Lokal fortgeschrittene Kopf-Hals-Tumoren- Dissertation zur
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Lokal fortgeschrittene Kopf-Hals-TumorenEine retrospektive, monoinstitutionale Studie zur Beurteilung der postoperativen Radiochemotherapie im klinischen Alltag Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig eingereicht von: Geburtsdatum: Geburtsort: Alexander Georgi 20.05.1984 Plauen angerfertigt an der: Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Universität Leipzig Betreuer: Prof. Dr. med. Rolf-Dieter Kortmann Beschluss über die Verleihung des Doktorgrades vom: 19.11.2013 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis 1. Einführung ..........................................................................................1 1.1. Epidemiologie ........................................................................................1 1.2. Ätiologie ................................................................................................3 1.3. Einteilung der Tumorstadien ...............................................................5 1.4. Prognostische Faktoren ........................................................................8 1.5. Therapie ..............................................................................................10 1.5.1. Chirurgie .............................................................................................10 1.5.2. Radiotherapie ......................................................................................11 1.5.3. Radiochemotherapie ............................................................................14 2. Zielstellung ......................................................................................16 3. Materialen und Methoden..............................................................17 3.1. Patientengut ........................................................................................17 3.2. Einschlusskriterien .............................................................................17 3.3. Chirurgie .............................................................................................18 3.4. Bestrahlung .........................................................................................18 3.5. Chemo- und Supportivtherapie ..........................................................19 3.6. Nachbeobachtung ................................................................................20 3.7. Datenerhebung und Statistik .............................................................21 4. Ergebnisse .........................................................................................22 4.1. Patientengut ........................................................................................22 4.2. Posttherapeutisches Outcome.............................................................23 4.2.1. In Abhängigkeit der Tumormerkmale ................................................23 4.2.1.1. Tumorlokalisation ...............................................................................24 4.2.1.2. T-Stadium............................................................................................25 4.2.1.3. N-Stadium ...........................................................................................26 4.2.1.4. UICC- Stadium....................................................................................29 4.2.1.5. Resektionsstatus .................................................................................30 i Inhaltsverzeichnis 4.2.1.6. Extrakapsuläres Lymphknotenwachstum .........................................31 4.2.2. In Abhängigkeit der gebildeten Risikogruppen..................................33 4.2.3. In Abhängigkeit der Zeitintervalle .....................................................36 4.2.3.1. Intervall Operation – Radio(chemo)therapie......................................36 4.2.3.2. Gesamtbehandlungszeit (treatment package) ....................................38 4.2.4. In Abhängigkeit der Therapie.............................................................40 4.2.4.1. Bestrahlung .........................................................................................40 4.2.4.2. Chemotherapie ....................................................................................41 4.3. Nebenwirkungen .................................................................................48 5. Diskussion .........................................................................................51 5.1. Methodik..............................................................................................52 5.2. Patientengut ........................................................................................54 5.3. Posttherapeutisches Outcome ............................................................55 5.3.1. In Abhängigkeit der Tumormerkmale ................................................55 5.3.2. In Abhängigkeit der Zeitintervalle .....................................................63 5.3.3. In Abhängigkeit der Therapie.............................................................65 5.3.3.1. Bestrahlung .........................................................................................66 5.3.3.2. Chemotherapie ....................................................................................68 5.4. Nebenwirkungen .................................................................................76 6. Zusammenfassung ...........................................................................80 7. Literaturverzeichnis .......................................................................85 8. Anlagen ............................................................................................ 100 8.1. Abbildungsverzeichnis ...................................................................... 100 8.2. Tabellenverzeichnis ........................................................................... 103 8.3. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit................. 106 8.4. Danksagung und Widmung .............................................................. 107 8.5. Lebenslauf ......................................................................................... 108 ii Bibliographische Beschreibung iii Bibliographische Beschreibung: Georgi, Alexander Lokal fortgeschrittene Kopf-Hals-TumorenEine retrospektive, monoinstitutionale Studie zur Beurteilung der postoperativen Radiochemotherapie im klinischen Alltag Universität Leipzig, Dissertation 114 S.1, 125 Lit.2, 20 Abb., 17 Tab. Referat: Die vorliegende retrospektive Studie zur postoperativen Radiochemotherapie bei fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren sollte die eigenen Ergebnisse mit den prospektiv-randomisierten Studien vergleichend darlegen und dabei den Nutzen einer Radiochemotherapie überprüfen. Insgesamt wurden 155 Patienten in der retrospektiven Analyse eingeschlossen. Die Überlebensund Rezidivraten des Patientengutes konnten anlehnend zu den publizierten Studien reproduziert werden. Ein Vorteil der Radiochemotherapie in Bezug nehmend auf den posttherapeutischen Verlauf konnte hierbei nicht festgestellt werden. Es traten signifikant vermehrt höhergradige Akutnebenwirkungen nach Applizierung der simultanen, systemischen Therapie auf. Die Arbeit konnte zeigen, dass sich durch die Reduzierung der Gesamtbehandungszeit als auch des Intervalls zwischen Operation und Beginn der adjuvanten Therapie das Gesamtüberleben sowie die lokoregionäre Rezidivrate signifikant verbessern ließen. Insgesamt scheinen die Fernmetastasierungen und die lokoregionären Rezidive maßgebend für die immer noch unbefriedigenden Überlebensraten zu sein. Gegenstand weiterer Untersuchungen sollte daher die Optimierung der prätherapeutischen Diagnostik sowie der adjuvanten Therapie sein. ____________________ 1 Seitenzahl insgesamt 2 Zahlen, der im Literaturverzeichnis ausgewiesenen Literaturangaben Abkürzungsverzeichnis iv Abkürzungsverzeichnis Abb. Abbildung ARO Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie Bzw. beziehungsweise CT Computertomographie ECS Extracapsulare spread EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer Et al. et alii Gy Gray HNO Hals,-Nasen,- und Ohrenheilkunde IMRT Intensity-modulated radiation therapy K.a. Keine Angaben MKG Mund, Kiefer- und Gesichtschirurgie N Anzahl N.s. Nicht signifikant OP Operation P p-Wert PEG Perkutan endoskopische Gastrotomie RCT Radiochemotherapie RF Risikofaktor(en) RT Radiotherapie RTOG Radiation Therapy Oncology Group SCCHN Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck SD Standard deviation (Standardabweichung) Sog. Sogenannt Tab. Tabelle UICC Union internationale contre le cancer Vs. Versus ZNS Zentrale Nervensystem ZfKD Zentrum für Krebsregisterdaten 1. Einführung 1 1. Einführung 1.1 Epidemiologie Weltweit erkranken jährlich über 500.000 Menschen an Tumoren des Kopf-Hals-Bereiches (SCCHN), wobei diese Krebserkrankung auf den sechsten Platz der weltweit häufigsten Malignome rangiert (Parkin, Bray et al. 2005). Die höchsten Inzidenzraten treten mit circa 47/100.000/Jahr in Indonesien auf, wobei in Japan die niedrigsten Raten mit 1,8/100.000/Jahr zu verzeichnen sind (Reichart 2001). In Deutschland liegt die Rate der jährlichen Neuerkrankungen der Männer bei etwa 7600 und der Frauen bei 2800 (Zentrum für Krebsregisterdaten 2012). Damit ordnet sich die Krebserkrankung in Deutschland bei den männlichen Erkrankten auf die siebte Stelle (Inzidenz von 17/10000 Einwohner) und bei den Frauen auf die 15. Stelle (Inzidenz von 4/10000 Einwohner) ein. Seit einigen Jahren zeigen sich die Erkrankungsraten in Deutschland bei den Männern stetig rückläufig, bei den Frauen blieben sie etwa konstant (Abb. 1.1). Dieser leichte Rückgang der malignen Erkrankungen im Kopf-Hals-Bereich konnte ebenso weltweit verzeichnet werden (Carvalho, Nishimoto et al. 2005). Der Altersgipfel liegt im Schnitt um das fünfte bis sechste Lebensdezennium (El-Husseiny, Kandil et al. 2000). Tumoren des Kopf-Hals-Bereiches stellen eine heterogene Gruppe von malignen Erkrankungen der Mundhöhle, der Speicheldrüsen, des Oropharynx, des Nasopharynx, der Nasennebenhöhlen, des Hypopharynx sowie des Kehlkopfes dar. Bei über 90 % der Erkrankten handelt es sich dabei um Plattenepithelkarzinome. Darüber hinaus treten auch Adenokarzinome, adenoid-zystische Karzinome und Lymphoepitheliome auf (Vokes, Weichselbaum et al. 1993). Bei einem geringen Anteil (1 % - 12 %) der Patienten kann bei aufgetretenen, histologisch gesicherten Lymph- 1. Einführung 2 knotenbefall kein Primärtumor zugeordnet werden (Cancer of Unknown Primary). Abbildung 1.1: Jährliche Neuerkrankungs- und Sterbefälle sowie altersstandardisierte Neuerkrankungs- und Sterberaten (Europastandard)nach Geschlecht, Deutschland 1980 – 2004 (Quelle: Zentrum f. Krebsregisterdaten 2012) 1. Einführung 1.2 3 Ätiologie Bei der Entstehung von Kopf-Hals-Tumoren muss von einem multifaktoriellen Prozess ausgegangen werden. Aktuelle Studien zeigen, dass neben der Exposition von exogenen Noxen auch genetische Prädispositionen ursächlich für die Entstehung der SCCHN sind (Sturgis and Wei 2002; Suarez, Rodrigo et al. 2006). Daher entstehen Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches im Allgemeinen durch einen zeitabhängigen, multiphasischen und multifaktoriellen Prozess von genetischen irreparablen Veränderungen, welche durch exogene Noxen dosisabhängig verstärkt werden. Über epitheliale Dysplasien kommt es unter weiterem Einwirken der Risikofaktoren, aber auch durch Produkte des Zellstoffwechsels, zu einer Manifestation der Entartung und somit zu einer Schädigung des Erbgutes. Können die körpereigenen Enzyme Adduktbildungen, Einzel- und Doppelstrangbrüche, Purinbasenverluste und Alkylierungen nicht reparieren, kommt es auf Grund von klonaler Expansion sowie progressiver Transformation der Schädigung zur Bildung eines malignen Tumors. Die Inzidenzraten zeigen eine ausgeprägte Abhängigkeit von der geographischen Lage und sind den lokal unterschiedlichen Risikofaktoren, welche in diesem Abschnitt weiter erläutert werden, geschuldet. Tumoren des Kopf-Hals-Bereiches, insbesondere der Mundhöhle und des Oropharynx, können nach einer Studie von Macfarlane et al. am leichtesten von allen Krebserkrankungen durch Verzicht der Risikofaktoren vermieden werden (Macfarlane, McCredie et al. 1994). Zudem kann durch Verzehr von Früchten das Risiko der Tumorentstehung deutlich gemindert werden. Dies ist auf den antioxidativen Effekt der Vitamine A und C zurückzuführen (Pavia, Pileggi et al. 2006). Die wichtigsten Risikofaktoren für die Entstehung eines SCCHN sind insbesondere der Alkohol- sowie Tabakkonsum. Begründet ist dies dadurch, dass sich im Tabakrauch etwa 4000 verschiedene chemische Elemente, wobei die International Agency for Research etwa 60 als poten- 1. Einführung 4 tiell krebserregend klassifiziert hat, befinden (Smith, Perfetti et al. 2003). Die bekanntesten Vertreter sind dabei die Nitrosamine, aromatische Amine, aliphatische Kohlenwasserstoff und Benzo[a]pyren (B[a]P). Raucher erkranken etwa bis zu sechsmal häufiger als Nichtraucher, wobei sich das Risiko mit der steigenden Dosis erhöht (Aldington, Harwood et al. 2008; Pelucchi, Gallus et al. 2008). Der chronische Alkoholabusus wirkt sich negativ auf die zellulären Reparaturmechanismen aus. Insgesamt beeinflusst der Alkohol als Kokarzinogen wesentlich die Karzinogenese, indem es die Tumorpromotion sowie –initiation beschleunigen vermag (Riedel and Hormann 2004). Werden Tabak und Alkohol gemeinsam konsumiert, steigt das Risiko multiplikatorisch an (Argiris and Eng 2003). Zudem führt die häufig mit dem Alkohol verbundene schlechte Mundhygiene zu chronischen Entzündungen, welche die Grundlagen für Präkanzerosen bilden können. Weitere exogene Risikofaktoren stellen onkogene Viren dar. Neben den Herpes- und Retroviren spielen die Infektionen mit dem Humanen Papilloma- (HPV 16, 18, 30) sowie dem Epstein-Barr-Virus (EBV) eine immer größer werdende Rolle bei der Karzinogenese der Kopf-Hals-Tumoren. Insbesondere das HP-Virus verursacht etwa 20-60 % der Oropharynxtumoren, wobei in der Literatur deutliche Schwankungen in den Angaben herrschen (Marur, D'Souza et al. 2010). Tribius et al. geht bei positiver HPV-Infektion von einem 15- bis 200-fachen erhöhten Risiko, an einem Oropharynxtumor zu erkranken, aus (Tribius, Ihloff et al. 2011). Im Allgemeinen sind die Erkrankten relativ jung und haben keine Raucher- oder Alkoholanamnese. Ein synergistischen Effekt der HPV-Infektionen mit Alkohol oder Tabak wurde noch nicht ausreichend geklärt (Herrero, Castellsague et al. 2003). Weitere Risikofaktoren stellen die berufliche Expositionen von Schadstoffen (Maier, Tisch et al. 1999) und das Kauen von Betelnüssen (Proia, Paszkiewicz et al. 2006) dar. 1. Einführung 5 Wie schon anfänglich erwähnt, existieren endogene Faktoren, welche eine Tumorentstehung begünstigen können. Begriffe, wie die Mutagensensitivität oder die DNA-Reparaturkapazität, spielen bei der intrinsischen Tumorentstehung eine wesentliche Rolle. Insbesondere scheinen zellzyklusregulierende Gene (p53- Tumorsupressorgen) sowie Enzympolymorphismen einen großen Einfluss auf den Prozess der Tumorgenese zu haben (Erisen, Basut et al. 1996; Ibrahim, Aarsaether et al. 2003). Zusammenfassend muss man jedoch konstatieren, dass die Ätiologie des SCCHN bis zum heutigen Tage noch nicht bis ins Detail ausreichend geklärt ist. 1.3 Einteilung der Tumorstadien Die Einteilung der Kopf-Hals-Tumoren beruht auf das TNM-System zur Klassifikation von Tumoren, welches ursprünglich auf den Arbeiten von Denoix in den 50iger Jahren zurückzuführen ist und von der „Union internationale contre le cancer“ (UICC) weitergeführt wurde. Die Klassifikation hat sich international durchgesetzt und stellt damit die Basis zur Festlegung von prognostischen Aussagen sowie stadienabhängiger Therapien dar. Es beschreibt im Allgemeinen die Größe des Tumors (T) (Abb. 1.2), die regionäre Lymphknotenmetastasierung (N) (Abb. 1.3) und das Auftreten von Fernmetastasen (M) (Abb. 1.4). Darüber hinaus wird zwischen präoperativer (klinisch; cTNM) und postoperativer Klassifikation (histopathologisch; pTNM) unterschieden. Aktuell liegt die Einteilung in der siebten Auflage vor (Wittekind 2010). Folgend werden die oben genannten Tumorklassifikationen in Übersichtstabellen dargestellt. 1. Einführung 6 pT-Klassifikation (Primärtumor) pTX Primärtumor kann nicht beurteilt werden pT0 kein Anhalt für Primärtumor pTis Carcinoma in situ pT1 Tumor ≤ 2cm in größter Ausdehnung pT2 Tumor > 2cm bis 4cm in größter Ausdehnung pT3 Tumor > 4cm in größter Ausdehnung pT4 Tumor infiltriert Nachbarstrukturen Abbildung 1.2: pT-Klassifikation der Kopf-Hals-Tumoren (Wittekind 2010) pN-Klassifikation (außer bei Nasopharynxtumoren) pNx regionale Lymphknoten nicht beurteilbar pN0 keine regionalen Lymphknotenmetastasen nachweisbar pN1 Metastase in einem solitären ipsilateralen Lymphknoten (< 3cm) pN2a Metastasen in einem solitären ipsilateralen Lymphknoten (> 3cm) pN2b Metastasen in multiplen ipsilateralen Lymphknoten (< 6cm) pN2c Lymphknotenmetastasen bilateral bzw. kontralateral (≤ 6cm) pN3 eine oder mehrere Lymphknotenmetastasen (> 6cm) Abbildung 1.3: pN-Klassifikation der Kopf-Hals-Tumoren (Wittekind 2010) M-Klassifikation (gilt für alle Lokalisationen) MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden M0 Histologisch keine Fernmetastasen M1 Histologisch gesicherte Fernmetastase(n) Abbildung 1.4: M-Klassifikation der Kopf-Hals-Tumoren (Wittekind 2010) Anhand der TMN-Klassifikation leitet sich die UICC- Stadieneinteilung ab (Wittekind 2010) (Abb. 1.5.). 