Berirab - CSL Behring Österreich

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Tollwut-Immunglobulin (i. m.) vom Menschen
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Berirab®
Inhalt
Humanes Tollwut-Immunglobulin
1.
Allgemeines zur Tollwut .......................................................................................... Seite
1.1 Verbreitung ...................................................................................................... Seite
1.2 Erreger und Übertragung .................................................................................. Seite
1.3 Inkubationszeit und Symptomatik ..................................................................... Seite
1.4 Diagnostik und Therapie ................................................................................... Seite
1.5 Fallbeispiele ..................................................................................................... Seite
2.4 Herstellung und Sicherheit ................................................................................ Seite
8
8
12
12
13
3.
Literatur ................................................................................................................. Seite
15
4.
Fachinformation Berirab® ........................................................................................ Seite
16
2.
Berirab®....................................................................................... .............................. Seite
2.1 Indikation und Anwendung .............................................................................. Seite
2.2 Dosierung ........................................................................................................ Seite
2.3 Verträglichkeit .................................................................................................. Seite
Ihre Vorteile auf einen Blick
• Fertigspritze mit Luer-Lock-Anschluss und beiliegender Sicherheitskanüle
• anwenderfreundlich durch drei verschiedene Packungsgrößen
• hohe Virussicherheit durch zwei unabhängige Virusreduktionsverfahren
• seit 30 Jahren in der Anwendung bewährt
• über die Notfalldepots der Landesapothekerkammern jederzeit verfügbar
4
4
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6
7
1. Allgemeines zur Tollwut
1.1 Verbreitung
Tollwut ist eine weltweit verbreitete
Viruserkrankung, die von infizierten Säugetieren, vor allem von Hunden, Füchsen
und Fledermäusen, auf den Menschen
übertragen wird. Nach Schätzungen der
World Health Organization (WHO) werden
jährlich rund 35.000 Tollwuterkrankungen
beim Menschen registriert, wobei jedoch
mit einer erheblichen Dunkelziffer, insbesondere in Asien und Afrika, zu rechnen
ist. Die meisten Todesfälle ereignen sich
1.2 Erreger und Übertragung
in den asiatischen Ländern, in denen
die Tollwut zu den sechs wichtigsten
Infektionskrankheiten zählt.
Ohne eine ausreichende präexpositionelle
Impfung bzw. eine sofortige postexpositionelle Immunprophylaxe endet
die Erkrankung nahezu immer tödlich.
Jährlich erhalten schätzungsweise 10
Millionen Menschen eine postexpositionelle Tollwutprophylaxe.
In Deutschland und Europa ist die Tollwut
bei Füchsen und Haustieren durch konsequente Impfprogramme stetig zurückgegangen. Entsprechend hat sich bei uns die
Zahl der Tollwutfälle bei Menschen in den
vergangenen Jahrzehnten drastisch reduziert. Das Risiko, sich in Deutschland mit
Tollwut zu infizieren, ist gering, jedoch ist
sie hierzulande noch immer endemisch.
Erreger
Die Tollwut (Rabies) wird durch ein LyssaVirus aus der Familie der Rhabdoviren von
tollwutinfizierten Tieren auf den Menschen
übertragen. Dabei sind alle warmblütigen
Wirbeltiere, vor allem Säugetiere, für die
Krankheit empfänglich.
Hochendemisch ist die Tollwut in weiten
Teilen Asiens (Nepal, Indien), Lateinamerikas und Afrikas, dort sind die
Überträger vor allem Hunde.1
Weltweite Verbreitung der Tollwut
In Deutschland kann die Tollwut von
Wildtieren wie Fuchs, Dachs, Marder
und Reh sowie von Haustieren wie Rind,
Schaf, Ziege, Pferd sowie Hund und Katze
übertragen werden, wobei das hauptsächliche Virusreservoir der Fuchs darstellt.
Hunde und Katzen spielen vor allem als
Expositionstiere für den Menschen eine
wichtige Rolle. Die Wahrscheinlichkeit
einer Tollwutinfektion durch Nagetiere
(z. B. Eichhörnchen, Ratten und Mäuse)
Übertragung
Bei der Tollwutinfektion eines Tieres
kommt es zur Virusvermehrung im ZNS
und von dort zur Erregerstreuung, so dass
das Rabies-Virus massenhaft im Speichel
ausgeschieden wird.
Kein Risiko
Geringes Risiko: TollwutImpfung wird für Personen
empfohlen, die in Kontakt mit
Fledermäusen kommen.
Quelle: WHO Presence/Absence of Rabies, 2008
Mittleres Risiko: Tollwut-Impfung
wird für Reisende sowie Personen
empfohlen, die in Kontakt
mit Fledermäusen und anderen
Wildtieren kommen.
Hohes Risiko: Tollwut-Impfung
wird für Reisende sowie Personen
empfohlen, die in Kontakt mit
Haustieren, insbesondere Hunden,
und anderen tollwutübertragenden Tieren kommen.
Die Übertragung auf den Menschen
erfolgt meist durch Bisse, ist aber auch
durch direkten Kontakt des infektiösen
Tierspeichels mit offenen Wunden,
Hautverletzungen oder der menschlichen
Schleimhaut möglich.
ist in Deutschland sehr gering, kann aber
nicht zu 100% ausgeschlossen werden. In
den letzten Jahren traten außerdem immer
mehr Fälle von Fledermaus-Tollwut auf.2
In Nordamerika stellen Waschbären,
Stinktiere, Fledermäuse und Füchse die
Hauptreservoire für Tollwut dar.
Zu den von terrestrischer Tollwut freien
Ländern zählen vor allem Inselstaaten
wie Australien, Neuseeland, Japan und
Grönland, aber auch Teile der skandinavischen und der iberischen Halbinsel
sowie Italien und Griechenland.
Folgende epidemiologische Formen der
Tollwut werden unterschieden:3
• Urbane Tollwut, die von Haustieren
bzw. Tieren, die mit Menschen in
Kontakt kommen, übertragen wird
(Zyklus Hund – Hund und häufiger
auch der Mensch aufgrund des engeren
Kontaktes zu dem domestizierten Tier);
Vorkommen v. a. in Nordafrika, Asien
und Osteuropa.
Erreger beider Formen ist der gleiche
Virustyp.
• Fledermaustollwut, die durch andere
Viren (Europäische Fledermaus-Tollwutviren, EBLV) hervorgerufen wird und mit
der Tollwut bei Füchsen nichts zu tun
hat; Vorkommen v. a. in Mittel- und
Südamerika und den USA, aber auch in
Norddeutschland.
• Sylvatische Tollwut, die von Wildtieren
übertragen wird (Zyklus Fuchs – Fuchs
und in seltenen Fällen ein anderes Tier
bzw. der Mensch); Vorkommen v. a. in
Nordamerika und Mitteleuropa.
Dabei sind Füchse, Hunde und Katzen
gewöhnlich drei bis sieben Tage vor
Auftreten der klinischen Symptome
sowie während der gesamten Dauer der
Erkrankung ansteckend.
