Repamun ® - Ein Erfahrungsbericht

Repamun ein Erfahrungsbericht
Die Immunologie ist eine medizinische Fachrichtung, die mit allen
medizinischen Disziplinen in Verbindung stehen muss. Ob es die innere
Medizin, Neurologie, Psychiatrie, Pädiatrie, Ophthalmologie, HNO, Onkologie,
Dermatologie, teilweise Chirurgie sind, alle Disziplinen haben mehr oder
weniger mit immunologischen Fragestellungen zu tun.
Ein großer Teil der Patienten entwickeln im Laufe der Erkrankung erhebliche
Immun-schwächen, die sich relativ schwer therapieren lassen. Aus diesem
Grunde beschäftige ich mich seit Mitte der 90er Jahre mit dem Immunmodulator
Biomun forte (seit 2011 Repamun) der Firma Bioserv GmbH, Rostock.
Ärzte, die Patienten mit verschiedenen Krankheitsbildern, vor allem in der
Immuntherapie nach Krebs (Fatigue-Syndrom), bei Amyotropher
Lateralsklerose (ALS), Autoimmun-erkrankungen wie Rheumatoid-Arthritis,
Leberzirrhose und Multipler Sklerose sowie Burnout-Syndrom, die erhebliche
Reduktionen der immunkompetenten Lymphozyten und aktivierten T-HelferZellen (TH1-/TH2-Zellen) bei Lymphopenien aufwiesen, erhielten den
Therapievorschlag Biomun forte anzuwenden. In der jeweiligen Abstimmung
mit dem Hersteller konnten den Patienten entsprechend der Therapiehoheit des
Arztes das Präparat verabfolgt werden. Es gab in keinem Fall eine
Nebenwirkung. Die Dauer der Therapie war immer von der jeweiligen
finanziellen Situation der Patienten abhängig. Je nach der Zeitdauer der
Anwendung (meistens nach ca. 5- 6 Wochen) konnten wir nach den Kontrollen
der Immunstaten (X) in Verbindung mit der jeweiligen Bestimmung der
TH1/TH2-Zellen immer einen positiven Therapieeffekt bei gleichzeitiger
subjektiver Verbesserung des Allgemeinzustandes (AZ) des Patienten
nachweisen. Die Biomun forte Therapie (Repamun-Therapie) wurde fast immer
mit einer Klinoptilolith-Zeolith-Therapie kombiniert. Meistens wurde nach
dieser Zeit mit den preiswerteren Thymuspeptiden die Immunmodulation bei
den Patienten fortgesetzt.
Schwer bettlägerige Patienten mit der Autoimmunerkrankung „Multiple
Sklerose“ konnten nach ca. 4 bis 5 Wochen der Biomun forte-Anwendung das
Bett wieder verlassen. (Berichte von behandelnden Ärzten).
Die Amyotrophe Lateralsklerose / ALS (Motoneuronenerkrankung) ist
wahrscheinlich eine Erkrankung, die besondere Aufmerksamkeit mit einer
Repamun-Therapie und Klinoptilolith- Zeolith (Toxaprevent von Froximun AG)
haben sollte. Die ALS ist gekennzeichnet durch die Kombination von
X)Immunstatus: Großes Blutbild, C reaktives Protein, Immunglobuline der Klassen G, A, M,
E, Lymphozytensubpopulation (CD45+, CD3+, CD19+CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+,
CD3+HLADR+, Treg-Zellen, CD3+CD56+, CD16/56+CD3+, Ratio CD4+CD8+)
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Schädigungen des oberen und unteren Motoneurons in einer oder mehreren
Körperregionen. Je nach der Lokalisation kommt es zu unterschiedlich
progredienten und auch maskierten Einschränkungen.
