Organoacidopathien
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Das Kind mit Stoffwechselerkrankung PD Dr. Frank Rutsch Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin Direktor: Univ.-Prof. Dr. E. Harms Allgemeines häufige Symptome Nahrungsverweigerung, Erbrechen, Gedeihstörung vergrößerte Leber und/oder Milz, Ikterus auffälliger Geruch Entwicklungsverzögerung, Lethargie bis Koma, Krampfanfälle, muskuläre Hypotonie Familienanamnese Therapie kausale Therapie selten möglich Diagnose frühe Diagnose u.U. entscheidend !! Hauptsymptom Krankheiten Hypoglykämie Hyperinsulinismus, Glykogenosen Ketoazidose Organoazidopathien Hyperammonämie Harnstoffzyklusstörungen Kardiomyopathie M. Pompe, Defekte der Fettsäurenoxidation Leberversagen Galaktosämie, Tyrosinämie Typ I Hauptsymptom Krankheiten Hypoglykämie Hyperinsulinismus, Glykogenosen Ketoazidose Organoazidopathien Hyperammonämie Harnstoffzyklusstörungen Kardiomyopathie M. Pompe, Defekte der Fettsäurenoxidation Leberversagen Galaktosämie, Tyrosinämie Typ I Hypoglykämie Allgemeines Definition In allen Altersstufen: Klinik Blutzucker < 45 mg/dl (< 2,6 mmol/l) Diagnostik Therapie Hypoglykämie Folgen abhängig von Allgemeines • Dauer der Hypoglykämie Klinik Diagnostik Therapie • Ausmaß • Klinik, z.B. Krampfanfall ja / nein Hypoglykämie Ursachen • Frühgeburt Allgemeines • small / large for gestational age Klinik • Asphyxie Diagnostik • Infektion Therapie • Vitium • endokrinologisch • Stoffwechselstörung Hypoglykämie Biochemie UDP-Gal Laktose UDP-Glc Branching-Enzym Glykogen Galaktose Glc-1-P Gal-1-P Debranching-E. ER Allgemeines Glc-6-Pase Glc-6-P Klinik Diagnostik Therapie Glucose Fru-6-P Fruktose Fru-6-P Fru-1-6-bis-P Di-OH-aceton-P Glycerolaldehyd-P Phosphoenolpyruvat Glycerolipide Laktat Alanin LDH Pyruvat Oxalacetat Malat Mitochondrium Malat Oxalacetat PDH Citratzyklus Zytoplasma Hypoglykämie metabolische Ursachen Störungen der Allgemeines Klinik • Glykogenolyse Diagnostik • Gluconeogenese Therapie • Insulinsekretion • etc. Hypoglykämie Allgemeines Klinik Diagnostik Therapie Symptomatik Hypoglykämie Symptomatik abhängig von: - Geschwindigkeit des Abfalles - Dauer Allgemeines - alternativen Substraten Klinik Diagnostik NG/FG: unspezifisch! Atemstörung, Zyanose, Hypothermie Therapie Sgl: Schreiattacke, Tachykardie, Krampfanfall KK: Neurologie große Gefahr neurologischer Schäden ! Hypoglykämie unverzichtbar • freie Fettsäuren Allgemeines • Ketonkörper Klinik • Acylcarnitine Diagnostik • Hormone (Insulin, Cortisol) Therapie • Laktat • organische Säuren im Urin Hypoglykämie ( Blutzucker < 45 mg/dl) Laktat < 2 mmol/l > 2 mmol/l Ketonkörper - Ketonkörper + - + freie Fettsäuren erhöht - + Fettsäureoxidationsstörung Syst. Carnitinmangel Glutarazidurie Typ II Reye Syndrom Insulin < 3 µU/ml > 3 µU/ml Hyperinsulinismus Mangel gegenregulatorischer Hormone „Ketot. Hypoglykämie“ Glykogenose Typ I Fruktose-1-6-di- Phosphatasemangel Glykogenose Typ 0/III hered. Fruktoseintol. Pyruvatcarboxylasemangel Organoazidopathien PEPCK-Mangel Organoazidopathien Mangel gegenregulatorischer Hormone Hypoglykämie sofort handeln • Prävention bei Risiko Allgemeines • Frühfütterung mit Tee / Maltodextrin Klinik • asymptomatisch: evtl. orale Glukose-Gabe Diagnostik • symptomatisch: stets Glukose i.v. – Bolus G10% 2-3 ml/kg, dann DTI 3-5 ml/kg/h Therapie • Kontrolle nach spätestens 1 h Glykogenosen Definition • Glykogen – Speicherkrankheit Allgemeines • 8 Typen Klinik • betrifft v.a. Leber und Muskel Diagnostik Therapie • Häufigkeit ca. 1 : 20.000 • meist autosomal-rezessiv vererbt Hypoglykämie Biochemie UDP-Gal Laktose UDP-Glc Branching-Enzym Glykogen Galaktose Glc-1-P Gal-1-P Debranching-E. ER Allgemeines Glc-6-Pase Glc-6-P Klinik Diagnostik Therapie Glucose Fru-6-P Fruktose Fru-6-P Fru-1-6-bis-P Di-OH-aceton-P Glycerolaldehyd-P Phosphoenolpyruvat Glycerolipide Laktat Alanin LDH Pyruvat Oxalacetat Malat Mitochondrium Malat Oxalacetat PDH Citratzyklus Zytoplasma Hypoglykämie Biochemie UDP-Gal Laktose UDP-Glc Branching-Enzym Glykogen Galaktose Glc-1-P Gal-1-P Debranching-E. ER Allgemeines Glc-6-Pase Glc-6-P Klinik Diagnostik Therapie Glucose Fru-6-P Fruktose Fru-6-P Fru-1-6-bis-P Di-OH-aceton-P Glycerolaldehyd-P Phosphoenolpyruvat Glycerolipide Laktat Alanin LDH Pyruvat Oxalacetat Malat Mitochondrium Malat Oxalacetat PDH Citratzyklus Zytoplasma Glykogenosen in Hungersituationen - keine Glukosefreisetzung aus der Leber Allgemeines Klinik Diagnostik Therapie - Fruktose und Galaktose können nicht zu Glukose metabolisiert werden - Folgen: Hypoglykämie, Anstieg von Laktat, Harnsäure, Triglyceriden Glykogenosen Typ I Manifestation im frühen Säuglingsalter Allgemeines Klinik Diagnostik Therapie häufig Krampfanfall Hepatomegalie ausladendes Abdomen Gedeihstörung, Kleinwuchs puppenähnliches Aussehen Nephromegalie GSD Typ I (Gierke): Glucose-6-Phosphatase Glykogenosen Typ I Diät: häufige u/o kontinuierliche Glukosezufuhr Allgemeines bevorzugt langsam resorbierbare KH Klinik fruktose- und galaktosearm, fettarm Diagnostik Therapie Ziel: BZ > 80 mg/dl Verhinderung sekundärer Probleme (z.B. ggfs. Allopurinol) metabolische Azidose Allgemeines • pH < 7,35 • Bikarbonat < 22 mmol/l • paCO2 < 25 mmHg metabolische Azidose Ursachen • renaler Verlust von Bikarbonat • intestinaler Verlust von Bikarbonat • organische Säuren (z.B. Laktat, Ketone) Organoacidopathien Allgemeines Klinik Biochemie • Abbau der verzweigtkettigen Aminosäuren (Valin, Isoleucin und Leucin) v.a. in Muskel und Niere betroffen Diagnostik • dadurch verminderte Synthese von SuccinylTherapie Prognose CoA (Substrat der Gluconeogenese) Organoacidopathien Allgemeines bei Defekt Anstau von Carbonsäuren Azidose Klinik Diagnostik Therapie Prognose Akkumulation von CoA-Verbindungen Hemmung des Harnstoffzyklus Mangel an Succinyl-CoA Hypoglycämie Organoacidopathien neonatale Form Allgemeines Trinkschwäche Klinik auffälliger Geruch Diagnostik Lethargie Therapie Koma Prognose Enzephalopathie Organoacidopathien chronisch progrediente Form Allgemeines Gedeihstörung Klinik chronisches Erbrechen Diagnostik muskuläre Hypotonie Therapie Osteoporose Prognose Retardierung Organoacidopathien Labor Blut: Ketose, Ketoazidose Allgemeines Laktatanstieg, Hyperammonämie Klinik Diagnostik Hypoglykämie Therapie Prognose Urin : Ketoazidose