrogene aus der
Gruppe der Isoflavone sind Daidzein, Genistein, Biochanin A, Prunetin, Santal und
Iridin. Daizein und das Genistein kommen
in größeren Mengen in Sojabohnen bzw.
Tofu vor. Ausführliche Betrachtung dazu im
Artikel »Soja/Genistein: Eine kontroverse
Angelegenheit« im selben Heft.
➤ Flavonoide
Flavonoide scheinen generell eine Stoffgruppe zu sein, die auf die Aromatase wirken. Pflanzeninhaltsstoffe wie Naringenin,
Apigenin, Chrysin und Hesperetin zeigen
bis jetzt das größte Potenzial (59–61). Resveratrol (3,5,4’-Trihydroxy-trans-Stilben)
ist ein Phytoalexin, das zu den Polyphenolen zählt. Es kommt in roten Weintrauben
und Erdnüssen, hier besonders in deren roter Schale, vor und wird auch zu den Phytohormonen gezählt. Es hat einen nachgewiesen großen Einfluss auf die Karzinogenese. Das Stilben wirkt laut Untersuchungen auf verschiedene Signalwege. Es hat die
Fähigkeit, an unterschiedliche Zellsignal-
moleküle zu binden, wie z. B. an Topoisomerase II, an DNA-Polymerase, an Östrogenrezeptoren und an der Aromatase (57,
58).
➤ Curcumin
Das sehr gut bekannte und als Gewürz genutzte Curcumin wirkt ebenfalls auf die
hormonelle Regulation. Curcumin ist Inhaltsstoff des Rhizoms von Curcuma longa,
einem Ingwergewächs.
Die Wirkmechanismen von Curcumin sind
vielfältig und die Studienlage sehr umfangreich. Am Max-Planck-Institut für Psychiatrie konnte im Mausmodell gezeigt werden, dass Curcumin die Produktion von GH,
ACTH und Prolaktin inhibieren kann. Es induziert die Apoptose und den Zellzyklusarrest in der G2/M-Phase. Studien in 25 humanen Zelllinien an kultivierten Hypophysenadenomzellen konnten diese Resultate
bestätigen. Eine andere Studie mit Mäusen
ergab, dass der inhibierende Effekt auf die
Aromatase mit dem Aromatasehemmer
Letrozol in Kombination mit Curcumin
noch verstärkt wird, was die Apoptose von
Tumorzellen und eine Hemmung des Tumorwachstums im Endometrium bewirkt.
Curcumin verringert die Expression der
EGFR im Prostatagewebe. Ebenso reguliert
es durch die Hemmung von proinflammatorischen Zytokinen die Entzündungsantwort und wirkt auf den NF-κB-Signalweg
(15–18).
Autoren-PDF
Lowcock et al. zeigten in einer Kohortenstudie eine reziproke Beziehung zwischen
Brustkrebsrisiko und der Einnahme von
Leinsamen als Lignanquelle (6). Ein weiterer Anwendungsbereich für die Lignane
des Leinsamens zeigte sich in der Radioprotektion gegen strahleninduzierte Pneumonie: In einer Studie mit Mäusen kam es
zu einer Verringerung der pulmonalen Fibrose, der Zytokinsekretion, der Entzündungen und von Lungenschäden (7, 8).
zugelassen. Das Glykosid-Derivat Etoposid,
ein zytostatischer Wirkstoff, wird aus Podophyllum pellatum gewonnen. Durch die
Hemmung des Enzyms Topoisomerase II
kommt es durch Etoposid in Krebszellen
zur Apoptose.
ÜBERSICHT
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Wenn auch nicht zur anwendbaren Phytotherapie zählend, sollen die wohl bekanntesten Lignane erwähnt sein: Sie stammen
aus einem nordamerikanischen Berberitzengewächs, dem immergrünen Maiapfel,
Podophyllum pellatum. Diese seltenen und
toxischen Lignane, in kleinen Mengen auch
in 13 Juniperus-Arten nachgewiesen (13)
und in größeren Mengen als Podophyllotoxin-ähnliche Lignane in Linum tauricum
(14), sind als Arzneimittel zur Behandlung
von Feigwarzen im äußeren Genitalbereich
Abb.1: Linum usitatissimum (Gemeiner Lein, landschaftlich auch Flachs genannt).