Bei der Fledermaustollwut erfolgt die
Übertragung auch aerogen durch die
Inhalation von Kotpartikeln.3
Abbildung 1
4
5
1.3 Inkubationszeit und Symptomatik
Inkubationszeit
Die Inkubationszeit liegt in der Regel
zwischen zehn Tagen und drei Monaten,
kann jedoch auch deutlich kürzer oder
aber wesentlich länger sein (dokumentiert
ist ein Fall von sieben Jahren). Die Zeit bis
zum Ausbruch der klinischen Symptomatik
ist abhängig von der Expositionsstelle
(je näher am Gehirn, desto kürzer)
und von der Menge an eingebrachten
Viruspartikeln.
Symptomatik
Die Tollwut ist eine tödlich verlaufende
akute virale Enzephalomyelitis. Das Rabies-
Virus ist neurotrop und wandert entlang
der Nervenbahnen zum Gehirn. Drei
Phasen charakterisieren den Krankheitsverlauf 4 :
• Prodromalstadium mit uncharakteristischen Symptomen wie Kopfschmerzen,
Appetitlosigkeit, z. T. Fieber, Schmerzen
und Jucken an der Bissstelle.
• Nach zwei bis zehn Tagen folgt die akute
neurologische Phase mit zerebralen
Funktionsausfällen, Sprachunfähigkeit
und einer ausgeprägten Hydrophobie
(u. a. durch Krämpfe der Schlundmuskulatur), außerdem hochgradiger
motorischer Unruhe und einem
1.5 Fallbeispiele
Wechsel von aggressiver und depressiver Verstimmung (enzephalitische
Verlaufsform). Bei der paralytischen
Form betreffen die Veränderungen
überwiegend die peripheren Nerven
und das Rückenmark, so dass es zu
Lähmungen kommt, die dem GuillainBarré-Syndrom ähneln.
• Wird die neurologische Phase überlebt, folgt ein Koma. Es kommt zu
Herzrhythmusstörungen und schließlich
treten Herz- und Atemstillstand ein.
Zwischen dem Auftreten der ersten
Symptome und dem Tod liegen maximal
sieben Tage.
1.4 Diagnostik und Therapie
Diagnostik
Die klinische Diagnose der Tollwut ist
schwierig, weil anfangs keine spezifischen Symptome existieren und zudem
die Inkubationszeit sehr lang sein kann.
Der Verdacht auf das Vorliegen einer
Tollwuterkrankung beim Menschen ergibt
sich deshalb zunächst aus der Summe der
klinischen Symptome und einer gründlichen Anamnese.
Erst im späteren Krankheitsverlauf kann
das Tollwut-Virus in den Epithelzellen
der Cornea, in Nackenhautbiopsien, im
Speichel oder im Liquor nachgewiesen
werden. Alle intra vitam eingesetzten
diagnostischen Verfahren erbringen
jedoch nicht selten negative Resultate und
stellen deshalb keine Ausschlusskriterien
dar. Für eine frühzeitige und lebensrettende Behandlung ist es daher wichtig,
durch ein Gespräch mit der exponierten
Person wichtige Informationen über die
Art des Tierkontaktes und das Verhalten
des Tieres zu erhalten.
6
Die sichere Bestätigung der klinischen
Verdachtsdiagnose gelingt erst post
mortem, beispielsweise aus Proben vom
Ammonshorn, aus dem Cerebellum und
dem Hirnstamm.
Therapie
Eine medikamentöse Therapie der
Tollwut ist nicht möglich, die manifeste
Erkrankung verlief in der Vergangenheit
immer tödlich. Eine Ausnahme stellte
Anfang 2005 ein Fall in den USA dar, wo
eine 15-jährige ungeimpfte Jugendliche
die Erkrankung nach einer experimentellen virustatischen Behandlung und
mehrwöchigen Intensivtherapie überlebt
hat.5
Da es kein bekanntes Heilmittel gegen
Tollwut gibt, ist die richtige Prophylaxe
von vitaler Bedeutung:
Die letzten Tollwut-Todesfälle in Deutschland traten 2004 und 2007 jeweils nach Reisen in den asiatischen bzw.
nordafrikanischen Raum auf. Hohe Aufmerksamkeit erlangte die Tollwut bei uns auch Anfang 2005 aufgrund von
Übertragungen bei Organtransplantationen.
Tollwuterkrankung nach
Indienaufenthalt (2004)6
Anfang Mai 2004 erkrankte ein 51-jähriger Mann sechs Wochen nach seiner
Rückkehr von einem längeren Aufenthalt
in Indien mit grippeartigen Beschwerden,
Abgeschlagenheit, Fieber und Krankheitsgefühl. Er hatte dort unter einfachen
hygienischen Bedingungen gelebt und
Kontakt mit streunenden Hunden gehabt.
Vor drei Jahren sei er bei einem anderen
Indienaufenthalt von einem wilden Affen
gebissen worden.
Tollwuterkrankung nach
Aufenthalt in Marokko (2007)7
• Kontaminierte Wunden sollten sofort
und ausgiebig mit Seifenlösung oder
Wasser gereinigt und mit Alkohol
desinfiziert werden. Tiefe Bisswunden
kann man mittels Kathetern spülen.
Verätzung und Nähen der Wunde
sollten nicht erfolgen.
• Der Schutz vor einer Erkrankung wird
aufgrund der langen Inkubationszeit nur
durch die kombinierte Gabe von TollwutImmunglobulin und -Impfstoff sichergestellt (siehe Kapitel 2.1). Daneben
ist auch an die Tetanusprophylaxe zu
denken.
Die Behandlung der manifesten Tollwut
erfolgt symptomatisch unter intensivmedizinischen Bedingungen und beinhaltet
die Kontrolle der Atmung, des Kreislaufes
und der ZNS-Symptome.
Ein 55-jähriger Mann wurde Anfang
März 2007 während einer Marokkoreise
von einem streunenden Hund in die linke
Hand gebissen. Nach einer Wundbehandlung durch Mitreisende heilte die Wunde
rasch ab. Eine postexpositionelle TollwutImmunisierung wurde nicht erwogen.
Nach seiner Rückkehr begannen die
Beschwerden am 13. April initial mit
Schmerzen und Missempfindungen in der
linken Hand. Zunächst wurde eine muskuloskelettale Irritation vermutet. Am 16.
April klagte er zusätzlich über starke Kopfund Nackenschmerzen, Schluckstörungen
und Benommenheit. Eine Tollwut wurde
aufgrund der Bissanamnese vermutet.
Am Abend des 16. April wurde nach
Rücksprache mit dem Robert Koch-Institut
eine Postexpositionsbehandlung gegen
Tollwut begonnen: Simultan wurden 15 ml
(20 IE/kg) Hyperimmunglobulin (Berirab®)
und Aktivimpfstoff (Rabipur®, „Essen-
Am 6. Mai traten Schmerzen im Bereich
der rechten Schulter und des rechten
Armes auf, einen Tag später zusätzlich Hydrophobie, Aerophobie und
Schlundkrämpfe. Am 9. Mai kam es
zu einer zunehmenden Bewusstseinstrübung und blutigem Erbrechen.
Daraufhin erfolgte die Einweisung auf
eine neurologische Intensivstation unter
der Verdachtsdiagnose Enzephalitis.