spezifische Metabolite Organoacidopathien Prinzipien • sofortiger Therapiebeginn Allgemeines • Stopp der Proteinzufuhr Klinik • Azidosebehandlung Diagnostik Therapie • Ziele: anabole Stoffwechsellage Prognose Toxinentfernung Organoacidopathien Komplikationen • mentale Retardierung Allgemeines • dystone Bewegungsstörung Klinik • Demyelinisierung, Hirnnekrosen Diagnostik • Nephritis Therapie Prognose • Pankreatitis • Kardiomyopathie • Osteoporose Hyperammonämie • Leitsymptom vieler Stoffwechselerkrankungen Allgemeines Ätiologie • Ursachen altersabhängig unterschiedlich: Kinder: v. a. Stoffwechselerkrankungen Erwachsene: v.a. schwere Lebererkrankungen • im Kindesalter oft Entgleisung bis Koma • kann zum Tod des Patienten führen Hyperammonämie relevante Ursachen bei Kindern • Harnstoffzyklusdefekte • HHH-Syndrom • Lysinurische Proteinintoleranz Allgemeines Ätiologie • Transiente Hyperammonämie des Frühgeborenen • Aminosäuren-Stoffwechseldefekte • Organoacidopathien • Energiestoffwechselstörungen • Atmungskettendefekte • Fettsäurenoxidationsstörung • Carnitinstoffwechselstörungen • Galaktosämie • Glutamatdehydrogenase-Mangel • (konnatale) Hepatitis • Reye-Syndrom • Iatrogen Harnstoffzyklus Biochemie NH3 Allgemeines CPS1 Klinik OTC Therapie ARG Harnstoff Mitochondrium ASS ASL Cytosol Harnstoffzyklus allgemeine Symptome Bewußtseinsstörung Allgemeines Klinik Therapie Erbrechen Krampfanfall Lethargie Koma Harnstoffzyklus Neugeborene Allgemeines Beginn ab 2. Lebenstag Klinik rasche Progredienz Therapie unspezifische Symptome Hyperventilation häufigste Fehldiagnose: Sepsis Harnstoffzyklus ab Säuglingsalter Allgemeines • unspezifische chronische Symptome: Klinik Therapie neurologisch, psychiatrisch, gastrointestinal • episodischer Verlauf • vegetarische Ernährung (Eiweißmeidung) Ammoniak > 480 µmol/l: keine normale Entwicklung Bachmann C, Eur J Pediatr, 2003 Harnstoffzyklus Notfall OTC-Mangel, Alter 6 Jahre, Koma bei Gastroenteritis A A: Initiales CCT Harnstoffzyklus Notfall OTC-Mangel, Alter 6 Jahre, Koma bei Gastroenteritis A A: Initiales CCT B B: Nach 24 Stunden Harnstoffzyklus Notfall OTC-Mangel, Alter 6 Jahre, Koma bei Gastroenteritis A A: Initiales CCT Harnstoffzyklus Notfall OTC-Mangel, Alter 6 Jahre, Koma bei Gastroenteritis A A: Initiales CCT B B: Nach 24 Stunden Harnstoffzyklus Prinzipien • sofortiger Therapiebeginn Allgemeines • Ziel: anabole Stoffwechsellage Klinik Therapie • Stopp der Proteinzufuhr • am ersten Tag nur Kohlenhydrate, evtl. Fette • parenteral hochdosiert Glucose Spezifische Therapie • Aktivierung des Harnstoffzyklus: Citrullin, Arginin • alternative Stickstoffentgiftung: Na-Benzoat, Na-Phenylbutyrat • Substratersatz: N-Carbamylglutamat • Reduktion der intestinalen Ammoniakproduktion: Metronidazol • extrakorporale Entgiftung: Hämodialyse • Leberzelltransplantation / Lebertransplantation Zusammenfassung Stoffwechselerkrankungen Symptome häufig unspezifisch, Manifestation im Koma möglich Vor der Therapie steht die Diagnostik! Notfallparameter: BZ, Lactat, BGA, Ammoniak, Ketostix im Urin Therapieprinzipien: Erreichen einer anabolen Stoffwechsellage Elimination toxischer Metabolite