Urothelkarzinom der Harnblase

Urothelkarzinom der Harnblase
von PD Dr. med. Michael Seitz
Epidemiologie:
Das Urothelkarzinom (TCC) der Harnblase ist die häufigste bösartige Erkrankung des
menschlichen Harntraktes. Das Robert Koch Institut (http://www.rki.de) hat die Zahl
der Erkrankungsfälle der Harnblasentumoren auf 21.420 Neuerkrankungen bei
Männern und 8.480 bei Frauen für das Jahr 2010 geschätzt. Damit ist die Zahl der
Neuerkrankungen bei den Männern um den Faktor 2,5 erhöht. Die korresponierenden
Sterbefälle lagen 2006 in Deutschland bei 3.549 bei den Männern versus 1.893 bei den
Frauen1.
Nachdem in den 1980-er Jahren ein deutlicher Anstieg der Erkrankungen zu
verzeichnen war, sind diese bei den Männer seit Mitte der 90-er Jahre deutlich
rückläufig und die altersstandardisierte Mortalitätsraten nahmen um 40% ab. Bei den
Frauen kam es bis in die 90-er Jahre zu einem langsamen kontinuierlich Anstieg, der
inzwischen stagniert, und die Mortalitätsraten nahmen dagegen seit 1980 bei den
Frauen altersstandardisiert um 20 % ab1, 2.
Risikofaktoren
Viele der Risikofaktoren sind inzwischen bestens bekannt, daher sollten diese bei dem
Verdacht eines TCC abgefragt werden. Der erste Risikofaktor, der Beachtung fand, ist die
Exposition gegenüber Chemikalien, insbesondere der aromatischen Amine. Obwohl
diese in Europa inzwischen weitgehend aus den Arbeitsprozessen der chemischen
Industrie sowie der Gummi-, Textil- und Lederverarbeitung entfernt wurden oder
Schutzmaßnahmen vorgeschrieben sind, treten wegen der langen Latenzzeiten auch
heute
noch berufsbedingte
Harnblasenkarzinome
auf.
Ein
weitere wichtiger
Risikofaktor für die Entwicklung eines TCC der Harnblase ist das Rauchen1.
TNM-Klassifikation3
T -Primärtumor
TX
Primärtumor kann nicht erfasst werden
T0
Kein Hinweis auf Primärtumor
Ta
Nicht-invasives papilläres Karzinom
Tis
Carcinoma in situ
T1
Tumour infiltriert subepitheliales Bindegewebe (invasives, aber nicht-muskelinfiltrtives Karzinom)
T2
Mukselinfiltratives Karzinom
T2a
Tumor infiltriert den Muskel in den oberflächlichen Schichte
T2b
Tumour infiltriert den Muskel in den tiefen Schichten Hälfte
T3
Tumour infiltriert perivesikales Gewebe:
T3a mikroskopisch
T3b makroskopisch
T4
Tumour infiltriert: a)Prostata, Uterus, Vagina b)Beckenwand, Abdominalwand
N - Lymphknoten
NX
Regionale LK können nicht bestimmt werden
N0
Keine regionalen LK-Metastasen
N1
LK-Metastasen in einem singulären LK im kleinen Becken
N2
LK-Metastasen in > 1 LK im kleinen Becken
N3
LK-Metastasen im Bereich der A. iliaca communis
M - Fernmetastasen
MX
Fernmetastasen können nicht bestimmt werden
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen
Tabelle 1: TNM-Klassifikation von 2009
Histologisches Grading
1998 wurde von der WHO eine neue Klassifikation der nicht-invasiven TCC der
Harnblase vorgeschlagen und 2004 als „WHO 2004“ publiziert und hat die Klassifikation
von 1973 „WHO 1973“ abgelöst. Dennoch wird empfohlen bei einer Befunderstellung
beide Klassifikationen zu beschreiben. Bei der Klassifikation nach WHO 2004 wurde auf
eine histologische Beschreibung der Tumoren geachtet, die spezifische zytologische und
architektonische Kriterien beinhaltet. Darüber hinaus wurden das klassische Grading
(G1, G2, G3) durch PUNLMP (papillary urothelial neoplasia with low malignant potency),
low-grade und high-grade abgelöst. Für dezidierte Angaben zu Änderungen der
Klassifikationen kann auf die Publikation „Seitz et. al. Harnblasentumoren: Die neue
WHO-Klassifikation 2004“4 verwiesen werden. Tabelle 2 zeigt eine orientierende
Gegenüberstellung der veränderten Einteilung, während Tabelle
3 die Rezidiv-,
Progressions- und Mortalitätsstatistik aufführt.
