Grundlagen / Überlegungen zu Substitution / Subutex & Berner
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Slide 1
Letzte Teilüberarbeitung 13.09.2012
Weiterbildung Sucht
21.12.2011
Dr. med. Robert Hämmig
•S•S•A•M•
Psychiatrie & Psychotherapie FMH
Präsident Schw. Gesellschaft für Suchtmedizin
Leitender Arzt Schwerpunkt Sucht
Universitäre Psychiatrische Dienste Bern
Slide 2
Teil 1
GRUNDLAGEN
Slide 3
Wirkung
• Drogenwirkung
– Wird im Gehirn ausgelöst
– Über Vermittlung von Rezeptoren
• Folge
– Es kann nichts ausgelöst werden, was nicht
im Gehirn angelegt ist,
– Drogenwirkung ist somit nichts „Künstliches“
Slide 4
Rezeptor: die Schlüsselmetapher
• Rezeptor
• Substanz
• Türschloss
• Schlüssel
• Agonist
• Schlüssel passt
ins Schlüsselloch,
öffnet die Türe
• Antagonist • Schlüssel passt
ins Loch, öffnet
Türe aber nicht
Stark vereinfacht, aber plausibel!
Slide 5
Affinität
• Mass dafür, wie gerne die Substanz an
Rezeptor bindet.
• Antagonist: hohe Affinität
• Agonist: geringe Affinität
Praxis
• Eine kleine Menge Naloxon (Antagonist)
verdrängt eine grosse Menge Morphium
(Agonist) aus der Rezeptorbindung
Slide 6
Intrinsische Aktivität
• Mass dafür, wie viel von der möglichen
Wirkung am Rezeptor durch die Substanz
ausgelöst werden kann
• 1: volle Wirkung -> voller Agonist
• 0: keine Wirkung -> voller Antagonist
• Werte zwischen 0 & 1:
Teilagonist / Teilantagonist
• Neu: Superagonist: >1, mehr agonistische
Wirkung als der entsprechende endogene volle
Agonist
Slide 7
Blut-Hirn-Schranke
aus: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka
Slide 8
Verteilung im Körper
aus: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka
Slide 9
Praxis
• Nur lipophile Stoffe können die BHS überwinden -> alle
psychotropen Stoffe sind lipophil.
• Lipophile Stoffe weisen ein hohes Verteilungsvolumen
auf.
• Das im Blut zirkulierende Methadon (2% der
aufgenommenen Menge) ist zu 90% proteingebunden
(Oromucosid, «Methadonspeicher») -> nur der freie Teil
kann die BHS überwinden und verstoffwechselt werden.
• Leberstörung mit verminderter Proteinbildung &
Methadon: hohe Peakwirkung + schneller Wirkungsabfall
-> dose splitting!
Slide 10
Wie kommen Drogen in den Körper
Art und Weise
• per oral
•
•
•
•
•
Filterfunktion
• Darmwand, first pass
Effekt der Leber, BHS
Schleimhäute (buccal, • Schleimhaut, BHS
rektal, vaginal)
per cutan
• Haut, BHS
Intramusculär
• Gewebe, BHS
Intravenös
• BHS
intrathecal
• keine
BHS: Blut-Hirn-Schranke
Slide 11
Ausscheidung der Drogen
• Verstoffwechselung der Drogen durch
Enzyme (Leber, aber auch an anderen
Orten, z.B. Blut)
• Ausscheidung in Galle -> Darm
(-> Wiederaufnahme durch Darm ->
erneute Ausscheidung in Galle -> Darm
= enterohepatischer Kreislauf)
• Ausscheidung durch Niere
Slide 12
Dosis / Wirkung
nach: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka
Substanz A’: Dosis-Wirkungskurve der Substanz A, wenn am gleichen
Rezeptor eine andere Substanz anlagert -> rechts Verschiebung der
Dosiswirkungskurve = kompetitive Hemmung
Substanz C: intrinsische Aktivität von 0.5
Slide 13
Substanz im Blut: Verteilung
und Elimination
aus: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka
Slide 14
Kumulation
aus: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka
Slide 15
Steady state
aus: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka
Slide 16
Praxis
Methadon
• Abfall unter minimale therapeutische
Wirksamkeit (Entzugssymptome) -> Dosis
erhöhen -> erhöhte Peakwirkung
• Verminderung der Peakwirkung durch:
dose splitting!