Sowohl der einweisende Arzt als auch
der Notarzt äußerten angesichts der
Vorgeschichte bereits einen Verdacht
auf Tollwut. In der Klinik stand nach der
Aufnahme eine respiratorische Insuffizienz
im Vordergrund. Der Patient verstarb am
29. Mai 2004.
Zu Lebzeiten konnten verschiedene
diagnostische Methoden eine TollwutDiagnose nicht bestätigen: Sämtliche
Untersuchungen erbrachten negative
Resultate. Die endgültige Sicherung
der Diagnose gelang durch zwei
auf Tollwutdiagnostik spezialisierte
Laboratorien mittels des direkten
Immunfluoreszenztests sowie durch
Virusisolierung in der Zellkultur an
entnommenen Hirngewebeproben.
Schema“) verabreicht. Dabei wurde ein
Teil des Hyperimmunglobulins rund um die
Narbe in der linken Hand appliziert.
Aufgrund der Notwendigkeit spezieller
Laboruntersuchungen sowie einer entsprechenden intensivmedizinischen Behandlung
erfolgte am 17. April die Verlegung in das
Bernhardt-Nocht-Institut/UKE in Hamburg.
Eine noch am Aufnahmetag durchgeführte
PCR für Tollwutvirus-Nukleokapsid war
in Konjunktivalabstrichen und Speichel
positiv, Antikörper gegen Tollwutvirus
waren weder im Serum noch im Liquor
cerebrospinalis nachweisbar.
An Tag 6 nach Symptombeginn wurde
nach kritischer Aufklärung des Patienten
die Therapie entsprechend eines
modifizierten „Wisconsin-Protokolls“
aufgenommen: Tiefe Analgosedierung,
maschinelle Beatmung und Substitution
von Neurotransmitter-Metaboliten.
Bis zu Tag 21 waren kranielles MRT,
transkranielle Doppleruntersuchung
und Hirndruck unauffällig. Das EEG
zeigte eine therapeutisch induzierte
Aktivitätsunterdrückung. Ab diesem
Zeitpunkt traten bei dem Patienten
erstmals Symptome (Blutdruckkrisen,
Speichelfluss, Pupillenstarre) auf, die bei
anderen intensivmedizinisch betreuten
Tollwutpatienten ebenfalls als Komplikation beschrieben wurden. Das EEG
zeigte jetzt keine Hirnaktivität mehr,
obwohl die Sedierung bereits schrittweise
reduziert und dann beendet wurde. Jedoch
konnte dies nicht sicher als Zeichen eines
Hirntodes gewertet werden, da hochdosierte Sedativa und eine Enzephalitis solche
EEG-Veränderungen hervorrufen können.
Am 29. Tag nach Symptombeginn zeigte
eine MRT-Untersuchung nun generalisierte
ödematöse Veränderungen des gesamten
Kortex und der Basalganglien. Der Patient
verstarb an Tag 31 (13. Mai) klinisch unter
dem Bild eines Multiorganversagens,
nachdem bereits in der Nacht ventrikuläre
Arrhythmien und intermittierende AVBlockierungen aufgetreten waren.
7
2. Berirab®
2.1 Indikation und Anwendung
Die Prophylaxe der Tollwut erfolgt durch eine präexpositionelle Impfung (siehe Tabelle 1, Schema A) oder – nach
Kontakt mit einem tollwutverdächtigen Tier oder Tollwut-Impfstoffköder – in Form einer postexpositionellen Impfung
(Schema B) bzw. Simultanprophylaxe mit Tollwutimpfstoff und Berirab® (Schema C).
Die Maßnahmen der postexpositionellen
Tollwutprophylaxe sind dann durchzuführen, wenn der Verdacht auf eine
Tollwutvirusinfektion nicht entkräftet
werden kann.
Nach Kontakt von unzureichend geimpften Personen mit einem tollwütigen oder
tollwutverdächtigen Tier oder einem
Tollwut-Impfstoffköder ist für Deutschland
das postexpositionelle Schema der
Ständigen Impfkommission (STIKO)
am Robert-Koch-Institut verbindlich: In
Abhängigkeit vom Expositionsgrad wird
die alleinige Gabe von Tollwut-Impfstoff
bzw. die simultane Gabe von TollwutImmunglobulin (Berirab®) und TollwutImpfstoff empfohlen (siehe Tabelle 2).
Prophylaxeschemata
Schema A
Schema B
Schema C
Präexpositionelle Impfung
Postexpositionelle Impfung
Postexpositionelle Simultanprophylaxe
Tollwut-Impfstoff i.m.
je eine Dosis an den Tagen
0, 7, 21 (oder 28)
Tollwut-Impfstoff i.m.
je eine Dosis an den Tagen
0, 3, 7, 14, 28 (Essen-Schema)
Tollwut-Impfstoff i.m.
je eine Dosis an den Tagen 0, 3, 7, 14, 28
Postexpositionelles Impfschema für unzureichend geimpfte Patienten*
in Abhängigkeit vom Expositionsgrad
durch ein tollwutverdächtiges oder
tollwütiges Wild- oder Haustier**
+
GRAD I
einmalig 20 I.E./kg KG Berirab®
gleichzeitig mit der 1. Tollwutimpfstoffgabe
oder spätestens bis Tag 7 nach der
1. Impfstoffgabe
Nach einer kompletten Grundimmunisierung beträgt die Schutzdauer bis
zu fünf Jahre. Bei Personen mit weiter
bestehendem Expositionsrisiko sollten
regelmäßig Auffrischungsimpfungen entsprechend den Angaben der Hersteller
durchgeführt werden. Zur Festlegung
des exakten Auffrischungszeitpunktes ist
eine Titerkontrolle empfehlenswert, wobei
eine Auffrischungsimpfung bei Titern < 0,5
I.E./ml Serum indiziert ist.
Impfschema
durch einen
Tollwutimpfstoffköder
• Berühren/Füttern von Tieren,
aber sicher kein Kontakt mit dessen
Speichel; eigene Haut weder vor
noch bei Kontakt verletzt
• Berühren von Impfstoffködern
bei intakter Haut
Keine Impfung erforderlich
• Knabbern an oder Belecken
der unbedeckten Haut
• Berühren von Impfstoffködern
bei nicht-intakter Haut
Sofortige postexpositionelle Impfung
nach Schema B, Tabelle 1
• oberflächliche, nicht blutende
Kratzer durch ein Tier mit Ausnahme
von Kratzern an Kopf, Hals,
Schultergürtel, Arme oder
Händen (vgl. Grad III)
• blutende Kratzwunden
• jegliche Kratzwunden an Kopf,
Hals, Schultergürtel, Armen
oder Händen
• Kontakt von Schleimhäuten
mit Speichel (z. B. Lecken, Spritzer)
Bei Unklarheiten Impfung wie nach Grad II
Bei Unklarheiten Simultanprophylaxe
wie nach Grad III
• Speichelkontakt
• jegliche Bissverletzungen
GRAD III
Eine präexpositionelle Tollwut-Impfung
wird für expositionsgefährdete Personen
empfohlen. Dazu gehören Tierärzte, Jäger,
Forstangestellte, Personen, die Umgang
mit Tieren in tollwutgefährdeten Gebieten
haben, Personen mit beruflichem oder
sonstigem engen Kontakt zu Fledermäusen und Personen in Laboratorien mit
Tollwutrisiko.