Zuordnung der Tumoren aus der WHO-Klassifikation von 1973 zur WHO-Klassifikation von 2004
WHO 1973
WHO 2004
G1
PUNLMP
G1
Low grade Karzinom
G2
G2
High grade Karzinom
G3
Tabelle 2: Gegenüberstellung der WHO-Klassifikation von 1973 und 2004
Rezidiv-, Progressions- Mortalitätsraten der PUNLMP, low grade- und high grade Karzinome
Rezidive in %
Progression in %
Mortalität in %
PUNLMP
35
4
0,5
Low grade Karzinome
70
10
5
High grade Karzinome
75
15-40
20
Tabelle 3: Rezidiv-, Progressions- Mortalitätsraten
Klinik und Symptome
Klassisch und in jedem Lehrbuch beschrieben ist die sog. schmerzlose Hämaturie. Diese
gehört in jedem Fall fachurologisch abgeklärt. Oberflächliche und nicht-muskelinvasive
Tumoren äußern sich nur selten mit zusätzlichen Scherzen. Gelegentlich treten
oberflächliche Tumoren mit einer Zystitis auf, daher muss nach Abklingen einer Zystitis
immer der Urinstatus kontrolliert werden, ob eine Hämaturie weiter fortbesteht. Bei
den Carcinoma in situ (CIS), die flache oberflächliche Tumoren mit aggressivem
Potential
darstellen,
können
gelegentlich
zusätzlich
eine
Dysurie
und
eine
Drangkomponente auftreten ohne den Nachweis einer Hämaturie. Bei Ausschluss einer
Harnwegsinfektion und Fortbestehen der Symptomatik muss auch hier eine
fachurologische Abklärung empfohlen werden.
Oberflächliche Tumioren und die CIS entziehen sich der klinischen-körperlichen
Untersuchung. Die Abdomensonographie gilt auch trotz der inzwischen höher
frequenten Ultraschallsonden nicht als Diagnostikum der Wahl zur Detektion der
Blasentumoren. Gelegentlich können diese aber im Ultraschall bei guter Blasenfüllung
dargestellt werden. Zusätzlich kann durch die Sonographie ohne Strahlenbelastung und
Kontrastmittel eine Abflussstörung aus dem oberen Harntrakt durch ein das Ostium
verlegendes Karzinom ausgeschlossen werden. Zusätzlich kann der obere Harntrakt im
Bereich der Nierenbeckenkelchsystems und die Niere selbst sehr gut beurteilt werden
(Nierentumoren, Nierenbeckentumoren), ohne aber der Möglichkeit definitiv einen
Tumor auszuschliessen. In der Literatur wird der Ultraschall im Bereich des oberen
Harntraktes
der
Ausscheidungs-Urographie
zur
(AUG)
Beurteilung
einer
Harnleiterobstruktion gleichgesetzt5.
Das AUG wird verwendet um Kontrastmittelaussparungen als indirekten Hinweis für ein
TCC
zu
interpretieren.
Kontrastmittelaussparungen
können
im
Nierenbeckenkelchsystem, im Harnleiter und in der Blase nachgewiesen werden.