Slide 17
Teil 2
ÜBERLEGUNGEN ZU
SUBSTITUTION
Slide 18
Voltaire
• Ärzte geben Medikamente, über die sie
wenig wissen, in Menschenleiber, über die
sie noch weniger wissen, zur Behandlung
von Krankheiten, über die sie überhaupt
nichts wissen
Slide 19
Suchtmodell
Koob et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 27 (2004) 739–749
Slide 20
Suchtmodell
Modell zeigt Bewusstes & Unbewusstes sowie Ambivalenzen in den Motivationen
auf -> wichtig für MI!
aus: Robert West Theory of addiction
Slide 21
Ideales Substitutionsmedikament
• Geringe positive Verstärkung
– Keine hohen Peak-Konzentrationen gleich
nach Applikation
– Evtl. reduzierte Wirkung am Rezeptor
• Keine negative Verstärkung
– Kontinuierliche Wirkung
• Günstiges Profil der unerwünschten
Wirkungen
Slide 22
Praktische Beispiele für
Substitutionstherapien
•
•
•
•
•
Opiate
Kokain
Benzodiazepine
Alkohol
Nikotin
Slide 23
Opiatsubstitution: Methadon
Vorteile
• Langsamer Wirkungseintritt
• Lange Wirkdauer
• Voller Agonist am µ-Rezeptor
• NMDA-Rezeptor-Antagonist
• Orale Verabreichung
• (Kontrolle der Patienten möglich)
Slide 24
Opiatsubstitution: Methadon
Nachteile
• Nur langsames Aufdosieren möglich
• Hohe interindividuelle Variabilität des
Metabolismus
• „Störanfälligkeit“ des Metabolismus,
Interaktionen
• QTc Verlängerung
• Störung der Hypophysen-Gonaden-Achse
Slide 25
Hohe therapeutische Breite
(Ceiling Effect = Plateau Effekt = Sicherheit)
Von der Pharmaindustrie verbreitete Folie
Kommentar: «Super-Agonist» ist
definiert als Agonist, der mehr
agonistischen Effekt auslöst als der
endogene Agonist. Natürlich ist die
nach oben zeigende Kurve Blödsinn:
die Wirkung ist limitiert, da sie
Rezeptor vermittelt bleibt.
Slide 26
Opiatsubstitution: Subutex®
Vorteile
• Teil-Agonist am µ-Rezeptor
• Antagonist am κ-Rezeptor
• (teil‐)agonistischer Effekt am Nociception / Orphanin FQ
(NOP) oder „Opioid Receptor Like 1“‐Rezeptor (ORL1)
(Dopaminmodulation?)
• Lange Wirkzeit durch lange Rezeptorbindung
• Geringe Atemdepression: hohe Dosen ab Beginn
möglich -> therapeutische Sicherheit
• Geringe Beeinflussung von QTc und HypophysenGonaden-Achse
• (Kontrolle der Patienten möglich)
Slide 27
Opiatsubstitution: Subutex®
Nachteile
• Teurer als Methadon
• Einnahme als Sublingualtablette
• Teil-Antagonist am µ-Rezeptor (mögliche
Auslösung von Entzugssymptomen
• Interaktionen mit cyp 3A4 Hemmern und
Induktoren
Slide 28
Opiatsubstitution: retardiertes
Morphin
Vorteile
• Relativ langsamer Wirkungseintritt
• Lange Wirkdauer
• Voller Agonist am µ-Rezeptor, gute
Opioidwirkung
• Orale Verabreichung
• (Kontrolle der Patienten möglich)
Slide 29
Opiatsubstitution: retardiertes
Morphin
Nachteile
• Nur langsames Aufdosieren möglich
• Störung der Hypophysen-Gonaden-Achse
• Teuer, für Indikation (noch) nicht registriert
• Gute Opiatwirkung, evtl. Dysphorien
Slide 30
Opiatsubstitution: Diaphin®
• Voller Agonist am µ-Rezeptor, sehr gute
Opioidwirkung
• Gute Retentionsraten
Slide 31
Opiatsubstitution: Diaphin®
Nachteile
• Nur langsames Aufdosieren möglich
• Störung der Hypophysen-Gonaden-Achse
• Teuer
• Sehr gute Opiatwirkung
• Nur in Spezialkliniken
• i.v. Verabreichung
Slide 32
Warum ist Substitution mit
Diaphin® möglich?