Auch Reisende in Regionen mit hoher
Tollwutgefährdung sollten im Rahmen
der reisemedizinischen Beratung über die
Risiken der Tollwut und die Möglichkeit
einer Tollwut-Impfung informiert werden.
Zur präexpositionellen Prophylaxe wird
in der Regel je eine Impfstoffdosis an
den Tagen 0, 7, 21 (oder 28) verabreicht
(WHO-Schema). Dadurch erhält man
spätestens nach 35 Tagen eine belastbare
Immunität.8
GRAD II
Tabelle 1
PräexpositioneIle Impfung
Art der Exposition
Grad der
Exposition
Wenn Tier nach Untersuchungsergebnis
gesund, Fortführung der Impfung
als präexpositionelle Propylaxe empfohlen;
Impfschutz gegen Tetanus prüfen!
• Kontakt von Schleimhäuten und
frischen Hautverletzungen mit
Impfstoffködern
Sofortige Simultanprophylaxe
nach Schema C, Tabelle 1
Wenn Tier nach Untersuchungsergebnis
gesund, Fortführung der Impfung
als präexpositionelle Propylaxe empfohlen;
Impfschutz gegen Tetanus prüfen!
Tabelle 2
Postexpositionelle Impfung
Bei einer Verletzung durch ein ansteckungsverdächtiges Tier ist in Anbetracht
des tödlichen Ausgangs von Tollwut
grundsätzlich so schnell wie möglich
nach der Verletzung eine Post ex po sitionsprophylaxe durchzuführen. Eine
8
indizierte Postexpositionsprophylaxe
sollte jedoch immer durchgeführt werden,
unabhängig von der Zeit, die seit der
Verletzung verstrichen ist.
Tollwutverdächtig ist u. a. jedes Tier, das
sich in einem amtlich als gefährdeter
Bezirk gekennzeichneten Gebiet auffällig
verhält. Auch Kadaver tollwütiger Tiere
können noch ansteckend sein. Als nicht
ansteckungsverdächtig gilt ein Tier, wenn
es sich ausschließlich in einem tollwutfreien Gebiet aufgehalten hat, regelmäßig
gegen Tollwut geimpft wurde oder ein
Tierarzt bescheinigen kann, dass klinisch
kein Verdacht auf Tollwut besteht.
*
Als unvollständig geimpfte Personen gelten dabei:
• Personen, die mit einem Impfstoff von zweifelhafter Wirksamkeit geimpft wurden
• Personen, die mit einem Impfstoff von einer Stärke < 2,5 I.E./ml geimpft wurden
• Personen mit begonnener oder abgebrochener Impfserie, die nicht sicher zur Grundimmunisierung geführt hat
• Personen, deren vollständige aktive Immunisierung mehr als 5 Jahre zurückliegt
** Als tollwutverdächtig gilt auch eine Fledermaus, die sich anfassen lässt oder ein sonstiges auffälliges oder aggressives
Verhalten zeigt oder tot aufgefunden wurde.
9
Postexpositionelle
Simultanprophylaxe
Die Gabe von Tollwut-Immunglobulin
(Berirab®) ist bei Expositionen des Grades III
unbedingt erforderlich (siehe Tabelle 2).
Bei Unsicherheiten bezüglich der Exposition nach Grad II sollte ebenfalls eine
Immunglobulingabe erfolgen. Zusätzlich
erhält die exponierte Person je eine
Tollwut-Impfstoffdosis an den Tagen 0, 3,
7, 14 und 28 (Abbildung 2).
Durch die Gabe von Berirab® wird dabei
das schutzlose Intervall bis zum Einsetzen
der körpereigenen Immunreaktion durch
die aktive Immunisierung überbrückt.
Rechtzeitig appliziert, liegt die Schutzrate
nach einer Immunisierung bei peripheren
Verletzungen bei 100%.4
Vorgehen nach ausländischer Erstimpfung in Abhängigkeit von der Vorbehandlung
Vorbehandlung
Schema der postexpositionellen Simultanprophylaxe
Berirab
am Tag 0
®
Unbekannter Vakzinetyp (z. B. Gehirnvakzine,
Maus-Impfstoff, nicht
identifizierbarer Zellkulturimpfstoff) mit oder
ohne Tollwut-Immungl.
Zellkulturvakzine mit
Tollwut-Immunglobulin.
1. Praxisbesuch bis zum 7. Tag nach Beginn
der postexpositionellen Therapie
Gesamte postexpositionelle Therapie so beginnen, als wenn bisher keine Impfungen durchgeführt worden
wären, entsprechend Essen-Schema
20 I.E./kg KG Tollwut-Immunglobulin
am ersten Tag des Praxisbesuchs
0
3
7
14
28
Zellkulturvakzine ohne
Tollwut-Immunglobulin.
Abbildung 2
20 I.E./kg KG Tollwut-Immunglobulin
am ersten Tag des Praxisbesuchs
Beendigung entsprechend dem Essen-Schema (Tag 0, 3, 7, 14, 28) mit verfügbarem Zellkulturimpfstoff
(die unterschiedlichen Typen der Zellkulturvakzinen (PCEC, Verrab, HDCV) sind austauschbar)
Kein Tollwut-Immunglobulin
Tollwut-Impfstoff
an den Tagen
1. Praxisbesuch nach dem 7. Tag nach Beginn
der postexpositionellen Therapie
Kein Tollwut-Immunglobulin
Beendigung entsprechend dem Essen-Schema mit verfügbarem Zellkulturimpfstoff
(die unterschiedlichen Typen der Zellkulturvakzinen (PCEC, Verrab, HDCV) sind austauschbar)
20 I.E./kg KG Tollwut-Immunglobulin
am ersten Tag des Praxisbesuchs
Kein Tollwut-Immunglobulin
Tabelle 3
Vorgehen nach Erstimpfung
im Ausland
In vielen Entwicklungsländern ist im
Notfall kein bzw. kein moderner Impfstoff
verfügbar, sondern nur veraltete Nervengewebe-Impfstoffe, die in der Regel starke
Nebenwirkungen hervorrufen und deren
Wirksamkeit zweifelhaft ist.
Bei im Ausland begonnener postexpositioneller Therapie gelten deshalb für
die Weiterbehandlung in Deutschland
folgende Regelungen (siehe Tabelle 3):8
• Nach Impfungen mit unbekanntem
Impfstoff oder Gehirnimpfstoff (z. B.
Impfstoff aus Hirngewebe vom SempleTyp oder vom Suckling-mouse-brain-Typ)
wird unabhängig vom Zeitraum seit der
Erstimpfung die gesamte postexpositionelle aktive und passive Immunisierung
10
so durchgeführt, als wenn bisher keine
Impfungen erfolgt wären (Tabelle 1,
Schema C).
• Nach Impfungen mit einem ZeIlkulturImpfstoff und der Gabe von TollwutImmunglobulin werden die im Ausland
verabreichten Impfungen als gültige
Impfungen gezählt und die Impfserie
nach Schema B (Tabelle 1) vervollständigt.