Kontrastmittelaussparungen sind aber nicht tumorspezifisch, sie können auch bei
benignen Erkrankungen auftreten z. B. in die Blase hineinprolabierende ProstataMittellappen, Urolithiais, Ureteritis cystica, Blutkoagel, etc.. Dennoch wird in Leitlinien
das AUG zur Abklärung des oberen Harntraktes gefordert, wenngleich die Inzidenz des
TCC des oberen Harntraktes bei nur knapp 2% liegt und auf 7,5% ansteigen kann,
abhängig von der Lokalisation des Blasentumors, der Multifokalität und Aggressivität
der Tumoren6,
7.
Inzwischen wird auch häufig alternativ zum AUG eine
Computertomographie (CT) mit Ablaufphase durchgeführt. Diese hat im Vergleich
eine
höhere
Strahlenbelastung,
kann
dafür
eine
bessere
Beurteilung
der
Parenchymorgane ermöglichen. Gleichzeitig erfolgt dabei ein komplettes Staging mit
Beurteilung der Lymphknoten (LK). Unabhängig davon, weder der Ultraschall noch das
AUG oder CT hat einen Stellenwert bei der Diagnose eines CIS.
Urinzytologie
Die Blasenspülzytologie hat nachweislich eine sehr hohe Sensitivität bei der Detektion
des TCC, wenn es um high-grade Karzinome, inkl. der CIS geht. Gerade bei den CIS und
bei den high grade Karzinomen kann die Urinzytologie eine Sensitivität von über 90%
erreichen8, auch wenn eine Meta-Analyse wesentlich schlechtere Sensitivitäten erhoben
hat. Hier zeigte sich eine Sensitivität bei high grade Karzinomen um 65%, während bei
low-grade Karzinomen (G1 und G2) diese unter 30% lag9. Auch sind die Ergebnisse der
Zytologie untersucherabhängig. Nichtsdestotrotz nimmt die Zytologie in Kombination
mit der Zystoskopie eine zentrale Rolle bei der Diagnostik der TCC der Harnblase ein, da
insbesondere die Spezifität in erfahrenen Händen über 90% liegt.
Urinmarker-Kits
Kommerziell erhältliche Urinmarker-Kits (Bladder tumor antigen test = BTA;
ImmunoCyt; Nuclear matrix protein 22 test =NMP22; UroVysion) sind zwar inzwischen
in der klinischen Anwendung, bisher aber in keiner Leitlinie aufgenommen.
Der BTA-Test wurde in einer prospektiven Multizenterstudie an 501 Patienten
evaluiert und zeigte hohe falsch-positive Raten, inbesondere in Anwesenheit andere
urologischer
Erkrankungen,
wie
Harnwegsinfekte,
Urolithiasis,
benigne
Prostatahyperplasie, Hämaturie und andere. Ferner wurden 47% der Tumoren, die bei
der Zystoskopie gefunden wurden, übersehen. Der Test ist von der US Food and Drug
Administration (FDA) zur Nachsorge von Blasentumoren zugelassen, allerdings nur in
Kombination mit der Zystoskopie10. Der ImmunoCyt kombiniert die Zytologie und
Immunfluoreszenz und kann nur in einem Speziallabor durchgeführt werden. Der Test
ist sehr teuer und die Gesamt-Sensitivität wurde auf 50-100% (!) geschätzt11. Seine
Spezifität liegt bei 69-79% mit einer hohen Rate an falsch-positiven Ergebnissen in der
Anwesenheit von Harnwegsinfekten und benigner Prostatahyperplasie12. Alledings hat
der Test eine erhöhte Sensitivität im Vergleich zur konventionellen Zytologie v.a. in den
low-grade Karzinomen, welche zu Ungunsten der Spezifität und des positiven
Vorhersagewertes geht13. In Anlehnung an den BTA-Test soll der ImmunoCyt-Test nur
in Kombination mit der Zystoskopie angewendet werden und nur zur Nachsorge bei
Patienten mit nachgewiesenem TCC der Harnblase. Der Nuclear Matrix Protein 22
Bladder Check wurde ebenfalls von der FDA zur Nachsorge beim BlassentumorPatient aber auch Screening-Test für Patienten zugelassen, die Symptome oder
Risikofaktoren für einen Blasentumor aufweisen. The NMP22 BladderChek Test
Sensitivitäten lagen bei 50% and 90% beim nicht-invasiven bzw. beim invasiven
Blasentumor, die Spezifität bei 86%11. In einer kürzlich publizierten Studie an 1772
Arbietern der Chemischen Industrie mit einer Exposition zu aromatischen Aminen
konnte gezeigt werden, dass der NMP22 BladderCheck-Test durch Hämaturie,
Harnwegsinfektion und konzentriertem Urin beeinträchtigt wird14. UroVysion ist ein
Fluoreszenz-in-situ-Hybridiserungs-Test (FISH), der genetische Alterationen detektiert.