1. Einführung 7 UICC-Stadieneinteilung (Ausnahme Nasopharynx/Tonsille) Stadium I T1 N0 M0 Stadium II T2 N0 M0 Stadium III T 1-2 N1 M0 T3 N 0-1 T 1-3 N2 T 4a N0-2 Jedes T N3 T 4b Jedes N Jedes T Jedes N Stadium IVa Stadium IVb Stadium IVc M0 M0 M1 Abbildung 1.5: UICC-Stadieneinteilung der Kopf-Hals-Tumoren (Wittekind 2010) Neben der TMN-Klassifikation ist die R-Klassifikation für das Fehlen oder Vorhandensein von mikro- sowie makroskopischen Residualtumoren einer der wichtigsten Kriterien für die Prognose und die damit verbundene adäquate Therapie (Abb. 1.6). In den letzten Jahren wurde auf Grund der immensen prognostischen Bedeutung der R-Klassifikation noch eine weitere Untergruppierung erschaffen. Schnittränder < 5mm werden als „close margin“ eingestuft und können hinsichtlich der Prognose mit dem Vorhandensein von mikroskopischen Residualtumoren (R1) verglichen werden (Langendijk, Slotman et al. 2005). R-Klassifikation RX Residualtumor nicht beurteilbar R0 kein Residualtumor R1 mikroskopischer Residualtumor R2 Makroskopischer Residualtumor Abbildung 1.6: R-Klassifikation der Kopf-Hals-Tumoren (Wittekind 2010) Zudem werden alle Tumoren einer histopathologischen Malignitätsgraduierung unterworfen (Abb. 1.7). Dabei wird das Wachstumsverhalten mittels Beurteilung des Zellreichtums, der Zellpleomorphie, der Mitoserate sowie des Vorliegens von Nekrosen in folgende Grade eingeteilt: 1. Einführung 8 Histopathologische Malignitätsgraduierung GX Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden G1 gut differenziert G2 niedrig differenziert G3 schlecht differenziert G4 undifferenziert Abbildung 1.7: Histopathologische Malignitätsgraduierung (Wittekind 2010) Darüber hinaus gibt es noch weitere histopathologische Kriterien, welche zur Charakterisierung des Tumors unerlässlich sind. Demgemäß werden hierbei noch ein möglicher Befall der Lymphgefäße(L 0/1), tumornahen Venen (V 0/1) und Nerven (Pn 0/1) beschrieben. 1.4 Prognostische Faktoren Die Prognose der Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches ist wesentlich von der Tumorlokalisation und vom Tumorstadium abhängig. Die schon beschriebene TNM-Klassifikation sowie die Einteilung der UICC-Kriterien erlauben zunächst erste prognostische Aussagen, jedoch offenbart die Einteilung, insbesondere in der Zuordnung des T4Stadiums, auch Schwächen. Unterstrichen wird dies durch Arbeiten, welche insbesondere das Tumorvolumen als wichtigen prognostischen Faktor ansehen (Plataniotis, Theofanopoulou et al. 2004; Woolgar 2006). Das Grading der Tumoren in Hinsicht auf das Outcome spielt eher eine untergeordnete Rolle. Von entscheidender Bedeutung ist hier hingegen der Resektionsstatus. R1-Resektionen oder Schnittränder < 5mm haben dabei eine deutlich schlechtere Prognose als die R0- resezierten Tumoren und bedürfen daher meist einer adjuvanten postoperativen Therapie. Dies wurde ausreichend in vielen Metaanalysen sowie randomisierten Studien belegt (Bernier, 1. Einführung 9 Cooper et al. 2005; Langendijk, Slotman et al. 2005; Pignon, le Maitre et al. 2009). Ähnlich verhält es sich mit dem extrakapsulären Lymphknotenwachstum. Hier steigt insbesondere die Rate der Fernmetastasen sowie der lokoregionären Rezidive, sodass ebenso eine adjuvante Therapie nachgeschaltet werden sollte. Daneben gibt es noch weitere prognostisch ungünstige Faktoren, wie die perineurale Invasion sowie die Invasion von Venen- sowie Lymphgefäßen. Auch hier muss bei Vorliegen dieser Faktoren mit einer erhöhten Rate an Lokalrezidiven sowie Fernmetastasen gerechnet werden (Plataniotis, Theofanopoulou et al. 2004). Die Tumorhypoxie scheint ebenso für eine schlechtere Prognose verantwortlich zu sein (Nordsmark, Bentzen et al. 2005). Grund hierfür ist im Allgemeinen ein aggressiver Tumor, wobei die Tumorvaskularisation meist nicht Schritthalten kann. Zudem können Hypoxie-induzierte Genprodukte produziert werden (Bussink, Kaanders et al. 2003). Die Anämie, als Kofaktor der Tumorhypoxie, stellt ein zusätzlicher bedeutsamer Prognosefaktor dar. Jedoch ist die Rolle der Anämie noch nicht ausreichend geklärt (Daly, Poulsen et al. 2003). In einer Studie von Henke et al. konnte die zusätzliche Gabe von Erythropoetin keine Vorteil herbeibringen und verschlechterte eher das Outcome (Henke, Laszig et al. 2003). 1. Einführung 1.5 10 Therapie 1.5.1 Chirurgie Die chirurgische Therapie spielt nach wie vor eine herausragende Rolle in der Behandlung der Kopf-Hals-Tumoren. Crile beschrieb am Anfang des letzten Jahrhunderts längst detailliert das chirurgische Vorgehen mit der ausreichend weiten „enbloc“-Resektion sowie der Ausräumung der Halslymphknoten. Das heutige chirurgische Verfahren kennt gegenwärtig zwei Behandlungskonzepte. Zum einen das kurative Vorgehen mit vollständiger Entfernung des Primärtumors unter Beachtung eines ausreichenden Sicherheitsabstandes sowie die Entfernung der betroffenen Lymphabflussregionen. Zum anderen das palliative Behandlungskonzept, wobei eine chirurgische Linderung der Funktionseinschränkungen beziehungsweise der Schmerzen im Vordergrund stehen. Zunehmend spielen jedoch, neben der radikalen operativen Therapie, auch die Verbesserungen der mittel- bis langfristigen Lebensqualitäten sowie organerhaltende Operationen eine größere Rolle. Darüber hinaus stellt die eingeführte intraoperative Schnellschnittdiagnostik eine weitere Maßnahme zur Beurteilung des klinischen Sicherheitsabstandes dar. Die Lymphknotenausräumung ist für eine suffiziente chirurgische Therapie dabei essenziell. Dem Chirurgen stehen die häufig genutzte, funktionell modifizierte oder die radikale Neck Dissection zur Verfügung. Welche Form der Lymphknotenausräumung angewandt wird, hängt, neben der Größe und Lokalisation des Primärtumors, auch vom Allgemeinzustand des Patienten ab. Dabei zeigt die modifizierte, radikale Neck dissection deutlich bessere funktionelle wie kosmetische Ergebnisse. Jedoch konnten Studien demonstrieren, dass bei zunehmendem Lymphknotenbefall und Infiltration von Nachbarorganen die radikale Neck dissection der 1. Einführung 11 modifizierten Variante vorgezogen werden sollte (Kokemuller, Brachvogel et al. 2002). 1.5.2 Radiotherapie Die Strahlentherapie stellt neben der Chirurgie die wichtigste Therapieform in der Behandlung der Kopf-Hals-Tumoren dar. Sie beruht historisch gesehen auf die Entdeckung der Röntgenstrahlen durch Röntgen im Jahre 1895 sowie der ersten therapeutischen Anwendung der Strahlen durch den Wiener Arzt Leopold Freund 1927. Die Strahlentherapie im Sinne der Teletherapie beruht auf die Wirkung von hochenergetischer, ionisierender Strahlung, welche im betroffenen Zielgewebe durch eine DNA-Schädigung zu einer Chromosenabberation führt. Jede Zelle zeigt eine andere Strahlenempfindlichkeit auf und bestimmt somit den Erfolg einer Radiatio. Dagegen können Tumorhypoxie, Tumorvolumen und ein hohes Repopulierungspotential der Zelle die Wirkung abschwächen. Wie auch vergleichend zum chirurgischen Verfahren, kann die Bestrahlung in kurativer und palliativer Intention eingesetzt werden. Durch eine primäre Radiotherapie lassen sich vor allem Tumoren in frühen Stadien mit einem guten ästhetischen und funktionellen Ergebnis behandeln. Aber auch die Bestrahlungen in der palliativen Situation sowie in der Rezidivtherapie haben sich etabliert. Die präoperative Bestrahlung im Sinne einer Tumormassenreduktion zur besseren Resektabilität hat sich nicht durchgesetzt und wird nur in einzelnen Fällen angewandt (Kramer, Gelber et al. 1987). Ferner nimmt die Radiatio in der postoperativen Situation eine zentrale Rolle ein. Erste Untersuchungen zur Kombination von Chirurgie und Strahlentherapie untersuchten in den sechziger Jahren Fletcher und Evers, wobei sie ein geringeres Auftreten von lokoregionären Rezidiven durch die zusätzliche postoperative Radiatio aufzeigen konnten (Fletcher and Evers 1970). Anschließend wiesen weitere Studien 1. Einführung 12 einen signifikanten Vorteil der postoperativen Bestrahlung hinsichtlich der lokalen Tumorkontrolle nach (Jesse and Lindberg 1975; Bartelink, Breur et al. 1983; Kramer, Gelber et al. 1987). Jedoch fehlten zunächst prospektiv-randomisierte Studien, die den Nutzen einer adjuvanten Strahlentherapie bei fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren belegen konnten. Inzwischen liegen große retrospektive Analysen vor, wie zum Beispiel von Lavaf et al., der bei knapp 9000 Patienten einen Benefit durch die postoperative Bestrahlung aufzeigen konnte (Lavaf, Genden et al. 2008). Dabei verbesserte sich die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate um circa 10 % (43,2 % vs. 33,4 %, p= 0,001) und das ereignisfreie Überleben um etwa 9 % (50,9 % vs. 42,1 %, p= 0,011) durch eine adjuvante Radiotherapie. Die postoperative Situation erlaubt es, dass nach histopathologischer Aufarbeitung des Präparates sowie Bestimmung der Tumorausdehnung mit eventuellen Risikogebieten, eine exakte Planung der Bestrahlungsdosen und -volumina angepasst werden können. Die benötigte Bestrahlungsdosis liegt in der postoperativen Situation in der Regel zwischen 60 Gy und 66 Gy. Dabei zeigen einige Studien, dass bei lokal fortgeschrittenen Karzinomen mit Risikofaktoren eine höher gewählte Dosis zwischen 66 Gy und 68 Gy einen Vorteil bei der lokalen Tumorkontrolle erbringen kann (Zelefsky, Harrison et al. 1992; Pfreundner, Willner et al. 2000). Hingegen konnte Peters et al. beweisen, dass eine postoperative Bestrahlung über 63 Gy kein positiven Einfluss auf das Outcome hat (Peters, Goepfert et al. 1993). Neben der Bestrahlungsdosis spielt das Fraktionierungsschema eine bedeutsame Rolle. Studien konnten bei der primären Radiatio belegen, dass durch Reduzierung der Gesamtbehandlungszeit (sog. Akzelerierung) sowie einer Erhöhung der Gesamtdosis mit gleichzeitiger Reduktion der Dosis pro Fraktion (sog. Hyperfraktionierung) ein Vorteil in der lokalen Tumorkontrolle sowie der Gesamtüberlebensrate (nur Hyperfraktionierung) erzielt werden konnten (Budach, Hehr et al. 2006). Im Allgemeinen muss bei intensivierten Therapieansätzen signifikant höhere Raten an Akut- sowie Spättoxizitäten in Kauf genommen werden. 1. Einführung 13 Die wichtigste Frühreaktion ist die radiogene Mukositis, welche in vielen Fällen dosislimitierend ist und Behandlungspausen nach sich ziehen kann (Trotti, Bellm et al. 2003; Trotti, Pajak et al. 2007). Zu den häufigsten Spätreaktionen zählt die Xerostomie, jedoch ruft die im Vergleich seltenere Dysphagie den höchsten Verlust an Lebensqualität hervor (Wiltfang, Grabenbauer et al. 2003; Langendijk, Doornaert et al. 2008). Um das Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen zu reduzieren, ist eine exakte Bestrahlungsplanung erforderlich. Die 3-dimensionale konformale Bestrahlung mit den Multilamellenkollimator (MLC) ermöglichen eine exakte Anpassung der Feldformen unter Schonung der wichtigen Risikoorgane („organs at risk“). Eine Weiterentwicklung ist die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT), wobei die Strahlendosis innerhalb einer Feldfläche angepasst werden kann. Wendt et al. konnte unter anderem zeigen, dass die Anwendung der intensitätsmodulierten Strahlentherapie durch Schonung der Risikoorgane das Auftreten der Xerostomie sowie der Mukositis deutlich gesenkt werden konnte. Bei besserer Schonung der Zielorgane muss ein jedoch hoher Verifizierungsaufwand in Kauf genommen werden. 1.5.3 Radiochemotherapie Mit Beginn der neunziger Jahre wurde auf Grund der weiterhin unbefriedigenden Ergebnisse nach alleiniger, postoperativer Bestrahlung erstmals geprüft, ob eine simultane Chemotherapie die Behandlungsergebnisse verbessern könnte. Bachaud et al. bewies erstmals in einer prospektiv, randomisierten Studie, dass sich die Lokalrezidivrate um 18 % durch eine zusätzliche Chemotherapie senken ließ (Bachaud, CohenJonathan et al. 1996). Smid et al. erzielte diesen Effekt ebenfalls durch Zugabe von Mitomycin und Bleomycin (Smid, Budihna et al. 2003). Mitt- 1. Einführung 14 lerweile konnten die Ergebnisse von drei großen Phase-III-Studien der EORTC, RTOG und ARO die notwendige Level I Evidenz erbringen, dass die simultane Radiochemotherapie bei Patienten mit erhöhtem Rückfallrisiko der alleinigen Radiotherapie hinsichtlich der lokoregionären Kontrolle sowie des ereignisfreien Überlebens überlegen ist (Bernier, Domenge et al. 2004; Cooper, Pajak et al. 2004; Fietkau, Lautenschlager et al. 2006). Heute wird in der simultanen Radiochemotherapie hauptsächlich Cisplatin mono, gegebenenfalls kombiniert mit 5- Fluoruracil, appliziert. Rosenberg et al. konnte 1965 erstmals einen zytostatischen Effekt durch Cisplatin belegen. Das Platinderivat wirkt durch Ausbildung von kovalenten Bindungen mit DNA, RNA und weiteren intrazellulären Proteinen. Durch die Bildung von DNA-Addukten (Inter- sowie IntrastrangQuervernetzungen) kommt es zur Hemmung der Replikation und Transkription (Trimmer and Essigmann 1999). Neben der adoptoseauslösenden Wirkung erhöht Cisplatin die Radiosensibilität („Radiosensitizer“) und vermindert das Auftreten von hypoxischen Zellen. Fujishima et al. konnte eine Wirkungsverstärkung durch Kombination von Cisplatin mit 5-FU beobachten (Fujishima, Nakano et al. 1997). Daher nimmt diese Kombination in der Behandlung von einer Vielzahl von verschiedenen Tumoren einen bedeutsamen Stellenwert ein. In der Behandlung der Kopf-Hals-Tumoren stellt es das aktuell wirksamste sowie wesentlichste Chemotherapeutikum dar. Bekannte Nebenwirkungen des Cisplatins sind Nephro- und Neurotoxizität sowie Übelkeit und Myelosupression. Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird häufig auf das Platinderivat Carboplatin oder auch auf Mitomycin zurückgegriffen. Hier fehlt es jedoch an evidenzbasierten Leitlinien. 5-FU bewirkt zum einen als Antimetabolit eine fehlerhafte RNASynthese und zum anderen inhibiert es die Bildung des „exome complex“ (PM/Scl-Komplex), wobei dies zu einem Zellwachstumsstopp oder zum Zelltod führt. Auf Grund der kurzen physiologischen Plasmahalbwertszeit (5-12 Minuten) wird eine Dauerinfusion favorisiert. Neben ausge- 1. Einführung 15 prägter Übelkeit und Erbrechen kann 5-FU zu kardialen Dysfunktionen sowie Neutropenien führen (Yang, Ciccolini et al. 2011). Ein weiteres vielversprechendes Zytostatikum, welches in der Behandlung der Kopf-Hals-Tumoren angewandt wird, stellen die Taxane (z.B. Paclitaxel) dar. Diese können an die β-Tubuline binden und somit den Abbau der Mikrotubuli hemmen. Taxane kommen jedoch aktuell hauptsächlich in der Induktionschemotherapie zum Einsatz (Posner, Hershock et al. 2007). Baghi et al. konnte in einer kleinen Phase-II-Studie zeigen, dass die Kombination aus Docetaxel, Cisplatin und 5-U in der postoperativen Situation von den Patienten toleriert wird und eine akzeptable Toxizität aufweist (Baghi, Hambek et al. 2006). In den letzten Jahren hat, im Gegensatz zu den klassischen Chemotherapeutika, eine neue und im Ansatz vom Bekannten abweichende Strategie zur Behandlung der Kopf-Hals-Tumoren Einzug gehalten. Das molekulare Targeting kann durch Blockierung der Tyrosinkinase-Rezeptoren die Signaltransduktion sowie das Zellwachstum und die Tumorangiogenese hemmen (Li, Schmitz et al. 2005). Klinische Studien konnten zeigen, dass Kopf-Hals-Tumoren, welche EGFR-Rezeptoren exprimieren, ein signifikant schlechteres prognostisches Gesamtergebnis aufweisen. Zudem scheinen diese Rezeptoren maßgeblich für die Radioresistenz verantwortlich zu sein. Die hervorragende Wirkung des monoklonalen Antikörpers Cetuximab auf das Gesamtüberleben (49 vs. 29,3 Monate) konnte bereits durch Bonner et al. in der primären Radiotherapie gezeigt werden (Bonner, Harari et al. 2010). Insbesondere scheinen die EGFRAntagonisten bei Patienten, bei denen eine intensive Radiochemotherapie nicht infrage kommt, durch die bessere Verträglichkeit interessant zu sein. Ang et al. musste jedoch in einer aktuellen Veröffentlichung der RTOG 0522- Studie konstatieren, dass die Kombination von EGFRAntagonisten (Erbitux) und Cisplatin in der primären Radiotherapie keinen Vorteil erbringen konnte (Ang et al., ASCO 2011). Ausstehend sind jedoch noch die Ergebnisse der RTOG 0920- Studie, wobei der Nutzen von Cetuximab in der postoperativen Situation evaluiert werden soll. 2. Zielstellung 2. 16 Zielstellung Die hier vorliegende Arbeit soll zeigen, inwieweit sich die unter kontrollierten Studienbedingungen erzielten Ergebnisse der simultanen postoperativen Radiochemotherapie bei fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren auf den klinischen Alltag reproduzieren lassen. Hier wird insbesondere das eigene Behandlungskonzept in Hinsicht auf die klinischen Zielgrößen ereignisfreie Überleben, die lokale Tumorkontrolle, die Fernmetastasierungsrate und das Gesamtüberleben überprüft werden. Des Weiteren ist die Beurteilung des Nutzens einer zusätzlichen postoperativen Chemotherapie und die damit verbundenen Akut- sowie Spätnebenwirkungen Ziel der Arbeit. Im Fokus soll weiterhin der zeitliche Aspekt in der postoperativen Therapie stehen. Hier ist zu evaluieren, ob sich die schon in den randomisierten Studien erzielten Ergebnisse auf das Leipziger Patientengut übertragen lassen. Außerdem wird näher auf das Patientengut in Bezug nehmend auf Alter, Krankheitszustand und Tumormerkmale eingegangen, um einen individuellen Indikationsrahmen für eine adjuvante kombinierte Therapie zu stecken. 3. Materialen und Methodik 3. Materialen und Methodik 3.1 Patientengut 17 In der retrospektiven, nicht randomisierten Studie wurden 155 Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren erfasst, welche vom 01.01.2000 bis zum 31.12.2006 an der Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie der Universität Leipzig behandelt wurden. Das Patientengut wurde in den Kliniken für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde sowie der Klinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie der Universität Leipzig operiert. Einzelne Patienten wurden in den umliegenden sächsischen Kliniken operiert und anschließend zugewiesen. Nach Erhalt des histologischen Endbefundes sowie einer interdisziplinären Fallbesprechung im „Tumor-Board“ erfolgte die Vorstellung der Patienten in der Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie zur weiteren Therapieplanung. 3.2 Einschlusskriterien Berücksichtigt wurden kurativ resezierte Plattenepithelkarzinome der Mundhöhle, des Oropharynx, des Hypopharynx und des Larynx, die entsprechend des Tumorstadiums und der Risikofaktoren die Einschlusskriterien für eine der drei abgeschlossenen randomisierten Phase-IIIStudien erfüllt haben (Bernier, Domenge et al. 2004; Cooper, Pajak et al. 2004; Fietkau, Lautenschlager et al. 2006). Daher wurden Patienten mit folgenden Kriterien berücksichtigt: pT1/2 pN2, pT3/4, ≥2 befallene Lymphknoten, R1-Resektion und extrakapsuläres Wachstum. 