• Nach Impfungen mit einem ZeIlkulturImpfstoff ohne die Applikation von
Tollwut-Immunglobulin wird in Abhängigkeit vom zeitlichen Abstand
zwischen der Erstimpfung im Ausland
und dem Arztkontakt in Deutschland
unterschiedlich verfahren:
Arztkontakt in Deutschland sieben
Tage oder weniger, wird sofort 20 I.E.
Berirab ® pro kg Körpergewicht
verabreicht. Die im Ausland durchgeführten Impfungen werden voll angerechnet und die Impfserie mit einem
Zellkulturimpfstoff komplettiert (gemäß
Tabelle 1, Schema C).
Nach dem 7. Tag:
Ist der zeitliche Abstand zwischen Erstimpfung im Ausland und Arztkontakt in
Deutschland größer als sieben Tage, wird
das Impfschema für die aktive Impfung
ebenfalls fortgesetzt, jedoch ohne
die Gabe von Tollwut-Immunglobulin
(Tabelle 1, Schema B).
Hinweise zur Anwendung von
Berirab®
und der Impfstoff sind in unterschiedliche
Körperhälften zu verabreichen.
Bei gegebener Indikation ist die Immun prophylaxe unverzüglich durchzuführen, man sollte nicht bis zur
Klärung des Infektionsverdachtes beim
Tier abwarten.
Es soll soviel wie möglich der Gesamtmenge von Berirab® möglichst tief in
und um die Wunde herum appliziert
werden. Der Rest wird intramuskulär im
Glutealbereich appliziert. Ein Nähen der
Wunde sollte nur in dringenden Fällen
und unter Gabe eines Immunglobulins
erfolgen9.
Vor der Applikation sollte Berirab® auf
Körpertemperatur erwärmt werden, um
eine bessere Verträglichkeit zu gewährleisten.
Wegen der gleichzeitigen Gabe von
Tollwut-Impfstoff darf weder die
empfohlene Dosis von Berirab® erhöht,
noch Berirab® wiederholt verabreicht
werden. Das Tollwut-Immunglobulin
Bei Vorliegen einer schweren Thrombozytopenie oder anderen Gerinnungsstörungen, bei denen intramuskuläre
Injektionen kontraindiziert sind, darf
Berirab® subkutan verabreicht werden.
Danach soll die Injektionsstelle sorgfältig
mittels Tupfer komprimiert werden.
Wenn die Gesamtmenge an Berirab® zu
gering ist, um alle Wunden ausreichend
mit Immunglobulin zu infiltrieren (z. B.
bei Kindern), ist es möglich, Berirab ®
mit physiologischer Kochsalzlösung zu
verdünnen, um alle Wunden versorgen
zu können.9
Bis zum 7. Tag:
Ist der zeitliche Abstand zwischen
der Erstimpfung im Ausland und dem
11
2.4 Herstellung und Sicherheit
2.2 Dosierung
Die Dosierung von Berirab® erfolgt körpergewichtsbezogen mit einer Dosis von
20 I.E. pro Kilogramm Körpergewicht,
wobei 1ml Berirab® mindestens 150 I.E.
Antikörper gegen Tollwut-Virus enthält.
Dosierung von Berirab® nach Körpergewicht
Körpergewicht
Dosis
Körpergewicht
Dosis
5 kg
0,7 ml
50 kg
6,7 ml
10 kg
1,3 ml
60 kg
8,0 ml
15 kg
2,0 ml
70 kg
9,3 ml
20 kg
2,7 ml
80 kg
10,7 ml
30 kg
4,0 ml
90 kg
12,0 ml
40 kg
5,3 ml
100 kg
13,3 ml
CSL Behring produziert seit über 50 Jahren humane Immunglobuline, die in vielen Millionen Dosen angewendet wurden. Eine Übertragung von Infektionen durch diese Produkte ist nicht bekannt. Um dieses hohe Maß an Sicherheit
auch in Zukunft zu gewährleisten, werden eine Reihe von Maßnahmen kombiniert, die zusammen das integrierte
Sicherheitssystem von CSL Behring ergeben (Abbildung 3).
Die vier Grundpfeiler dieses
Sicherheitssystems sind:
• Qualitätssicherung bei der Produktion
(Überprüfung der Herstellungsanlagen
und der Produktionsschritte)
• Qualitätssicherung beim Rohstoff
Plasma (Auswahl und Überwachung
der Spendestationen, der Spender und
der einzelnen Spenden, auch durch PCRTestung)
• Qualitätssicherung bei der Virusreduktion
und deren Überwachung (Validierung
aller relevanten Herstellungsschritte in
Bezug auf die Reduktion von Viren)
• Qualitätssicherung bei der abschließenden Produktprüfung (interne Prüfung
und Freigabe, Chargendokumentation
und -rückverfolgungsmöglichkeit, unabhängige Prüfung und Freigabe)
Tabelle 4
Das integrierte Sicherheitssystem von CSL Behring
2.3 Verträglichkeit
Berirab® ist sehr gut verträglich. Entsprechend den Angaben in der Fachinformation
sind Nebenwirkungen wie allergoide oder
lokale Reaktionen nach der Applikation
von Berirab® selten. Nur in Einzelfällen
(Häufigkeit von < 1:100.000 gemäß
CIOMS-Kategorien) sind, insbesondere
bei unbeabsichtigter intravasaler Injektion,
Symptome bis zum Schock zu beobachten,
die gegebenenfalls als Sofortreaktion
(Typ-I-Allergie) auftreten.
Schwangerschaft und Stillzeit
Kontrollierte klinische Prüfungen mit
Berirab® in der Schwangerschaft sind
nicht durchgeführt worden. Langzeiterfahrungen mit Immunglobulinen,
besonders die Anwendung von Anti-DImmunglobulinen, haben jedoch gezeigt,
12
dass keine schädigenden Auswirkungen
auf die Schwangerschaft, den Fötus und
das Neugeborene zu erwarten sind. Darüber hinaus zeigten prospektive Studien
mit schwangeren Frauen, die eine Postexpositionsprophylaxe mit Tollwut-Impfstoff
und Tollwut-Immunglobulin erhalten
haben, die gleiche Nebenwirkungsrate wie
bei nicht schwangeren Patientinnen, die
die gleiche Behandlung erhielten.10, 11
Angesichts des tödlichen Ausgangs manifester Tollwut sollte daher die Behandlung
mit Tollwut-Immunglobulin nicht vorenthalten oder verzögert werden, wenn die
Patientin entsprechend exponiert war.
Während der Stillzeit gehen Immunglobuline in die Muttermilch über und können
eine Übertragung schützender Antikörper
auf das Neugeborene bewirken.
Immunglobuline wie Berirab® können
somit in der empfohlenen Dosis sowohl
in der Schwangerschaft als auch in der
Stillzeit angewendet werden.
1.
2.
3.
4.