Dieser Test wurde ebenfalls von FDA zugelassen in der Nachsorge und Frühdiagnose bei
Patienten mit einer Hämaturie11.
Generell, wurden die einzelnen Test-Kit nicht in die Guidelines aufgenommen und
werden weiter evaluiert. Solange verlässliche Markersystem oder die Kombination aus
solchen nicht validiert sind, bleibt die Zystoskopie der Goldstandard, um eine frühe
Diagnose zu stellen.
Cystoskopie
Die Zystoskopie inkl. der transurethralen Resektion der Harnblase (TURB) ist die
einzige Möglichkeit mit der mit Sicherheit ein TCC der Harnblase diagnostiziert werden
kann.
Als Standardprozedur gilt die Weißlicht-Zystoskopie. In der Weißlicht-Zystoskopie
können allerdings Läsionen übersehen werden, da sie evtl. zu klein sind. Auch CIS
können gelegentlich nicht sicher in der Weißlicht-Zystoskopie erkannt werden. Daher
wird vielerorts die Photodynamische Diagnostik (PDD) eingesetzt, die nach
intravesikaler Instillation von Hexaminolävulinsäure und unter Einsatz von violettem
Licht eine Fluoreszenz-Zystoskopie ermöglicht. Damit lassen sich auch suspekte
Areale mit einer erhöhten Sensitivität diagnostizieren und resezieren. Dies trifft für
papilläre Tumoren zu, aber in besonderem Maße für die aggressiven CIS1. Insgesamt
konnten in einer Übersichtarbeit prospektiver Studien ein Zugewinn an Detektion um
20% durch die PDD identifiziert werden15. Allerdings treten auch falsch-positive Raten
durch Harnwegsinfektionen und Blaseninstillationstherapie (s. u.) auf. Der Einfluss der
PDD-gestützten TURB auf das Überleben ist nicht abschließend geklärt. Wenngleich
einige gut angelegte kleinen Studien einen deutlichen Vorteil für die PDD eruieren
konnte, ist diese Thematik nicht abschliessend geklärt. Die Empfehlungen werden dahin
gehend geben, dass die PDD v. a. bei Patienten mit CIS bzw. high-grade Karzinomen
hilfreich ist. Die Abbildung 1 und 2 zeigen einen Blasentumor in der Weisslicht- bzw. in
der Floureszenz-Zystoskopie.
Adjuvante Therapie nach TUR-Blase
Nach stattgehabter TUR-Blase wird abhängig vom intraoperativen Befund, einen RisikoScore für die Rezidiv- und Progressionsraten sowie vom postoperativen histologischen
Befund eine intravesikale Instillationstherapie empfohlen.