3. Materialen und Methodik 3.3 18 Chirurgie Präoperativ erhielten die Patienten gemäß der S2-Leitlinien (AWMF) die benötigten Staginguntersuchungen. Konnte eine Entfernung des Primärtumors sowie der befallenen Lymphknoten angestrebt werden, erfolgte die primär kurative chirurgische Therapie. Dabei kamen klassische chirurgische Therapieoptionen als auch transoral-endoskopische Laserchirurgie zur Anwendung. Die radikale Tumorentfernung (En-bloc- Resektion) sowie der ableitenden Lymphbahnen erhielten dabei die höchste Priorität. Dafür kamen in den Kliniken die unterschiedlichen Varianten der Neck Dissection sowie, bei ausgedehnten Hart- und Weichteildefekten, plastische Rekonstruktionen zum Einsatz. Die histologischen Präparate wurden in die lokalen pathologischen Institute aufgearbeitet und gemäß der TMN- Klassifikationen eingeordnet. Die Resektion mit makroskopischer und mikroskopischer Tumorfreiheit der Schnittränder wurde als R0-Resektion beschrieben. Bei mikroskopischer Tumorfreiheit der Schnittränder kleiner 5mm wurde das Präparat als „close margin“ eingestuft. R1-Resektionen waren kennzeichnend für einen mikroskopischen Befall der Schnittränder, bei makroskopischem Befall lag eine R2-Resektion vor. 3.4 Bestrahlung Die Bestrahlungsplanung erfolgte standardmäßig in CT-gestützter, 3Dkonformaler Technik. Die Behandlung wurde in der üblichen Shrinkingfield Technik durchgeführt, wobei zunächst die Tumorregion, die befallenen Lymphknotenstationen und die elektiven, regionären Lymphabflussgebiete mit Einzeldosen von 1,8 – 2,0 Gy für fünf- bis sechsmal wöchentlich, bis zu einer Gesamtdosis von 50 bzw. 50,4 Gy, behandelt wurden. 3. Materialen und Methodik 19 Anschließend erfolgte die Aufsättigung der primären Tumorregion sowie der befallenen Lymphkotenstationen entsprechend des Risikoprofils bis zu einer geplanten Gesamtdosis zwischen 60 Gy und 64,8 Gy. Die IMRTTechnik kam ab 2003 bei gegebener Indikation zum Einsatz. Therapiepausen (Feiertage, Krankheitszustand, etc.) konnten gegebenenfalls mit einer zusätzlichen Bestrahlung kompensiert werden. 3.5 Chemo- und Supportivtherapie Zu Beginn des Beobachtungszeitraumes erfolgte die Indikationsstellung nach individueller Risikobeurteilung durch den betreuenden Facharzt. Nach Publikation der Phase-III-Studienergebnisse resultierte die Indikationsstellung aus den Einschlusskriterien der Studien, unter Berücksichtigung des Allgemeinzustandes und der vorhandenen Nebenerkrankungen. Das bevorzugte Therapieprotokoll für die simultane Chemotherapie stellte die Kombination von 5-Fluorouracil und Cisplatin entsprechend der ARO 96-3-Studie dar (Fietkau, Lautenschlager et al. 2006). Dabei wurde Cisplatin 20 mg/m² KOF i.v. als Kurzinfusion und 5-FU 600 mg/m² KOF i.v. als kontinuierliche Dauerinfusion an den Tagen 1-5 und 29-33 verabreicht. Bei Kontraindikationen für 5-Fluorouracil erhielten die Patienten eine Cisplatin-Monotherapie. Bestanden Kontraindikationen für Cisplatin, insbesondere eine eingeschränkte Nierenfunktion, wurde als individueller Therapieentscheid teilweise eine Kombination aus Mitomycin und 5-Fluorouracil, Carboplatin und 5-Fluorouracil oder eine Paclitaxel-Monotherapie appliziert. Die Chemotherapie wurde unter stationären Bedingungen verabreicht. Zur Nephroprotektion erfolgte die Cisplatin-Anwendung unter einer forcierten Diurese. Die antiemetische Begleittherapie bestand aus Dexamethason und einem Odansetron. Während der Chemotherapiezyklen unterlagen die Patienten engmaschigen Laborkontrollen (Blutbild, Elektrolyte), sodass Akutnebenwirkungen sofort erkannt und gegebenenfalls therapiert werden konnten. Um einer radioge- 3. Materialen und Methodik 20 nen Mukositis präventiv entgegenzuwirken, wurden alle Patienten angehalten, fünf- bis sechsmal täglich eine prophylaktische Mundspülung mit Dexpanthenol durchzuführen. Entsprechend des klinischen Bildes wurde die Lokaltherapie um antiseptische oder antimykotische Lokaltherapeutika erweitert, beziehungsweis bei gegebenem Anlass eine systemische antibiotische Therapie eingeleitet. Die Behandlung der radiogenen Dermatitis bestand in der Anwendung von Panthenolsalbe mit zusätzlichen antiseptischen Lokaltherapeutika oder kortikoidhaltigen Salben. Bei ausgeprägter Dermatitis erfolgte eine prophylaktische antibiotische Abschirmung. Die Anlage einer PEG wurde bei gegebener Indikation mit dem Patienten individuell abgeklärt. 3.6 Nachbeobachtung Die Nachsorge der Patienten über die zentralen Tumorsprechstunden erfolgte in sechswöchigen Abständen in den ersten zwei Jahren und dann in dreimonatigen Intervallen bis fünf Jahre postoperativ. Dabei wurden eine symptomorientierte Untersuchung mittels Spiegel und Sonografie von den Fachärzten durchgeführt sowie bei gegebenem Anlass weitere diagnostische Verfahren zur Abklärung eingeleitet. Zusätzlich erhielten Patienten, welche durch die Ambulanzen der MKG betreut wurden, jährlich eine CT-gestützte Kontrolle des Halses bzw. des Thorax. Nach fünf Jahren der Tumornachsorge durch die universitären Ambulanzen wurden die Patienten von niedergelassen Fachärzten weiter betreut. Die Akut- sowie Spätnebenwirkungen wurden nach den RTOG-Kriterien (Cox, Stetz et al. 1995) bestimmt. Es wurden alle Daten bis zum 31.03.2009 berücksichtigt. 3. Materialen und Methodik 3.7 21 Datenerhebung und Statistik Die Akquirierung der Patientendaten wurde von Hand in den Archiven der jeweiligen Kliniken nach den schon oben genannten Einschlusskriterien durchgeführt. Zudem erfolgte eine schriftliche Abfrage des Gesundheitszustandes der Patienten, welche aus der fünfjährigen Tumornachsorge entlassen wurden, über den weiterbetreuenden Haus- beziehungsweise Facharzt. Die Eingabe sowie Durchführung der statistischen Auswertung wurde mit SPSS 15.0 für Windows erhoben. Dabei wurde neben den Patientendaten und den jeweiligen Therapien insbesondere der posttherapeutische Verlauf mit den eingetretenen Akut- und Spätnebenwirkungen untersucht. Neben deskriptiven Verfahren kamen T-Tests zum Vergleich von Mittelwerten zu Anwendung. Die Überlebenszeitanalyse wurde nach dem Kaplan-Meier-Verfahren berechnet. Gruppenvergleiche wurden mittels des Log-rank- bzw. Chi-Quadrat-Test durchgeführt. Als statistisch signifikant galten Ergebnisse mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit von p < 0.05. 4. Ergebnisse 22 4. Ergebnisse 4.1 Patientengut Das unselektionierte Patientengut der retrospektiven Studie umfasste 155 Patienten, die vom 01.01.2000 bis 31.12.2006 an der Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie der Universität Leipzig postoperativ behandelt wurden. Die Gesamtcharakteristik der Patienten ist in Tabelle 4.1 dargestellt. Das mediane Alter des Patientengutes betrug 59 Jahre (33-89 Jahre), wobei die Geschlechterverteilung 124 (80%) männliche und 31 (20%) weibliche Patienten ergab. Die beiden Therapiearme zeigten keine signifikanten Unterschiede, sodass von einer ungefähren Gleichverteilung ausgegangen werden konnte und demnach keine weitere Berücksichtigung der Geschlechterteilung erfolgen musste. Der Großteil der Patienten befand sich in einem guten prätherapeutischen Ausgangszustand, lediglich sieben Patienten wiesen einen verminderten Karnofsky-Index von unter 70 % auf. Patientencharakteristik (n = 155) Radiochemotherapie (N= 75) Anzahl % Radiotherapie (N=85) Anzahl % Gesamt (N=155) Anzahl % Geschlecht Männlich Weiblich 66 9 88,0 12,0 58 22 72,5 27,5 124 31 80,0 20,0 <= 69 Jahre > 69 Jahre 69 6 92,0 8,0 62 18 77,5 22,5 131 24 84,5 15,5 Alter Median 56,7 (+/- 9,2) 60,5 (+/- 11,2) 58,7 (+/- 10,5) Karnofsky Index 90% - 100% 70% -80% 50% - 60% 42 32 1 56,0 42,7 1,3 38 36 6 47,5 45,0 7,5 80 68 7 Tabelle 4.1 : Patientencharakteristik des gesamten Patientengutes 51,6 43,9 4,5 4. Ergebnisse 4.2 23 Posttherapeutisches Outcome In diesem Anschnitt sollen zunächst im Einzelnen die Tumorcharakteristika erörtert und dessen Beeinflussung auf den posttherapeutischen Verlauf untersucht werden. Danach wird näher auf den zeitlichen Aspekt in der postoperativen Therapie eingegangen und schließlich werden die Überlebens- sowie Rezidivraten auf eine mögliche Beeinflussung durch die unterschiedlichen Therapieschemata überprüft. 4.2.1 In Abhängigkeit der Tumormerkmale In Tabelle 4.2 sind die Tumormerkmale des gesamten Patientengutes sowie die jeweilige Verteilung in den Therapiegruppen aufgelistet. Nachfolgend sollen explizit auf die einzelnen Tumormerkmale und deren Einfluss auf das Outcome eingegangen werden. 4. Ergebnisse 24 Tumormerkmale (n = 155) Radiochemotherapie (N= 75) Anzahl % Lokalisation Mundhöhle Oropharynx Hypopharynx Larynx Radiotherapie (N=85) Anzahl % Gesamt (N=155) Anzahl % Signifikanz p= 0,039 11 38 13 13 14,7 50,7 17,3 17,3 26 32 7 15 32,5 40,0 8,8 18,7 37 70 20 28 23,9 45,2 12,9 18,1 T1 T2 T3 T4 Tx 8 23 16 27 1 10,7 30,7 21,3 36 1,3 22 23 23 11 1 27,5 28,8 28,7 13,7 1,2 30 46 39 38 2 19,4 29,7 25,2 24,5 1,3 N0 N1 N2a N2b N2c N3 Nx 12 14 7 26 13 3 0 16,0 18,7 9,3 34,7 17,3 4,0 0,0 28 20 4 17 9 1 1 35,0 25,0 5,0 21,3 11,2 1,2 1,3 40 34 11 43 22 4 1 25,8 21,9 7,1 27,7 14,2 2,6 0,6 I II III IV 0 2 13 60 0 2,7 17,3 80 4 6 33 37 5 7,5 41,3 46,2 4 8 46 97 2,6 5,2 29,7 62,6 R0 close margin R1 R2 Rx 58 8 7 1 1 77,3 10,7 9,3 1,3 1,3 63 11 6 0 0 78,8 13,8 7,5 0,0 0,0 121 19 13 1 1 78 12,3 8,4 0,64 0,64 T-Stadium 0,006 N-Stadium 0,035 UICC-Stadium 0,005 Schnittränder 0,456 Extrakapsulärer Lymphknotenbefall postiv negativ unbekannt 0,023 17 56 2 22,7 74,7 2,7 6 73 1 7,5 91,3 1,2 23 129 3 14,8 83,2 1,9 Tabelle 4.2: Tumormerkmale des gesamten Patientengutes (Werte gerundet) 4.2.1.1 Tumorlokalisation Die Tumorlokalisationen verteilten sich im Patientengut wie folgt: 45,2 % Oropharynx, 23,9 % Mundhöhle, 18,1 % Larynx und 12,9 % Hypopharynx (Tabelle 4.2). Die unterschiedlichen Lokalisationen erbrachten keine signifikanten Unterschiede im posttherapeutischen Outcome (Tabelle 4.3). Zu erwähnen ist, dass Karzinome des Hypopharynx eine um etwa 10 % geringere Gesamtüberlebensrate gegenüber den anderen Lokalisationen 4. Ergebnisse 25 aufwiesen. Auffallend hoch lag die 5-Jahresrate für das Auftreten von Fernmetastasen für Larynxtumoren bei 25 %. Die geringste Rate hingegen hatten die Mundhöhlenkarzinome mit 13,5 %. Posttherapeutisches Outcome in Abhängigkeit der Tumorlokalisation Tumorlokalisation Signifikanz Mundhöhle Oropharynx Hypopharynx Larynx p Ereignisfreie Überleben 72,8 72,9 70,0 71,5 0,61 Gesamtüberleben 70,3 68,6 60,0 69,0 0,61 Inzidenz lokoreg. Rezidiv 18,9 15,7 10,0 11,0 0,85 Inzidenz Fermetastasen 13,5 20,0 20,0 25,0 0,35 5-Jahres-Rate für (in %) Tabelle 4.3 : Posttherapeutisches Outcome des gesamten Patientengutes (n=155) in Abhängigkeit der Tumorlokalisation 4.2.1.2 T-Stadium Die T-Kategorien verteilten sich im Patientengut relativ homogen und stellten sich wie folgend dar: T1 19,4 %, T2 29,7 %, T3 25,2 % und T4 24,5 % (Tabelle 4.2). Bei insgesamt zwei Patienten konnte keine histopathologische Zuordnung durchgeführt werden (Rx 1,3 %). Das Verhältnis T1/2 zu T3/T4 lag bei 49,1% zu 49,7%. Beim Betrachten der beiden Therapiegruppen zeigte sich, dass T1-Tumoren gehäuft in der Radiotherapie-Gruppe auftraten (RCT 10,7 % vs. RT 27,5 %), hingegen waren T4-Tumoren nahezu dreimal häufiger in der RadiochemotherapieGruppe vertreten (RCT 36 % vs. RT 13,7%). Somit war die Verteilung der T-Stadien zwischen den beiden Therapiearme signifikant unterschiedlich (p= 0,006). Bei den Überlebenszeitanalysen ergaben sich ein signifikant schlechteres Gesamtergebnis für die Tumorgrößen T3/T4, bezogen auf die 5- 4. Ergebnisse 26 Jahresrate für das ereignisfreie Überleben (78,9 % vs. 68,5 %, p= 0,04) (Tabelle 4.4). Tumoren im Stadium T1-2 zeigten eine Gesamtüberlebensrate von 77,6 % nach fünf Jahren auf. Deutlich schlechter schnitten hierbei die T3/4Tumoren ab. Hier fiel die Gesamtüberlebensrate drastisch um etwa 20 % auf 58,2 % herab. Dieser Unterschied war mit p= 0,007 hochsignifikant. Interessanterweise beeinflusste eine höhere T-Kategorie die lokoregionäre Rezidivrate nicht. T3/4-Tumoren hatten im Vergleich zu den niedrigeren T-Kategorien eine etwa dreimal so hohe Fernmetastasierungsrate, welche eine Signifikanz von p = 0,04 aufwies (30,4 % vs. 11,8 %). Posttherapeutisches Outcome in Abhängigkeit des T-Stadiums T-Stadium Signifikanz T 1/2 T 3/4 p= Ereignisfreie Überleben 78,9 68,5 0,04 Gesamtüberleben 77,6 58,2 0,007 Inzidenz lokoreg. Rezidiv 13,2 16,9 0,394 Inzidenz Fermetastasen 11,8 30,4 0,04 5-Jahres-Rate für (in %) Tabelle 4.4 : Posttherapeutisches Outcome des gesamten Patientengutes (n=155) in Abhängigkeit des T-Stadiums 4.2.1.3 N-Stadium Bei 40 Patienten (25,8%) konnte kein Befall der Lymphknoten diagnostiziert werden. N1-Stadien kamen bei 21,9 % der Erkrankten vor, sodass insgesamt 47,7 % aller Patienten sich im N0/1-Stadium befanden. Der Lymphknotenstatus N2 kam im Patientengut bei 49 % vor und bei lediglich 2,6 % aller Erkrankten lag ein N3-Stadium vor. Bei einem Patient konnte kein N-Stadium bestimmt werden (0,6 %). 4. Ergebnisse 27 Die Verteilung des Lymphknotenstatus war zwischen den beiden Therapiearmen signifikant ungleich verteilt (p= 0,035). So befanden sich in der Gruppe der Radiotherapie gehäuft N0- (16,0 %) sowie N1- Stadien (18,7 %), hingegen kamen bei den zusätzlich systemisch behandelten Patienten vermehrt höhergradige (≥ N2b) Lymphknotenstadien (56 % vs. 33,7%) vor (Tabelle 4.2). Betrachtet man alle Patienten mit einem Lymphknotenstatus ≥ N2b (44,5 %), zeigt sich erwartungsgemäß eine signifikant schlechtere 5-Jahresrate für das ereignisfreie Überleben (78,6 % vs. 64,8 %, p= 0,027) (Abb. 4.1). Abbildung 4.1: Kaplan-Meier Schätzung für das ereignisfreie Überleben in Abhängigkeit des Lymphknotenstadiums Noch deutlicher fielen die Differenzen bei Betrachtung der Gesamtüberlebensrate aus (Tabelle 4.5). Die statistische Analyse zeigte bei Vorliegen eines Lymphknotenstatus N≥ 2b eine etwa um 20% niedrigere Überlebensrate (77,4% vs. 56,5 %, p= 0,008) (Abb. 4.2). 4. Ergebnisse 28 Abbildung 4.2: Kaplan-Meier Schätzung für das Gesamtüberleben in Abhängigkeit des Lymphknotenstadiums Wie auch beim T-Stadium, zeigte eine höhergradige N-Kategorie keinen Einfluss auf die lokoregionäre Rezidivrate (13,1% vs. 16,2 %; p= 0,5). So stieg bei einem Lymphknotenstatus N ≥2b die Fernmetastasierungsrate um knapp 10 % auf 24,3 % an (p= 0,08) (Tabelle 4.5). Posttherapeutisches Outcome in Abhängigkeit des N-Stadiums N-Stadium Signifikanz < N2b ≥ N2b p= Ereignisfreie Überleben 78,6 64,8 0,02 Gesamtüberleben 77,4 56,5 0,008 Inzidenz lokoreg. Rezidiv 13,1 16,2 0,5 Inzidenz Fermetastasen 15,5 24,3 0,08 5-Jahres-Rate für (in %) Tabelle 4.5 : Posttherapeutisches Outcome des gesamten Patientengutes (n=155) in Abhängigkeit des N-Stadiums 4. Ergebnisse 4.2.1.4 97 29 UICC-Stadium Patienten (62,6%) befanden sich gemäß der UICC-Kriterien (Wittekind 2010) im Stadium IV, 46 Patienten (29,7%) im Stadium III, lediglich 8 Patienten (5,2%) im Stadium II und 4 Patienten (2,6%) im Stadium I. Bei Betrachtung der hier gegenübergestellten Therapieschemata fiel auf, dass 80 % aller Patienten (n=60) der Radiochemotherapiegruppe sich im Stadium IV befanden. In der Radiotherapiegruppe waren es lediglich 37 Patienten (46,2 %) aller Erkrankten. Die ungleiche Verteilung der aus den Tumormerkmalen resultierenden UICC-Stadien zwischen den Therapiearmen war signifikant unterschiedlich (p= 0,005). Vergleicht man das Outcome der Stadien I-III gegen Stadium IV, so ist lediglich eine signifikant bessere 5-Jahres-Überlebensrate zu verzeichnen (I-III 79,3 % vs. IV 60,8 %) (Tabelle 4.6). Posttherapeutisches Outcome in Abhängigkeit des UICC-Stadiums UICC-Stadium Signifikanz I-III IV p= Ereignisfreie Überleben 82,6 70,0 0,06 Gesamtüberleben 79,3 60,8 0,05 Inzidenz lokoreg. Rezidiv 12,1 16,5 0,48 Inzidenz Fermetastasen 13,8 22,7 0,21 5-Jahres-Rate für (in %) Tabelle 4.6: Posttherapeutisches Outcome des gesamten Patientengutes (n=155) in Abhängigkeit des UICC-Stadiums 4. Ergebnisse 4.2.1.5 30 Resektionsstatus Alle 155 Patienten wurden primär und mit kurativer Intention operiert. 74,5 % der Patienten wurden in den Kliniken für Hals-NasenOhrenheilkunde und 19,1 % in der Klinik für Mund-, Kiefer-, und Plastische Gesichtschirurgie der Universität Leipzig operiert. Zudem wurden 6,4 % der Erkrankten in umliegenden sächsischen Krankenhäusern operiert und danach zugewiesen. Insgesamt zeigten 140 Patienten (90,3 %) einen negativen Schnittrandbefall auf, wobei 12,3 % von diesen einen knappen Schnittrand (close margin; ≤5mm) aufwiesen. Bei 14 Patienten (9 %) lag ein positiver Befall des Schnittrandes vor (R1/2) und ein Präparat konnte bezüglich der Tumorfreiheit nicht begutachtet werden (Rx). Die Verteilung der positiven Schnittränder war in den beiden Therapiegruppen nahezu gleich aufgeteilt (RT 7,5 % vs. RCT 10,6; p= 0,456). Präparate mit einem Schnittrand kleiner 5 mm zeigten im Vergleich zu den R0-resezierten Präparaten keinen signifikanten Unterschied im posttherapeutischen Verlauf (Tabelle 4.7). Interessanterweise wiesen die positiven Schnittränder (R1) keinen statistisch relevanten Unterschied bezüglich des ereignisfreien Überlebens auf. Jedoch muss vermerkt werden, dass die Rate dennoch um etwa 15 % fiel. Die Gesamtüberlebensrate der R0-reserzierten Tumoren lag bei 70,2 % und damit um knapp drei Prozent über dem gesamten Patientendurchschnitt. Auffallend erscheint, dass das Vorhandensein von minimalen Schnitträndern („close margin“) deutlich schlechter, als Tumoren mit positiven Schnittrandbefall abschneidet. So lag die 5-Jahresrate bei minimalem Schnittrand bei 57,9 % und bei positiven Schnittrand (R1/R2) bei 64,3 %. Dieser Unterschied wies jedoch keine Signifikanz auf. 4. Ergebnisse 31 Der Resektionsstatus konnte ebenso keinen signifikanten Einfluss auf die lokoregionäre Rezidivrate nehmen. R0- resezierte Tumoren und jene mit minimalen Schnittrand zeigten mit 13,2 % sowie 15,8 % ähnliche Raten auf. Bei Vorhandensein eines positiven Schnittrandes kletterte die Rate auf 28,6 % an (p= 0,25). Das Vorliegen eines positiven Schnittrandes fand einen deutlichen, jedoch nicht signifikanten Einfluss auf die Fernmetastasierungsrate. Die Rate stieg die um etwa 10 %, gegenüber den im Gesunden resezierten Tumoren (R0 18,2 %, close margin 15,8 %, R1/2 28,6 %; p= 0,72). Posttherapeutisches Outcome in Abhängigkeit des Resektionsstatus Resektionsstatus Signifikanz R0 close margin R1/R2 p= Ereignisfreie Überleben 73,6 78,4 57,1 0,59 Gesamtüberleben 70,2 57,9 64,3 0,21 Inzidenz lokoreg. Rezidiv 13,2 15,8 28,6 0,25 Inzidenz Fermetastasen 18,2 15,8 28,6 0,72 5-Jahres-Rate für (in %) Tabelle 4.7 : Posttherapeutisches Outcome des gesamten Patientengutes (n=155) in Abhängigkeit des Resektionsstatus 4.2.1.6 Extrakapsuläres Lymphknotenwachstum Ein extrakapsuläres Lymphknotenwachstum wurde bei 23 Patienten (14,8 %) des Kollektivs festgestellt. Insgesamt zeigte sich bei 22,7 % der Radiochemotherapiegruppe ein extrakapsuläres Wachstum, lediglich 7,5 % der Patienten in der Radiotherapiegruppe wiesen das Hochrisikomerkmal auf. Somit lag eine deutliche signifikante Ungleichverteilung vor (p= 0,023). 