Pentosephosphatweg
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Pentosephosphatweg – Wie aus dem Namen abzuleiten ist, werden C5-Zucker, einschließlich Ribose, aus Glucose synthetisiert. – Das oxidierende Agens ist hierbei NADP+; es wird zu NADPH reduziert, das für Biosynthesen zur Verfügung steht. Gliederung des Pentosephosphatweges: – Am Anfang stehen 2 Oxidationsschritte (NADP+), die Ribulose-5-phosphat ergeben (Oxidativer Teil). – Danach folgt eine Serie von C-KörperÜbertragungen, durch die C3, C4, C5, C6 und C7 Monosaccharidphosphate erzeugt werden (Nichtoxidativer Teil). Übersicht Pentosephosphatweg Oxidativer Teil Nicht-oxidativer Teil Pentosephosphatweg – Oxidativer Teil CO CHO 2 + + NADP NADP NADPH NADPH H OH H OH HO H HO H OH 6-Phosphogluconat H OH Glucose-6-Phosphat H H OH Dehydrogenase H OH Dehydrogenase CH2 OP O3 2 CH2 OP O3 2 Vom C1 Atom der Glucose! 6-Phosphogluconat Glucose-6phosphat CH OH CO - H 2 OH C O H OH H OH CH2 OP O3 2 - 2 O + CO2 H OH H OH CH2 OP O3 2 C Ribulose-5-phosphat Glucose-6-PhosphatDehydrogenase (G-6P-DH) • Katalysiert den ersten Schritt des Pentosephosphatwegs. • Aktivität bestimmt die Geschwindigkeit des Pentosphosphatwegs. • Benötigt NADP+ als Cofaktor zur Generierung von NADPH. • Wird durch die NADPH/ NADP+ Ratio reguliert: NADPH = Hoch NADP+ X G-6P-DH NADPH = Niedrig NADP+ G-6P-DH CH2 OH C-Körper-Übertragungen - 1 Transketolasen: C2-Einheiten CHO OH Isomerase OH OH CH2 OH 2OP O CH 2 3 C O C5 Ribose-5-phosphat H OH H OH CH2 OH CH2 OP O3 2 H H H C O Ribulose-5- Epimerase phosphat HO H H OH CH2 OP O3 2 C5 Xylulose-5-phosphat HO H H H C O H OH OH OH CH2 OP O3 2 - Sedoheptulose7-phosphat C7 Transketolase CHO H OH CH2 OP O3 2 GlyceraldehydC3 3-phosphat CH2 OH C7 HO H H H C O H OH OH OH CH2 OP O3 2 Sedoheptulose-7-phosphat C-Körper-Übertragungen - 2 Transaldolasen: C3-Einheiten CHO H OH H OH C4 CH2 OP O3 2 Erythrose-4-phosphat CH2 OH C3 C O HO H Transaldolase OH H CHO H OH H OH C6 CH2 OP O3 2 CH2 OP O3 2 - Glyceraldehyde-3-phosphat Fructose-6-phosphat CH 2 OH C-Körper-Übertragungen - 3 O Transketolasen: CHO HO H C2-Einheiten H OH H OH 22CH OP O CH 2 OP O 3 2 3 GlyceraldehydXylulose-5C5 phosphat C3 3-phosphat C Transketolase CHO OH H H OH CH 2 OP O 3 2 - C4 Erythrose4-phosphat CH 2 OH C O HO H OH H H OH CH 2 OP O 3 2 Fructose-6phosphat C6 Wichtige Fakten zur Transketolaseund Transaldolasereaktion • Die Transketolase überträgt C2 Bausteine. • Die Transaldolase überträgt C3 Bausteine. • Das Donormolekül zur Übertragung ist immer eine Ketose, das Akzeptormolekül eine Aldose (nicht durch Namen verwirren lassen!). • Die Transketolase benötigt Thiaminpyrophosphat (aus Vitamin B1) als Cofaktor. • Für die Übertragung wird kein ATP verbraucht. Transaldolase und -ketolase Transketolase: C2 Übertragung Transaldolase: C3 Übertragung Pentose C5 C5 Pentose Transketolase Triose C3 C7 Heptose Transaldolase Hexose C6 C4 C5 C4 Tetrose Rückgewinnung von Glucose-6-P über Fructose-6-P Transketolase Triose C3 C6 C6 Hexose Pentosephosphatweg C-Körper-Übertragungen 1. 