Andauernde Sättigung der
Rezeptoren: gleichförmiger
Zustand -> subjektiv keine
Wirkung
Rhythmischer
Wechsel zwischen
mehr und weniger
Wirkung ->
subjektiv
angenehm
T1: nach der Dosisverabreichung
T2: vor der nächsten Dosisverabreichung ->
nächste Dosis -> T1 etc.
Slide 33
Morphin vs. Diaphin®
Haemmig & Tschacher ,Journal of Psychoactive Drugs 2001
Beta weight:
- Euphorie: negativ für H & Mo, d.h. höhere Dosen = weniger Euphorie
- Nebenwirkungen: für Mo bei höheren Dosen mehr NW, nicht für H
Slide 34
Kokain: Mate de Coca
Slide 35
Kokainsubstitution
Kokain für Substitution grundsätzlich wenig
geeignet, weil:
• Schneller Wirkungseintritt
• Schneller Wirkungsabfall
• Generelle Toxizität
– Psychisch: Psychosen
– Lokalanästhetisch: kardiale Reizleitung
– Gefässspasmen: Infarkte (Herz & Gehirn)
Slide 36
Kokainsubstitution: Ritalin®
• Geringere positive Verstärkung
• Verminderung der negativen Verstärkung
• Gleichmässige Spiegel mit long acting
Formen möglich
Aber:
• Datenlage unklar, ws. gute Effekte bei
ADHD
Slide 37
Kokainsubstitution: Modafinil®
• Stimulans mit anderem Wirkmechanismus
als Kokain und mit geringem
Abhängigkeitspotential (Steigerung des
Glutamats)
• Wirkt wie Kokain gegen Anergie und
Anhedonie
Slide 38
Leo Sternbach
Slide 39
Benzodiazepinsubstitution
Strategie:
• Versuch den Benzodiazepinkonsum in
einen kontrollierten Konsum zu überführen
• Ersatz von schnell anflutenden und kurz
wirksamen Benzodiazepinen mit langsam
anflutenden und lang wirksamen
• Langzeitsubstitution in der Literatur nicht
vorgesehen
Slide 40
Alkohol
• Für eine Alkoholsubstitution braucht es
keine ärztliche Verschreibung
• Kontrolliertes Trinken als
Substitutionsäquivalent
• Medikamentöse Unterstützung
– GABA Rezeptoren
• GABAA: Modulation durch Benzodiazepine
• GABAB: GHB, Baclofen
Slide 41
Bemerkung zu Alkohol
William Hogarth: Beer Street and Gin Lane (1751)
Slide 42
Nikotin
• Rauchen führt zu schnellen Nikotin-PeakKonzentrationen
• Nikotin ist im Vergleich zu den anderen
Tabakinhaltsstoffen wenig gefährlich (Schädigung
entsteht durch gleichzeitige Rauchvergiftung)
• Medikamentöse Anti-Tabakrauchen-Strategien:
– Verhindern der Peak-Konzentration (nur limitiert
sinnvoll)
– Gleichmässige Spiegel
Slide 43
„Ich würde gerne eines versuchen, um zu schauen. Welches empfiehlst Du mir?“
„Versuch sie alle!“
Mic Delinx (dessin) et Christian Godard (scénario) «La Jungle en folie»
Slide 44
Teil 3
SUBUTEX® &
BERNER METHODE
Slide 45
Medical guidelines
• Leitplanke oder Richtschnur?
• Mehr und mehr wird „off-label use“ zum
ärztlichen Glatteis
• Pharmaindustrie kann nicht zu einer NDA
(new drug application) gezwungen werden
Slide 46
Hindernis: Guidelines
• Z. B. Induktion einer
buprenorphingestützten Behandlung
• Umstellung von Agonisten auf
Teilagonisten häufig schwierig, weil am 1.
Tag z. T. massive Entzugssymptome
ausgelöst werden
Slide 47
US FDA label for Subutex®
Induction:
Prior to induction, consideration should be
given to the type of opioid dependence (i.e.
longor short-acting opioid), the time since
last opioid use, and the degree or level of
opioid dependence. To avoid precipitating
withdrawal, induction with SUBUTEX should
be undertaken when objective and clear
signs of withdrawal are evident.