Der Beginn ist vielfach bulbär oder spinal. Weiterhin ist eine reine „primäre
Lateralsklerose“ oder eine progressive Muskelatrophie möglich. Alle ALSTypen gehen, abhängig vom Stadium der Erkrankung, mit einer sich
entwickelnden sekundären Immunschwäche einher, die therapiert werden kann.
Ziel der immunologischen Therapie ist, die Beschwerden des Patienten zu
lindern und damit seine Lebensqualität zu erhalten oder zu steigern. Gleichzeitig
wird die Immuntherapie zur Pneumonieprophylaxe eingesetzt.
Die ätiologischen Faktoren sind unterschiedlich. Sie können z. B. genetisch
bedingt sein. Vielfach werden Schwermetallbelastungen (nach eigenen
Erfahrungen insbesondere Aluminium) mit verantwortlich gemacht.
Weitere Literatur: Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Leitlinien - ALS von
2012
Historie:
Seit Mitte der 70er Jahre des vergangenen Jahrhunderts wurde im FriedrichLöffler-Institut für Tierseuchenforschung Insel Riems der Akademie der
Landwirtschaftswissenschaften der DDR an der Entwicklung eines
therapeutischen Konzeptes der Immunmodulation gearbeitet.
1983 wurde dann erstmals auf Grund umfangreicher physikalisch-chemischer,
elektronenmikroskopischer und immundiagnostischer Untersuchungen ein
„nichtvirales“ Partikel entdeckt (1,2,3), das zunächst die Bezeichnung „Zellulärpartikuläre Resistenzfaktoren (ZEPARE) erhielt und später in RiV
Reaktionsmuster in Vertebratenzellen, 1986 (4) umbenannt wurde. Heute
werden diese Faktoren „BK-RiV (partikulärer Biokomplex-RIV) bezeichnet.
Diesem Partikel konnte eine positive Funktion für Zellen bei Wirbeltieren
zuerkannt werden. Die biochemischen Analysen bestätigten die Existenz eines
speziellen RiV-induzierten Abwehrsystems.
Wirkungsmechanismus der Hitzeschockproteine
Bei physiologischen und pathologischen Veränderungen ergreifen
Wirbeltierzellen Schutzmaßnahmen, indem sie vermehrt bestimmte Proteine
produzieren, die sie vor Schäden bewahren. Dieses Phänomen wurde Anfang der
60er Jahre beobachtet und als Hitzeschock-Antwort bezeichnet. Die gebildeten
Proteine erhielten die Bezeichnung Hitzeschockproteine (HSP), die von sog.
Hitzeschock-Genen kodiert werden. Es ist inzwischen bekannt, dass Zellen von
Pro- und Eukaryonten immer in dergleichen Art und Weise reagieren und die
HSP (oder auch Stressproteine genannt) im Proteinaufbau jeweils
außerordentlich gleich sind. Es handelt sich bei dieser zellulären
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Abwehrreaktion um ein entwicklungsgeschichtliches sehr altes Prinzip.
Die Einhaltung der Sekundär- und Tertiärstruktur ist entscheidend für die
biologische Funktion der Proteine. R.J. Ellis prägte dafür den Begriff Chaperone
(molekulare Behüter).
Unter Stresssituationen wird die Synthese von Chaperonen stark erhöht. Es gibt
einen direkten Zusammenhang zwischen der Expression von HSP und der
programmierten Apoptose (Zelltod). Durch die verstärkte Synthese von HSP
unter Stresssituationen kann die Zelle irreparabel geschädigte Proteine schneller
erkennen, sie beseitigen und entsprechend darauf regenerieren. Die HSP haben
neben ihrer Zellschutzfunktion auch noch regulierende Eigenschaften auf
Stoffwechselvorgänge und auf die zellvermittelnde Immunität.