2 C5 2. C7 + C3 3. C5 + C4 ⇔ ⇔ ⇔ C3 + C7 (Transketolase) C4 + C6 (Transaldolase) C3 + C6 (Transketolase) Gesamtgleichung : 6 Ribose-5-phosphat ⇒ 5 Glucose-6-phosphat + Pi Pentosephosphatweg – Die C-Körper-Übertragungen werden katalysiert durch ---Transketolase: Transfer von C2-Einheiten --- Transaldolase: Transfer von C3-Einheiten – Die Transketolase erfordert Thiaminpyrophosphat. • Kontrolle des Pentosephosphatwegs – Glucose-6-phosphat (G6P) kann entweder in die Glykolyse oder den Pentosephosphatweg eingeschleust werden – Wenn ATP benötigt wird, erfolgt die Einschleusung von G6P in die Glykolyse – Wenn NADPH oder Ribose-5-phosphat für Synthesen (z.B. Fettsäuren oder Nukleinsäuren) benötigt wird, erfolgt die Einschleusung von G6P in den Pentosephosphatweg. Der Pentosephosphatweg wird sehr flexibel reguliert • Wenn NADPH für Synthesen benötigt wird (Fettsäuresyntese): Glucose-6-phosphat + 2 NADP+ + H2O ⇒ Ribose-5-phosphat + 2 NADPH + 2 H+ + CO2 Recovery von Glucose-6-phosphat: 6 Ribose-5-phosphat + ATP ⇒ 5 Glucose-6-phosphat + Pi Der Pentosephosphatweg wird sehr flexibel reguliert • Wenn Ribose-5-phosphat für Synthesen benötigt wird (Nukleotidsyntese): 5 Glucose-6-phosphat + ATP ↓ 6 Ribose-5-phosphat + ADP + H+ Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase ist das Schrittmacherenzym des Pentosephosphatwegs • Die Funktionen des Pentosephosphatweges sind Erzeugung von NADPH für reduktive Prozesse und Bereitstellung von Ribosephosphat für die Nukleotidsynthese (RNA, DNA, ATP – wichtig für proliferierende Gewebe). Die Aktivitäten der G6PDH ist für die Bereitstellung von NADPH in den folgenden Geweben besonders hoch: 1. in der Nebennierenrinde → zur Steroidhormonsynthese, 2. in der Leber → zur Fettsäure- und Cholesterinsynthese, zur Biotransformation, zur Reduktion des oxidierten Glutathions. 3. in Erythrozyten → zur Inaktivierung von Sauerstoffradikalen über das Glutathionsystem (Reduktion des oxidierten Glutathions). 4. im Fettgewebe → zur Fettsäuresynthese. Merke: Gewebe mit niedriger G6PDH Aktivität sind die Skelettmuskulatur und das Herz. Glutathion schützt freie SHGruppen von Proteinen vor der Oxidation GSSG + NADPH + H+ 2 GSH + NADP+ Glutathion-Reduktase Oxidiertes Glutathion (GSSG) wird unter Verbrauch von NADPH zu 2 GSH regeneriert Defekte des Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PDH) Gens lösen Anämien aus. Das Enzym ist für das Überleben der Erythrozyten essentiell. Das G6PDH Gen kommt in mehreren allelen Varianten vor, von denen einige nur eine sehr geringe Enzymaktivität aufweisen. Glucose-6-phosphat 6-Phosphogluconat G6PDH Präzipitiertes Hämoglobin „Heinz-Körper“ → Anämie Hb NADP+ -S-SG NADPH, H+ GSSG-R 2 GSH GSSH Hb -SH GSH-P H2O2 Chemikalien, Medikamente, Nahrungsmittel 2 H2O GSSG-R = Glutathion-Reductase GSH-P = Glutathion-Peroxidase GSH = reduziertes Glutathion GSSG = oxidiertes Glutathion Klinische Relevanz Glucose-6-P-Dehydrogenase Mangel X G-6P-DH NADPH H2O2 erhöht Oxidativer Stress Hämolyse X GlutathionReduktase Erythrozyt Die Störung der Glutathionregeneration im Erythrozyten führt zu einem verstärkten oxidativen Stress. Freie Sauerstoffradikale schädigen den Erythrozyten mit der Folge einer Blutarmut (hämolytische Anämie). Auslöser für solche hämolytischen Attacken sind Medikamente (Antibiotika, Malariamittel), Nahrungsbestandteile (Fava-Bohnen) und Infektionen (Induktion der NADPH Oxidase in den Leukozyten!).