Plasmaauswahl und
Spendenkontrolle
Herstellung
Qualitätskontrolle
Überwachung der
Handelspräparate
Selektion der Spendestationen
Dokumentation
der Anwendung
Ausschluss von Risikospendern
Ärztliche Untersuchung
der Spender
Serologische Testung
jeder Spende
5-fach NAT/PCR-Testung
der Spenden
Sperr- bzw. QuarantäneLagerung der Plasmen mit
Look-Back-Verfahren
interne
Qualitätskontrolle
Produktspezifische
Viruseliminationsund Inaktivierungsverfahren
behördliche
Zertifizierung
und Freigabe
Meldung, Auswertung von
unerwünschten
Arzneimittelwirkungen und
Durchführung
geeigneter Gegenmaßnahmen
EDV-Überwachung
der Plasmaauswahl
Abbildung 3
13
3. Literatur
Verfahrensvalidierung
Die Validierung der Herstellungsschritte
von Berirab® erfolgt gemäß den Anforderungen der deutschen Zulassungsbehörde (Paul-Ehrlich-Institut, Langen)
an mehreren Viren mit unterschiedlichen
Eigenschaften (Tabelle 5), die jeweils
als Modellviren für folgende Virustypen
dienen:
• HIV-1 (humanes Immundefizienz-Virus)
als relevantes Risikovirus und als Modell
für mittelgroße, behüllte RNS-Viren
• das bovine virale Diarrhoe-Virus (BVDV)
als Modell für Hepatitis-C- und HepatitisG-Viren sowie das West-Nile-Virus (WNV)
als Modell für Hepatitis-C-Viren
• PEV (porzines Enterovirus) als Modell
für unbehüllte RNS-Viren wie z. B. das
Hepatitis-A-Virus
• das Pseudorabiesvirus (PRV) und das
Canine Parvovirus (CPV) als Modell für
mittelgroße, behüllte bzw. kleine, unbehüllte DNS-Viren
Das aufwendige Verfahren führt zu Zahlen, die angeben, wie stark ein Virustyp
durch einen bestimmten Herstellungsschritt eliminiert oder inaktiviert wird.
Dabei bedeutet zum Beispiel die Zahl 2,0,
dass dieses Virus durch den entsprechenden Herstellungsschritt um den Faktor
102,0 = 100 abgereichert wird. Wenn also
die Ausgangsbelastung im Plasma 104,2
dieses Typs beträgt, so enthält das Material
nach dem Herstellungsschritt nur noch
102,2 Viren.
Das gesamte Herstellungsverfahren soll
eine Titerreduktion um mindestens den
Faktor 1010 für behüllte Viren und den
Faktor 106 für unbehüllte Viren gewährleisten.12 Nach menschlichem Ermessen
enthält das Endprodukt somit keine
Viren mehr, so dass die Übertragung von
Infektionskrankheiten ausgeschlossen ist.
Die bei der Herstellung von Berirab® eingesetzten Verfahren zur Viruseliminierung
bzw. -abreicherung sind Alkohol-/pHPräzipitation und Pasteurisierung (Erhitzen
in wässriger Lösung über 10 Stunden
bei 60 °C). Es handelt sich bei diesen
beiden Herstellungsschritten um zwei
unabhängige Virusreduktionsverfahren
gegen behüllte und unbehüllte Viren,
die die Anforderungen in Bezug auf die
getesteten Viren erfüllen.
1.
Roß R., Kruppenbacher J., Schiller
W.-G. et al., Menschliche Tollwuterkrankungen in Deutschland. Dt
Ärztebl 1997; 94: A 34-37 [Heft 1-2]
2.
Thraenhart O., Roß R., Menschliche
Tollwuterkrankungen in Deutschland.
Dt Ärztebl 1997; 94: A 2010-12
[Heft 3D]
3.
Edigkaufer M., Epidemiologie der
Tollwut – eine Übersicht. ImpfDialog
1/2006, 25-30
4.
RKI-Ratgeber Infektionskrankheiten
– Merkblätter für Ärzte, Tollwut
(Rabies, Lyssa). Robert-Koch-Institut,
Febr. 2005
5.
Die Validierungsdaten bestätigen somit die
hohe Sicherheit von Berirab®.
Validierungsdaten von Berirab®
Virus
Modellvirus für
Alkohol-/pHPräzipitation*
Pasteurisierung*
Gesamtreduktionsfaktor*
HIV-1
HI-Virus
(behüllte RNS-Viren)
6,2
6,5
12,7
BVDV
Hepatitis C- und G-Virus
(behüllte RNS-Viren)
5,3
8,7
14,0
WNV
Hepatitis C-Virus
(behüllte RNS-Viren)
4,4
9,3
13,7
PEV
Hepatitis A-Virus
(unbehüllte RNS-Viren)
6,7
3,7
10,4
PRV
Hepatitis B- und Herpes-Virus
(behüllte DNS-Viren)
6,2
7,9
14,1
CPV
Parvo B 19-Virus
(unbehüllte DNS-Viren)
6,7
2,3
Tabelle 5
14
Willoughby R., Tieves K., Hoffman
G. et al., Survival after treatment of
rabies with induction of coma. N Engl
J Med 2005; 352: 2508-14
6.
Summer R., Ross R., Tollwut
– ein Erkrankungsfall nach Indienaufenthalt. Epidemiologisches Bulletin
42/2004, 362-63
7.
Muchow U., Bradt K., Zu einer
Tollwut-Erkrankung nach Aufenthalt
in Marokko. Epidemiologisches Bulletin 24/2007, 199-202
8.
Doerr H., Gerlich W., Medizinische
Virologie, Kapitel 38 Rhabdoviren:
Tollwutviren. Thieme-Verlag, 2002
9.
World Health Organization, Rabies,
Fact sheet N°99, revised September
2006
10. Chabala S., Williams M. Amenta R. et
al., Confirmed rabies exposure during
pregnancy: Treatment with human
rabies immune globulin and human
diploid cell vaccine. Am J Med 1991;
91: 423-24
11. Chutivongse S., Wilde H., Benjavongkulchai M. et al., Postexposure
rabies vaccination during pregnancy:
Effect on 202 women and their
infants. Clin Inf Dis 1995; 20: 818-20
12. Paul-Ehrlich-Institut, Abwehr von Arzneimittelrisiken. Deutsche Apotheker
Zeitung 1994; 134: 95
9,0
* Mittelwerte der Virusreduktionsfaktoren (log10)
15
4. Fachinformation
Berirab®
1.
BEZEICHNUNG DES
ARZNEIMITTELS
Berirab®
Injektionslösung zur intramuskulären
Anwendung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Wirkstoff: Tollwut-Immunglobulin vom
Menschen
1 ml enthält:
Protein vom Menschen 100 – 170 mg;
mit einem Anteil an Immunglobulinen
von mind. 95 %; mit Antikörpern gegen
Tollwut-Virus mind. 150 IE
Die vollständige Auflistung der sonstigen
Bestandteile siehe Abschnitt 6.1
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung zur intramuskulären
Anwendung. Berirab® ist eine klare
Lösung der Immunglobulinfraktion. Die
Farbe kann von farblos über schwach
gelb, und im Laufe der Haltbarkeitsdauer
bis zu hellbraun variieren.
• Kontamination der Schleimhäute mit
infektiösem Gewebe oder Speichel von
tollwutverdächtigen Tieren.