4. Ergebnisse 32 Insgesamt verringerte das transkapsuläre Lymphknotenwachstum die Prognose dramatisch (Tabelle 4.8) Posttherapeutisches Outcome in Abhängigkeit des extrakapsulären Wachstums ECS Signifikanz Negativ Positiv p= Ereignisfreie Überleben 73,6 56,5 0,01 Gesamtüberleben 71,3 47,8 0,002 Inzidenz lokoreg. Rezidiv 15,5 13,4 0,752 Inzidenz Fermetastasen 17,8 30,4 0,006 5-Jahres-Rate für (in %) Tabelle 4.8 : Posttherapeutisches Outcome des gesamten Patientengutes (n=155) in Abhängigkeit des extrakapsulären Wachstums Bei Vorliegen eines extrakapsulären Lymphknotenwachstums fiel die 5Jahresrate für das ereignisfreie Überlebens auf 56,5 % (Abb. 4.3) ab. Hier zeigte sich ein signifikanter Unterschied, wonach bei intakter Lymphknotenkapsel die Rate bei 73,6 % lag (p= 0,01). Abbildung 4.3: Kaplan-Meier Schätzung für das ereignisfreie Überleben in Abhängigkeit des extrakapsulären Lymphknotenwachstums 4. Ergebnisse 33 Etwa die Hälfte aller Patienten mit einem ECS verstarben innerhalb von fünf Jahren (47,8 % vs. 71,3 %, p= 0,001) (Abbildung 4.4). Abbildung 4.4: Kaplan-Meier Schätzung für das Gesamtüberleben in Abhängigkeit des extrakapsulären Lymphknotenwachstums Bei Vorhandensein eines transkapsulären Lymphknotenwachstums zeigte sich paradoxerweise eine um etwa zwei Prozent geringere Rezidivrate (13,4 % vs. 15,5 %; p= 0,75). Einen eindeutigeren Einfluss schien das extrakapsuläre Wachstum auf die Fernmetastasierungsrate zu haben. Die Inzidenz von Tochtergeschwülsten stieg von 17,8 % auf 30,4 % mit einer Signifikanz von 0,006. Ähnliche 4.2.2 In Abhängigkeit von gebildeten Risikogruppen Zur Beurteilung des prognostischen Gewichtes von bestimmten Tumormerkmalen bezüglich des Outcomes wurden Risikogruppierungen gebildet. Demnach befanden sich im Leipziger Patientengut 33 Hochrisikopatienten (R1 und/oder ECS), wobei davon 23 Patienten (69,7 %) eine Radi- 4. Ergebnisse 34 ochemotherapie und 10 Patienten (30,3 %) eine alleinige Radiatio erhielten (Tabelle 4.2). Bei Vorhandensein einer Hochrisikosituation (R1 und/oder ECS) fiel die Rate für das ereignisfreie Überleben erwartungsgemäß um etwa 15 %. Dieser Unterschied war mit p= 0,01 signifikant (75,4 % vs. 60,6%) (Tabelle 4.9). Beim 5-Jahres-Gesamtüberleben verdeutlicht sich nochmal die schlechte Prognose bei Vorliegen eines positiven Schnittrandes und/oder extrakapsulären Wachstums. Die betroffenen 33 Patienten zeigten eine etwa um 22% signifikant schlechtere Überlebenswahrscheinlichkeit. Demnach verstarben nach fünf Jahren 51,5 % der Patienten. Eine lokoregionäre Rezidivrate von 18,2 % wurde bei den Hochrisikopatienten verzeichnet und lag damit etwa um vier Prozent über der Rate des Gesamtkollektives. Zum übrigen Patientengut konnte hierbei jedoch kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Auffallend ist, analog zur Gesamtüberlebensrate, dass in der Hochrisikosituation die Fernmetastasierungsrate sich knapp verdoppelt (16,4 % vs. 30,4 %; p= 0,007). Posttherapeutisches Outcome in Abhängigkeit der Risikosituation Hochrisikopatienten Negativ Positiv (n= 122) (n= 33) Signifikanz p= 5-Jahres-Rate für (in %) Ereignisfreie Überleben 75,4 60,6 0,01 Gesamtüberleben 73,8 51,5 0,003 Inzidenz lokoreg. Rezidiv 13,9 18,2 0,25 Inzidenz Fermetastasen 16,4 30,4 0,007 Tabelle 4.9 : Posttherapeutisches Outcome des gesamten Patientengutes (n=155) in Abhängigkeit der Risikosituation 4. Ergebnisse 35 Die Verteilung der weiteren „weichen“ Tumormerkmale waren wie folgt: Bei 51 Patienten (32,9 %) konnte durch den pathologischen Endbefund ein positiver Lymphgefäßbefall (L1) nachgewiesen werden, bei 15 Patienten (9,7 %) waren die tumornahen Venen (V1) betroffen und bei 8 Patienten (5,2 %) die Nervenbahnen (Pn1). Zur weiteren Beurteilung der weichen Risikofaktoren und den Einfluss auf die Gesamtprognose erfolgte, anlehnend an die Arbeit von Fan et al., die Einteilung der Risikofaktoren in drei Gruppen, wobei zwischen keinen Risikofaktoren, Vorliegen 1-2 Risikofaktoren und ≥ 3 Risikofaktoren unterschieden wurde (Fan, Wang et al. 2010). Neben den bereits oben genannten Risikofaktoren (Pn1, L1, V1) wurden in der statistischen Berechnung noch T3/T4-Tumoren, ein Lymphknotenbefall ≥N2b und ein knapper Schnittrand (close margin ≤5 mm) als zusätzliche Risikofaktoren inkludiert. Die schon beschriebenen Hochrisikomerkmale (R1/ECS) wurden in der Einteilung nicht berücksichtigt. Demnach wiesen 22 Patienten (18,2 %) keine Risikofaktoren auf, bei 77 Patienten (63,6 %) konnten ein bis zwei Risikofaktoren nachgewiesen werden und bei 23 Patienten (18,8 %) lagen mehr als zwei weiche Risikomerkmale vor (Tabelle 4.10). Beim Betrachten des ereignisfreien Überlebens fiel auf, dass bei Vorliegen von null, beziehungsweise ein bis zwei Risikofaktoren, kein wesentlicher Unterschied zu verzeichnen war. Bei Vorhandensein von mehr als zwei Risikofaktoren nahm jedoch die Überlebensrate um etwa 10 % ab, obwohl dieser Unterschied nicht signifikant war (Tabelle 4.10). Der Einfluss der „weichen“ Risikofaktoren schien keinen übermäßigen Einfluss auf das Gesamtüberleben nehmen zu können. Lediglich bei Vorliegen von mehr als zwei Risikofaktoren zeigte sich eine schlechtere Überlebensrate, welche sich jedoch nicht signifikant auswirkte (72,2% vs. 72,7% vs. 68,2%; p= 0,73). Bei der Betrachtung der weichen Risikofaktoren und deren Einfluss auf die lokoregionäre Rezidivrate kam zum Vorschein, dass Patienten ohne 4. Ergebnisse 36 jegliche Risikokonstellation ein höhere, wenngleich auch nicht signifikante, Rezidivrate aufwiesen. Mit 22,7 % lag sie über denjenigen Patienten mit null bis einen (15,6 %) sowie über zwei Risikofaktoren (18,1 %). Ein stetiger Anstieg der Fernmetastasierungsrate ist mit analoger Zunahme der „weichen“ Risikofaktoren zu verzeichnen. Bei keiner Risikokonstellation lag die Fernmetastasierungsrate bei 9 %, stieg bei ein bis zwei Risikofaktoren auf 11,7 % an und lag bei über zwei Faktoren bei 22,7 % (p= 0,48). Posttherapeutisches Outcome in Abhängigkeit der weichen Risikofaktoren (n=122) Weiche Risikofaktoren 0 1-2 ≥3 n= 22 n= 77 n=23 Signifikanz p= 5-Jahres-Rate für (in %) Ereignisfreie Überleben 77,3 77,9 68,2 0,53 Gesamtüberleben 72,2 72,7 68,2 0,73 Inzidenz lokoreg. Rezidiv 22,7 15,6 18,1 0,48 Inzidenz Fermetastasen 9,0 11,7 22,7 0,48 Tabelle 4.10: Posttherapeutisches Outcome in Abhängigkeit der weichen Risikofak- toren; Hochrisikopatienten wurden ausgeschlossen 4.2.3 4.2.3.1 In Abhängigkeit der Zeitintervalle Intervall Operation – Radio(chemo)therapie Die Einleitung der adjuvanten Therapie nach durchgeführter Operation erfolgte im Median nach 35 Tagen (16 – 187 Tage). 78 Patienten (50,3 %) begannen innerhalb der ersten fünf Wochen postoperativ die Radio(chemo)therapie. Erfolgte die adjuvante Therapie innerhalb von 35 Tagen, konnte eine um zehn Prozent verbesserte 5-Jahresrate für das ereignisfreie Überleben er- 4. Ergebnisse 37 reicht werden. Dieser Unterschied war jedoch nicht signifikant (77,4 % vs. 67,9 %, p= 0,13). Interessant erscheint der Fakt, dass der frühe Bestrahlungsbeginn unter 35 Tagen einen signifikanten Einfluss auf die Gesamtüberlebensrate nehmen konnte. Das Patientengut profitierte von einer früh eingeleiteten adjuvanten Therapie, da diese eine um 13,4 % günstigere Überlebensrate aufwies (74,4 % vs. 61 %; p= 0,043) (Abb. 4.5). Abbildung 4.5: Kaplan-Meier Schätzung für das Gesamtüberleben in Abhängigkeit des Intervalls Operation – Ra- dio(chemo)therapie Ebenso konnte die Bestrahlung binnen 35 Tage nach der Operation einen hochsignifikanten Vorteil (p= 0,005) in der lokoregionären Rezidivrate erzielen. Demnach wiesen lediglich 7,7 % nach fünf Jahren ein Rezidiv auf, hingegen zeigte sich bei Patienten mit einem verzögerten Therapiebeginn eine Rate von 22,1 % (Abb. 4.6). Jedoch muss man davon ausgehen, dass niedrigere Tumorstadien sowie das damit verbundene kleinere Operationsausmaß eine schnellere postoperative Bestrahlung erhalten können. Betrachtet man jedoch ausschließlich Patienten, welche sich im UICC Stadium IV befanden, zeigte sich ebenso, mit einer Signifikanz von p= 0,008, ein Vorteil der zeitnahen 4. Ergebnisse 38 Bestrahlung (<= 35 Tage) für die lokoregionäre Kontrollrate (7,3 % vs. 16,8 %, p= 0,008). Abbildung 4.6: Kaplan-Meier Schätzung für die Inzidenz von lokoreg. Rezidive in Abhängigkeit des Intervalls Operation – Radio(chemo)therapie Eine geringere Fernmetastasierungsrate konnte durch eine schnell eingeleitete, adjuvante Therapie nicht signifikant beeinflusst werden (17,9 % vs. 20,7 %; p= 0,42). 4.2.3.2 Gesamtbehandlungszeit (treatment package) Die Gesamtbehandlungszeit (treatment package), berechnet vom OPDatum bis Bestrahlungsende, betrug im Median 11 Wochen (SD ± 2,82). Das ereignisfreie Überleben konnte von einer geringen Gesamtbehandlungszeit nicht profitieren. Die 5-Jahresraten lagen bei 76,8 % für ≤ 11 Wochen und bei 66,7 % für über 11 Wochen (p= 0,31). Eine Reduzierung der „treatment package“ konnte ebenfalls keinen Benefit bezogen auf das Gesamtüberleben erreichen (67,4 % vs. 68,4 %; p=0,91). 4. Ergebnisse 39 Was jedoch bewiesen werden konnte, war eine signifikant bessere 5Jahresrate für die kumulative Inzidenz von lokoregionären Rezidiven für Patienten mit einer treatment package <= 11 Wochen (5,1 % vs. 20,8 %, p= 0,013) (Abbildung 4.7). Da durch niedrige Tumorstadien die Aussage der Analyse ebenfalls hätte limitiert werden können, erfolgte ebenso eine Subgruppenanalyse mit ausschließlich UICC Stadien IV. Dabei zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der lokoregionären Rezidivrate, jedoch war eine klare positive Tendenz zur Gesamtbehandlungszeit unter 11 Wochen (9,1 % vs. 13,4 %, p= 0,064) erkennbar. Abbildung 4.7: Kaplan-Meier Schätzung für die Inzidenz von lokoreg. Rezidiven in Abhängigkeit der Gesamtbehandlungszeit Ein Einfluss der Gesamtbehandlungszeit auf die Fernmetastasierungsrate (18,9 % vs. 20 %; p= 0,9) konnten die Daten nicht zeigen. 4. Ergebnisse 4.2.4 40 In Abhängigkeit der Therapie Tabelle 4.11 zeigt eine Übersicht über das posttherapeutische Outcome des Patientengutes sowie die daraus resultierende Beeinflussung der Therapie. Nachfolgend wird nun, in Bezug nehmend auf die Tabelle, der Einfluss der Therapie auf das Outcome aufgezeigt. Darüber hinaus wird ein möglicher Benefit der simultanen Chemotherapie in den schon oben beschriebenen Risikogruppierungen (Absatz 4.2.2) geprüft. Posttherapeutische Outcome im gesamten Patientengut (n=155) Radiochemotherapie (N= 75) Anzahl % Radiotherapie (N=85) Anzahl % Gesamt (N=155) Anzahl % Signifikanz p= 5-Jahres-Rate für Ereignisfreie Überleben 56 74,7 61 71,8 43 72,3 0,98 Gesamtüberleben 50 66,6 60 70,6 110 67,7 0,78 Inzidenz lokoreg. Rezidiv 8 10,7 15 17,6 23 14,8 0,41 Inzidenz Fermetastasen 13 17,3 17 20,0 30 19,4 0,81 Tabelle 4.11: Posttherapeutisches Outcome des gesamten Patientengutes in Abhängigkeit der Therapie 4.2.4.1 Bestrahlung Die Bestrahlung erfolgte standardmäßig 3D-konformal, wobei 114 Patienten (73,5 %) mittels komplexer, isozentrischer Mehrfeldertechniken und 41 Patienten (26,5%) mit IMRT-Techniken bestrahlt wurden. 142 Patienten (91,6 %) erreichten die geplante Gesamtdosis zwischen 60 Gy und 64,8 Gy (Median 61,2 ±4,62). Ein vorzeitiger Abbruch der Bestrahlungsserie musste bei 13 Patienten (8,4 %) auf Grund von strahlungsbedingten Akutnebenwirkungen vorgenommen werden. Jedoch konnte bei diesen 4. Ergebnisse 41 Erkrankten dennoch im Mittel eine applizierte Bestrahlungsdosis von 49,2 Gy erreicht werden. Dabei wurde kein signifikanter Unterschied in Anbetracht der Abbruchrate zwischen konventioneller und IMRT-Technik beobachtet (5,8 % vs. 2,6 %, p= 0,712) (Abbildung 4.8). Abbildung 4.8: Durchführbarkeit der Radiochemotherapie in Abhängigkeit der Bestrahlungstechnik Weder die applizierte Gesamtdosis noch die eingesetzte IMRT-Technik hatte einen signifikanten Einfluss auf das posttherapeutische Outcome. 4.2.4.2 Chemotherapie Von 155 Patienten des Krankengutes erhielten 75 Patienten (48,4%) eine simultane Radiochemotherapie und 80 Patienten (51,6%) eine alleinige postoperative Radiotherapie. Von den 80 Patienten mit alleiniger Radiotherapie konnten bei 32 Patienten (20,6 %) auf Grund ihrer Nebenerkrankungen oder ihres schlechten Allgemeinzustandes keine simultane Chemotherapie appliziert werden. Weitere 11 Patienten (7,1 %) lehnten eine simultane Chemotherapie ab. Bei 37 Patienten (23,9 %) wurde auf 4. Ergebnisse 42 Grund der noch nicht eindeutigen Datenlage, beziehungsweise nach individueller Absprache mit dem Patienten, von einer zusätzlichen Chemotherapie abgesehen (Abbildung 4.9). Abbildung 4.9: Gründe des Verzichtes auf eine simultane Chemotherapie und dessen Verteilung im gesamten Patientengut (n=155) Anlehnend an das ARO-Schema wurde hauptsächlich mit der Kombination 5-FU/Cisplatin (66,7%, 50 Patienten) behandelt. Bei bestehenden Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten kamen Cisplatin mono (13,3%, 10 Patienten), 5-FU / Mitomycin (6,7%, 5 Patienten), 5FU/Carboplatin (6,7%, 5 Patienten), Taxol (4,0%, 3 Patienten) und Carboplatin mono (2,7%, 2 Patienten) zur Anwendung (Abbildung 4.10). 89,3 % erhielten demnach eine Platin-basierte Chemotherapie. 4. Ergebnisse 43 Abbildung 4.10: Verteilung der Chemotherapieschemata (n=80) Insgesamt konnten bei 57 Patienten (76 %) die Chemotherapie vollständig durchgeführt werden, wobei bei 82 % der Patienten, welche mit Cisplatin /5-FU behandelt wurden, die geplanten Zyklen verabreicht werden konnten. Bei 18 Patienten (24 %) wurde die Chemotherapie auf Grund von Akuttoxizitäten, hauptsächlich Leuko- und Thrombopenien, vorzeitig abgebrochen. Ereignisfreie Überleben Die simultan applizierte Chemotherapie konnte in unserem Patientengut keinen signifikanten Vorteil bezogen auf das ereignisfreie Überleben erreichen (Tabelle 4.11). Dabei lag die Rate für die alleinige Radiotherapie bei 71,8 % und für die Radiochemotherapie bei 74,7 % (p= 0,98) (Abb. 4.11.) 4. Ergebnisse 44 Abbildung 4.11: Kaplan-Meier Schätzung für ereignisfreie Überleben in Abhängigkeit der Therapie Gesamtüberleben Im Allgemeinen verstarben 53 Patienten (34,2%) im gesamten Nachbeobachtungszeitraum an den direkten Folgen der Tumorerkrankung. Die 5-Jahres-Überlebensrate lag für das Gesamtkollektiv bei 67,7 %. 25 Patienten (29,4 %) mit alleiniger Radiotherapie und 25 Patienten (33,3 %) mit kombinierter Therapie sind nach fünf Jahren auf Grund der Tumorerkrankung verstorben. Betrachtet man die einzelnen Therapiearme, so lagen die Werte bei 66,6 % für die Radiochemotherapie und bei 70,6 % für die alleinige Bestrahlung (Tabelle 4.11). Somit verstarben interessanterweise vier Prozent mehr Patienten mit einer kombinierten Therapie. Dieser Unterschied zeigte sich nicht signifikant (p= 0,091). Lokoregionäre Kontrolle Die 5- Jahresrate für die kumulative Inzidenz eines lokoregionären Rezidivs betrug im Gesamtkollektiv 14,8 %. Insgesamt kam es bei 26 Patienten im gesamten Nachbeobachtungszeitraum zu einem lokoregionären Rezidiv. Bei 8 Patienten (10,7 %) mit simultaner Chemotherapie und 15 Patienten (17,6 %) mit alleiniger Radiotherapie traten lokoregionäre Rezidive auf. 4. Ergebnisse 45 Dieses Benefit der systemischen Therapie war jedoch nicht signifikant (p= 0,41) (Abbildung 4.12). Die Überlebenszeitanalyse zeigte, dass sich ab dem 24. Monat ein Plateau in der kombinierten Gruppe erreicht wird, wobei in der RT-Gruppe im Verlauf noch weitere Spätrezidive auftraten. Abbildung 4.12: Kaplan-Meier Schätzung für die Inzidenz f. lokoreg. Rezidive in Abhängigkeit der Therapie Fernmetastasierungsrate Die 5-Jahresrate für die kumulative Inzidenz von Fernmetastasen lag im Gesamtkollektiv bei 19,4 % und damit leicht höher, als die Inzidenz von lokoregionären Rezidiven. Dabei zeigten sich bei 21 Patienten (13,5 %) pulmonale und bei 12 Patienten (7,7 %) ossäre Metastasen, 5 Patienten (3,2 %) hatten Lebermetastasen und lediglich 2 Patienten (1,3 %) wiesen Metastasen des ZNS auf. Darüber hinaus wurden bei 6 Patienten (3,9 %) sonstige Metastasen beobachtet. Ein synchroner Organbefall zeigte sich bei 10 Patienten (6,5 %). Insgesamt verstarben 86,7 % aller Patienten mit nachgewiesener Fernmetastasierung im Beobachtungszeitraum. 4. Ergebnisse 46 Im Allgemeinen traten bei 13 Patienten (17,3 %), welche eine Radiochemotherapie erhielten, Fernmetastasen auf. Im Patientengut der alleinigen Radiotherapie konnten bei 17 Patienten (20 %) Tochtergeschwülste nachgewiesen werden. Dieser Unterscheid zwischen den Therapiegruppen war nicht signifikant (Tabelle 4.11). Risikoeinteilung Wie schon in Absatz 4.2.2 beschrieben, sind Risikogruppierungen hilfreich, um homogenere Einheiten zu schaffen und somit die bestmöglichste, individuelle Therapie zu finden. Im folgenden Abschnitt wird ein möglicher Benefit der zusätzlichen adjuvanten Chemotherapie in den Risikosubgruppen geprüft. Dabei wird insbesondere auf die Hochrisikogruppe sowie der Gruppe im intermediären Risiko (≥ 3 RF) eingegangen. Hochrisikopatienten konnten im unseren Patientengut von einer zusätzlichen Chemotherapie nicht profitieren (Tabelle 4.12). So konnte lediglich die lokale Rezidivrate von 30 % auf 13 % mit einer zusätzlichen Chemotherapie gesenkt werden. Die Berechnung war hierbei nicht signifikant (p=0,2). Das ereignisfreie Überleben schnitt bei der Radiochemotherapiegruppe mit 56,5 % deutlich schlechter ab, als die Rate der alleinig bestrahlten Patienten mit 70 %. Ähnlich verhielt es sich mit den anderen posttherapeutischen Verläufen. So lag die Gesamtüberlebensrate für die Radiochemotherapie um 8,5 % niedriger als für die alleinige Radiatio (RT 60 % versus RCT 51,5 %; p= 0,82). Fernmetastasen traten trotz zusätzlicher Chemotherapie um knapp 15 % häufiger auf (RT 20 % versus RCT 34,8 %; p= 0,58). 