Bei den Eukoryonten werden HSP aufgrund ihrer relativen Molekülmasse in
verschiedene Klassen eingeteilt. HSP mit einer molaren Masse von 100 kDa
heißen HSP 100, andere haben die Bezeichnung HSP 90, HSP 70, HSP 60 und
kleine HSP. Die intrazelluläre Regulation der Hitzeschock-Antwort ist im
Allgemeinen relativ gleich. Die Hitzeschock-Gene werden durch einen
Aktivator reguliert. Die Aktivität dieses Regulators wird durch HSP 70
moduliert.
Ein HSP Konglomerat setzt sich aus durchschnittlich 25 Proteinmolekülen
zusammen. Als Hauptproteine wurden u.a. folgende Eiweiße identifiziert:
Annexine, Galectin-3, S100, Nm23, HSPs, Ezrin, Histone, Nucleolin, NKenhancing-factor und Calreticulin (persönliche Mitteilung Herr Helbig Varicula Biotec GmbH).
HSP wird unter Stressbedingungen intrazellulär synthetisiert und dann aus den
Zellen über das endoplasmatische Retikulum in den extrazellulären Bereich
ausgeschleust. Hier setzt sehr wahrscheinlich seine physiologische Wirkung ein.
Ob eine intrazelluläre Wirksamkeit besteht ist meines Erachtens noch nicht
bekannt, aber möglich. Über diesen Weg werden auch die Lymphozyten bzw.
die Stammzellen bei den therapierten Patienten aktiviert. Die dann folgenden
zellulären und intrazellulären Reaktionen können bei Patienten
labordiagnostisch im Immunstatus (zusätzlich Bestimmung der TH1/TH2Zellen) und Aktivierung der Mitochondrien gemessen werden.
Die potentielle Wirkung als Immunmodulator kann an den unterschiedlichsten
Krankheitsbildern nachgewiesen werden. Vorrangig wurden Patienten mit ALS,
Autoimmunerkrankungen insbesondere Rheumatiode Arthritis (RA), MS,
Leberzirrhose, Fatigue-Syndrom, Burnout-Syndrom, HIV, Immunschwächen
nach Borreliose und anderen rezidivierenden Infektionen und bei Alopecia
totalis, bei denen eine ausgeprägte Reduktion der immunkompetenten
Lymphozyten (Immunmangel-Syndrom – IMS) nachgewiesen werden konnte,
angewendet.
Biomun forte (Repamun) konnte über Jahre (einige Pat. erhielten 2 und mehr
Jahre Biomun forte) ohne Schäden zu verursachen oder auszulösen, angewendet
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werden.
Bei den meisten Patienten erfolgte die Anwendung durchschnittlich 5 – 9
Monate. Über die Compliance kann keine Aussage getroffen werden. Es ist aber
anzunehmen, dass die ärztlichen Kollegen und die Patienten gut mitgearbeitet
haben. Die Erfolge sprechen für sich. Bei der ALS konnte bisher keine
komplette Remission erreicht werden. Die Patienten hatten ihre eigenen
positiven Therapieeffekte, indem sich die Lebensqualität zur Teil erheblich
verbesserte. Biomun forte (Repamun) wurde immer mit Froximun (Toxaprevent
= Klinoptilolith-Zeolith) in Kombination verabreicht. Siehe Abstrakt S.J. Del
Signore der Neurosciene 2007 (12). Therapiert wurde mit Toxaprevent Kapseln
2 x 3 (4) /d und Toxaprevent Stick 1/d gegen 18 - 19 Uhr der Firma Froximun
AG.
Bei fast allen Patienten kam es zur Verbesserung des Allgemeinzustandes und
zur reduzierten Progredienz. Nachweislich wurden die
Lymphozytensubpopulationen den Normbereichen angeglichen und die
inflammatorischen TH1-Zellen reduziert, während die TH2-Zellen verstärkt
synthetisiert wurden. Das Gleichgewicht der Aktivität der T-Helfer-Zellen
(CD4+Zellen) wurde weitgehend wieder hergestellt. Die NK-Zellen
(CD16/56+CD3-) und NK-T-Zellen (CD3+CD56) = angeborene Immunität,
gingen in die Referenzbereiche über.
