G1 (≤2%) - GI
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GI-Oncology 2009 5. Interdisziplinäres Update, Wiesbaden, 4.Juli 2009 (Neuro)Endokrine Karzinome des Gastrointestinal-Trakts – Klassifikation und Therapie Bertram Wiedenmann Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Klassifikation Staging von NET Disease Stages • • • • • • • Stage I Stage IIA Stage IIB Stage IIIA Stage IIIB Stage IV T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T4 N0 M0 any T N1 M0 any T any N M1 Mod. Sobin LH and Wittekind Ch (2002) Rindi et al., Virchows Arch., 2006 and 2007 Klassifikation von NET des Gastro-EnteroPancreatischen Systems (WHO 2000/2004) ENETS • WHO Well-differentiated tumor Ki67 < 2% (G1: < 2%) • Well-differentiated carcinoma • (G2: 3-20%) • Poorly differentiated carcinoma • (G3> 20%) • Criteria for malignancy: • Vascular invasion • Distant metastasis • Prerequisite for immunohistological proof of NET: Ki67 2-20% Ki67 > 30% Ki67>20% Synaptophysin and Chromogranin A positive Klöppel et al, Ann N Y Acad Sci 2004 (1014) Survival in Cumulative Foregut-NET according to the TNM-Staging and Grading- System TNM-Stadium Grading stage I G1 stage II G2 stage III stage IV G3 survival time [months] Pape et al., Cancer 2008 survival time [months] Prognostische Relevanz des TNM-Stagings Foregut: Rindi et al Virchows Arch 2006 Mid- & hindgut: Rindi et al Virchows Arch 2007 Mid- & Hindgut-NET Foregut-NET stage I/II cumulative survival stage III I vs. II I vs. III no difference p=0.436 I vs. IV II vs. II p=0.134 p=0.379 II vs. IV p=0.094 III vs. IV p=0.040 I/II vs. III p=0.240 I/II vs. IV p=0.025 III vs. IV stage IV p=0.040 survival time [months] Pape et al Cancer 2008 Jann et al. (in prep.) NET-Grading mittels Ki67-Index G2 (3-20%) G1 (≤2%) Foregut-NET G3 (>20%) Mid- & Hindgut-NET G1 G2 G3 G1 vs. G2 G1 vs. G3 G2 vs. G3 Pape et al Cancer 2008 p = 0.025 p < 0.001 p = 0.015 Jann et al. (in prep.) Therapie Therapeutischer Algorithmus bei Midgut NET Gut differenziert Metastasen? Resektion möglich ? nein Operation Prmarius • Chemoembolisation o.a. ja Operation ja Biotherapie: • Pasireotid (Studie) • RAD 001 (Everolimus)? SSA / Interferon nein ja PD? Biotherapie: SSA (Interferon)? Studien • Chemoembolisation o.a. • Radionuklid-Terapie • Chemotherapie ? • RAMSETE-Studie nein F/U • Debulking? • Radionuklid-Therapie nein CarcinoidSyndrom? • SSA+IFN stabil (RAD 001) F/U PROMID Studien-Design Octreotide LAR 30 mg i.m. every 4 weeks Placebo i.m. every 4 weeks Informed consent Continuation of treatment if no progression Randomization 1:1 Month -1 0 3 6 9 12 15 Screening Primary endpoint: time to tumor progression • • • • Therapie bis PD nach CT oder MRI (WHO) Follow-up bis ad finitum CT und/oder MRT mit blinded central reader Keine Vorbeobachtungsphase vor Therapiebeginn 18 Patienten • Neu diagnostizierte, Therapie-naïve Patienten • Inoperable, gut differenzierte Midgut NETs • Funktional aktive und inaktive Midgut NETs • Meßbarer Tumor