4. Ergebnisse 47 Posttherapeutisches Outcome der Hochrisikopatienten (n=33) Radiochemotherapie Nein Ja n= 10 n=23 Signifikanz p= 5-Jahres-Rate für (in %) Ereignisfreie Überleben 70,0 56,5 0,69 Gesamtüberleben 60,0 51,5 0,82 Inzidenz lokoreg. Rezidiv 30,0 13,0 0,2 Inzidenz Fermetastasen 20,0 34,8 0,58 Tabelle 4.12: Posttherapeutisches Outcome der Hochrisikopatienten (n=33) in Abhängigkeit des der Therapie Bei der Überprüfung des Nutzens einer zusätzlichen Chemotherapie im intermediären Risikobereich (≥ 3 „weiche“ RF) konnte simultan zu den Hochrisikopatienten die systemische Therapie keinen positiven, statistisch signifikanten Einfluss auf das Outcome erzielen (Tabelle 4.13). Jedoch fällt auf, dass das Auftreten von lokoregionären Rezidiven sowie Fernmetastasen mit einer zusätzlichen Chemotherapie gesenkt werden konnte, wenngleich dieser Unterschied nicht signifikant war. Posttherapeutisches Outcome im intermediären Risiko (n=22) Radiochemotherapie Signifikanz Nein Ja p= Ereignisfreie Überleben 50,0 78,6 0,44 Gesamtüberleben 62,5 71,4 0,91 Inzidenz lokoreg. Rezidiv 25,0 14,3 0,75 Inzidenz Fermetastasen 37,5 14,3 0,42 5-Jahres-Rate für ( in % ) Tabelle 4.13 : Posttherapeutisches Outcome im intermediärem Risiko (≥ 3 RF) 4. Ergebnisse 4.3 48 Nebenwirkungen Betrachtet man die beiden Therapiearme, so trat ein signifikanter Unterschied in der Anzahl der Akutnebenwirkungen (Grad 3 und höher) nur bei der radiogenen Mukositis auf (40 % vs. 18,8 %, p= 0,004). Bezüglich der Dermatitis konnte kein signifikanter Unterschied festgestellt werden (26,7 % vs. 17,5%, p= 0,168) (Tabelle 4.13). Akutnebenwirkungen im gesamten Patientengut Radiochemotherapie (N= 75) Anzahl % Radiotherapie (N=80) Anzahl % Gesamt (N=155) Anzahl % Signifikanz p= Akute Nebenwirkungn ≥ Grad 3 (RTOG) Dermatitis 20 26,7 14 17,5 34 21,9 0,168 Mukositis 30 40 15 18,8 45 29,0 0,004 Tabelle 4.14: Vergleich Akutnebenwirkung im Patientengut (n=155) zwischen RCT und RT Invasive Supportivtherapie wurde in der Klinik für Strahlentherapie und Onkologie bei insgesamt 53 Patienten (34,2 %) durchgeführt (Tabelle 4.14). Insbesondere die Anlage einer PEG bei radiogener Mukositis, Dysphagie oder Mangelernährung war zur Fortführung der adjuvanten Therapie unerlässlich. Hierbei erhielten insgesamt 18,1 % der Patienten eine PEG, 12,9 % zusätzlich noch ein Tracheostoma und bei 3,2 % wurde alleinig ein Tracheostoma angelegt. 4. Ergebnisse 49 Abbildung 4.13: Invasive Supportivtherapie im gesamten Patientengut (n=155) Dabei konnte gezeigt werden, dass signifikant häufiger eine PEG bzw. PEG mit Tracheostoma bei Patienten mit Radiochemotherapie angelegt werden musste (Tabelle 4.15). So erfolgte eine alleinige PEG-Anlage bei 32 % der Patienten mit einer adjuvanten Chemotherapie, wobei hingegen nur bei 5 % der Patienten mit einer Radiotherapie dieser Eingriff durchgeführt werden musste. Der Unterschied zeigte sich hochsignifikant (p= 0,001). 41 Patienten (26,5%) wurden mittels IMRT-Technik bestrahlt. Nach Analyse der Inzidenzen von Nebenwirkungen Grad 3 und höher zeigte sich kein signifikanter Benefit der Bestrahlungstechnik gegenüber der konventionellen Bestrahlung. 4. Ergebnisse 50 Invasive Supportivtherapie im Patientengut (Werte gerundet) Radiochemotherapie (N= 75) Anzahl % Radiotherapie (N=80) Anzahl % Gesamt (N=155) Anzahl % Signifikanz p= Supportivtherapie Tracheostoma 3 4,0 2 2,5 5 3,2 0,597 PEG 24 32,0 4 5,0 28 18,1 0,001 PEG + Tracheostoma 14 18,7 6 7,5 20 12,9 0,038 Keine 34 45,3 68 85,0 102 65,8 0,001 Tabelle 4.15 : Vergleich der invasiven Supportivtherapie (n=155) zwischen RCT und RT 5. Diskussion 5. 51 Diskussion In der hier vorliegenden retrospektiven Arbeit sollen die eigenen Ergebnisse des Leipziger Patientengutes mit den schon publizierten, prospektiv-randomisierten sowie einer retrospektiven Studien zur adjuvanten postoperativen Therapie bei fortgeschrittenen Kopf-Hals- Tumoren vergleichend dargelegt werden. Die nachfolgenden Kapitel befassen sich insbesondere, neben den Überlebens- und Rezidivraten, mit den einzelnen Tumorcharakteristika und dessen Beeinflussung auf den posttherapeutischen Verlauf. Die Grundlage zum Vergleich der einzelnen Studien stellt Tabelle 5.1 dar. Hierbei wurden, neben den schon beschriebenen randomisierten Phase-III-Studien, eine retrospektive Arbeit ausgewählt, welche ein ähnliches und damit vergleichbares Studiendesign hatte. Einige der nun folgenden Kapitel greifen auf diese Übersichtstabelle zurück. 5. Diskussion 52 Übersicht ausgewählter Studien zur postoperativen Radiochemotherapie bei SCCHN Prospektiv rand. Studien Retrospektive Studien RTOG¹ EORTC² ARO³ Georgi Klockenbrink ⁴ 459 334 440 155 252 Radiotherapie 50 50 k.A. 51 65 Radiochemotherapie 50 50 k.A. 49 35 Mundhöhle 27 26 k.A. 24 44 Patientenzahl Therapie (%) Lokalisation (%) Oropharynx 43 30 k.A. 45 56 Hypopharynx 10 20 k.A. 13 - Larynx 21 22 k.A. 18 - T 1-2 39 33 k.A. 49 41 T3-4 61 66 k.A. 50 59 N 0-1 6 43 k.A. 47 35 Tumormerkmale (%) N 2-3 94 57 k.A. 53 65 R1-Status 18 28 k.A. 8 49 ECS 49 57 k.A. 15 29 53 vs. 40 58 vs. 49 67 vs. 71 55 vs. 50 n.s. 0,02 n.s. n.s. n.s. 19 vs. 30 18 vs. 31 17 vs. 38 11 vs. 18 11 vs. 17 0,01 0,007 0,006 n.s. 0,015 47 vs. 36 36 vs. 28 62 vs. 50 75 vs. 72 66 vs. 59 0,04 0,04 0,023 n.s. n.s. 20 vs. 23 21 vs. 25 31 vs. 32 17 vs. 20 25 vs. 16 n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. Outcome (RCT vs. RT) Gesamtüberleben 56 vs. 47 p Lokoreg. Rez.-rate p Ereignisfr.Überleben p Fernmetast.-Rate p Tabelle 5.1 : Studienübersicht zur postoperativen Radiochemotherapie bei SCCHN (Werte gerundet); k.A.: keine Angaben, n.s.: nicht signifikant 5.1 1 2- Jahresdaten (Cooper, Pajak et al. 2004) 2 5- Jahresdaten (Bernier, Domenge et al. 2004) 3 5- Jahresdaten (Fietkau, Lautenschlager et al. 2006) 4 5- Jahresdaten (Klockenbrink, Ulf; Diss. 2010) Methodik In der hier vorliegenden Studie handelt es sich um eine retrospektive Analyse von insgesamt 155 Patienten, welche im Zeitraum vom 01.01.2000 bis zum 31.12.2006 eine Behandlung in der Klinik für Strah- 5. Diskussion 53 lentherapie und Radioonkologie der Universität Leipzig erhielten. Es wurden zunächst alle Patienten eingeschlossen, welche nach erfolgter primär chirurgischer Therapie eine adjuvante Radio(chemo)therapie erhalten sollten. Danach erfolgte die Filterung gemäß den Einschlusskriterien, welche im Abschnitt „Materialen und Methoden“ beschrieben worden sind. Die Datenerhebung wurde mittels der stationären sowie ambulanten Akten der jeweiligen Kliniken bewerkstelligt. Die Beeinträchtigungen durch die retrospektive Datenerhebung liegen insbesondere in der Vorgabe des Datenmateriales und die damit konsekutive Abhängigkeit von der Vollständigkeit der Daten. Die Ambulanzakten wiesen mehrfach unvollständige Einträge auf, sodass insbesondere die Dokumentation und Beurteilung der Spätnebenwirkungen lückenhaft war. Da zudem kein einheitlicher dokumentierter Bewertungsmaßstab für Spättoxizitäten den Ärzten vorlag, sind die Eintragungen in ihrer Objektivität deutlich eingeschränkt zu bewerten. Hier ist dringend eine interdisziplinäre, dokumentationsorientierte Nachbehandlung mit standardisierten Bögen nötig. Zugrunde liegend, dass die Patienten nach fünf Jahren aus der Tumornachbehandlung in die weitere ambulante fachärztliche Betreuung entlassen worden sind, erfolgte die Erfassung des weiteren posttherapeutischen Verlaufes durch direktes Anschreiben der niedergelassenen Ärzte. Auf Grund des häufig niedrigen sozialen Status der Patienten bestand zum einen ein unregelmäßiger Arzt-PatientenKontakt und zum anderen waren Patienten zum Teil nicht zur geplanten Nachsorgeuntersuchung vorstellig. Dies verzerrte unweigerlich das eigentliche posttherapeutische Ergebnis. Angesichts der retrospektiv, randomisierten Studie zeigte sich ein inhomogenes Patientengut mit unterschiedlichen Tumormerkmalen und folglich differierenden Therapieansätzen. In Anbetracht der 155 ausgewählten Patienten kam es insbesondere in den Subgruppenanalyse auf Grund der geringen Fallzahlen zu Ungenauigkeiten und somit zu breiten Konfidenzintervallen. Diese eingeschränkte statistische Aussagekraft wird 5. Diskussion 54 zudem von der medianen Nachbeobachtungszeit von 32 Monaten limitiert. 5.2 Patientengut Das durchschnittliche Alter der 155 ausgewerteten Patienten in der nicht randomisierten, retrospektiven Studie lag bei 59 Jahre, wobei der jüngste Erkrankte 33 Jahre und der älteste 89 Jahre alt war. Die großangelegte „National Cancer Data Base“ benennt ebenfalls ein Manifestationsalter beim SCCHN zwischen 60 und 69 Jahre (Hoffman, Karnell et al. 1998). In der RTOG- bzw. EORTC Studie lag, vergleichend zum Leipziger Patientengut, das mediane Alter etwas geringer bei 56 (Cooper, Pajak et al. 2004) sowie 54 Jahren (Bernier, Domenge et al. 2004). Das mediane Alter der retrospektiven Untersuchung von Klockenbrink lag, ähnlich wie in der hier vorliegenden Arbeit, bei 56 Jahren (Klockenbrink, 2010). Die Ursache für die Manifestation der Erkrankung im sechsten sowie siebten Dezennium liegt in der Aufsummation von endogenen und exogenen Ursachen. Es stehen hierbei jedoch Publikationen entgegen, die eine zunehmende Inzidenz von jüngeren Patienten nachweisen können, welche voraussichtlich auf den ansteigenden Konsum von Alkohol und Nikotin in den jüngeren Jahren zurückzuführen sind (Plesko, Macfarlane et al. 1994; Mackenzie, Ah-See et al. 2000). Betrachtet man das Manifestationsalter und dessen Beeinflussung auf das posttherapeutische Gesamtergebnis, so gibt es in der Literatur kontrovers geführte Angaben. Retrospektive Studien konnten darlegen, dass ältere Patienten signifikant höhere Sterbe- sowie Rezidivraten aufweisen (Jones, Beasley et al. 1998; Sarini, Fournier et al. 2001; Derks, de Leeuw et al. 2005). Hingegen widerlegen andere Arbeiten diesen Effekt und führen ihn auf Komorbiditäten sowie die fehlende Datenlage zurück. Ferner verweisen Veröffentlichungen sogar auf ein besseres Outcome bei einem späteren Manifestati- 5. Diskussion 55 onsalter hin (Koch, Lango et al. 1999; van der Schroeff, Derks et al. 2007; Pignon, le Maitre et al. 2009). Männer waren mit 80 % des Kollektivs in der vorliegenden Studie viermal häufiger betroffen als Frauen. Einen ähnlichen Anteil an männlichen Patienten wies Klockenbrink mit 83 % auf. In der Übersichtsarbeit von Cooper et al. 2004 zeigte sich ein diskret erhöhter Anteil der männlichen Patienten von 86 %, in der EORTC-Studie waren es sogar 92 % der Erkrankten. Die Arbeitsgruppe um Pelucchi benannte den erhöhten Konsum von Alkohol und Nikotin von Männern als ursächlich für die geschlechtliche Ungleichverteilung (Pelucchi, Gallus et al. 2008). Jedoch lässt sich eine zunehmende Angleichung der Geschlechtergruppen, insbesondere bei den Oropharynxtumoren, beobachten (El-Husseiny, Kandil et al. 2000). Der Grund wird hierbei in der zunehmenden Annäherung beider Geschlechtergruppen in Bezug auf das Konsumverhalten vermutet. 5.3 Posttherapeutisches Outcome 5.3.1 In Abhängigkeit der Tumormerkmale Tumorlokalisation Die SCCHN stellen Tumoren, ausgehend von den Epithelien des oberen Aerodigestivtraktes, dar und umfassen im Allgemeinen Karzinome der Mundhöhle, des Oropharynx, des Hypopharynx und des Larynx. Tumoren des Nasopharynx sowie der Nasen- und Nasennebenhöhlen werden in der Literatur, auf Grund der differierenden Ätiologie sowie der niedrigen Inzidenzraten, gesondert betrachtet und wurden daher in dieser Arbeit nicht mit berücksichtigt. Die Verteilung der Tumorlokalisation differiert in der Literatur teilweise erheblich, jedoch machen die Oropharynx- so- 5. Diskussion 56 wie Larynxtumoren den größten Anteil aus. Eine Übersichtsstudie zu Kopf-Hals-Tumoren von Lang et al., wobei insgesamt 7633 Patienten untersucht worden sind, konnte zeigen, dass etwa bei 29 % Oropharynxund bei 24 % Larynxkarzinome diagnostiziert worden sind (Lang, Wollenberg et al. 2002). Im Leipziger Patientengut wiesen etwa 45 % der Patienten einen Tumor des Oropharynx auf. In der Mundhöhle befanden sich 23,9 % aller Tumoren, im Hypopharynx sowie Larynx verteilte sich die Häufigkeiten auf 12,9 % sowie 18,1 %. Eine ähnliche Verteilung Tumorlokalisationen ist bei der Übersichtsarbeit von Cooper et al. zu verzeichnen, Bernier et al. weist lediglich 30 % Oropharynxtumoren mit einer konsekutiven Zunahme bei den Hypopharynxtumoren von 20 % auf (Bernier, Domenge et al. 2004; Cooper, Pajak et al. 2004). In der retrospektiven Arbeit von Klockenbrink wurden lediglich Tumoren der Mundhöhle (44 %) und des Oropharynx (56 %) berücksichtigt. Zusammenfassend ist jedoch die Verteilung der Tumorlokalisationen der vorliegenden Arbeit mit den internationalen Studien vergleichbar (Kao, Lavaf et al. 2008). Bei Betrachtung der Therapieschemata in den jeweiligen Tumorlokalisationen fällt auf, dass sich etwa doppelt so viele Karzinome der Mundhöhle in der Radiotherapiegruppe befanden (RCT 14,7 % vs. RT 32,5 %). Ebenso war die Verteilung der Hypopharynxtumoren zwischen den Therapieschemata ungleich (RCT 17,3 % vs. RT 8,8 %). Insgesamt In der Leipziger Studie konnte jedoch kein signifikanter Zusammenhang zwischen Tumorlokalisation und posttherapeutisches Outcome erzielt werden. Die geringste 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate mit 60 % und 68,9 % wiesen die Hypopharynx- und Oropharynxtumoren auf. Carvalho et al. kommt in einer Analyse der SEER- Datenbank (1973-1999) zu ähnlichen Ergebnissen (Carvalho, Nishimoto et al. 2005). Grund hierfür ist insbesondere die späte Diagnosestellung mit vielfacher Lymphknotenmetastasierung, da diese Lokalisationen erst in einem fortgeschrittenen Stadium symptomatisch werden. 5. Diskussion 57 T-Stadium Die T-Klassifikation stellt einen wichtigen Parameter zur Beurteilung des Outcomes bei fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren dar, spielt jedoch in der Gesamtheit der Tumormerkmale eine eher untergeordnete Rolle. Wie bereits in Kapitel 1.4 beschrieben, zeigt die T-Klassifikation Schwächen in den höhergradigen T-Stadien und berücksichtigt nicht ausreichend das prognostisch relevante Tumorvolumen, welches neben der Tumorgröße auch die regionalen Lymphknotenmetastasen berücksichtigt. Mendenhall et al. konnte zeigen, dass das Tumorvolumen, im Hinblick auf die lokoregionäre Kontrollrate sowie das Gesamtüberleben, einen ungünstigen Einfluss nehmen kann (Mendenhall, Morris et al. 2003). Etwa die Hälfte des Leipziger Patientengutes (49,7 %) wiesen die Tumorgröße T3 (25,2 %) oder T4 (24,5 %) auf, bei 29,7 % wurden die Tumorgröße T2 und bei 19,4 % T1 festgestellt. Bei zwei Patienten konnte keine exakte Tumorgröße bestimmt werden. Hieraus ergibt sich ein Verhältnis von T1/T2 zu T3/T4 von 49,1% zu 49,7%. Klockenbrink weist hingegen eine T3/T4 Rate von 59 % auf. Betrachtet man die RTOG- sowie die EORTC-Studien, so treten dort die Verteilungen von 33% zu 66% sowie 39 % zu 61 % auf. Es lässt sich daher ableiten, dass im Leipziger Patientengut deutlich weniger T3- und T4-Tumoren auftraten, wie in den zu vergleichenden Studien (Tabelle 5.1). Dies muss in der Beurteilung des posttherapeutischen Outcomes mit berücksichtigt werden. Insgesamt konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen Tumorgröße und postoperativem Verlauf hergestellt werden. Das ereignisfreie Überleben (T1/T2 78,9 % vs. T3/T4 68,5 %, p= 0,04) und das Gesamtüberleben (T1/T2 77,6 % vs. T3/T4 58,2 %, p= 0,007) sowie die Fernmetastasierungsrate (T1/T2 11,8 % vs. T3/T4 30,4 %, p= 0,04) wiesen erwartungsgemäß deutlich schlechtere Ergebnisse gegenüber den T1/T2- 5. Diskussion Tumoren auf. 58 Dies korrespondiert mit mehreren Publikationen (Mendenhall, Morris et al. 2003; Seiwert and Cohen 2005). In der Radiochemotherapiegruppe des hier untersuchten Patientengutes traten signifikant häufiger T4-Tumoren auf (RCT 36 % vs. RT 13,7 %), T1-Tumoren waren hingegen um circa 20 % weniger vertreten (RCT 10,7 % vs. RT 27,5 %). Diese signifikante Ungleichverteilung der Tumormerkmale und die dadurch herbeigeführte Verzerrung der Beurteilbarkeit des Nutzens einer systemischen Therapie wird eingehend noch in den folgenden Abschnitten diskutiert. N-Stadium Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches zeichnen sich durch ein hohes Risiko einer frühzeitigen, regionären Lymphknotenmetastasierung aus. Daher nimmt die Diagnostik als auch die Therapie von Lymphknotenmetastasen einen äußerst wichtigen Bestandteil der Therapie von SCCHN ein. Bei Vorhandensein von Lymphknotenfiliae nimmt die Überlebenschance eines Patienten dramatisch ab (Bernier, Cooper et al. 2005; Seiwert and Cohen 2005). Zudem entwickeln diese Patienten vermehrt Zweittumoren sowie Fernmetastasen aus, welche nahezu nicht kurativ therapierbar sind. Ein fortgeschrittener Lymphknotenstatus N2-3 lag im Leipziger Patientengut bei 53 % des gesamten Patientengutes vor, jedoch verteilte sich der Lymphknotenstatus zwischen den Therapiearmen ungleich (RCT 65,3 % vs. RT 38,8 %). Darüber hinaus waren N0/N1- Tumoren in der Radiotherapiegruppe etwa doppelt so häufig vertreten, wie in der Gruppe mit einer kombinierten Therapie (RCT 34,7 % vs. RT 60 %). 