© George Brasch
Exkurs: Podophyllum pellatum
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➤ Lignane
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Die Lignane Enterodiol und Enterolakton
haben in Untersuchungen, wie oben dargestellt, zwar eine starke Wirkung auf die
Karzinogenese, aber vergleichsweise eine
nur schwach hemmende Wirkung auf die
Aromatase (63).
© George Brasch
➤ Chrysin
Abb. 2: Passiflora incarnata (Passionsblume).
Autoren-PDF
➤ Phytosterine
108
Eine andere Stoffgruppe bilden die Phytosterine. Sie werden, wie das β-Sitosterol,
auch als Phytosterole bezeichnet. Das Vorkommen von β-Sitosterol im Pflanzenreich
ist weitverbreitet. Bekannte Vertreter unter den Heilpflanzen sind die Samen des
Kürbis (Curcubita pepo), Prunus africana,
das Schmalblättrige Weidenröschen (Epilobium angustifolium), die Brennesselwurzel (Urtica dioica) und die Früchte der Sägepalme (Serenoa repens) (19–22). Sie alle
können zur Behandlung der BPH verwendet werden. Es wird vermutet, dass der
Wirkmechanismus des β-Sitosterol über
die Hemmung des Enzyms 5α-Reduktase
die Bildung von DHT beeinflusst. Weitere
pflanzliche 5α-Reduktasehemmer sind der
an unseren Flüssen wachsende Impatiens
balsamina, ein Neophyt aus Indien, der als
Reishi-Pilz bekannte Glänzende Lackporling (Gandoderma lucidum), der Vielblütige Knöterich (Polygonum multiflorum), Hauptquellen zur Resveratrol-Gewinnung, Sophora flavescens aus der Traditionellen Chinesischen Medizin, der Pfeffer
(Piper nigrum) und der Lebensbaum (Thuja
occidentalis) (23–28).
Aromatase-Inhibition
Die Aromatase ist neben der 5α-Reduktase
ein weiteres entscheidendes Enzym im
hormonellen Stoffwechsel. Sie ist das zen-
trale Enzym für die Umwandlung von Androgen in Östrogen. Um 1970 wurde festgestellt, dass die Aromatase auch außerhalb der Gonaden und der Nebennieren –
nämlich in den Brustdrüsen, Brustkrebszellen sowie im Fettgewebe – exprimiert
werden kann. Da Estradiol ein Wachstumsfaktor von Brustkrebszellen sein kann,
wird die Inhibition der Aromatase intensiv
beforscht.
Aromatasehemmer werden in der Onkologie bei Frauen mit Mammakarzinomen in
oder nach der Menopause, bei Östrogenoder Progesteron-positivem oder unbekanntem Rezeptorstatus eingesetzt. Bei
Frauen vor den Wechseljahren wird in den
Ovarien mit 70 % die größte Menge an
Östrogen produziert. Wenn dann im Klimakterium die Östrogenproduktion eingestellt wird, sinkt der Östrogenspiegel im
Körper stark. Andere Orte wie Fettgewebe,
Haut, Leber, Muskel und Nebennieren produzieren aber weiterhin geringe Mengen
von Östrogenen. So auch das fettreiche Bindegewebe der Brust. Hier setzt man dann
synthetische Aromatasehemmer ein, um
hormonabhängigen Mammakarzinomen
die Grundlage für ihr Wachstum zu entziehen.
Aromatasehemmer bzw. -modulatoren
kommen aber auch in der Natur vor. So bilden einige Pflanzen Stoffe, die in Untersuchungen ähnliche Wirkungen zeigen wie
künstliche Aromatasehemmer.
Chrysin (5,7-Dihydroxyflavon) ist ein natürliches Flavon, welches eine modulierende Wirkung auf die Aromatase hat. Es
kommt in vielen Pflanzen und auch in Propolis vor (29). Propolis ist nicht nur entzündungshemmend, antibakteriell, antiviral und gegen Warzen einsetzbar, es zeigte auch gegen verschiedene Krebsarten
eine Wirkung (30–36). Zwei wichtige Vertreter Chrysin-haltiger Pflanzen sollen nun
beschrieben werden.