Slide 48
US FDA label for Subutex®
(cont.)
Patients taking heroin or other shortacting opioids:
At treatment initiation, the dose of
SUBUTEX should be administered at
least 4 hours after the patient last used
opioids or preferably when early signs of
opioid withdrawal appear.
Slide 49
Naloxon-ausgelöster Entzug
Resnick RB, Kestenbaum RS, Washton A, Poole D. Naloxone-precipitated
withdrawal: a method for rapid induction onto naltrexone. Clin Pharmacol
Ther. 1977 Apr;21(4):409-13.
Slide 50
Weiter geführter Opioidkonsum unter
Buprenorphin-Substitution
Studie
Petitjean et al. 2001
Schottenfeld et al. 1997
Pani et al. 2000
Opioid pos. Urine
68%
58%
40%
• Dosis abhängig
• Zeit abhängig
• Ohne SAE (severe adverse effects)
Slide 51
Klinische Beobachtung
• Patienten berichten, dass sie keine
unerwünschten Effekte erleben, wenn sie
Heroin zu einer Subutex®-Verschreibung
konsumieren
• Heroin-Wirkung wird nur teilweise durch
eine Subutex®-Verschreibung blockiert
und die nächste Subutex®-Dosis löst
keine Entzugssymptome aus.
Slide 52
Theoretische Überlegungen zur
“Berner Methode”
• Kleine, repetierte Dosen eines Teilantagonisten
sollten keine gröberen Entzugssymptome
auslösen, wenn sie in genügend langen
Intervallen verabreicht werden (z.B. 12h)
• Aufgrund der langen Rezeptor-BindungsHalbwertszeit, kumuliert Subutex® am Rezeptor
• So werden über die Zeit mehr und mehr die
Agonisten-Moleküle durch die TeilagonistenMoleküle vom Rezeptor verdrängt (höhere
Affinität und competitive Hemmung)
Slide 53
„Berner Induktions-Methode“
Dosis
Strassenheroin
Buprenorphin
Zunehmende Blockierung der
Agonisten-Effekte
Zeit
Letzte Teilüberarbeitung 13.09.2012
Weiterbildung Sucht
21.12.2011
Dr. med. Robert Hämmig
•S•S•A•M•
Psychiatrie & Psychotherapie FMH
Präsident Schw. Gesellschaft für Suchtmedizin
Leitender Arzt Schwerpunkt Sucht
Universitäre Psychiatrische Dienste Bern
Slide 2
Teil 1
GRUNDLAGEN
Slide 3
Wirkung
• Drogenwirkung
– Wird im Gehirn ausgelöst
– Über Vermittlung von Rezeptoren
• Folge
– Es kann nichts ausgelöst werden, was nicht
im Gehirn angelegt ist,
– Drogenwirkung ist somit nichts „Künstliches“
Slide 4
Rezeptor: die Schlüsselmetapher
• Rezeptor
• Substanz
• Türschloss
• Schlüssel
• Agonist
• Schlüssel passt
ins Schlüsselloch,
öffnet die Türe
• Antagonist • Schlüssel passt
ins Loch, öffnet
Türe aber nicht
Stark vereinfacht, aber plausibel!
Slide 5
Affinität
• Mass dafür, wie gerne die Substanz an
Rezeptor bindet.
• Antagonist: hohe Affinität
• Agonist: geringe Affinität
Praxis
• Eine kleine Menge Naloxon (Antagonist)
verdrängt eine grosse Menge Morphium
(Agonist) aus der Rezeptorbindung
Slide 6
Intrinsische Aktivität
• Mass dafür, wie viel von der möglichen
Wirkung am Rezeptor durch die Substanz
ausgelöst werden kann
• 1: volle Wirkung -> voller Agonist
• 0: keine Wirkung -> voller Antagonist
• Werte zwischen 0 & 1:
Teilagonist / Teilantagonist
• Neu: Superagonist: >1, mehr agonistische
Wirkung als der entsprechende endogene volle
Agonist
Slide 7
Blut-Hirn-Schranke
aus: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka
Slide 8
Verteilung im Körper
aus: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka
Slide 9
Praxis
• Nur lipophile Stoffe können die BHS überwinden -> alle
psychotropen Stoffe sind lipophil.