Diese eigenen Untersuchungsergebnisse wurden auch im Institut für Anatomie
der Universität Lübeck bestätigt.
In Tiermodellen konnten nach der Behandlung mit HSP eindeutige
Beeinflussungen zellulärer und humoraler Komponenten des Immunsystems
quantitativ nachgewiesen werden.
Es traten nach der HSP-Therapie vermehrt Zytokine auf, die eine TH2Immunantwort (Antiinflammation) favorisierten. Gleichzeitig kam es
Expression von TH1-Zytokinen. Gleichzeitig erhöhten sich im peripheren Blut
die Monozyten signifikant (Dr. Kathrin Kalies, unveröffentlicht).
Hypothese des Wirkmechanismus.
Annexine sind ein wesentlicher Bestandteil der HSP. Diese Proteine interagieren
sehr spezifisch und hoch affin mit einem Phospholipid (Phosphatidylserin, PS),
das vermehrt in der äußeren Schicht der Zellmembran von Tumorzellen und
virusinfizierten Zellen vorkommt (5, 6, 7, 8). Auch Galectin-3 ist in der Lage,
selektiv bestimmte Strukturen zu erkennen, die es nur in der Nähe von
Tumorzellen gibt (9). Diese Proteine könnten demnach für die Zielsteuerung
von HSP an die Zielzellen wichtig sein. Annexin-V kann sich dann
möglicherweise in die Zellmembran einlagern und dort Ionenkanäle bilden (10).
Anschließend kommt es zum massiven Einstrom von Kalziumionen, wodurch in
den betroffenen Zellen Apoptose (kontrollierter Zelltod) ausgelöst wird. Das
HSP tatsächlich in der Lage ist, sich an PS-haltigen Liposomen zu binden,
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konnte am Institut für Biologie der Univ. Lübeck experimentall nachgewiesen
werden (Dr. Kai-Uwe Kalies, unveröffentlich). Andere HSP z. B. Annexin-I,
NK-enhancing factor, S100A2, S100A4, Galectin-3, gCAP39 u.a. beeinflussen
direkt die Zellen des angeborenen und erworbenen Immunsystems.
Möglicherweise werden HSP auch von Tumor- oder anderen veränderten Zellen
aufgenommen bzw. interagieren mit membranständigen Rezeptoren an den
Oberflächen der Zielzellen. Dadurch können im Zellinnern
Signaltransduktionswege beeinflusst werden, die das Schicksal der Zielzelle
drastisch beeinflussen. Folgende HSP-Anteile sind an Signaltransduktionen
beteiligt: gCAP39, 14-3-3 epsilon und 14-3-3 zeta. Weiterhin besitzen die HSPPartikel Proeteine die als Tumorsuppressoren bekannt sind. Zu dieser Gruppe
gehören Nm23 und S100A2, 14-3-3 zeta. Mit Hilfe des 14-3-3 zeta kann die
Aktivität des bekannten Tumorsuppressors p53 verstärkt werden (11).
Ein weiterer wichtiger Bestandteil der HSP sind verschiedene Histone. Histone
wurden als DNA-bindende Proteine im Zellkern entdeckt. Neuere Studien
belegen, dass Histone auch wichtige Funktionen außerhalb der Zelle ausüben.
So können extrazelluläre Histone (oder deren Spaltprodukte) Hormone
freisetzen, die Regenerationen des Knochenmarks verbessern, die Immunität
erhöhen, antimikrobiell wirken und die Reifung und Aktivität von Dendritischen
Zellen und T-Zellen direkt beeinflussen.
