Carboplatin b. Zugelassene Arzneimittel

Aufbereitung
(Stand 24.08.2005)
1. a. Wirkstoff (INN)
Carboplatin
b. Zugelassene Arzneimittel
(Quelle: AMIS-Datenbank; Stoffname Carboplatin, Stand 11.08.2005)
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Carbo-Pt Hexal: Hexal AG, Holzkirchen
Carboplatin Hexal: Hexal AG, Holzkirchen
Carboplatin-Gry: Gry-Pharma GmbH, Kirchzarten
Carboplatin Mayne: Mayne Pharma (Deutschland) GmbH, Haar
Carboplat: Bristol-Myers Squibb GmbH, München
Carbomedac: medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Hamburg
Carboplatin Cancernova: Cancernova GmbH onkologische Arzneimittel, Reute
Onkopatin: Onkoworks GmbH, Haan
CARBO-cell: cell Pharm GmbH, Hannover
Carboplatin KL: Neocorp AG, Weilheim
Carboplatin O.R.C.A.: EBEWE Pharma GmbH, Unterach
Carboplatin “Ebewe”: EBEWE Pharma GmbH, Unterach
Alphacarbo: EBEWE Pharma GmbH, Unterach
Carboplatin Main: STADA Arzneimittel AG, Bad Vilbel
Carboplatin Nidda: STADA Arzneimittel AG, Bad Vilbel
Carbox: Medicopharm AG, Nussdorf am Inn
HAEMATO-carb: HAEMATO-pharm Gesell. f. pharmazeutische Dienstleistungen und
Präparate, Luckenwalde
Zytax: ribosepharm GmbH, München
Carboplatin DKO: Kohne Pharma GmbH, Haan
Neocarbo: Neocorp AG, Weilheim
Ribocarbo-L: ribosepharm GmbH, München
Carboplat: MPA Pharma GmbH, Trittau
Carboplatstad: STADA Arzneimittel AG, Bad Vilbel
Carboplatin Stada: STADA Arzneimittel AG, Bad Vilbel
2. Indikation
Palliative Chemotherapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC).
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3. Epidemiologische Daten zur Indikation
Nach wie vor führt das Bronchialkarzinom die Statistik bösartiger Tumoren bei Männern weltweit an.
Bezüglich der Inzidenz steht es in der Bundesrepublik bei Männern an Platz 1, bei Frauen nach
dem Mammakarzinom an Platz 2. Die Inzidenz ist 55 pro 100.000. Bei beiden Geschlechtern ist es
jedoch die häufigste Todesursache für Krebs. 1997 verstarben in der Bundesrepublik 37.248
Menschen (76% Männer, 24% Frauen) an einem Bronchialkarzinom. Die nicht-kleinzelligen
Bronchialkarzinome machen ca. 75-80% aller Bronchialkarzinome aus.
4. Zugelassene Arzneimittel für die Behandlung von NSCLC
Für die folgenden Wirkstoffe sind Arzneimittel zur Behandlung von NSCLC zugelassen (Quelle:
AMIS-Datenbank, Stand 02.08.05, Recherche durch Geschäftstelle des BfArM):
1. Cisplatin
2. Docetaxel
3. Etoposid
4. Gemcitabin
5. Ifosfamid
6. Mitomycin
7. Paclitaxel
8. Pemetrexed
9. Vindesin
10.Vinorelbin
5. Weitere Behandlungsstrategien/Outcome
Eine Standardtherapie in der Behandlung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen
Bronchialkarzinoms ist momentan nicht definitiv festgelegt. Für den Patienten in gutem
Allgemeinzustand wird heute eine platinbasierte Kombinationszweiertherapie empfohlen.
International werden zwei Platin-Substanzen eingesetzt: Cisplatin, welches in der Bundesrepublik
für die Behandlung des NSCLC zugelassen ist und Carboplatin, welches in der Bundesrepublik
nicht für die Behandlung des NSCLC zugelassen ist.
