Seminar aus der Reihe “Nutritive Medizin" PABA Biotin („akzessorische Nährstoffe“) Nährstoffe“) („akzessorische von Dr. med. Udo Bö Böhm Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 1 Inhalte Allgemeines & Chemie Wirkungen & Nebenwirkungen Vorkommen, Vorkommen, Formen & Dosierung Anwendungsgebiete Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 2 1 PABA (para-Aminobenzoesäure) (C7H7NO2) Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 3 ParaPara-Aminobenzoesä Aminobenzoesäure - Allgemeines • organische aromatische Carbonsä Carbonsäure (aus der Gruppe der Carboxlysä Carboxlysäuren) uren) • Essentieller Baustein der Folsä Folsäure • häufig den B-Vitaminen als B10 zugeordnet oder als “Vitamin R” R” bezeichnet (ist aber kein Vitamin) Vitamin) Neben p-Aminobenzoesä Aminobenzoesäure (4(4-Aminobenzoesä Aminobenzoesäure) gibt es zwei weitere stellungsisomere Formen: Formen: • 2-Aminobenzoesä Aminobenzoesäure = Anthranilsä Anthranilsäure (bei Herstellung von Farbstoffen, Farbstoffen, Pharmaka oder Fotochemikalien verwendet) verwendet) • 3-Aminobenzoesä Aminobenzoesäure (bei Farbstoffherstellung verwendet) verwendet) Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 4 2 ParaPara-Aminobenzoesä Aminobenzoesäure - Allgemeines • wasserlö wasserlöslich • bildet farblose Kristalle (lö (löslich in heiß heißem Wasser, Ethanol, Ether, Eisessig) • leicht oxidierbar, z. B. mit Eisen(III) Eisen(III)--Salzen • an Luft oder Lichteinwirkung leicht gelblichgelblich-rote Verfä Verfärbung • Nach oraler Aufnahme treten als Hauptmetaboliten Hauptmetaboliten p-Aminohippursä Aminohippursäure (PAH) (PAH) und p-Acetylaminohippursä Acetylaminohippursäure (4(4-Acetamidohippursä Acetamidohippursäure, PAAHA) auf Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 5 Wirkungen von ParaPara-Aminobenzoesä Aminobenzoesäure 1. Bestandteil der Folsä Folsäure • PABA essentiell fü für Folsä Folsäurebildung in Pflanzen (s. dort) • PABA essentiell fü für Organismen, die vorgefertigte Folsä Folsäure nicht nutzen, sondern Folsä Folsäure selbst herstellen mü müssen (z.B. z.B. Bakterien aus PABA, Pteridin und Glutamat) Glutamat) -> Wuchsstoff fü für Mikroorganismen (z.B. Cancida, Cancida, MalariaMalaria-Erreger) -> Unterstü Unterstützt bei anderen Lebewesen Folsä Folsäurebildung durch Darmflora (z.B. Mensch, Hü Hühner, Ratten) • PABA fü für Menschen nicht essentiell (Mensch nutzt vor allem zugefü zugeführte Folsä Folsäure!) Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 6 3 Folsä Folsäuresynthese in Pflanzen Cytosol Plastid (pflanzliche Zellorganelle) Zellorganelle) GTP (GuanosinGuanosin-Triphosphat) Triphosphat) Chorismat GCH (GPT(GPTCyclohydrolaseCyclohydrolase-1) (Salz der Carbonsä Carbonsäure Chorisminsä Chorisminsäure) ure) DHNDHN-PPP Dihydroneopterintriphosphat ADCS AminodeoxyAminodeoxyChorismatsynthase PPPi DHN Dihydroneopterin Mitochondrium HMDHP Hydroxymethyldihydropterin HMDHPHMDHP-PP HydroxymethyldihydropterinHydroxymethyldihydropterinPyrophosphat ADC (Aminodeoxychorismat) Aminodeoxychorismat) ADCL AminodeoxyAminodeoxyChorismatlyase PABA Dihydropteroat DihydrofolatDihydrofolatSynthase Glutamat PABAPABA-Glc (PABA(PABA-GlukoseGlukose-Ester) Dihydrofolat DihydrofolatDihydrofolatReduktase Glutamat PABAPABA-Glc (PABA(PABA-GlukoseGlukose-Ester) Tetrahydrofolat Vacuole Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 7 Folsä Folsäuresynthese in Bakterien Anmerkung: Sulfonamide sind kompetetive Inhibitoren von Enzymen, Enzymen, die mit PABA agieren. agieren. Deshalb inhibieren sie die bakterielle Biosynthese von Folat Pteridin PABA ADC (Aminodeoxychorismat) Aminodeoxychorismat) PteridinPteridin-Synthase Sulfonamide Dihydropteroat Glutamat DihydrofolatDihydrofolat-Synthase Dihydrofolat Chorismat (Salz der Carbonsä Carbonsäure Chorisminsä Chorisminsäure) ure) Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 Glutamat DihydrofolatDihydrofolat-Reduktase Trimethoprim Tetrahydrofolat 8 4 Wirkungen von ParaPara-Aminobenzoesä Aminobenzoesäure 2. Konzentriert sich in Hautzellen und unterstü unterstützt Pigmentbildung • „Schö Schönheitsvitamin“ nheitsvitamin“ („gesunde und glatte Haut und Haare“ Haare“) (wirkt z.B. gegen graues Haar in Kombination mit Pantothensä Pantothensäure) ure) • „Sonnenschutzvitamin“ Sonnenschutzvitamin“: Schutz vor Hautschä Hautschäden durch UVUV-Strahlung (aber nicht vor UVUV-B-induzierter Unterdrü Unterdrückung des Immunsystems) • Autoimmunerkrankungen (z.B. Lupus Erythematodes, Erythematodes, Sklerodermie) Sklerodermie) -> zum Schutz der Haut vor Verletzungen und Verhä Verhärtung • Behandlung von Verbrennungen • Versuch bei Behandlung der Vitiligo (in Kombination mit Pantothensä Pantothensäure) ure) Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 9 Wirkungen von ParaPara-Aminobenzoesä Aminobenzoesäure • Darm: -> aktiviert Darmflora, schü schützt Darmwä Darmwände -> agiert als CoCo-Enzym in Verdauung und Verwertung von NahrungsNahrungs-Proteinen -> reduziert bei GlutenGluten-Empfindlichkeit MagenMagen- und DarmDarm-Reaktionen • Evtl. Fö Förderung der Erythrozytenbildung • Evtl. Hemmung der Thromboxanbildung (dadurch Verlangsamung der Blutgerinnung) • Evtl. antioxidative Wirkung und Zellmembranschutz • Evtl. Schutz vor Asthmabeschwerden und Ozonschä Ozonschäden Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 10 5 Nebenwirkungen und Überdosierung von PABA • Allergien • SulfonamidSulfonamid-Inaktivierung (> 30 mg/Tag) -> strukturelle Ähnlichkeit beider Verbindungen • Bei Überdosierung (> 5 g/Tag): Gefahr von Hautrö Hautrötung, Magersucht und Übelkeit, Leberschä Leberschäden (durch Anreicherung in Leber) Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 11 ParaPara-Aminobenzesä Aminobenzesäureure-Mangel Keine verwertbaren Daten vorhanden Ursachen: • Folsä Folsäuremangel Folgen: • Ekzeme • Verdauungsstö Verdauungsstörungen • Erschö Erschöpfung, Mü Müdigkeit, Gereiztheit • Kopfschmerzen, Depressionen • Vorzeitiges Ergrauen der Haare Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 12 6 Natü Natürliche PABA (C7H7NO2)-Quellen • Leber, Bierhefe, Niere • Vollkornprodukte, brauner Reis, Melasse • Weizenkeime und Kleie • Milch (Muskelfleisch enthä enthält wenig PABA) • Manche Darmbakterien bilden PABA aus Chorismat (auch beim Menschen) Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 13 ParaPara-Aminobenzoesä Aminobenzoesäureure-Indikationen • Verlangsamung der Alterung von Haut und Haaren • Begleitende Behandlung von Brandwunden • Schutz vor Sonnenbestrahlung und Ozonschä Ozonschäden • Verbesserung der Pigmentbildung • Vitiligo • Unterstü Unterstützung der Behandlung von Lupus erythematodes und Sklerodermie • Beeinflussung der Darmfunktion (z.B. Darmflora, Schleimhä Schleimhäute) • Thrombosenprä Thrombosenprävention ? Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 14 7 Biotin (Vitamin H) Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 15 Biotin - Allgemeines • Wasserlö Wasserlösliches B-Vitamin (Bei pHpH- 5-8 bestä beständig gegen Luft und Hitze, Hitze, Instabil gegenü gegenüber UVUV-Licht) Licht) • Bizyklische Verbindung: HexahydroHexahydro-2-oxooxo-1H1H-thieno [3,4[3,4-d] imidazolimidazol-4-pentansä pentansäure 8 mö mögliche Stereoisomere, Stereoisomere, davon in der Natur nur eins: D-(+)(+)-Biotin • Faktor aus Hefen seit Anfang 20. JH bekannt 1931 entdeckt, 1935 isoliert 1942 Strukturaufklä Strukturaufklärung (Vigneaud (Vigneaud)) • Erste Synthese 1943 (Hoffmann La Roche) Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 16 8 Biotin – Verdauung und Absorption Bei Verdauung hydrolytische Freisetzung aus Proteinbindung (Proteolyse) Proteolyse) Es entsteht Ɛ–N-Biotinyllisin, Biotinyllisin, aus dem Biotin freigesetzt wird: • vor Absorption durch Biotinidase (aus PankreasPankreas- und Darmsaft) in der Dünndarmschleimhaut • nach Absorption durch PlasmaPlasma-Biotinidase im Plasma -> Aufnahme und Recycling BiotinidaseBiotinidase-abhä abhängig Biotin kann im Darm mit Avidin (wasserlö (wasserlösliches basisches Glykoprotein des rohen Eiklars) eine Bindung eingehen. Diese ist durch PankreasPankreas-Proteasen nicht spaltbar (dazu ist AvidinAvidin-Denaturierung durch Erhitzen nö nötig) Die Biotinabsorption erfolgt • aktiv (Hemmung durch Pantothensä Pantothensäure und Liponsä Liponsäure) ure) • passiv (nahezu vollstä vollständig durch Diffusion) Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 17 Biotin - Wirkungen 1. Coenzym bei Carboxylierungsreaktionen (Mitochondrien und Cytosol „rund um den Citratzyklus“ Citratzyklus“: -> Bereitstellung von Vorlä Vorläufersubstanzen -> LipoLipo- und Glukogenese 2. Cofaktor: Cofaktor: 200 Gene sind Biotinabhä Biotinabhängig (z.B. Zellwachstum, DNADNA-Synthese) 3. Signalweitergabe und Steuerung von Entzü Entzündungsprozessen (z.B. Reduzierung von NFkB, NFkB, TNFα TNFα und ILIL-1β) 4. Klassisches „Haut - Haare - Nägel – Vitamin“ Vitamin“ Aktiviert Stoffwechsel der Haarfollikel (mit Cystin und Zink) Verbessert Qualitä Qualität des Keratins Beteiligung an Zytokinexpression der Keratinozyten Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 18 9 Biotin und Carboxylierungsreaktionen (Carboxyl(Carboxyl-Transferasen) Transferasen) 1. AcetylAcetyl-CoACoA-Carboxylase (Mitochondrien, Mitochondrien, Cytosol) Cytosol) Fettsäurebiosynthese (MalonylMalonyl-CoACoA-Bildung aus AcetylAcetyl-CoA) CoA) 2. PyruvatPyruvat-Carboxylase (Mitochondrien) Mitochondrien) Einleitender Schritt der Glukoneogenese (OxalacetatOxalacetat-Bildung aus Pyruvat) Pyruvat) 3. PropionylPropionyl-CoACoA-Carboxylase (Mitochondrien) Mitochondrien) Einleitender Schritt für Einfü Einführung von PropionylPropionyl-CoA (aus Valin, Valin, Isoleucin, Isoleucin, Methionin oder Threonin bzw. bzw. aus ungeradzahligen Fettsä Fettsäuren) uren) über D-MethylMethyl-MalonylMalonyl-CoA in Citratzyklus 4. β-MethylcrotonylMethylcrotonyl-CoACoA-Carboxylase (Mitochondrien) Mitochondrien) Abbau von Leucin, Leucin, Synthese von Cholesterol (über (über β–MethylMethylglutaconylglutaconyl-CoA aus β-MethylMethyl-crotonylcrotonyl-CoA) CoA) Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 19 BiotinBiotin-abhä abhängiger Intermediä Intermediärstoffwechsel Oxalacetat GlukoGluko-Neogenese Pyruvat AS Fettsä Fettsäuren Pyruvat 2 Biotin Glykogen GlycerinaldehydGlycerinaldehyd-3-Phosphat AcetacetylAcetacetylCoA 4 Oxalacetat Malat CitratCitratZyklus Lipogenese (Fette) Fettsä Fettsäuren AcetylAcetyl-CoA PyruvatPyruvatCarboxylase Cytosol β-MethylMethylCrotonylCrotonyl-CoACoACarboxylase Leucin Citrat MalonylMalonyl-CoA 1 AcetylAcetyl-CoACoACarboxylase AcetylAcetyl-CoA Biotin Biotin Citrat Mitochondrium SuccinylSuccinyl-CoA Biotin PorpionylPorpionyl-CoACoACarboxylase Threonin, Threonin, Valin, Valin, Isoleucin, Isoleucin, Methionin Ungeradzahlige FS Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 3 PropionylPropionyl-CoA Propionsä Propionsäure Propionsä Propionsäure 20 10 Biotin – Status • Plasmaspiegel 200 - 1200 µg/l (7(7-12 % reversibel an Plasmaprotein gebunden, 10 % liegen intraerythrozytä intraerythrozytär vor) • Ausscheidung über Urin 2525-50 µg/Tag in freier Form oder als unbekannte Metabolite • Ausscheidung über Faeces • Mangel < 0,2 µg/l Biotin liegt in Nahrung vorwiegend in proteingebundener Form vor -> fü für Analyse ggf. Herauslö Herauslösung aus Proteinbindung nö nötig (fehleranfä (fehleranfällig!) Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 21 Biotin - Vorkommen • in fast allen Lebensmitteln (nur geringe Konzentrationen) • Leber, Niere, Eigelb, Milch, Hefe • Synthese durch physiologische Darmflora (Bedeutung noch unklar) Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 22 11 Biotin - Vorkommen Biotinreiche Lebensmittel Kalbsleber Sojabohnen Bierhefe Weizenkleie Haferflocken Champignons Hühnerei Avocado Vollmilch Menge µg 100 g 100 g 30 g 50 g 100 g 100 g mittelgroß mittelgroß 100 g 100 g 75 60 30 22 20 16 12 10 75 Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 23 Biotin - Mangel • Selten (geringer Bedarf, ubiquitä ubiquitäres Vorkommen) • Ursachen – Zufuhrmangel (Fasten, chron. chron. Erkrankungen, Alkohol, Leberschaden) – Medikamente (Antibiotika, orale Kontrazeptiva) – Hämodialyse – erhö erhöhter Bedarf (z.B. Schwangerschaft u. Stillzeit, bei unzureichender Ernä Ernährung) – Fehlernä Fehlernährung (viel Hü Hühnereiweiß hnereiweiß: Avidin bindet Biotin) Biotin) – Kurzdarmsyndrom, obere Teilresektion – genetischer Defekt (multipler Carboxylasedefekt) Carboxylasedefekt) – angeborener BiotinidaseDefizienz Biotinidase (-> unzureichende Resorption) Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 24 12 Biotin - Mangelsymptome • Appetitlosigkeit, Appetitlosigkeit, Magenschmerzen, Magenschmerzen, Anorexie • Depression, Angst, Lethargie, Lethargie, Schwäche • Keratokonjunctivitis • Anämie, Anämie, Cholesterinerhöhung • Haarausfall, Haarausfall, brüchige Fingernägel • Muskelschmerzen, Muskelschmerzen, Kribbeln an Extremitäten • Trockene schuppige gerötete Haut, Seborrhoe (vor allem peroral und perinasal) perinasal) • Neigung zu Mykosen Bei Biotinidasemangel (genetisch) genetisch) zusätzlich: zusätzlich: • Ataxie, Ataxie, Krampfanfälle, Krampfanfälle, Immunstörung • Entwicklungsverzögerung (Wachstum, Wachstum, geistig) geistig) Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 25 Biotin - Indikationen • genetischer Biotinidasemangel: Biotinidasemangel: 1 - 40 mg (!) pro Tag • HautHaut-, HaarHaar-, Nagelverä Nagelveränderungen • seborrhoische Dermatitis b. Säugl. ugl. u. Kleinkindern • Diabetes (verbesserte Insulinwirkung?) • psychische Stö Störungen wie Depressionen, Panikattacken (zus. mit Vit. C, B1, B6, B12, Niacin, Folsä Folsäure) Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 26 13 Biotin - Indikationen • FehlFehl- u. Mangelernä Mangelernährung durch: rohes Eiweiß Eiweiß (mit nichtnicht-denaturiertem Avidin) Avidin) parenterale Ernä Ernährung Malabsorptionssyndrom Resektionen des ob. Dü Dünndarms Diä Diäten Alkoholismus • Dialysepatienten • Schwangerschaft und Stillzeit • Medikamente (Antibiotika, hormonelle Kontrazeptiva) Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 27 Biotin - Überdosierung Überdosierungen und Nebenwirkungen sind nicht bekannt Längerdauernde Gabe von 200 mg pro Tag oral oder 20 mg parenteral zeigt keine Nebenwirkungen und ist nicht toxisch Es gibt keine Obergrenze fü für die tä tägliche Gesamtzufuhr Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 28 14 Diagnostik von PABA und Biotin • Ernä Ernährungshrungs- und Lebensstilanamnese • Symptomatik • Laboruntersuchung Substanz Blutwerte PABA Nicht verfü verfügbar Biotin Plasma: 200 - 1200 µg/l Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 29 Dosierung von PABA und Biotin PABA Prä Präventiv: Therapeutisch: Extrem: 3030-300 mg 1-2 g / Tag (z.B. zum Hautschutz, bei Vitiligo) Vitiligo) bis zu 12 g (z.B. bei Autoimmunkrankheiten) Zum Sonnenschutz auch topisch (in Alkohol) Biotin Prä Präventiv: Kinder prä präventiv: Therapeutisch: Therapeutisch: 30– 30–60 µg (DGE) bis 100– 100–300 µg (Pauling) 1010-35 μg 0,20,2-20 mg z.B. z.B. für Haut, Haare, Haare, Nägel: gel: 2,5 - 5 mg über mind. 6 Monate bei Biotinidasemengel 1 - 40 mg (!) pro Tag Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 30 15 PräparatePräparate-Beispiele PABA 400 mg Kps. Kps. PABA 1000 mg Tbl. Tbl. PABA 1000 mg Tbl. Tbl. Nature Power Vitabay Nature‘ Nature‘s Plus Biotin 2,5 mg Biotin 2,5 mg Biotin 5 mg Biotin 10 mg ASmedic Pure encapsulations Beta Hexal z.B: z.B: D-Biotin Plus (mit 400 mcg Biotin) Biotin) Orthotherapia Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 31 PABA, Biotin Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Dr.med. Dr.med. Udo Bö Böhm [email protected] www.boehmwww.boehm-udo.de Dr. Udo Bö Böhm / Copyright 2015 32 16