Dabei gibt es abhängig von den o. g. Parametern die unterschiedlichsten Varianten von
der einmaligen, sofortigen intravesikalen Chemotherapie (z. B. mit Mitomycin C) bis zur
intravesikalen Erhaltungs(chemo)therapie bis zu einem Jahr. Darüber hinaus kann bei
bestimmten Risikoprofil eine intravesikale Immuntherapie mit Instillation von Bacillus
Calmette-Guérin (BCG) in die Blase. Gerade letztere hat erhebliche Nebenwirkungen,
so dass hier die Patienten-Compliance darunter leidet. Dies liegt auch darin begründet,
dass eine Induktionstherapie mit BCG nicht ausreichend ist, sondern dass eine mind. 1jährige Erhaltungstherapie notwendig wird, um eine Progression zu verhindern.
Patienten mit einem CIS oder pTapT1-Tumoren mit einem hohen Progressionsrisiko
weisen die Indikation für eine mindestens 1-jährige Instillationstherapie mit BCG auf.
Staging beim histologische gesicherten muskel-infiltrativen Blasentumor
Die Empfehlungen der Europäischen Gesellschaft für Urologie legt fest, dass entweder
eine Computertomographie (CT) des Thorax, des Abdomens und des Beckens
durchgeführt werden soll. Bei der Festlegung des Lokalbefundes an der Blase ist die
Magnetresonanztomographie (MRT) der CT überlegen. Bei der Bildgebung geht es
darum, den lokalen Befund zu beurteilen. Gleichermaßen wichtig ist die Beurteilung der
Lymphknoten (LK), des oberen Harntraktes und anderer Organe. Eine PET/CTDiagnostik hat beim TCC der Harnblase keinen Stellenwert16 (Abbildung 3).
Indikation zu radikalen Cystektomie beim nicht-muskelinvasiven Blasentumor
Einige Experten sind der Meinung, dass auch Patienten mit einer bestimmten
Risikokonstellation auch mit nicht-muskelinvasiven Blasentumoren einer radikalen
Zystektomie zugeführt werden sollen. Dies trifft für Patienten zu, die multiple
rezidivierende high-grade Tumoren, high-grade pT1-Karzinome, high-grade Karzinome
mit begleitenden CIS und Patienten, die als BCG-Versager gelten. Generell sollte diesen
Patienten die beiden therapeutische Optionen dargestellt werden: Sofortige Cystektomie
versus konservatives Management mit BCG. Wird eine Cystektomie rechtzeitig
durchgeführt, also solange die Muskulatur nicht infiltriert ist, liegt die 5-Jahres
Überlebensrate bei > 80%. Auf der anderen Seite kann eine Verzögerung einer
Zystektomie durch zu langes konservatives Vorgehen (BCG) die Prognose verschlechtert
werden1.
Cystektomie
Die Zystektomie ist der Goldstandard für pT2-pT4 Blasenkarzinome, hat aber eine
erhebliche Morbidität von ca. 50% und eine perioperative Mortalität von ca. 3%16. Auch
Patienten > 75 profitieren von einem solchen Eingriff17. Wichtigste prognostische
Faktoren sind das Vermeiden positiver Schnittränder und ein pT0-Status in der
postoperativen Histologie. Integraler Bestandteil der Zystektomie ist auch die
Lymphadenektomie (LAE) der regionalen LK. Retrospektive Analysen konnten zeigen,
dass eine extendierte LAE das Überleben verbessern konnte. Dennoch gibt es über die
Ausdehnung der LAE keinen Standard16.
Bei der Wahl der Harnableitung konkurrieren das klasische Ileum-Conduit mit den
kontinenten Ableitungen, wie Pouch und Neoblase. Die geeignete Form muss individuell
mit dem Patienten besprochen werden.