Passionsblume
Der bekannteste und gebräuchlichste Lieferant natürlichen Chrysins ist die Passionsblume, Passiflora incarnata (Abb. 2). Regulär findet P. incarnata Verwendung in der
Phytotherapie als Passiflorae herba (Fertigarzneimittel, Tee; meist in Kombinationen). Traditionell angewendet wird die
Passionsblume bei nervöser Unruhe und
nervösen Störungen, besonders bei Angstzuständen, leichten Depressionen, Einund Durchschlafstörungen, Krämpfen
(Epilepsie, Eklampsie), Delirium tremens,
Neuralgien, Herzneurosen, Pertussis und
Asthma. Ihre Inhaltsstoffe sind Alkaloide
(in P. incarnata sind nur Spuren von Harman-Alkaloiden), Flavonoide wie Apigenin
und Luteolin, geringe Mengen von cyanogenen Glykosiden und Spuren ätherischen
Öls; Saponine fehlen nach neueren Angaben (37–41).
Untersuchungen an Mäusen haben gezeigt,
dass aus P. incarnata isoliertes Chrysin an
Benzodiazepin-Rezeptoren bindet und so
eine anxiolytische Wirkung ohne Sedation
oder Muskelrelaxation auslöst (42).
Helmkraut
Das Baikal-Helmkraut (Scutellaria baicalensis) ist eine Pflanze aus der Lippenblütlerfamilie. In der Traditionellen Chinesischen
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Die 3 folgenden Pflanzen sind aus der Behandlung der BPH bekannt, wirken aber allesamt auf die Aromatase und stellen somit
möglicherweise auch eine Option in der
Behandlung maligner Neoplasien dar. Außerdem zeigen sie günstige Begleiteffekte
und werden daher an dieser Stelle mit besprochen.
➤ Brennnesselwurzel
Nur wenige der aktiven Komponenten der
Brennnesselwurzel konnten bisher identifiziert werden und die Wirkmechanismen
sind weitgehend unbekannt. In der Brennnessel (Urtica dioica) wird Chrysin als
Pflanzeninhaltsstoff nicht gebildet. Hier
gibt es mehrere andere Wirkprinzipien mit
unterschiedlichen Wirkstoffen, die zur
Hemmung der Aromatase führen. Dabei
scheinen die Beeinflussung der Aromatase
selbst, des epidermalen Wachstumsfaktors (EDGF) und die Prostata-SteroidMembranrezeptoren an der Wirkung beteiligt zu sein. Flankierend wirken die Polysaccharide offenbar antientzündlich und
die Brennnessel-Lektine erwiesen sich als
Immunmodulatoren mit antiviralen und
fungistatischen Eigenschaften (44–46).
könnten auch für die Inhibition der Aromatase verantwortlich sein. Denn nach neueren Untersuchungen werden die Lecithin
emulgierenden Delta(5)-Phytosterole und
Phytostanole nur in sehr geringen Mengen
im Verdauungstrakt resorbiert, was bis
jetzt aber als hauptsächliches Wirkprinzip
postuliert wurde. Dies konnte in Experimenten in vitro mit dem Extrakt gezeigt
werden (47–49).
➤ Epilobium angustifolium
Bei Epilobium angustifolium, E. parviflorum, E. hirsutum, die zu den Nachtkerzengewächsen gehören und sowohl die Aromatase als auch die 5α-Reduktase hemmen,
vermutet man, dass die hauptsächliche
Wirkung über die Ellagitannine Oenothein
A und B zustande kommt. In Versuchen mit
Oenothein-B-haltigen Extrakten reduzierten diese die PSA-Sekretion und inhibierten
die Arginase-Aktivität. Oenothein B zeigte
die stärkste Proliferationshemmung bei
Prostata-Krebszellen (LNCaP) und wurde
bis jetzt in 10 Epilobium-Arten nachgewie-
sen. Oenothein B ist auch bekannt dafür,
dass es myeloide Zellen aktiviert, die Produktion von IL-1 und anderen Zytokinen
anregt und eine antientzündliche Wirkung
zeigt, was seine traditionelle Anwendung
bestätigt (50–54).
➤ Turnera diffusa
Ein alkoholischer Extrakt mit den isolierten Wirkstoffen Pinocembrin und Acacetin
konnte in Untersuchungen eine signifikante Senkung der Aromatase-Aktivität hervorrufen. Zusätzlich zeigten die Stoffe Apigenin-7-glukosid, Z-Echinacin und Pinocembrin eine östrogene Beeinflussung.