5. Diskussion 59 Etwa ähnliche Verteilungen des Lymphknotenstatus zeigten sich bei Bernier et al. (Tabelle 5.1). Die retrospektive Arbeit von Klockenbrink wies eine erhöhte Rate von N2-3 Kategorien von 65 % auf. In der Publikation von Cooper et al. 2004 wurden nur 6 % an N0/N1-Tumoren dokumentiert. Grund hierfür war jedoch, dass die RTOG-Gruppe mehr als zwei befallene Lymphknoten als eine der Einschlusskriterien festlegte. Wie schon beschrieben, spielen die befallenen Lymphknoten eine herausragende Rolle in den Risikoprofilen und somit in der prognostischen Aussage. So fiel die 5-Jahresrate für das Gesamtüberleben (77,4 % vs. 56,3 %, p= 0,008) sowie das ereignisfreie Überleben (78,6 % vs. 64,8 %, p= 0,02) signifikant bei einem Lymphknotenstatus ≥ N2b. Interessanterweise stiegen hierbei die Inzidenzen von lokoregionären Rezidiven sowie Fernmetastasen nicht. Gründe hierfür scheinen im heterogenen Patientengut sowie der geringen Fallzahlen zu liegen. R-Status Die chirurgische Therapie stellt eine der drei Säulen in der Behandlung der fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren dar. In den letzten Jahren haben modifizierte, minimalinvasive und rekonstruktive Verfahren die Möglichkeit einer organerhaltenden Therapie entscheidend verbessert. Nach wie vor nimmt die radikale Entfernung mit Einhaltung der Resektionsgrenzen eine übergeordnete Rolle in der Tumorchirurgie bei fortgeschrittenen Tumoren ein. In verschiedenen Studien wird ein dreidimensionaler Sicherheitsabstand von mindestens 5 mm verlangt (Ravasz, Slootweg et al. 1991; Spiro, Guillamondegui et al. 1999). Im Leipziger Patientengut wiesen lediglich 14 Patienten (9%) einen positiven Schnittrandbefall (R1) auf, bei weiteren 19 Patienten (12,3 %) wurde ein Sicherheitsabstand kleiner 5 mm festgestellt. Bernier et al. gibt in seiner Publikation eine deutlich höhere R1-Rate (28 %) an, Cooper et al. liegt bei 18 % und Klockenbrink weist sogar eine Rate von 49 % auf (Ta- 5. Diskussion 60 belle 5.1). Der Grund für den teilweise erheblichen Unterschied in den Resektionsraten zu den hier vergleichenden Studien muss einerseits in der prätherapeutischen Patientenselektionierung gesucht werden, andererseits scheinen die operativen Kliniken der Universitätsklinik Leipzig hervorragende Arbeit geleistet zu haben. Überraschenderweise ergab sich in den Überlebenszeitanalysen des Patientengutes kein signifikanter Unterschied im posttherapeutischen Verlauf bei Vorliegen eines positiven Schnittrandes. Somit besaß der Resektionsstatus keinen Einfluss auf das Outcome der Patienten. Jedoch ist diese Aussage bei der geringen Fallzahl statistisch limitiert. Zudem ist die herausragende Bedeutung des Resektionsstatus für das Gesamtergebnis in vielen Publikationen ausreichend belegt (Bernier, Cooper et al. 2005; Seiwert and Cohen 2005; Langendijk, Ferlito et al. 2010). Extrakapsuläres Lymphknotenwachstum (ECS) Ein weiteres bedeutsames Tumorcharakteristikum ist das extrakapsuläre Lymphknotenwachstum, welches eine tragende Rolle für die Indikation einer zusätzlichen Chemotherapie darstellt. Zahlreiche Studien konnten den Beweis liefern, dass das ECS den wahrscheinlich größten Einfluss auf das posttherapeutische Outcome hat (Alvi and Johnson 1997; Myers, Greenberg et al. 2001; Vaidya, Petruzzelli et al. 2001). Bernier et al. konnte in seiner Metaanalyse der beiden Phase-III-Studien (RTOG Trial 9501, EORTC Trial 2931) zu der postoperativen Radiochemotherapie resümieren, dass bei Vorliegen der Hochrisikofaktoren R1 und/oder extrakapsuläres Lymphknotenwachstum die kombinierte Radiochemotherapie der alleinigen Radiotherapie überlegen ist. Somit ist die postoperative simultane Radiochemotherapie bei Vorliegen der Hochrisikofaktoren als erwiesene Standardtherapie anzusehen (Bernier, Cooper et al. 2005). 14,8 % des Patientengutes wiesen ein extrakapsuläres Lymphknotenwachstum auf, 47,8 % davon verstarben innerhalb von fünf Jahren (47,8 % vs. 71,3 %, p= 0,002). Im Patientengut der zu vergleichenden Studien 5. Diskussion 61 lag der Anteil des ECS (Klockenbrink 29%; EORTC 57%; RTOG 49 %) deutlich über der Rate der hier vorliegenden Arbeit. Das ereignisfreie Überleben sowie aller Patienten mit einem ECS war mit 56,5 % signifikant niedriger, als bei dem übrigen Patientengut (56,5% vs. 73,6 %, p= 0,01). Ebenso war die Inzidenz für Fernmetastasen beim Vorliegen eines extrakapsulären Wachstums signifikant erhöht (17,8 % vs. 30,4 %; p= 0,006). Bereits Kuhnt et al. verwies in seiner Arbeit auf die erhöhte Fernmetastasierungsrate bei Vorliegen von extrakapsulären Lymphknotenwachstum (Kuhnt, Klockenbrink et al. 2011). Die lokoregionäre Rezidivrate wurde hierbei in unserem Patientengut interessanterweise nicht beeinflusst. Auf Grund der eindeutigen Datenlage sollten hierfür das sehr heterogene sowie nicht randomisierte Patientengut als ursächlich betrachtet werden. Risikoeinteilung Nun scheint beim Vorliegen der Hochrisikomerkmale R1 und/oder ECS der Benefit einer zusätzlichen simultanen, postoperativen Chemotherapie ausreichend gesichert zu sein. Insgesamt 33 Patienten (21,3 %) befanden sich in einer Hochrisikosituation, wobei 23 Patienten (69,7 %) eine Radiochemotherapie erhielten. Wie erwartend fällt das Outcome dramatisch bei Vorliegen der Hochrisikomerkmale. So fiel das Gesamtüberleben um circa 20 % (51,5 % vs. 73,8 %; p= 0,003), das ereignisfreie Überleben um etwa 15 % (60,6 % vs. 75,4 %; p= 0,01) und die Fernmetastasierungsrate stieg um circa 14 % (16,4 % vs. 30,3 %; p= 0,007). Lediglich die lokoregionäre Rezidivrate wurde nicht durch das Vorliegen der Hochrisikomerkmale beeinflusst. Wie schon bereits erwähnt, sollte dies als statistischer Effekt wahrgenommen werden. Entgegengesetzt zu den publizierten Phase-III-Studien (Bernier, Domenge et al. 2004; Cooper, Pajak et al. 2004; Fietkau, Lautenschlager et al. 2006) konnten wir keinen signifikanten Vorteil einer Radiochemotherapie in der Hochrisikosituation erkennen. Lediglich die lokoregionäre Kontrollrate konnte unter der zusätzlichen systemischen Therapie deut- 5. Diskussion 62 lich gesenkt werden (RCT 13 % vs. RT 30 %, p=0,2), jedoch war dieser Unterschied nicht signifikant. Im Allgemeinen ist jedoch diese Berechnung auf Grund der niedrigen Fallzahl von 33 Patienten stark statistisch limitiert und sollte daher keiner zu großen Bedeutung zugeschrieben werden. In den letzten Jahren wurden viele Anstrengungen unternommen eine entsprechende Risikoeinteilung mit der jeweiligen optimalen Therapie zu etablieren. Peters et al. war der erste, der eine Gruppierung in ein geringes, intermediäres sowie hohes Risiko einführte, um eine entsprechend aufsteigende Applizierung der Gesamtdosen vornehmen zu können (Peters, Goepfert et al. 1993). Cooper et al. (1998) schlug im Hinblick auf einen möglichen Vorteil der postoperativen simultanen Chemotherapie folgende Risikogruppen vor: Dabei legte er zunächst die Risikofaktoren ECS, ≥ 2 befallene LK, perineurale Invasion, Lymphknoten > 3 cm und Lokalisation Mundhöhle fest. Bei Vorliegen keiner der oben genannten Risikofaktoren handelte es sich im ein geringes Risiko, bei einem Risikofaktor (ausgenommen ECS) um ein intermediäres Risiko und bei Vorliegen von ≥ 2 Risikofaktoren und/oder ECS lag ein hohes Risiko vor (Cooper, Pajak et al. 1998). Die Arbeitsgruppe um Langendijk versuchte sich ebenfalls an einer Risikogruppeneinteilung (Langendijk, Slotman et al. 2005). Hierbei wurden die Patienten in Gruppen mit geringem (R0 und keine ECS), hohem (T1, T2 und T4 Tumoren mit close margin oder R1 oder ein LK mit ECS) sowie sehr hohem Risiko (T3 mit close margin oder R1 oder ≥2 LK mit ECS oder N3) eingeordnet, welche der Reihenfolge signifikant schlechtere Prognosen aufwiesen. Ziel all dieser Einteilungen ist es, homogenere Subgruppen zu schaffen, um die Prognose, aber auch die individuell erforderliche Therapie, genauer zu bestimmen. Diese ist jedoch besondere im intermediären Risikobereich schwierig. Daher versuchte sich Fan et al. in einer Risikoeinteilung bei den Oropharnyxtumoren, welche lediglich die „weichen“ Risikofaktoren berücksichtigte (Fan, Wang et al. 2010). In der Übersichtsarbeit wurden alle R1-Schnittränder sowie das Vorliegen von ECS ausgeschlossen. Als Ri- 5. Diskussion 63 sikofaktoren wurden perineurale Invasion, Lymphgefäßbefall, knapper Schnittrand (close margin), Knochenbefall, Lokalisation harter Gaumen/retromolares Dreieck und Tumordicke (≥10 mm) festgelegt. Die Arbeit zeigte, dass bei Vorliegen von mehr als drei der oben genannten Faktoren die posttherapeutische Prognose deutlich sinkt. Ein diesbezüglicher Nutzen einer zusätzlichen postoperativen Radiochemotherapie wurde in dieser Arbeit nicht mit erfasst. Daher betrachteten wir anlehnend an dieser Publikation die „ weichen“ Risikofaktoren in unserem Patientengut. So lag bei 32,9 % ein positiver Lymphgefäßbefall, bei 9,7 % eine Invasion der tumornahen Venen vor und bei 5,2 % ein Befall der Nervenbahnen vor. Folgende Risikoeinteilung resultierte: keine RF 18,2 %; 1-2 RF 63,6 % und ≥3 RF 18,8 %. Wie bereits durch Fan et al. bewiesen, verschlechterte sich insbesondere die Prognose bei Vorliegen von mehr als zwei Risikofaktoren. Dennoch konnte hierfür keine Signifikanz erreicht werden. Zur Abwägung eines Nutzens einer zusätzlichen Chemotherapie bei Vorliegen von ≥3 RF erfolgte eine zusätzliche statistische Untersuchung. Es trat hierbei kein signifikanter Effekt ein, jedoch war diese Analyse bei geringer Fallzahl (n=22) deutlich statistisch limitiert. Die Daten zeigten jedoch, dass die Chemotherapie bei Vorliegen von ≥3 RF eine Reduzierung der lokoregionären Rezidive sowie der Fernmetastasen erreichen kann, wenngleich dieser Benefit auch nicht signifikant war. Auf Grund der maßgebend schlechteren Prognose bei Vorliegen von mehreren Risikofaktoren bedarf der Nutzen einer Radiochemotherapie in dieser Situation noch weiterer zukünftiger Untersuchungen. 5.3.2 In Abhängigkeit der Zeitintervalle Der Zeitfaktor in der Behandlung der fortgeschrittenen Kopf-HalsTumoren ist zunehmend in den Fokus der behandelten Ärzte gekommen. 5. Diskussion 64 Die Länge des Intervalls zwischen Operation und Beginn der adjuvanten Behandlung stand mehrfach bereits im Mittelpunkt vieler Studien. Leider war es schwierig einen konkreten, von Tumormerkmalen und Risikofaktoren unabhängigen, Zusammenhang zwischen Verkürzung des Intervalls und einem prognostisch besseren Outcome herzustellen. Bereits 1979 konnte die Arbeitsgruppe um Vikram zeigen, dass vermehrt lokoregionäre Rezidive bei einem Intervall von über sieben Wochen auftreten (Vikram 1979). Allerdings beinhaltete die Studie lediglich 21 Patienten und war demnach nur gering aussagekräftig. Weitere folgende Studien konnten nach Ausschluss der prognostischen Tumorkriterien keinen direkten Zusammenhang zwischen Verkürzung des Intervalls und verbesserter Prognose aufzeigen (Kajanti, Holsti et al. 1991). Huang et al. bewies jedoch in seiner Metaanalyse 2003, dass Patienten, die postoperativ innerhalb von sechs Wochen einer Bestrahlung zugeführt werden, ein signifikant geringeres Risiko für ein lokoregionäres Rezidiv aufweisen (Huang, Barbera et al. 2003). Auf Grund der hohen prognostischen Relevanz der Zeitintervalle erfolgte hier eine genauere Untersuchung im Leipziger Patientengut. Der mediane Bestrahlungsbeginn lag bei 35 Tagen, wobei 50,3 % aller Patienten innerhalb fünf Wochen mit der Bestrahlung beginnen konnten. Die Überlebenszeitanalyse unseres Patientengutes konnte die von Huang et al. publizierte Metanalyse bestätigen. Ein Bestrahlungsbeginn innerhalb fünf Wochen postoperativ zeigt signifikant geringere Inzidenzen für lokoregionäre Rezidive (7,7% vs. 22,1%; p= 0,005) und bewirkt ein verlängertes Gesamtüberleben (74,4% vs. 61%; p= 0,04). In Anbetracht, dass bei kleineren Tumoren und konsekutiv geringerem Operationsausmaß die Bestrahlung eher beginnen kann und somit die Analyse zu Gunsten der kleinen Tumoren verzerren könnte, erfolgte daher eine Subgruppenanalyse mit ausschließlich Tumoren im UICC-Stadium IV. Auch hier konnte, zumindest für die lokoregionäre Kontrolle, ein signifikant besseres Ergebnis erreicht werden (7,3% vs. 16,8%; p= 0,008 ). 5. Diskussion 65 Demzufolge sollte das Intervall, zwischen Operation zu Radiotherapie, so gering wie möglich gehalten werden und erfordert daher ein enges interdisziplinäres Zusammenarbeiten. Neben dem Intervall zwischen Operation und Beginn der Ra- dio(chemo)therapie spielt die Gesamtbehandlungszeit („total treatment package“) eine zentrale Rolle. Definiert ist sie als Zeitspanne zwischen Operationstag und dem letzten Tag der adjuvanten Ra- dio(chemo)therapie. Die Arbeitsgruppe um Ang zeigte in einer Studie, dass die zeitliche Optimierung der Gesamtbehandlungszeit einen positiven Einfluss in Hinblick auf die Gesamtüberlebensrate sowie die lokoregionäre Kontrollrate vernehmen mag. So lag bei einer „total treatment package“ unter 11 Wochen die lokoregionäre Rezidivrate bei 24 %, zwischen 11 und 13 Wochen bei 62% und bei über 13 Wochen bei 38% (p= 0,002). Darüber hinaus konnte dieser Zusammenhang auf das Gesamtüberleben projiziert werden (<11 Wochen 48%, 11-13 Wochen 27%, >13 Wochen 25%, p=0,03) (Ang, Trotti et al. 2001). Die Gesamtbehandlungszeit im hier untersuchten Patientengut lag im Median bei 11 Wochen. Patienten mit einer „total treatment package“ unter 11 Wochen profitierten in Hinblick auf die Inzidenz von lokoregionären Rezidiven (5,1 % vs. 20,8%; p= 0,013). Auch mit dem Hintergrund einer Limitierung der Analyse auf Grund von niedrigen Tumorstadien konnten die Patienten in der Subgruppenanalyse ebenso profitieren, jedoch ohne signifikanten Effekt (p= 0,064). Folglich ist abzuleiten, dass eine adjuvante Therapie möglichst schnell eingeleitet werden sollte und Therapiepausen vermieden werden müssen. 5.3.3 In Abhängigkeit der Therapie 5. Diskussion 66 In den folgenden Abschnitten werden die therapieabhängigen Auswirkungen auf das posttherapeutische Outcome näher beleuchtet und insbesondere geprüft, ob eine zusätzliche Chemotherapie einen Benefit bei Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren erzielt kann. 5.3.3.1 Bestrahlung Nach kurativ durchgeführter, primär chirurgischer Therapie erfolgte bei allen Patienten gemäß den Einschlusskriterien eine postoperative Bestrahlung. Die mediane Bestrahlungsdosis lag bei 61,2 Gy (SD ±4,62), wobei 91,6 % der Erkrankten die geplante Gesamtdosis erreichen konnten. Peters et al. postulierte in seiner Studie, dass im Tumorbett eine minimale Dosis von 57,6 Gy erzielt werden muss. In Regionen mit erhöhten Risikoprofilen sollte hingegen eine Gesamtdosis bis maximal 63 Gy appliziert werden, wobei eine Bestrahlungsdosis über 63 Gy jedoch keinen Vorteil für das posttherapeutische Gesamtergebnis nach sich zieht (Peters, Goepfert et al. 1993). Daher wurde in unserem Patientengut die Dosis risikoadaptiert gewählt, sodass Regionen des ehemaligen Primärtumors sowie mit extrakapsulären Lymphknotenwachstum bis 64 Gy bestrahlt wurden. Cooper et al. bestrahlte mit 60 Gy und einem Boost von zusätzlichen sechs Gy, wobei Bernier et al. mit 54 Gy sowie einem Boost von 12 Gy bestrahlte. In der retrospektiven Studie applizierte die Arbeitsgruppe um Klockenbrink eine Dosis zwischen 64 Gy und 70 Gy. Insgesamt ist daher festzuhalten, dass die Gesamtdosen der einzelnen Studien vergleichbar sind. Das Leipziger Patientengut wurde in der Regel mit Einzeldosen von 1,8 bis 2,0 Gy fünf bis sechsmal wöchentlich bestrahlt. Welche Rolle die Gesamtbestrahlungszeit und veränderte Fraktionierungen auf das Outcome einnimmt, ist noch nicht bis ins Detail geklärt und bleibt kontrovers diskutiert. Bereits Withers et al. beschrieb eine Repopu- 5. Diskussion 67 lierung der Tumorzellen während der verlängerten Radiotherapie und nannte dies als möglichen Grund für ein Therapieversagen (Withers, Maciejewski et al. 1988). Die Rolle einer akzelerierten Fraktionierung in der postoperativen Situation nahm sich Sanguineti et al. in seiner Arbeit an (Sanguineti, Richetti et al. 2005). Hier konnte jedoch kein Vorteil der akzelerierten Bestrahlung erzielt werden, ausgenommen bei verzögertem postoperativen Radiotherapiebeginn. Awwad et al. untersuchte die akzelerierte, hyperfraktionierte im Vergleich zu der konventionellen Bestrahlung unter besonderer Berücksichtigung der Tumorproliferation. Seine Ergebnisse zeigten, dass die akzelerierte, hyperfraktionierte Bestrahlung nur ein einen Vorteil bezüglich der lokoregionären Kontrolle bei den schnell wachsenden Tumoren erbringen kann (Awwad, Lotayef et al. 2002). Jedoch lieferte eine dänische Studie den Beweis, dass sechs Bestrahlungen pro Woche in der primären Radiotherapie das rezidivfreie (60% vs. 70 %; p= 0,0005) sowie das progressionsfreie Überleben (73% vs. 66%; p =0,01) signifikant erhöhen kann (Overgaard, Hansen et al. 2003). Interessant wäre hier, ob eine sechsmalige Bestrahlung in der postoperativen Situation ebenso einen Vorteil erbringen kann oder eventuell den Nachteil eines verzögerten Therapiebeginnes kompensieren kann. Eine sechsmalige Bestrahlung kam im Leipziger Patientengut nicht generell zur Anwendung, jedoch wurde Bestrahlungspausen durch intensivierte Bestrahlungspläne ausgeglichen. Insgesamt wurden bei 114 Patienten (73,5%) eine komplexe isozentrische Mehrfeldertechnik und bei 41 Patienten (26,5%) eine IMRT-Technik angewandt. Neben der Schonung wichtiger Organe sowie der damit verbundenen Reduzierung der Nebenwirkungen und Verbesserung der Lebensqualität sind nun auch Studien publiziert, die einen möglichen Vorteil der IMRT-Technik im Hinblick auf die lokoregionäre Kontrollrate sehen 5. Diskussion 68 (Vergeer, Doornaert et al. 2009). Dies konnte in unserer Arbeit nicht nachgewiesen werden. 5.3.3.2 Chemotherapie Den Vorteil einer zusätzlichen Chemotherapie erbrachte erstmals Bachaud et al. 1996 in einer kleinen Studie, wobei die alleinige Radiotherapie gegen eine cisplatinhaltige Radiochemotherapie in der postoperativen Situation bei fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren getestet wurde (Bachaud, Cohen-Jonathan et al. 1996). Dabei konnte die lokoregionäre Rezidivrate von 41% auf 23% gesenkt werden (p= 0,08). Neben einer kleinen slowenischen Studie (Smid, Budihna et al. 2003), wobei jedoch Mytomycin appliziert wurde, erfolgte daraufhin 2004 die Publikation zweier, großangelegter Studien der RTOG sowie der EORTC (Bernier, Domenge et al. 2004; Cooper, Pajak et al. 2004). Diese konnten eindeutig den Vorteil der Radiochemotherapie gegenüber der alleinigen Bestrahlung in Hinsicht auf die lokoregionären Kontrollrate sowie das ereignisfreie Überleben in der postoperativen Situation bei fortgeschrittenen KopfHals-Tumoren zeigen. Eine deutsche Studie von Fietkau et al. 2006 bestätigte diese Ergebnisse (Fietkau, Lautenschlager et al. 2006). In einer Metaanalyse von Bernier et al. 2005 konnte dieser Benefit einer zusätzlichen Chemotherapie nur bei Vorliegen eines positiven Schnittrandes und/oder eines ECS bestätigt werden. In einer kürzlich publizierte Studie von Cooper et al. stellte er nun die Langzeitergebnisse der im Jahre 2004 publizierten RTOG-Studie vor (Cooper, Zhang et al. 2012). Hierbei ließ sich kein Vorteil der Radiochemotherapie bezüglich des therapeutischen Outcomes erbringen. Lediglich in der Subgruppenanalyse, bei Vorliegen eines positiven Schnittrandes und/oder ECS, konnte die adjuvante Radiochemotherapie die lokoregionäre Kontrollrate 5. Diskussion 69 (LCR 33,1% vs. 21%; p= 0,02) sowie das ereignisfreie Überleben (DFS 12,3% vs. 18,4%; p=0,05) signifikant verbessern. Insgesamt erhielten 75 Patienten (48,4%) im Leipziger Patientengut eine adjuvante Radiochemotherapie. Von den verbliebenen 80 Patienten mussten bei 32 Patienten auf Grund des Allgemeinzustandes oder diverser Nebenerkrankungen von einer Chemotherapie abgesehen werden. 