Die Wirkungsweise der HSP ist auf molekularer Ebene noch nicht endgültig
geklärt und kann nicht auf ein einzelnes Prinzip oder einen einzelnen Faktor
reduziert werden. Genauso wenig lässt sich die HSP-Wirkung nur als Summe
der Einzelwirkungen der verschiedenen Proteine verstehen. Erst in seiner
Gesamtheit bzw. Komplexität wird eine optimale Wirkung erreicht. So können
die verschiedenen Polypeptide auf mehreren Ebenen ein effektives Abwehr- und
Therapiesystem organisieren.
Literatur:
1) Solisch,P. Hahnefeld, H. Liebermann, Ht, Meyer, U. Liebermann H. Zur Ultrastruktur
und möglichen Bedeutung von zytoplasmatischen Einflüssen in Entenzellen.
Arch. Exper. Vet. med. 1983, 36, 807-817
2) Solisch, P. Meyer U. DDR-Patent DD 228793, 1984
3) Solisch, P. Meyer, U. Liebermann, Hat DDR- Patent 283330, 1985
4) Solisch,P.: Ein bisher unbekanntes Reaktionsmuster in Vertebratenzellen (RiV) –
Ultrastrukturelle Untersuchungen von Virus-Wirtszell-Beziehungen und Zellkulturen.
Zentralbl. Allg. Pathol. Pathol. Anat. 131, 49-57, 1986
5) Utsugi, T. et al. Cancer res. 1991, 51 (11), 3062 - 3066
6) Vermes, I. et al. J. Immunol. Methods 1995, 184 (1), 39 -51
7) Pak, C.C. et al. Biochim. Biophys. Acta 1996,1278 (1), 98 – 104
8) Ran, S. and Thorpe, P.E.: Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002, 54 (5), 1479 – 1484
-5-
9) Ochieng, J. and Warfield, P.: Biochem. Biophysis Res. Commun. 1995, 217 (2), 402 –
406.
10) Voges, D. et al. Adv. Enzymol Relat. Areas Mol. Biol. 1995, 71, 209 – 239
11) Waterman, M et al. Nat. Genet. 1998, 19 (2), 175 -178
12) Chelation therapy in G93A transgenic ALS mice.: S. J. DEL SIGNORE1, E. C.
STACK1, S. MATSON1, K. CORMIER1, K. SMITH1, *R. J. FERRANTE2;
1Neurol., Boston Univ. Sch. Med., Bedford, MA; 2The Grecc Unit, Bedford Veterans
Admin. Med. Ctr. Bedford, MA Neurosience 2007, Control /tracking Number: 2007 –
A - 104458-SFN
Abstract: It has been suggested that metal-mediated oxidative stress may play a role in the
pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), altering metabolic function and
activating cell-death pathways. Mutant SOD1 misfolds and may result in aberrant copper and
iron binding, leading to reactive oxygen species, oxidative stress, and subsequent cell death. It
has been reported that chelation therapy may be an effective neuroprotective strategy in
neurodegenerative disorders, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and
Huntington's disease, by sequestering dysfunctional metal ions. Chelation has recently
showed renewed clinical interest. Clinoptilolite, a volcanic type of stone from the group of
mineral zeolites, is an effective chelator used in the treatment of chronic and acute diseases
and is on the FDA 'Generally Regarded As Safe' list. One such clinoptilolite formulation,
Froximun, is a potent and well-tolerated nutraceutical. We show that pharmacological
treatment in G93A transgenic ALS mice, using Froximun, significantly extended survival in a
dose-dependant manner. Froximun improved both body weight loss and motor performance
on rotarod in treated G93A mice, as compared to untreated mice. Froximun administration
was also neuroprotective, ameliorating gross spinal cord atrophy and ventral horn neuronal
loss. In addition, we examined levels of 8- Hydroxy-2'-deoxyguanosine (8OH2'dG) in the
nuclear DNA from the spinal cord of G93A mice. 8OH2'dG is a marker of DNA oxidative
damage. Increased 8OH2'dG DNA levels were observed in the spinal cord at 120 days of age
of untreated G93A mice, as compared to age-matched littermate controls. Froximun
administration significantly reduced 8OH2'dG levels, as compared to the untreated G93A
mice. These preliminary data suggest that Froximun promotes motor neuron survival and
ameliorates disease progression in ALS mice by, acting indirectly as an antioxidant. As such,
these findings provide the rationale for continued investigation of this potential therapeutic
strategy in ALS.