6. Sonstige Angaben
Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM, hat am 20.06.05 14 Hersteller von
Carboplatin angeschrieben. Cell Pharm und Stada haben am 29.06.05 gemeinsam geantwortet,
dass die Indikation durch ihre Zulassungen nicht abgedeckt sei und dass klinische Prüfungen von
Ihnen nicht durchgeführt würden. Mit gleichem Schreiben überreichten sie eine Literaturrecherche
zu klinischen Prüfungen mit Carboplatin beim NSCLC. Diese Literaturrecherche wurde neben der
eigenen (s. Punkt 7) von der Arbeitsgruppe nach den unten genannten Kriterien ausgewertet und
die relevanten Studien in die Auswertung übernommen. Weitere Antworten liegen dem
Arbeitsausschuss nicht vor.
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7. Recherche
Datenbankanbieter: Medline, Embase recherchiert bei STN
Datum der letzten Recherche: 02.05.2005
Suchwörter:
NSCLC, Lung Cancer, Carboplatin, Cisplatin, Cisplatinum, Platinum, Platin,
nicht neoadjuvant, nicht Radiotherapie
8. Auswahlkriterien für Studien: Randomisierte Phase III Studien, wie von den Autoren im
Studientitel oder Studienbeschreibung angegeben, die bei gleichem Kombinationspartner (Zweierund Dreierkombinationen) einen direkten Vergleich von Carboplatin und Cisplatin erlauben.
9. Ergebnisse der Recherche
Insgesamt gefundene Studien ( PUBMED + EMBASE)
n = 1.416 Studien
Ausgeschlossen (Phase-I, second-line, gemischt NSCLC/SCLC)
n = 1.409 Studien
Davon:
Phase-III Studie
n = 7 Studie
(Anlagen 2a-g)
10. Studienextraktionsbögen
Siehe
Anlage 2a, Zatloukal P., et al., Lung Cancer (2003) 41: 321-331
Anlage 2b, Klastersky J., et al., J Clin Oncol (1990) 8: 1556-1562
Anlage 2c, Rosell R. et al., Annals of Oncology (2002) 13: 1539 - 1549
Anlage 2d, Schiller J., et al., N Engl J Med (2002) 346: 92 - 98
Anlage 2e, Paccagnella A., et al., Lung Cancer (2004) 43: 83 - 91
Anlage 2f, Jelic S. et al., Lung Cancer (2001) 34: 1 - 13
Anlage 2g, Fossella F., et al., J. Clin. Oncol. (2003) 21: 3016-3024
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11. Bewertung
Fragestellung der wissenschaftlichen Bewertung ist der Stellenwert von Carboplatin in der
palliativen Chemotherapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms. Da die Standardbehandlung
eine platinbasierte Zweierkombination ist, kann die Frage präzisiert werden: Wie ist der derzeitige
wissenschaftliche Erkenntnisstand bezüglich des Austausches von Cisplatin durch Carboplatin in
den Zweierkombinationen?
Tabelle1: Effektivitätsvergleich Cisplatin versus Carboplatin Die angegebenen Wirkstoffe sind in
einer Kombinationschemotherapie statistisch signifikant überlegen.
OR
Medianes
Überleben
Progressiv Disease
TTP
Mittlere Dauer des
Ansprechens
2a
n.s.
2b
n.s
2c
n.s.
2d
n.s.
2e
n.s.
2f
n.s.
2g
Cis
4 vs
2%
27 vs
16 %.
28 vs
25 %
21 vs
17 %
43,1 vs
38,6%
36,8 vs
35,7 %
31,6 vs
23,9 %
-
n.s.
-
n.s.
Cis
n.s.
n.s.
30 vs
27 Wo
9,8 vs
8,2 Mo
7,8 vs
8,1 Mo
10,2 vs
7,2 Mo
n.s.
-
n.s.
-
Carbo
-
-
-
Cis
n.s.
30 vs
49 %
20 vs
29 %
n.s.
-
-
Cis
-
-
5,87 vs
4,75 Mo
49 vs
49 %
3,4 vs
3,1 Mo
n.b.