• Lipophile Stoffe weisen ein hohes Verteilungsvolumen
auf.
• Das im Blut zirkulierende Methadon (2% der
aufgenommenen Menge) ist zu 90% proteingebunden
(Oromucosid, «Methadonspeicher») -> nur der freie Teil
kann die BHS überwinden und verstoffwechselt werden.
• Leberstörung mit verminderter Proteinbildung &
Methadon: hohe Peakwirkung + schneller Wirkungsabfall
-> dose splitting!
Slide 10
Wie kommen Drogen in den Körper
Art und Weise
• per oral
•
•
•
•
•
Filterfunktion
• Darmwand, first pass
Effekt der Leber, BHS
Schleimhäute (buccal, • Schleimhaut, BHS
rektal, vaginal)
per cutan
• Haut, BHS
Intramusculär
• Gewebe, BHS
Intravenös
• BHS
intrathecal
• keine
BHS: Blut-Hirn-Schranke
Slide 11
Ausscheidung der Drogen
• Verstoffwechselung der Drogen durch
Enzyme (Leber, aber auch an anderen
Orten, z.B. Blut)
• Ausscheidung in Galle -> Darm
(-> Wiederaufnahme durch Darm ->
erneute Ausscheidung in Galle -> Darm
= enterohepatischer Kreislauf)
• Ausscheidung durch Niere
Slide 12
Dosis / Wirkung
nach: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka
Substanz A’: Dosis-Wirkungskurve der Substanz A, wenn am gleichen
Rezeptor eine andere Substanz anlagert -> rechts Verschiebung der
Dosiswirkungskurve = kompetitive Hemmung
Substanz C: intrinsische Aktivität von 0.5
Slide 13
Substanz im Blut: Verteilung
und Elimination
aus: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka
Slide 14
Kumulation
aus: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka
Slide 15
Steady state
aus: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka
Slide 16
Praxis
Methadon
• Abfall unter minimale therapeutische
Wirksamkeit (Entzugssymptome) -> Dosis
erhöhen -> erhöhte Peakwirkung
• Verminderung der Peakwirkung durch:
dose splitting!
Slide 17
Teil 2
ÜBERLEGUNGEN ZU
SUBSTITUTION
Slide 18
Voltaire
• Ärzte geben Medikamente, über die sie
wenig wissen, in Menschenleiber, über die
sie noch weniger wissen, zur Behandlung
von Krankheiten, über die sie überhaupt
nichts wissen
Slide 19
Suchtmodell
Koob et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 27 (2004) 739–749
Slide 20
Suchtmodell
Modell zeigt Bewusstes & Unbewusstes sowie Ambivalenzen in den Motivationen
auf -> wichtig für MI!
aus: Robert West Theory of addiction
Slide 21
Ideales Substitutionsmedikament
• Geringe positive Verstärkung
– Keine hohen Peak-Konzentrationen gleich
nach Applikation
– Evtl. reduzierte Wirkung am Rezeptor
• Keine negative Verstärkung
– Kontinuierliche Wirkung
• Günstiges Profil der unerwünschten
Wirkungen
Slide 22
Praktische Beispiele für
Substitutionstherapien
•
•
•
•
•
Opiate
Kokain
Benzodiazepine
Alkohol
Nikotin
Slide 23
Opiatsubstitution: Methadon
Vorteile
• Langsamer Wirkungseintritt
• Lange Wirkdauer
• Voller Agonist am µ-Rezeptor
• NMDA-Rezeptor-Antagonist
• Orale Verabreichung
• (Kontrolle der Patienten möglich)
Slide 24
Opiatsubstitution: Methadon
Nachteile
• Nur langsames Aufdosieren möglich
• Hohe interindividuelle Variabilität des
Metabolismus
• „Störanfälligkeit“ des Metabolismus,
Interaktionen
• QTc Verlängerung
• Störung der Hypophysen-Gonaden-Achse
Slide 25
Hohe therapeutische Breite
(Ceiling Effect = Plateau Effekt = Sicherheit)
Von der Pharmaindustrie verbreitete Folie
Kommentar: «Super-Agonist» ist
definiert als Agonist, der mehr
agonistischen Effekt auslöst als der
endogene Agonist. Natürlich ist die
nach oben zeigende Kurve Blödsinn:
die Wirkung ist limitiert, da sie
Rezeptor vermittelt bleibt.