Turnera diffusa, auch bekannt als Damiana,
ist bei uns eine recht unbekannte Pflanze in
der Phytotherapie, die zur Gattung der Safranmalvengewächse, den Turneraceae, gehört (Abb. 3) . In ihrer Heimat Mexiko wird
sie als Hausmittel zur Stärkung der Nerven,
bei zerebraler Erschöpfung oder allgemeiner Atonie des Nervensystems, aber auch
bei Dysmenorrhö, Prostataleiden, Sterilität
infolge mangelnder Libido, Spermatorrhö
und als Aphrodisiakum gebraucht. Ein
wässriger Extrakt zeigt sogar eine anxiolytische und prosexuelle Wirkung in Mäuseversuchen (55, 56).
ÜBERSICHT
Medizin ist diese Pflanze unter dem Namen
Huang Qin bekannt. Hierzulande erregt sie
gerade Aufmerksamkeit durch die intensive
Erforschung ihrer Farbstoffe Wogonin und
Baicalin als Wirkstoffe gegen Krebserkrankungen. Aus dem Wurzelstock des Helmkrautes konnte neben anderen Flavonen
auch eine Chrysinverbindung (Chrysin-7O-glucuronid) isoliert werden (43).
➤ Klee
Unser Wiesenklee (Trifolium pratense) aus
der Familie der Leguminosen (Abb. 4) zeigt
mit seinem Isoflavon Biochanin A ebenfalls
eine hemmende Wirkung auf die Aromatase. Biochanin A wirkt des Weiteren als
SERM (62).
Die Kerne des Ölkürbis (Cucurbita pepo)
zeigen neben der Aromatasehemmung
auch eine Verringerung der 5α-Reduktase
in vitro und in vivo. Ein möglicher Wirkmechanismus des lipidfreien KürbiskernExtrakts EFLA®940 im Zusammenhang mit
der Behandlung der BPH Stadien I und II
wäre somit in der Inhibition der prostataständigen 5α-Reduktase zu vermuten, was
dann zur Wachstumshemmung des Prostatagewebes in vivo führt. Die neuentdeckten Phenolglykoside aus dem Ölkürbis
Abb.3: Turnera diffusa (Damiana).
© George Brasch
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➤ Kürbiskerne
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Abb. 4: Trifolium pratense (Rot- oder Wiesen-Klee).
Fazit
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Betrachtet man das verbreitete Vorkommen der beschriebenen Stoffe und Pflanzen in unserer Nahrung, so wäre allein
schon durch gezielte Diätetik ein umfassender Präventionsansatz hormoneller
Krebserkrankungen vorstellbar. Mit weiteren klinischen Forschungsergebnissen ließe sich zudem eine gezielte rationale Phytotherapie als Ansatz komplementärer Onkologie einsetzen. Auch die Verträglichkeit
der konventionellen Krebstherapie könnte
so verbessert werden. Vor diesem Hintergrund ist es sinnvoll und wünschenswert,
dass die klinische Forschung in der phytotherapeutischen Onkologie deutlich intensiviert wird.
110
Phytotherapeuten haben allerdings auch
heute schon die Möglichkeit, ihre Patienten
während der Tumortherapie ergänzend zu
begleiten.
George Brasch
Waldeyerstr. 2
10247 Berlin
[email protected]
Online
http://dx.doi.org/10.1055/s-0032-1331494
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ÜBERSICHT
HOR MONMODUL ATION
Phytotherapy and hormone modulation: New perspectives in complementary
oncology
Until now, there has mainly been in vitro research on the possibility of influencing
hormone-dependent cancers with hormone-active plant ingredients or how to use
them in prevention. Nonetheless, the positive results from these first but modest
clinical studies make it necessary to consider these treatment options more intensively. Particularly, the modulation of the enzymes aromatase and 5-alpha reductase
should be considered. This article also discusses the efficacy of the active substances
chrysin and lignans, among others.
Key words
Aromatase, 5-alpha reductase, chrysin, lignans, oncology
Brasch G. Phytotherapeutika und Hormonmodulation – neue Perspektiven der komplementären Onkologie Zeitschrift für Phytotherapie 2013; 34: 106 –111
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