• Kontakt von Schleimhäuten oder frischen Hautverletzungen mit Rabies-Lebendimpfstoffen, z. B. Impfstoffködern.
Tollwut-Immunglobulin vom Menschen
muss immer in Kombination mit einem
Tollwut-Impfstoff verabreicht werden.
Nationale und/oder WHO-Empfehlungen
zum Schutz vor Tollwut sollen beachtet
werden.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der
Anwendung
Dosierung
Die Tollwut-Prophylaxe nach vermuteter Ansteckung besteht aus der Gabe
einer Dosis Immunglobulin und einer vollständigen Tollwut-Impfung. Das TollwutImmunglobulin und die erste Dosis des
Tollwut-Impfstoffs sollten so schnell wie
möglich nach der Ansteckung erfolgen.
Die weiteren Impfungen richten sich
nach allgemeinen Richtlinien und den
Angaben des Herstellers.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Prophylaxe der Tollwut nach vermuteter
Exposition durch
• Kratz- oder Bisswunden oder andere
Verletzungen verursacht durch tollwutverdächtige Tiere.
16
Einmalige Gabe von 20 IE Berirab® pro
kg Körpergewicht in Verbindung mit der
simultanen Impfstoffgabe.
Wegen der Gefahr einer Interferenz mit
der Antikörperbildung bedingt durch
die Impfbehandlung darf weder die
empfohlene Dosis erhöht, noch TollwutImmunglobulin wiederholt verabreicht
werden. Dies gilt auch bei einem verspäteten Beginn der Simultanprophylaxe.
Art und Dauer der Anwendung
Tollwut-Immunglobulin vom Menschen
wird intramuskulär verabreicht.
Für weitere Informationen zur Art der
Anwendung s. Abschnitt 6.6 „Besondere
Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
und sonstige Hinweise zur Handhabung“.
Von der Gesamtmenge des TollwutImmunglobulins soll soviel wie möglich
tief in und um die Wunde herum instilliert
werden. Die verbleibende Menge wird
intramuskulär, vorzugsweise in den M.
vastus lateralis am liegenden Patienten
verabreicht.
Bei größeren Gesamtdosen ist eine
Aufteilung auf verschiedene Körperstellen
zweckmäßig. Das gilt für Dosen von
mehr als 2 ml bei Kindern bis zu 20 kg
Körpergewicht und mehr als 5 ml bei
Personen mit höherem Körpergewicht.
Bei der Simultanprophylaxe sollen das
Immunglobulin und der Impfstoff an
kontralateralen Körperhälften verabreicht
werden.
Die Immunprophylaxe ist unverzüglich
durchzuführen, auch wenn der Infektionsverdacht beim Tier noch nicht geklärt ist. Wunden sollten möglichst nicht
primär genäht werden. Möglicherweise
kontaminierte Körperstellen und alle
Wunden sind unverzüglich und großzügig mit Seife oder Detergenzien zu
reinigen, mit Wasser gründlich zu spülen und mit 70 %igem Alkohol oder
einem Jodpräparat zu behandeln; dies
gilt auch bei einer Kontamination mit
Impfflüssigkeit eines Impfstoffköders.
Bei Vorliegen einer Gerinnungsstörung,
bei der intramuskuläre Injektionen kontraindiziert sind, darf Berirab® subkutan verabreicht werden. Danach soll die
Injektionsstelle sorgfältig mittels Tupfer
komprimiert werden. Es wird darauf hingewiesen, dass keine Daten zur klinischen
Wirksamkeit bei subkutaner Verabreichung
vorliegen.
Nach Gabe von Berirab® wird eine
Nachbeobachtungszeit von mindestens 20 Minuten empfohlen. Besonders
bei unbeabsichtigter i.v.-Gabe sind die
Patienten längerfristig (etwa 1 Stunde)
zu überwachen.
Wichtige Informationen über
bestimmte sonstige Bestandteile
von Berirab®
4.3 Gegenanzeigen
Da eine Tollwuterkrankung ein lebensbedrohliches Risiko darstellt, gibt es keine
Gegenanzeigen zur Verabreichung von
Berirab®.
4.4 Besondere Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die
Anwendung
Es muss sichergestellt werden, dass
Berirab® nicht in ein Blutgefäß injiziert
wird, da es sonst zur Entwicklung einer
Schocksymptomatik kommen könnte.
Echte Überempfindlichkeitsreaktionen
sind selten. Berirab® enthält einen kleinen
Anteil von IgA. Bei Patienten mit IgA-Mangel kann es zu einer IgA-Antikörperbildung
kommen. Dadurch kann bei der Verabreichung von Blutprodukten mit IgA-Anteil
eine anaphylaktische Reaktion auftreten.
Selten kann humanes Tollwut-Immunglobulin einen Abfall des Blutdruckes mit
anaphylaktischen Reaktionen bewirken,
selbst bei Patienten, die eine Behandlung
mit Immunglobulin vom Menschen zuvor
vertragen hatten. Therapeutische Maßnahmen richten sich nach Art und Schweregrad der Nebenwirkung. Im Falle eines
Schocks sind die aktuellen medizinischen
Standardmaßnahmen anzuwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als
1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h.
es ist praktisch „natriumfrei”.
der Verabreichung von Immunglobulinen
keine Übertragung von Hepatitis A oder
Parvovirus B19 erfolgt. Außerdem kann
der Antikörpergehalt einen wichtigen
Beitrag zur Virussicherheit liefern.
Es wird auf die Dokumentationspflicht
gemäß Transfusionsgesetz hingewiesen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
Impfungen mit abgeschwächten
Virus-Lebend-Impfstoffen
Virussicherheit
Standardmethoden zur Vermeidung von
Infektionskrankheiten, die im Rahmen der
Anwendung von aus menschlichem Blut
oder Plasma hergestellten Arzneimitteln
auftreten können, umfassen die Auswahl
der Spender, die Prüfung jeder einzelnen Spende und jedes Plasmapools
auf spezifische Marker für Infektionen,
sowie die Einbeziehung effektiver
Herstellungsschritte zur Inaktivierung/
Eliminierung von Viren.
Trotz dieser Maßnahmen kann die
Möglichkeit der Übertragung von Erregern
bei der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten
Arzneimitteln nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bisher
unbekannte Viren und andere Pathogene.
Die getroffenen Maßnahmen werden als
wirksam angesehen für umhüllte Viren wie
z. B. HIV, HBV und HCV, und für die nichtumhüllten Viren HAV und Parvovirus B19.
Aufgrund klinischer Erfahrungen kann
davon ausgegangen werden, dass bei
Die Gabe von Immunglobulinen kann für
einen Zeitraum von bis zu drei Monaten
die Wirksamkeit von Impfungen mit
Virus-Lebend-Impfstoffen wie z. B. gegen
Masern, Röteln, Mumps und Varizellen
beeinträchtigen.
Nach Verabreichung von Berirab® sollte ein Zeitraum von mindestens drei
Monaten vergehen, bevor eine Impfung
mit Virus-Lebend-Impfstoffen durchgeführt wird. Im Falle von Masern kann die
Beeinträchtigung bis zu vier Monaten
anhalten. Deshalb sollten Patienten, die
Masernimpfungen erhalten, ihren Antikörperstatus prüfen lassen.