Slide 26
Opiatsubstitution: Subutex®
Vorteile
• Teil-Agonist am µ-Rezeptor
• Antagonist am κ-Rezeptor
• (teil‐)agonistischer Effekt am Nociception / Orphanin FQ
(NOP) oder „Opioid Receptor Like 1“‐Rezeptor (ORL1)
(Dopaminmodulation?)
• Lange Wirkzeit durch lange Rezeptorbindung
• Geringe Atemdepression: hohe Dosen ab Beginn
möglich -> therapeutische Sicherheit
• Geringe Beeinflussung von QTc und HypophysenGonaden-Achse
• (Kontrolle der Patienten möglich)
Slide 27
Opiatsubstitution: Subutex®
Nachteile
• Teurer als Methadon
• Einnahme als Sublingualtablette
• Teil-Antagonist am µ-Rezeptor (mögliche
Auslösung von Entzugssymptomen
• Interaktionen mit cyp 3A4 Hemmern und
Induktoren
Slide 28
Opiatsubstitution: retardiertes
Morphin
Vorteile
• Relativ langsamer Wirkungseintritt
• Lange Wirkdauer
• Voller Agonist am µ-Rezeptor, gute
Opioidwirkung
• Orale Verabreichung
• (Kontrolle der Patienten möglich)
Slide 29
Opiatsubstitution: retardiertes
Morphin
Nachteile
• Nur langsames Aufdosieren möglich
• Störung der Hypophysen-Gonaden-Achse
• Teuer, für Indikation (noch) nicht registriert
• Gute Opiatwirkung, evtl. Dysphorien
Slide 30
Opiatsubstitution: Diaphin®
• Voller Agonist am µ-Rezeptor, sehr gute
Opioidwirkung
• Gute Retentionsraten
Slide 31
Opiatsubstitution: Diaphin®
Nachteile
• Nur langsames Aufdosieren möglich
• Störung der Hypophysen-Gonaden-Achse
• Teuer
• Sehr gute Opiatwirkung
• Nur in Spezialkliniken
• i.v. Verabreichung
Slide 32
Warum ist Substitution mit
Diaphin® möglich?
Andauernde Sättigung der
Rezeptoren: gleichförmiger
Zustand -> subjektiv keine
Wirkung
Rhythmischer
Wechsel zwischen
mehr und weniger
Wirkung ->
subjektiv
angenehm
T1: nach der Dosisverabreichung
T2: vor der nächsten Dosisverabreichung ->
nächste Dosis -> T1 etc.
Slide 33
Morphin vs. Diaphin®
Haemmig & Tschacher ,Journal of Psychoactive Drugs 2001
Beta weight:
- Euphorie: negativ für H & Mo, d.h. höhere Dosen = weniger Euphorie
- Nebenwirkungen: für Mo bei höheren Dosen mehr NW, nicht für H
Slide 34
Kokain: Mate de Coca
Slide 35
Kokainsubstitution
Kokain für Substitution grundsätzlich wenig
geeignet, weil:
• Schneller Wirkungseintritt
• Schneller Wirkungsabfall
• Generelle Toxizität
– Psychisch: Psychosen
– Lokalanästhetisch: kardiale Reizleitung
– Gefässspasmen: Infarkte (Herz & Gehirn)
Slide 36
Kokainsubstitution: Ritalin®
• Geringere positive Verstärkung
• Verminderung der negativen Verstärkung
• Gleichmässige Spiegel mit long acting
Formen möglich
Aber:
• Datenlage unklar, ws. gute Effekte bei
ADHD
Slide 37
Kokainsubstitution: Modafinil®
• Stimulans mit anderem Wirkmechanismus
als Kokain und mit geringem
Abhängigkeitspotential (Steigerung des
Glutamats)
• Wirkt wie Kokain gegen Anergie und
Anhedonie
Slide 38
Leo Sternbach
Slide 39
Benzodiazepinsubstitution
Strategie:
• Versuch den Benzodiazepinkonsum in
einen kontrollierten Konsum zu überführen
• Ersatz von schnell anflutenden und kurz
wirksamen Benzodiazepinen mit langsam
anflutenden und lang wirksamen
• Langzeitsubstitution in der Literatur nicht
vorgesehen
Slide 40
Alkohol
• Für eine Alkoholsubstitution braucht es
keine ärztliche Verschreibung
• Kontrolliertes Trinken als
Substitutionsäquivalent