Alternativen zur Cystektomie
Die alleinige TUR-Blase beim muskelinvasiven Blasentumor sollte nur indiziert werden,
wenn der Patient aufgrund von Komorbiditäten nicht für eine Zystektomie geeignet ist
oder diese ablehnt. Die TUR-Blase mit anschließender Chemotherapie (CTX) sowie die
alleinige CTX sollten als experimentell angesehen werden. Die alleinige externe
Bestrahlung kann in Betracht gezogen werden, wenn es sich um einen blutenden
muskelinvasiven Blasentumor handelt, der transurethral nicht beherrscht werden kann
und/oder der Patient nicht für eine kurative/palliative Cystektomie aufgrund von
Komorbiditäten geeignet ist oder sie ablehnt16. Multimodale blasenerhaltende
Strategien, im Sinne einer TUR-Blase mit konsekutiver Radiatio in Kombination mit
einer Chemotherapie ist eine Alternative bei gut selektionierten, gut informierten
Patienten mit guter Compliance, die eine Zystektomie aus medizinischen oder
persönlichen Gründen ablehnen16.
Neoadjuvante Chemotherapie
Zur neoadjuvanten Chemotherapie (CTX) beim muskelinvasiven Karzinom der
Harnblase gibt es in der älteren Literatur widersprüchliche Angaben. Dennoch wurden
drei Meta-Analysen (MA) zu dieser Thematik publiziert mit der Fragestellung, ob sich
das Gesamtüberleben verlängert. Die erste MA ergab eine 5% absoluten Benefit nach 5
Jahren und entsprach einer 50% Überlebenschance 5 Jahre nach Cystektomie und
neoadjuvanter CTX im Vergleich zu 45% ohne neoadjuvante CTX18. Die zweite MA ergab
wieder einen Benefit von 5% und einen 5-Jahresüberlebensrate (JÜR) von 55% versus
50%19. In der dritten MA konnten diese Ergebnisse bestätigt werden16. Dabei scheint die
Subgruppe mit pT3-Tumoren am meisten zu profitieren, mit einem numbers need to
treat (NTT) Verhältnis von 9:120. Das „richtige“ Schema ist nicht bekannt, allerdings
scheint eine Cisplatin-haltige Kombinationstherapie nötig zu sein16. Inzwischen
existieren Langzeitergebnisse der größten Studie zur neoadjuvanten CTX (3 Zyklen:
Cisplatin, Methotrexat, Vinblastin) vor Cystektomie publiziert worden. Die Ergebnisse
dieser Studie zeigten eine statistisch signifikante Reduktion der Mortalität um 16%, was
sich in einer 10-JÜR von 36% versus 30% äußert.
Adjuvante Chemotherapie
Neuere Daten zeigen wieder vielversprechende Daten zur adjuvanten Chemotherapie,
die nach den Leitlinien der EAU nur im Rahmen von Studien durchgeführt werden soll.
In einer Phase III Studie wurden Patienten mit pT3 Tumoren und/oder LK-Metastasen
mit einem 3-er Schema bestehend aus Paclitaxel, Gemicitabin und Cisplatin innerhalb
von 8 Wochen einer CTX unterzogen und mit einer Kontrollgruppe ohne CTX mit dem
Endpunkt
Gesamtüberleben
verglichen.
Dabei
zeigte
sich
ein
signifikanter
Überlebensvorteil für die CTX-Gruppe (5-JÜR 60% vs. 31% ohne CTX). Aufgrund von
Rekrutierungsschwierigkeiten wurde die Studie vorzeitig beendet21.
Zusammenfassung:
Das Urothelkarzinom zeigt sich klinisch und histologisch sehr heterogen. Abhängig vom
T-Staging und Grading werden unterschiedliche Therapiestrategien gewählt. Dabei zeigt
sich eine Bandbreite von der wenig invasiven TUR-Blase mit/und ohne intravesikaler
Blaseninstillation bis hin zu neoadjuvanten und adjuvanten Chemotherapie inkl.
radikaler Cystektomie. Die Kompetenz bei Diagnose und Therapie aller Tumorstadien
liegt beim Urologen.
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Priv.-Doz. Dr. med. habil. Michael Seitz
UroClinic Bogenhausen
Richard-Strauss-Strasse 82
81679 München