11,3 vs
9,4 Mo
n.b.
22,0 vs
24,7 %
n.b.
17,6 vs
21,7
7,48 vs
5,15 Mo
n.b.
23 vs
20 Wo
n.b.
22 vs
20 Wo
PFS
-
-
1-Jahresüberleben
-
-
2-Jahresüberleben
-
-
n.s.
n.b.
38 vs
33 %
-
n.s.
n.s.
-
-
31 vs
34 %
36 vs
27 %
n.s.
-
n.s.
-
-
10 vs
11 %
n.b.
46 vs
38%
n.b.
21 v
18 %
Legende:
n.b.: Signifikanz nicht berechenbar ; n.s.: nicht signifikant; Wo: Wochen; Mo: Monate; vs: versus;
OR: Overall Response; TTP: Time to Progression; PFS: Progression Free Survival
Bei den sieben ausgewerteten Studien, gibt es bei dreien einen Parameter, der eine signifikante
Überlegenheit für Cisplatin zeigt, eine Studie für Carboplatin. Aus dem heterogenen Bild der
Untersuchungen lässt sich bezüglich der Effektivität, keine Überlegenheit von Carboplatin
gegenüber Cisplatin feststellen, aber es kann auch keine klare therapeutische Unterlegenheit aus
den Studien gefolgert werden.
4
Tabelle2: Toxizitätsvergleich
Der angegebene Wirkstoff ist in einer Kombinationschemotherapie statistisch signifikant überlegen.
Nephrotoxizität
Leukopenie
Febrile Leukopenie
Thrombozytopenie
2°a
Cis
2b
Carbo
Carbo
-
2c
Carbo
Cis
Cis
2d
Carbo
-
2e
-
2f
Cis
Cis
2g
-
Übelkeit/Erbrechen
Diarrhoe
Hypacusis
Abbruch
Carbo
-
Carbo
Carbo
Carbo
Carbo
Carbo
Carbo
-
Carbo
-
Carbo
-
Carbo
-
Carbo
-
-
-
Carbo
Carbo
-
Carbo
(9xCis,
1xCarbo)
Obstipation
Periphere
Neuropathie
-
-
Fehlende Angaben bedeuten, es liegen dafür keine Daten vor.
Aus den Studien ergibt sich, dass unter carbo- im Vergleich zu cisplatinhaltigen Therapieprotokollen
Übelkeit und Erbrechen, Diarrhoe, Hypakusis, Obstipation und periphere Neuropathien statistisch
signifikant seltener auftreten. Dem gegenüber treten Leukopenie und Thrombozytopenie unter
Cisplatin seltener auf. Zwei Studien beschreiben eine bessere Lebensqualität unter
Carboplatinbehandlung (Studie 2e und 2g).
12. Fazit (Feststellung)
In den Studien erscheint Cisplatin in der Kombinationstherapie tendenziell effektiver. Es gibt aber
keine eindeutige Beweislage, dass Carboplatin unterlegen ist.
Die Behandlung mit Carboplatin ist für Patienten deutlich weniger belastend (z.B. kürzere
Behandlungsdauer (1 vs. 6-8 Stunden), geringere Volumenbelastung, seltenere diuretische
Begleitmedikation.). Dies zeigt sich auch in einer verbesserten Lebensqualität.
Aufgrund der unterschiedlichen Toxizitätsprofile ist die Behandlung mit Carboplatin für Patienten
mit einem erhöhten Risiko für Cisplatin-induzierte Nebenwirkungen (z.B.
vorbestehende Neuropathie oder relevante Hörschädigung, besondere Neigung zu Übelkeit,
Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz,) zu erwägen und durch die vergleichenden Daten zu den
unerwünschten Wirkungen begründet.
5
13. Bemerkungen/offene Fragen für die Expertengruppe Off-Label
Die Feststellung bezieht sich ausschließlich auf Kombinations-Chemotherapien.
In den Studien wurden Patienten mit Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen weitgehend
ausgeschlossen. Es wäre wünschenswert hierzu Daten zu erheben.
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