11 Patienten lehnten eine kombinierte Therapie ab und bei 37 Erkrankten wurde nach individueller Absprache bei nicht eindeutiger Indikation eine zusätzliche Chemotherapie nicht durchgeführt. In der RTOG- sowie EORTC- Gruppe wurde Cisplatin (100mg/m²) an den Tagen 1,22 und 43 verabreicht. Die ARO-Studie hingegen verwendete eine Kombination von Cisplatin (20 mg/m²) plus 5-Fluoruracil (600 mg/m²) an den Tagen 1-5 und 29-33. Das von Klockenbrink ausgewertete Patientengut erhielt neben der Cisplatingabe (20 mg/m², Tagen 1-5 und 29-33), nach mehrmaligen Vorkommen von Unverträglichkeiten gegen 5Fluoruracil, eine fraktionierte Gabe (5 x 25 mg/m²) des Antimetabolitens. In der Leipziger Klinik wurde primär nach dem ARO-Schema behandelt. Insgesamt 66,7 % der Patienten erhielten gemäß des Protokolls die vorgeschlagene Chemotherapie. Die Durchführbarkeit der Zyklen von Cisplatin/ 5-FU lag mit 76% ähnlich hoch, wie bei der ARO-Studie (72,8 %), jedoch deutlich über den RTOG- und EORTC- Studien (61 % und 64 %). Ursächlich hierfür scheint die konsequente und individuell abgestimmte Supportivtherapie zu sein, welche jedoch im Detail im Abschnitt 5.4 erörtert wird. Vor allem bei vorbestehenden kardialen sowie hepatischen Erkrankungen wurde auf die Gabe von 5-FU verzichtet. Somit erhielten 13,3 % Cisplatin als Monotherapie. Daneben kamen folgende Chemotherapeutika zum Einsatz: 5-FU / Mitomycin (6,7%), 5-FU/Carboplatin (6,7%), Taxol (4,0%) und Carboplatin mono (2,7%). Diese Varianz spiegelt die häufige, 5. Diskussion 70 klinisch schwierige Umsetzung der unter kontrollierten Studienbedingungen erzielten Behandlungsleitlinien und zeigt wiederum die Notwendigkeit einer optimalen patientenorientierenden Therapie. Im Gesamten wurde bei 80 % der Patienten, welche eine adjuvante systemische Therapie erhielten, eine Cisplatin-basierte Chemotherapie appliziert. Den Vorteil dieses Zytostatikums beschrieb Rades et al. in einer aktuellen Arbeit, wonach Cisplatin gegenüber Carboplatin in der postoperativen Situation bei fortgeschrittenen Tumoren des Oropharynx im Gesamtüberleben (78% vs. 51 %; p= 0,001) sowie in der lokoregionären Rezidivrate (85 % vs. 63 %; p= 0,004) überlegen scheint (Rades, Ulbricht et al. 2012). Eine statistische Analyse der verschiedenen Chemotherapeutika zur Beurteilung des posttherapeutischen Verlaufs war jedoch auf Grund der geringen Fallzahlen nicht sinnvoll. Ereignisfreie Überleben Die 5-Jahresrate für das ereignisfreie Überleben lag im gesamten Patientengut bei 75,5%. Bezogen auf die jeweiligen Therapiegruppen lagen die Überlebensraten in der hier vorliegenden Arbeit bei 74,7 % für die RCTGruppe und bei 71,8 % für die RT-Gruppe. Ein signifikanter Unterschied konnte hierbei nicht festgestellt werden (p= 0,98). Diese Raten erscheinen im Vergleich zu den publizierten Studien relativ hoch. Bernier et al. lag bei 47 % (RCT) sowie 36 % (RT), Cooper et al. bei 36 % (RCT) sowie 28 % (RT) und Fietkau et al. bei 62% (RCT) sowie 50 % (RT), wobei bei allen drei Studien ein signifikanter Vorteil einer zusätzlichen Chemotherapie erreicht werden konnte. Die retrospektive Arbeit von Klockenbrink konnte etwa ähnliche Ergebnisse, wie im Leipziger Patientengut, erreichen (RCT 66 %, RT 59 %, p= n.s.). Die durchgeführte Radiochemotherapie konnte keinen signifikanten Effekt auf das ereignisfreie Überleben herbeiführen. Bei genauerer Betrachtung der Daten muss hierbei berücksichtigt werden, dass sich in der RT-Gruppe deutlich niedrigere Tumorstadien sowie weniger Hochrisiko- 5. Diskussion 71 patienten befanden. Daher könnte der nicht signifikante, dennoch positive Effekt, der zusätzlichen Chemotherapie indirekt interpretiert werden, dass die simultane Chemotherapie die schlechtere Prognose der Radiochemotherapiepatienten an die der alleinigen Radiotherapiegruppe angleichen kann. Eine gezielte Subgruppenanalyse zum Beweis dieser These konnte jedoch auf Grund der geringen Fallzahlen leider nicht bewerkstelligt werden. Rezidivtherapie Von 52 Patienten mit einem Therapieversagen wurden bei 71,2 % ein kuratives Therapieverfahren (Radiatio, Chemotherapie und/oder Re- Operation) eingeleitet. Lediglich 25 % der Rezidivpatienten überlebten im Beobachtungszeitraum. Eckardt et al. gibt in seiner Studie, wobei 198 Patienten mit einem Rezidiv bei fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren inkludiert waren, eine 5-Jahres- Überlebenswahrscheinlichkeit von circa 14,4 % an (Eckardt, Barth et al. 2004). Dies verdeutlicht die prognostische Relevanz des ereignisfreien Überlebens auf das Gesamtüberleben. Janot et al. zeigte in seiner Publikation, dass mit einer zusätzlichen Radiochemotherapie das progressionsfreie Überleben gesenkt werden kann, jedoch ohne signifikante Beeinflussung auf das Gesamtüberleben (Janot, de Raucourt et al. 2008). Darüber hinaus scheinen jedoch, auf Grund der deutlich erhöhten Toxizität, Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand und erheblichen Komorbiditäten nicht von einer erneuten Radiochemotherapie zu profitieren (Janot, Thariat et al. 2011). Gesamtüberleben Nach fünf Jahren lag die gerundete Gesamtüberlebensrate bei 67,7 %. In der Subgruppenanalyse lagen die Werte bei 66,6 % für die RCT-Gruppe und bei 70,6 % bei der RT-Gruppe (p= 0,951). Somit konnte die zusätzliche Chemotherapie keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben einnehmen. 5. Diskussion 72 In den randomisierten Studien sind die Überlebensraten etwa um 10-15 % geringer und lediglich Bernier et al. konnte einen signifikanten Vorteil einer zusätzlichen Chemotherapie auf das Gesamtüberleben zeigen (RCT 53 % vs. RT40 %, p= 0,002). Die Metaanalyse von Bernier et al. 2005 bestätigte den Überlebensvorteil in beiden Studien beim Vorhandensein von positiven Schnittrandbefall sowie dem extrakapsulären Wachstum (Bernier, Cooper et al. 2005). Klockenbrink wies eine Gesamtüberlebensrate von 55 % (RCT) und 50 (RT), wobei kein signifikanter Einfluss der Chemotherapie gefunden werden konnte. Die niedrige Rate der retrospektiven Studie ist unter anderem mit der hohen Rate an positiven Schnitträndern (49%) zu bewerten. Lokoregionäre Kontrolle Insgesamt trat im Nachbeobachtungszeitraum bei 26 Patienten (16,7 %) ein lokoregionäres Rezidiv auf. Die 5- Jahresrate für die kumulative Inzidenz eines lokoregionären Rezidivs lag bei 15,8 %. Betrachtet man die beiden Therapiearme, so traten lokoregionäre Rezidive etwa um 7 % weniger in der RCT-Gruppe auf, jedoch war dieser Trend nicht signifikant (RCT 10,7 % vs. RT 17,6 %, p=0,41). Eindeutigere Ergebnisse erreichten hierbei die randomisierten Studien. Fietkau et al. konnte die Rezidivrate mit einer Signifikanz von p= 0,006 um 21 % senken (RCT 17 % vs. RT 38 %, p=0,006). Die Gruppe um Bernier erreichten mit der zusätzlichen Chemotherapie eine Rezidivrate in der RCT-Gruppe von 18 % und bei den alleinig bestrahlten Patienten 31 % (p= 0,007). Cooper erzielte mit 19 % (RCT) und 30 % (RT) nach fünf Jahren ähnliche Ergebnisse (p= 0,01). Auch die retrospektive Arbeiten von Klockenbrink konnte den Benefit einer adjuvanten, systemischen Therapie beweisen (RCT 11 % vs. RT 17 %, p=0,015). Um der Frage nachzukommen, weshalb das hier untersuchte Patientengut keinen Vorteil einer zusätzlich applizierten Chemotherapie erfuhr, muss man nochmals genauer die Verteilung der Tumorcharakteristika 5. Diskussion 73 anschauen. Hier fällt auf, dass sich in der RCT-Gruppe signifikant vermehrte Risikomerkmale befanden. Auf Grund des schon beschriebenen engen Zusammenhanges zwischen Risikofaktor und posttherapeutischem Versagen, sollte der geringe, nicht signifikante Benefit der systemischen Therapie indirekt aufgewertet werden. Zudem liegen in der hier vorliegenden Arbeit, im Gegensatz zu den vergleichenden Studien, eine deutlich geringer Anzahl an Hochrisikomerkmale vor. Somit ist ein möglicher Vorteil der Radiochemotherapie gegenüber der alleinigen Radiatio nur schwer zu belegen. Wie auch in der Literatur beschrieben, treten lokoregionäre Rezidive zum größten Teil innerhalb der ersten zwei Jahre auf (Eckardt, Barth et al. 2004). Die zusätzliche Chemotherapie scheint diesen Effekt in unserem Patientengut zu bestätigen. Aus der Überlebenszeitkurve (Abbildung 4.12) lässt sich erkennen, dass nach 24 Monaten in der RCT-Gruppe keine lokoregionären Rezidive auftraten, wobei hingegen in der RT-Gruppe im weiteren Verlauf lokoregionäre Rezidive zu verzeichnen waren. Fernmetastasen Die Inzidenz von Fernmetastasen divergieren je nach Literatur zwischen 5 % und 25 % erheblich (Leon, Quer et al. 1999; Ferlito, Shaha et al. 2001). Ihr Auftreten ist maßgeblich entscheidend für die Prognose und jeweilige Therapie. Pignon et al. zeigte in seiner Metaanalyse, dass insbesondere die Fernmetastasen neben den Lokalrezidiven die Prognose der Patienten limitieren (Pignon, Bourhis et al. 2000). Fernmetastasen traten im gesamten Patientengut während des Beobachtungszeitraumes bei 21,9 % der Patienten auf, wobei von diesen betroffenen Patienten wiederum 86,7 % im Beobachtungszeitraum verstarben. Die meisten Tochtergeschwülste traten pulmonal (13,5 %) auf, danach folgend waren ossäre (7,7 %) und hepatische (7,7 %) Filiae vorhanden. 5. Diskussion 74 Diese Verteilung korreliert auch mit der Literatur (Calhoun, Fulmer et al. 1994). Auch in der Publikation von Dietl et al. zeigte sich eine ähnliche topographische Verteilung. Auf Grund der häufigen pulmonalen Metastasen konnte Dietl et al. beweisen, dass sich bis zu 21% pulmonale Tochtergeschwülste prätherapeutisch detektieren lassen (Dietl, Marienhagen et al. 2007). Daher sollte bei Tumoren im Stadium IV a/b (UICC) eine prätherapeutische CT-Diagnostik des Thorax erfolgen. In der RCT-Gruppe konnte die zusätzliche Chemotherapie keinen Vorteil in Hinsicht auf das Auftreten von Fernmetastasen erreichen. Bezugnehmend auf die Analyse der Therapiearme traten bei 17,3 % aller Patienten mit zusätzlicher Chemotherapie Tochtergeschwülste auf, bei den alleinig Bestrahlten bei 20,0 % (p= 0,81). Diese Ergebnisse liegen deutlich unter den prospektiv, randomisierten Studien, welche zu folgenden, nicht signifikanten Ergebnissen kamen: Fietkau et al. (RCT 31 % vs. RT 30 %), Bernier et al. (RCT 21 % vs. RT 25 %), Cooper et al. (RCT 20 % vs. RT 23 %). Die Fernmetastasierungsrate bei Klockenbrink lag in der Radiochemotherapiegruppe sogar mit 25 % über der Rate der Radiotherapiegruppe (16 %). Insgesamt erbrachte die Analyse, dass die Fernmetastasierungsrate über der lokalen Rezidivrate liegt. Damit wird unverkennbar, dass bei zunehmend verbesserter lokoregionärer Kontrolle das Problem der Fernmetastasierung an Bedeutung zu gewinnen scheint. In mehreren Studien wurde die unzureichende Wirkung einer zusätzlichen Chemotherapie auf das fernmetastasenfreie Überleben belegt (Pignon, le Maitre et al. 2009; Kuhnt, Klockenbrink et al. 2011). Insgesamt erscheinen die Überlebens- und Rezidivraten des Leipziger Patientengutes denen der randomisierten Studien teilweise deutlich überlegen. Folgende Gründe für die Abweichungen sehen wir als maßgeblich: 5. Diskussion 1. 75 Unser Patientengut wies deutlich geringer Hochrisikomerkmale sowie höhergradige Tumorstadien auf. Insbesondere zeigte sich auf Grund von sehr guten Operationsergebnissen ein geringer positiver Schnittrandbefall. 2. Ein zügiger Beginn der adjuvanten Therapie sowie eine geringe Gesamtbehandlungszeit (total treatment package) wirkte sich positiv auf die Prognose aus und steht damit für eine gute interdisziplinäre Zusammenarbeit. 3. Bestrahlungspausen konnte mittels einer zusätzlichen Bestrahlung ausgeglichen werden. Darüber hinaus wurde teilweise sechsmal pro Woche bestrahlt. 4. Eine geringe Abbruchrate der adjuvanten Therapie im Allgemeinen bei suffizienter Supportivtherapie der Akutnebenwirkungen. 5. Diskussion 5.4 76 Nebenwirkungen In den letzten Jahren sind zunehmend aggressivere, multimodale Konzepte zur Bekämpfung der fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren zum Einsatz gekommen, jedoch wurde dies mit erhöhten Raten an Akut- und Spättoxizitäten erkauft. Die RTOG sowie das National Cancer Institute (NCI) definiert Akutnebenwirkungen, wenn sie innerhalb von 90 Tagen nach der Radio(chemo)therapie auftreten. Nach 90 Tagen spricht man von Spättoxizitäten (Cox, Stetz et al. 1995). Doch wie definiert man Toxizität? In der Literatur findet man überraschenderweise keine einheitliche Meinung. Trotti et al. gibt eine aussagekräftige Definition, wobei er die Toxizität als zeitweilige oder dauerhafte Schädigung des Normalgewebes und/oder deren verbundenen Symptomen, verursacht durch jedweilige Krebstherapie, bezeichnet (Trotti 2000). Die Eingruppierungen der Akut- sowie Spätnebenwirkungen des Patientengutes erfolgte in unserer Studie in Anlehnung an die „RTOG/EORTC Radiation Toxicity Criteria“ (Cox, Stetz et al. 1995). Die weithin häufigste Frühkomplikation ist die orale Mukositis. In der Literatur schwanken die Werte zwischen 70 % und 100 %, die schwerwiegenden Grad 3/4 Mukositiden treten immerhin bei der kombinierten Therapie mit einer Wahrscheinlichkeit von etwa 30% - 40 % auf (Bernier, Domenge et al. 2004; Cooper, Pajak et al. 2004). Häufig führt die Schwere der Komplikation zu einer Therapieunterbrechung und verlängert somit die Gesamtbehandlungszeit (Dorr, Dolling-Jochem et al. 1997; Schmidberger, Rave-Frank et al. 2003). Die negativen Auswirkungen einer prolongierten Gesamtbehandlungszeit wurden in dieser Arbeit schon ausreichend diskutiert. Ebenfalls scheint das Auftreten der Grad 3/4 Mukositis Spätschäden zu erhöhen (Denham, Peters et al. 1999; Dorr and Hendry 2001). 5. Diskussion 77 Im Leipziger Patientengut trat die radiogene Mukositis Grad 3/4 bei insgesamt 29 % aller Patienten auf, signifikant häufiger bei Patienten mit zusätzlicher Chemotherapie (40 % vs. 18,8 %, p=0,004). Dies korreliert mit den Studien der EORTC sowie der RTOG. Die deutsche ARO-Studie wies auffallend weniger Grad 3/4 Mukositiden auf (20,8 % vs. 12,6 %, p= 0,034). In der Arbeit Klockenbrink werden höhergradige Mukositiden (Grad 3/4) mit 39% (RCT) und 22 % (RT) angegeben (p= 0,006). Ursächlich für das gehäufte Auftreten der Schleimhautreaktionen scheint, durch die Gabe der Chemotherapeutika, die Verminderung von funktionsfähigen neutrophilen Leukozyten in der Mundschleimhaut zu sein (Lieschke, Ramenghi et al. 1992). Eine weitere Akutnebenwirkung stellt die radiogene Dermatitis dar, welche in unserer Studie bei 21,9 % (Grad 3/4) der Patienten auftrat. Es konnte, wie auch in den großen randomisierten Studien, kein signifikanter Unterschied zwischen Radiochemotherapie und alleiniger Radiotherapie festgehalten werden (26,7 % vs. 17,5%, p=0,168). Leider konnten keine Daten zum Auftreten der Dysphagie in unserer Studie gewonnen werden. Jedoch spielt die Dysphagie eine außerordentlich große Rolle bei den therapieassoziierten Toxizitäten. Die Inzidenz schwankt in der Literatur zwischen 30 % bis 90 %, wobei Grad 3/4 Toxizitäten mit etwa 15 % bis 40 % auftreten. Cooper et al. berichtet über vermehrtes Auftreten von Grad 3/4 Ösophagitiden (24,2 %) bei einer kombinierten Radiochemotherapie, gegenüber der alleinigen Bestrahlung (15,2 %) (Cooper, Pajak et al. 2004). Langendijk et al. zeigte in seiner Übersichtsarbeit, dass insbesondere die Dysphagie, wie auch die Xerostomie, einen großen Einfluss auf die Lebensqualität nehmen kann (Langendijk, Doornaert et al. 2008). Daher wurden bereits mittels IMRT-Technik Versuche unternommen, neben der Schonung der Parotisdrüsen, auch die anatomischen Strukturen, welche ursächlich am Schluckvorgang beteiligt sind, zu schonen (Eisbruch, Schwartz et al. 2004; Feng, Kim et al. 2007). Kulbersh et al. konnte zudem beweisen, dass bereits präoperative Schluckübungen einen positiven 5. Diskussion 78 Einfluss auf die posttherapeutische Lebensqualität haben können (Kulbersh, Rosenthal et al. 2006). Auf Grund der bereits geschilderten Akutnebenwirkungen erhielten 31 % der Patienten im Leipziger Patientengut eine perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG), welche signifikant häufiger in der Radiochemotherapiegruppe durchgeführt wurde. So erhielten 50,2 % der Patienten in der RCT-Gruppe eine PEG-Anlage, hingegen nur 12,5 % in der RT-Gruppe (p=0,002). Ursächlich ist sicherlich zum einen, dass die Patienten der RCT-Gruppe höhergradige Tumorstadien mit entsprechenden Risikofaktoren aufwiesen und somit auf Grund des Allgemeinzustandes eher eine PEG bedurften. Zum anderen jedoch, bewirkt die zusätzliche Chemotherapie strahlenbedingte Toxizitäten, wie Mukositis und Dysphagie, sodass eine PEG nötig wird. Wird auf diese invasive Supportivtherapie verzichtet, kann zusätzlich durch Mangelernährung und den damit veränderten Metabolismus eine Chemotherapietoleranz bewirkt werden. Die Gesamtbehandlungszeit kann zudem durch eventuelle Therapiepausen verlängert (van Bokhorst-de van der Schueren, van Leeuwen et al. 1997). Daher ist die Anlage einer prophylaktischen PEG aktuell kontrovers diskutiert und wurde an unserer Klinik nicht generell durchgeführt. Bei den hier betrachteten Patienten erfolgte zu Radiotherapiebeginn eine individuelle Beurteilung der Wahrscheinlichkeit des PEG-Bedarfs. Einflussfaktoren waren simultane Chemotherapie, Lokalisation des Boostvolumens, Ernährungsstatus und vorbestehende Schluckstörungen. Silander et al. konnte in seiner randomisierten Studie zeigen, dass eine prophylaktische PEG-Anlage signifikant bessere posttherapeutische Lebensqualität sowie ein vermindertes Auftreten von Mangelernährung schafft (Silander, Nyman et al. 2012). Assenat et al. bestätigt dieses Ergebnis in einer aktuellen Arbeit (Assenat, Thezenas et al. 2011). Hingegen konnte eine vor kurzem publizierte Studie von Langmore et al. diesen Ansatz widerlegen. Hierbei wurde in der retrospektiven Studie von 59 Patienten kein Vorteil der prophylaktischen PEG-Anlage bezüglich Mangelernährung und Lebensqualität erzeugt. Zudem konnten die Patienten, welche die Nahrung 5. Diskussion 79 oral zu sich nahmen, eine deutlich verbesserte Funktion der Schluckmuskulatur aufweisen. Daher sollte die Entscheidung für die Anlage einer PEG kritisch hinterfragt und individuell getroffen werden. Die Xerostomie stellt eine der häufigsten Spätnebenwirkungen dar und beeinträchtigt die Patienten im weiteren posttherapeutischen Verlauf sowie in der Lebensqualität ungemein (Blanco, Chao et al. 2005; Hahn, Kruskemper et al. 2007). Leider konnte im unserem Patientengut keine exakte Beurteilung der Xerostomie sowie der Spätfolgen im Allgemeinen erfolgen, da häufig nur unvollständige Akteneinträge zu verzeichnen waren. Die Literatur hingegen gibt eine Inzidenz der mäßigen bis schweren Xerostomien von etwa 50 % - 70% an. Die Speichelflussrate hängt insbesondere von der Strahlendosis, weniger von einer zusätzlichen Chemotherapie, ab (Blanco, Chao et al. 2005). Daher wurden viele Anstrengungen zur partiellen Schonung der Speicheldrüsen durch exaktere Bestrahlungsfokussierungen und Dosisvariationen unternommen (Eisbruch, Ship et al. 2003; Donato, Bulzonetti et al. 2004; Jabbari, Kim et al. 2005). Es kamen daher Fragen auf, ob eine partielle Schonung der Parotisdrüsen eine höhere Rezidivrate nach sich zieht (Cannon and Lee 2008). Diese These konnte jedoch zumindest in der primären Bestrahlung in den letzten Jahren durch mehrere, teils prospektiven Studien widerlegt werden (Caudell, Meredith et al. 2010; Shakam, Scrimger et al. 2011). Im Leipziger Patientengut konnte die IMRT-Technik im Bereich der Akutnebenwirkungen keinen relevanten Vorteil erbringen. Eine Aussage über den Nutzen bei den Spättoxizitäten konnte auf Grund der fehlenden Datenlage nicht erbracht werden. Dies unterstreicht nochmals die Wichtigkeit einer interdisziplinären, studien- und dokumentationsorientierten Behandlung. 