• Medikamentöse Unterstützung
– GABA Rezeptoren
• GABAA: Modulation durch Benzodiazepine
• GABAB: GHB, Baclofen
Slide 41
Bemerkung zu Alkohol
William Hogarth: Beer Street and Gin Lane (1751)
Slide 42
Nikotin
• Rauchen führt zu schnellen Nikotin-PeakKonzentrationen
• Nikotin ist im Vergleich zu den anderen
Tabakinhaltsstoffen wenig gefährlich (Schädigung
entsteht durch gleichzeitige Rauchvergiftung)
• Medikamentöse Anti-Tabakrauchen-Strategien:
– Verhindern der Peak-Konzentration (nur limitiert
sinnvoll)
– Gleichmässige Spiegel
Slide 43
„Ich würde gerne eines versuchen, um zu schauen. Welches empfiehlst Du mir?“
„Versuch sie alle!“
Mic Delinx (dessin) et Christian Godard (scénario) «La Jungle en folie»
Slide 44
Teil 3
SUBUTEX® &
BERNER METHODE
Slide 45
Medical guidelines
• Leitplanke oder Richtschnur?
• Mehr und mehr wird „off-label use“ zum
ärztlichen Glatteis
• Pharmaindustrie kann nicht zu einer NDA
(new drug application) gezwungen werden
Slide 46
Hindernis: Guidelines
• Z. B. Induktion einer
buprenorphingestützten Behandlung
• Umstellung von Agonisten auf
Teilagonisten häufig schwierig, weil am 1.
Tag z. T. massive Entzugssymptome
ausgelöst werden
Slide 47
US FDA label for Subutex®
Induction:
Prior to induction, consideration should be
given to the type of opioid dependence (i.e.
longor short-acting opioid), the time since
last opioid use, and the degree or level of
opioid dependence. To avoid precipitating
withdrawal, induction with SUBUTEX should
be undertaken when objective and clear
signs of withdrawal are evident.
Slide 48
US FDA label for Subutex®
(cont.)
Patients taking heroin or other shortacting opioids:
At treatment initiation, the dose of
SUBUTEX should be administered at
least 4 hours after the patient last used
opioids or preferably when early signs of
opioid withdrawal appear.
Slide 49
Naloxon-ausgelöster Entzug
Resnick RB, Kestenbaum RS, Washton A, Poole D. Naloxone-precipitated
withdrawal: a method for rapid induction onto naltrexone. Clin Pharmacol
Ther. 1977 Apr;21(4):409-13.
Slide 50
Weiter geführter Opioidkonsum unter
Buprenorphin-Substitution
Studie
Petitjean et al. 2001
Schottenfeld et al. 1997
Pani et al. 2000
Opioid pos. Urine
68%
58%
40%
• Dosis abhängig
• Zeit abhängig
• Ohne SAE (severe adverse effects)
Slide 51
Klinische Beobachtung
• Patienten berichten, dass sie keine
unerwünschten Effekte erleben, wenn sie
Heroin zu einer Subutex®-Verschreibung
konsumieren
• Heroin-Wirkung wird nur teilweise durch
eine Subutex®-Verschreibung blockiert
und die nächste Subutex®-Dosis löst
keine Entzugssymptome aus.
Slide 52
Theoretische Überlegungen zur
“Berner Methode”
• Kleine, repetierte Dosen eines Teilantagonisten
sollten keine gröberen Entzugssymptome
auslösen, wenn sie in genügend langen
Intervallen verabreicht werden (z.B. 12h)
• Aufgrund der langen Rezeptor-BindungsHalbwertszeit, kumuliert Subutex® am Rezeptor
• So werden über die Zeit mehr und mehr die
Agonisten-Moleküle durch die TeilagonistenMoleküle vom Rezeptor verdrängt (höhere
Affinität und competitive Hemmung)
Slide 53
„Berner Induktions-Methode“
Dosis
Strassenheroin
Buprenorphin
Zunehmende Blockierung der
Agonisten-Effekte
Zeit