Übersetzung des Artikels aus "Neuroscience 2007"
Für die Übersetzung verantwortlich: E. Walraph
Chelat-Therapie bei G93A mutierten ALS-Mäusen.
S. J. Del Signore(1), E. C. Stack, S. Matson, K. Cormier, K. Smith, R. J. Ferrante (2). (1)
Neurol. Boston Univ. Sch. Med. Bedford, MA; (2) The Grecc Unit, Bedford Veterans Admin.
Med. Ctr. Bedford, MA
Zusammenfassung: Es wurde festgestellt, dass Metall-vermittelter oxidativer Stress eine
besondere Rolle in der Pathogenese der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) bei veränderten
Stoffwechselfunktionen mit aktivem Zelltod spielen kann. SOD1 Mutanten können zu
abnormen Kupfer- und Eisenbindungen führen, die zu reaktiven Sauerstoffbindungen,
oxidativem Stress mit anschließendem Zelltod führen. Es ist bekannt, dass eine ChelatTherapie einen effektiven Schutz der Nerven gegen neurodegenerative Störungen wie
Alzheimer-, Parkinson- und Huntington- Erkrankungen bewirkt. Durch die Bindung an
Chelate werden die veränderten Metallionen abgesondert. Ein Chelat hat kürzlich ein erneutes
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klinisches Interesse ausgelöst. Klinoptilolith, ein Vulkangestein aus der Gruppe des Minerals
Zeolith, kann sehr effektiv als Chelatbinder in der Behandlung von chronischen und akuten
Krankheiten eingesetzt werden. Klinoptilolith ist in der Liste der FDA "Generally Regarded
As Safe" aufgenommen. Ein solches gut verträgliches und wirksames Klinoptilolith ist das
Froximun. Wir untersuchten die pharmakologische Wirkung von Froximun in G93A
transgenic ALS Mäusen. Froximun erweiterte dosisabhängig bedeutsam das Überleben der
behandelten Tiere gegenüber den unbehandelten Mäusen. Froximun verbessert den Verlust
des Körpergewichts und die motorischen Leistungen der G93A Mäuse. Froximun wirkt
schützend auf Nerven, reduziert die Rückenmarksatrophie der motorischen Vorderhörner.
Gleichzeitig untersuchten wir die Anteile der 8-Hydroxy-2-deoxyguanosine (8OH2'dG) der
Nukleus DNA aus dem Rückenmark der G93A Mäuse. 8OH2'dG ist ein Marker für den
oxidativen DNS-Abbau. Vermehrte Mengen an 8OH2'dG Anteile wurden im Rückenmark
von 120 Tagen alten und unbehandelten G93A Mäusen im Vergleich zu den behandelten
altersgleichen Geschwistern nachgewiesen. Froximun reduziert signifikant den 8OH2'dG
Level im Vergleich zu den unbehandelten G93A Mäusen. Diese Ergebnisse belegen, dass
Froximun das Überleben motorischer Nervenbahnen unterstützt und die Progression der ALS
in den Mäusen durch indirekte Einflussnahme als Antioxidanz reduziert. Die Ergebnisse
geben Hinweise auf eine fortzusetzende Forschung der möglichen therapeutischen Strategien
bei einer ALS.
Als Chelat-Therapie wird die therapeutische Anwedung von Chelatbildnern bezeichnet. Als
Komplexbildner werden EDTA, DMPS, DMSA, Unithiol angewendet. Chelate sind die
wichtigste Therapieform zur Schwermetallentlastung (Hg, Zn, Cu usw.)
Dr. Erwin Walraph
Stralsund, April 2014
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