6. Zusammenfassung 6. 80 Zusammenfassung Dissertation zu Erlangung des akademischen Grades Dr. med. Lokal fortgeschrittene Kopf-Hals-TumorenEine retrospektive, monoinstitutionale Studie zur Beurteilung der postoperativen Radiochemotherapie im klinischen Alltag eingereicht von: Alexander Georgi geboren am 20.05.1984 in Plauen angefertigt an der: Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Universität Leipzig Betreuer: Prof. Dr. med. Rolf-Dieter Kortmann eingereicht im Februar 2013 Die Behandlung fortgeschrittener Kopf-Hals-Tumoren ist trotz Weiterentwicklung der chirurgischen Techniken, der Einführung neuer Bestrahlungsverfahren sowie des Einsatzes adjuvanter Therapieschemata weiterhin unbefriedigend. Die 5-Jahresüberlebensraten konnten in den letzten Jahrzehnten nicht entscheidend verbessert werden. Die hier vorliegende Arbeit sollte insbesondere anhand von vorliegenden, prospektiv-randomisierten Studien sowie einer retrospektiven Analyse überprüfen, inwieweit sich die unter kontrollierten Studienbedingungen erzielten Ergebnisse auf den klinischen Alltag reproduzieren lassen. Untersucht wurden hierbei insbesondere, neben den Überlebens- und Rezidivraten, der Nutzen einer adjuvanten, simultanen Radiochemotherapie 6. Zusammenfassung 81 und dessen Toxizitätsprofil. Weitere Gegenstände der vorliegenden Analyse sollten der zeitliche Aspekt in der multimodalen Therapie sowie der Einfluss von Tumormerkmalen auf das posttherapeutische Outcome sein. Unsere retrospektive Analyse legte dar, dass die unter Studienbedingungen erzielten onkologischen Ergebnisse der randomisierten Studien im klinischen Alltag reproduziert werden konnten. Die diskret besseren Gesamtergebnisse der Überlebens- und Rezidivraten gegenüber den randomisierten Studien sind zum einen auf die ungleiche Verteilung der Hochrisikomerkmale zurückzuführen und zum anderen auf die gute Durchführbarkeit der adjuvanten Therapie in Verbindung mit einer geringen Gesamtbehandlungszeit. Besonders der Vorteil einer adjuvanten Radiochemotherapie im posttherapeutischen Verlauf konnte, im Gegensatz zu den hier vorgestellten publizierten Studien, nicht bestätigt werden. So gab es lediglich positive Tendenzen, insbesondere bei der lokoregionären Tumorkontrolle. Einerseits sollte hierbei jedoch die Ungleichverteilung der Risiko- und Tumormerkmale zu Ungunsten der Radiochemotherapiegruppe bei der Beurteilung des posttherapeutischen Verlaufes mit einbezogen werden. Indirekt lässt sich daher postulieren, dass die zusätzliche systemische Therapie voraussichtlich einen positiven, wenngleich auch nicht statistisch messbaren, Benefit erzielen konnte. Andererseits schien die Anzahl der Hochrisikomerkmale im Patientengut zu niedrig zu sein, um einen Vorteil einer zusätzlichen Chemotherapie gegenüber der alleinigen Strahlentherapie herzustellen. Die tumorspezifischen Parameter nahmen einen zentralen Einfluss auf die Gesamtprognose. Insbesondere die Lymphknotenmetastasierung sowie das extrakapsuläre Lymphknotenwachstum limitieren die Prognose. Zudem ergab unserer Arbeit, dass bei Vorliegen von mehr als zwei „weichen“ Tumormerkmalen, die Gesamtprognose maßgeblich fällt. Obwohl in unserer Untersuchung eine zusätzliche Chemotherapie im intermediären Risikobereich keinen entscheidenden Einfluss nehmen konnte, wäre es 6. Zusammenfassung 82 wünschenswert, dass hier noch prospektive Studien zu Beurteilung der adjuvanten Therapie in dieser Risikokonstellation aufgelegt werden. Multidisziplinäres und zeitnahes Vorgehen, im Hinblick auf die Reduktion der Gesamtbehandlungszeit, sollte mehr Bedeutung beigemessen werden. Wir konnten beweisen, dass sich mit Reduzierung der Gesamtbehandlungszeit sowie einem zeitigen Beginn der adjuvanten Therapie die rezidivfreie Überlebensrate sowie das Gesamtüberleben signifikant verbessern ließen. Eine moderate Akzelerierung der Bestrahlungsserie und der Einsatz der IMRT-Technik mit simultanem integriertem Boost könnten weitere Vorteile erbringen. Durch die Anwendungen von intensiven, aggressiveren postoperativen Therapieschemata müssen wir mit erheblichen Akut- sowie Spättoxizitäten rechnen, welche im Hinblick auf eine Lebensqualität erhaltende Therapie abgewogen werden sollte. Die retrospektive Untersuchung konnte darlegen, dass bei einer Applizierung einer simultanen Chemotherapie signifikant höhere Raten an Akutnebenwirkungen zu verzeichnen sind. Der Vorteil der IMRT-Technik bezüglich der Inzidenz von höhergradigen Akutnebenwirkungen konnte nicht bestätigt werden. Unsere Studie legte dar, dass eine verbesserte interdisziplinäre, einheitlich objektivierbare Dokumentation von Akut- und Spätnebenwirkungen in Zukunft wünschenswert wäre. Insgesamt limitieren neben den Lokalrezidiven insbesondere die Fernmetastasen die Prognose der Erkrankung, wobei die zusätzliche Chemotherapie keinen Einfluss nehmen konnte. Hier sollte neben Präventionsstrategien sowie einer intensivierten prätherapeutischen Diagnostik, zum Ausschluss bereits vorbestehender Fernmetastasen, eine Optimierung der adjuvanten Chemotherapie erfolgen. Daher könnte ein frühzeitiger Einsatz neuer systemischer Chemotherapieansätze mit einer Optimierung der lokalen Strahlentherapie verbunden werden, um insbesondere die prognostisch, wichtige Fernmetastasierungsrate zu senken. Nach den unbefriedigenden Ergebnissen der EGFR-Antagonisten in der Kombination mit simultaner Chemotherapie in der primären Therapie bleibt es 6. Zusammenfassung 83 abzuwarten, ob der Einsatz in der postoperativen Situation erfolgreich sein kann (Ang et al., ASCO 2011). Zudem bleibt im Hinblick auf die häufig schwierigen Kopf-Hals-Patienten mit verschiedenen Nebenerkrankungen abzuwarten, ob diese intensivierte Therapie für den einzelnen Erkrankten profitabel sein kann. Übergeordnet sollten Anstrengungen unternommen werden um diagnostische sowie therapeutische Standards zu erschaffen und mittels einer komplikationslosen, interdisziplinären Zusammenarbeit im Sinne eines „Comprehensive Cancer Centre“ Versorgungsqualitäten zu etablieren. 7. Literaturverzeichnis 7. 84 Literaturverzeichnis Aldington, S., M. Harwood, et al. (2008). "Cannabis use and cancer of the head and neck: case-control study." Otolaryngol Head Neck Surg 138(3): 374-380. Alvi, A. and J. T. Johnson (1997). "Development of distant metastasis after treatment of advanced-stage head and neck cancer." Head Neck 19(6): 500-505. Ang, K. K., A. Trotti, et al. (2001). 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Krebsregisterdaten 2012) Abbildung 1.2: ............................................................................................ 6 pT-Klassifikation der Kopf-Hals-Tumoren (Wittekind 2010) Abbildung 1.3: ............................................................................................ 6 pN-Klassifikation der Kopf-Hals-Tumoren (Wittekind 2010) Abbildung 1.4: ............................................................................................ 6 M-Klassifikation der Kopf-Hals-Tumoren (Wittekind 2010) Abbildung 1.5: ............................................................................................ 7 UICC-Stadieneinteilung der Kopf-Hals-Tumoren (Wittekind 2010) Abbildung 1.6:............................................................................................. 7 R-Klassifikation der Kopf-Hals-Tumoren (Wittekind 2010) Abbildung 1.7:............................................................................................. 8 Histopathologische Malignitätsgraduierung (Wittekind 2010) Abbildung 4.1: .......................................................................................... 27 Kaplan-Meier Schätzung für das ereignisfreie Überleben in Abhängigkeit des Lymphknotenstadiums 8. Anhang 101 Abbildung 4.2:........................................................................................... 28 Kaplan-Meier Schätzung für das Gesamtüberleben in Abhängigkeit des Lymphknotenstadiums Abbildung 4.3:........................................................................................... 32 Kaplan-Meier Schätzung für das ereignisfreie Überleben in Abhängigkeit des extrakapsulären Lymphknotenwachstums Abbildung 4.4:........................................................................................... 33 Kaplan-Meier Schätzung für das Gesamtüberleben in Abhängigkeit des extrakapsulären Lymphknotenwachstums Abbildung 4.5: .......................................................................................... 37 Kaplan-Meier Schätzung für das Gesamtüberleben in Abhängigkeit des Intervalls Operation – Radio(chemo)therapie Abbildung 4.6: .......................................................................................... 38 Kaplan-Meier Schätzung für die Inzidenz von lokoreg. Rezidive in Abhängigkeit des Intervalls Operation – Radio(chemo)therapie Abbildung 4.7: .......................................................................................... 39 Kaplan-Meier Schätzung für die Inzidenz von lokoreg. Rezidiven in Abhängigkeit der Gesamtbehandlungszeit Abbildung 4.8: .......................................................................................... 41 Durchführbarkeit der Radiochemotherapie in Abhängigkeit der Bestrahlungstechnik Abbildung 4.9: .......................................................................................... 42 Verteilung adjuvanten Therapie im gesamten Patientengut (n=155) Abbildung 4.10: ........................................................................................ 43 Verteilung der Chemotherapieschemata (n=80) 8. Anhang 102 Abbildung 4.11: ........................................................................................ 44 Kaplan-Meier Schätzung für ereignisfreie Überleben in Abhängigkeit der Therapie Abbildung 4.12: ........................................................................................ 45 Kaplan-Meier Schätzung für die Inzidenz f. lokoreg. Rezidive in Abhängigkeit der Therapie Abbildung 4.13: ........................................................................................ 49 Invasive Supportivtherapie im gesamten Patientengut (n=155) 8. Anhang 103 Tabellenverzeichnis Tabelle 4.1: ............................................................................................... 22 Patientencharakteristik des gesamten Patientengutes Tabelle 4.2: ............................................................................................... 24 Tumormerkmale des gesamten Patientengutes (Werte gerundet) Tabelle 4.3: ............................................................................................... 25 Posttherapeutisches Outcome des gesamten Patientengutes (n=155) in Abhängigkeit der Tumorlokalisation Tabelle 4.4: ............................................................................................... 26 Posttherapeutisches Outcome des gesamten Patientengutes (n=155) in Abhängigkeit des T-Stadiums Tabelle 4.5: ............................................................................................... 28 Posttherapeutisches Outcome des gesamten Patientengutes (n=155) in Abhängigkeit des N-Stadiums Tabelle 4.6: ............................................................................................... 29 Posttherapeutisches Outcome des gesamten Patientengutes (n=155) in Abhängigkeit des UICC-Stadiums Tabelle 4.7: ................................................................................................ 31 Posttherapeutisches Outcome des gesamten Patientengutes (n=155) in Abhängigkeit des Resektionsstatus 8. Anhang 104 Tabelle 4.8: ............................................................................................... 32 Posttherapeutisches Outcome des gesamten Patientengutes (n=155) in Abhängigkeit des extrakapsulären Wachstums Tabelle 4.9: ................................................................................................ 34 Posttherapeutisches Outcome des gesamten Patientengutes (n=155) in Abhängigkeit der Risikosituation Tabelle 4.10: .............................................................................................. 36 Posttherapeutisches Outcome in Abhängigkeit der weichen Risikofaktoren; Hochrisikopatienten wurden ausgeschlossen Tabelle 4.11: .............................................................................................. 40 Posttherapeutisches Outcome des gesamten Patientengutes in Abhängigkeit der Therapie Tabelle 4.12: ............................................................................................. 47 Posttherapeutisches Outcome der Hochrisikopatienten (n=33) in Abhängigkeit des der Therapie Tabelle 4.13: ............................................................................................. 47 Posttherapeutisches Outcome im intermediärem Risiko (≥ 3 RF) Tabelle 4.14: ............................................................................................. 48 Vergleich Akutnebenwirkung im Patientengut (n=155) zwischen RCT und RT Tabelle 4.15: ............................................................................................. 50 Vergleich der invasiven Supportivtherapie (n=155) zwischen RCT und RT 8. Anhang 105 Tabelle 5.1: ............................................................................................... 52 Studienübersicht zur postoperativen Radiochemotherapie bei SCCHN 8. Anhang 106 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und ohne unzulässige Hilfe oder Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe. Ich versichere, dass Dritte von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen, und dass die vorgelegte Arbeit weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde zum Zweck einer Promotion oder eines anderen Prüfungsverfahrens vorgelegt wurde. Alles aus anderen Quellen und von anderen Personen übernommene Material, das in der Arbeit verwendet wurde oder auf das direkt Bezug genommen wird, wurde als solches kenntlich gemacht. Insbesondere wurden alle Personen genannt, die direkt an der Entstehung der vorliegenden Arbeit beteiligt waren. ................................. .................................... Datum Unterschrift 8. Anhang 107 Danksagung und Widmung An dieser Stelle möchte ich mich bei all denen bedanken, die zum Gelingen dieser Dissertation beteiligt waren. Vielen Dank an Herrn Prof. Dr. med. Rolf-Dieter Kortmann sowie Prof. Dr. med. Guido Hildebrandt für die Überlassung des Promotionsthemas sowie die stetige Unterstützung bis zur Fertigstellung der vorliegenden Arbeit. Ein ganz besonderer Dank gilt Herrn Dr. med. Stefan Dietzsch, der mir mit stetig konstruktiven Ratschlägen zur Seite stand und somit mit seiner motivierenden Art maßgeblich an der Verwirklichung der Arbeit beteiligt war. Weiterhin möchte ich mich bei allen Mitarbeitern der Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie der Universität Leipzig bedanken. Mein ganz besonderer Dank gilt Frau Höber, die mich insbesondere in der Akquirierung der Daten stets freundlich und aufgeschlossen unterstütze. Abschließend möchte ich mich bei meiner Freundin für ihre geduldige und tatkräftige Unterstützung bedanken. 8. Anhang 108 Tabellarischer Lebenslauf Persönliche Daten Name: Alexander Georgi Geburtsdatum/-ort: 20.05.1984 in Plauen Familienstand: Ledig Staatsangehörigkeit: Deutsch Schulausbildung 1990-1994 Ernst-Thälmann-OS Syrau 1994-1998 Diesterweg-Gymnasium Plauen 1998-2002 Sportgymnasium Leipzig Hochschulausbildung 10/2003-12/2010 Studium der Humanmedizin an der Universität Leipzig 09/2005 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 12/2010 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung Beruflicher Werdegang 03/2011-05/2011 Assistenzarzt in der Klinik für Unfallchirurgie und Orthopädie am Klinikum Altenburger Land Seit 06/2011 Assistenzarzt in der Klinik für Unfallchirurgie und Orthopädie im St. Elisabeth Krankenhaus Leipzig