Auswirkung auf serologische
Untersuchungen
Bei der Beurteilung von serologischen
Testergebnissen muss berücksichtigt
werden, dass es nach Injektion eines
Immunglobulins durch einen vorübergehenden Anstieg passiv übertragener
Antikörper zu irreführenden positiven
Testergebnissen kommen kann.
17
Die passive Übertragung von Antikörpern
gegen Erythrozytenantigene, z. B. A, B
und D kann einige serologische Tests
auf Erythrozyten-Alloantikörper (z. B. den
Coombs-Test) verfälschen.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Kontrollierte klinische Prüfungen mit
Berirab® in der Schwangerschaft sind
nicht durchgeführt worden. Die lange
klinische Erfahrung mit Immunglobulinen
lässt erkennen, dass keine schädigende Wirkung auf den Verlauf der
Schwangerschaft, den Fötus oder das
Neugeborene zu erwarten ist.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen
Lokale Reaktionen:
An der Injektionsstelle können selten örtliche Schmerzen, Druckempfindlichkeit
oder Schwellungen beobachtet werden.
Informationen zum Infektionsrisiko siehe
Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise
und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.
4.9 Überdosierung
Folgen einer Überdosierung sind nicht
bekannt. Die Dosis soll aber keinesfalls erhöht werden (Interferenz mit
der Impfstoffgabe, siehe Abschnitt 4.2
„Dosierung“).
5.
PHARMAKOLOGISCHE
EIGENSCHAFTEN
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Der in Berirab® enthaltene arzneilich
wirksame Bestandteil Tollwut-Immunglobulin wird aus humanem Plasma
gewonnen und verhält sich wie körpereigene Plasmabestandteile. Die einmalige intramuskuläre Verabreichung von
Immunglobulin an verschiedene Tierspezies gab keine Hinweise auf
toxische Auswirkungen auf die Labortiere. Präklinische Studien mit wiederholten Dosisgaben (chronische Toxizität,
Kanzerogenität, Reproduktionstoxizität)
können in herkömmlichen Tiermodellen
nicht sinnvoll durchgeführt werden, da
aufgrund der Verabreichung heterologer
Proteine Antikörper gebildet werden.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Aufbewahrung
dung auf Körpertemperatur gebracht
werden.
Berirab® ist bei +2 °C bis +8 °C im Kühlschrank aufzubewahren. Nicht einfrieren!
Abfallmaterial oder nicht verwendetes
Arzneimittel sind entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.
Behältnisse in der geschlossenen Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor
Licht zu schützen.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren!
6.5 Art und Inhalt der Behältnisse
Art der Behältnisse
OPC Ampullen aus farblosem Glas (Typ I,
Ph.Eur.)
SCF Spritzen aus farblosem Glas (Typ I,
Ph. Eur.)
7.
INHABER DER ZULASSUNG
CSL Behring GmbH
– Emil-von-Behring-Str. 76
35041 Marburg
– Verkauf Deutschland
Philipp-Reis-Str. 2
65795 Hattersheim
Tel.: +49 69 305 84437
Fax: +49 69 305 17129
8.
ZULASSUNGSNUMMER
107a/89
Es wurden keine Auswirkungen auf die
Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen beobachtet.
4.8 Nebenwirkungen
In seltenen Fällen können folgende unerwünschte Reaktionen auftreten:
• Allergische Reaktionen einschließlich
Blutdruckabfall, Atemnot, Hautreaktionen, in Einzelfällen bis hin zum
lebensbedrohlichen anaphylaktischen
Schock, selbst wenn Patienten keine
Hypersensitivität bei früheren Immunglobulingaben zeigten.
• Generalisierte Reaktionen wie Schüttelfrost, Fieber, Kopfschmerzen, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen, Gelenkschmerzen und leichte Rückenschmerzen.
• Kreislaufreaktionen, insbesondere auch
bei unbeabsichtigter intravasaler Gabe.
18
5.1 Pharmakodynamische
Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline Humanes Tollwut-Immunglobulin, ATC-Code:
J06B B05.
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Aminoessigsäure (Glycin), Natriumchlorid,
HCl bzw. NaOH (in geringen Mengen zur
Einstellung des pH-Wertes), Wasser für
Injektionszwecke.
6.2 Inkompatibilitäten
Berirab® enthält überwiegend Immunglobulin G (IgG) mit einem spezifischen
hohen Gehalt an Antikörpern gegen das
Tollwut-Virus.
5.2 Pharmakokinetische
Eigenschaften
Humanes Tollwut-Immunglobulin zur
intramuskulären Anwendung ist im Blutkreislauf des Patienten nach 2 bis 3 Tagen
bioverfügbar. Die Halbwertszeit beträgt
durchschnittlich 3 bis 4 Wochen und kann
von Patient zu Patient variieren. IgG und
IgG-Komplexe werden in den Zellen des
retikuloendothelialen Systems abgebaut.
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht
mit anderen Arzneimitteln, Lösungs- oder
Verdünnungsmitteln vermischt werden.
Packungsgrößen
Packung mit 1 Ampulle zu 2 ml mit mindestens 300 IE Tollwut-Antikörpern
Packung mit 1 Fertigspritze zu 2 ml mit
mindestens 300 IE Tollwut-Antikörpern
Packung mit 1 Ampulle zu 5 ml mit mindestens 750 IE Tollwut-Antikörpern
Packung mit 1 Fertigspritze zu 5 ml mit
mindestens 750 IE Tollwut-Antikörpern
Packung mit 1 Ampulle zu 10 ml mit mindestens 1.500 IE Tollwut-Antikörpern
Berirab® darf nach Ablauf des auf Packung
und Behältnis angegebenen Verfallsdatums
nicht mehr angewendet werden.
Nach Öffnen der Behältnisse, ist deren
Inhalt sofort zu verbrauchen.
DATUM DER ERTEILUNG DER
ZULASSUNG ODER DER VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Erteilung der Zulassung: 22.09.1992
Letzte Verlängerung der Zulassung:
23.09.2002
10. STAND DER INFORMATION
September 2008
Es werden möglicherweise nicht alle
Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
9.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Beseitigung und sonstige
Hinweise zur Handhabung
11. HERKUNFTSLÄNDER DES
BLUTPLASMAS
Deutschland, Österreich, USA
12. VERSCHREIBUNGSSTATUS
Trübe Lösungen oder Lösungen mit
Rückständen (Partikeln/Niederschlägen)
sind nicht zu verwenden. Berirab® ist
gebrauchsfertig und sollte vor der Anwen-
Verschreibungspflichtig
19
319281 (2) Mai 2010
Deutschland
CSL Behring GmbH
Philipp-Reis-Straße 2
65795 Hattersheim
Telefon +49 69 305 84437
Fax +49 69 305 17129
www.cslbehring.de
Schweiz
CSL Behring AG
Wankdorfstrasse 10
3000 Bern 22
Gratis-Telefon 0800 55 14 15
Telefon +41 31 344 4444
Fax +41 31 344 2600
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Österreich
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Altmannsdorfer Straße 104
1121 Wien
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Fax +43 1 80101 2810
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