mittels CT oder MRT Endpunkte • Primärer Endpunkt - TTP • Sekundäre Endpunkte – Überleben – OR (WHO-Kriterien) – Biochemical response – Symptom control – Quality of life – Safety Placebo-kontrollierte, doppelblinde, prospektive randomisierte Studie zur antiproliferativen Wirksamkeit von Octreotid-LAR bei Patienten mit metastasierten Neuroendokrinen Midgut-Tumoren (PROMID) Patientencharakteristika Octreotid LAR (n=42) Placebo (n=43) Gesamt (n=85) 63.5 (54–70) 61.0 (52–67) 62.0 (54–68) 47.6% 52.4% 53.5% 46.5% 50.6% 49.4% 7.5 (3.5–19.8) 3.3 (1.8–8.9) 4.3 (2.5– 14.3) 16.7% 83.3% 11.6% 88.4% 14.1% 85.9% Karzinoid-Syndrom 40.5% 37.2% 38.8% Resektion des Primärtumors 69.1% 62.8% 65.9% Hepatische Tumorlast 0% >0–≤10% >10–≤25% >25–≤50% >50% 16.7% 59.5% 7.1% 11.9% 4.8% 11.6% 62.8% 4.7% 9.3% 11.6% 14.1% 61.2% 5.9% 10.6% 8.2% Fernmetastasierung 97.6% 97.7% 97.7% Ki-67 bis 2% 97.6% 93.0% 95.3% Chromogranin A erhöht 61.9% 69.8% 65.9% Medianes Alter, Jahre (Range) Geschlecht männlich (%) weiblich (%) Zeit seit Diagnosestellung, Monate (Range) Karnofsky-Index Arnold et al., 2009, JCO, Im Druck ≤80 >80 Biotherapie mit Somatostatinanaloga: antiproliferativ? PROMID-Studie: Octreotide verlängert das Progressions-freie Überleben bei nichtresektablen, metastasierten Midgut-G1/2-NEC Anteil Progressions-freier Patienten 1 Placebo: 43 Pat. / 40 Ereignisse Mediane TTP 6,03 Monate Octreotide-LAR: 42 Pat. / 26 Ereignisse Median TTP 14,26 Monate 0.75 0.5 0.25 Log-Rank: p=0,000072 HR= 0,34 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 TTP [Monate] Rinke et al JCO 2009, im Druck Neuer therapeutischer Algorithmus bei Midgut NET Gut differenziert Metastasen? Resektion möglich ? nein Operation Prmarius • Chemoembolisation o.a. ja Operation ja SSA (Octreotide) nein SSA (Octreotide) PD? • Pasireotid (Studie) • RAD 001 (Everolimus)? • Chemoembolisation o.a. ja • Radionuklid-Terapie • RAMSETE-Studie (RAD 001) nein F/U • Debulking? • Radionuklid-Therapie nein CarcinoidSyndrom? • SSA+IFN stabil F/U Therapiealgorithmus bei pankreatischen NET (ENETS-Guidelines 2006/2007, modifiziert) first-line G1/2 Non- funktioneller NET Progression Streptozotocin-basierte Chemotherapie (Ki67 < 20%) Metastasen? nein Operation Primarius Falconi et al. 2006, Neuroendocrinology Somatostatin analogues > Interferon (Ki67 < 2%) ja SD Follow-up Temozolomid plus Capecitabine (G1 und G2) ? Sunitinib? Everolimus? Radionuklid-Therapie: Andere Phase III, randomisierte, Doppelblind-Studie mit Sunitinib vs Placebo in Patienten mit progredienten, gut differenzierten, malignen pancreatischen NET/C Auswahlkriterien • Gut differenzierter, maligner pankreaticher NET • PD in letzten 12 Monaten • Keine kurative Therpieoption Ausgeglichene Patientenverteilung nach Region • Europa, Asien, Amerika R A N D O M I S A T I O N Arm A Sunitinib 37.5 mg/Tag oral, kontinuierliche tägl. Gabe* Primärer Endpunkt PFS Sekundärer Endpunkt: OS, ORR, DR, TTR, Safety 1:1 Arm B N=340 Placebo* *mit best supportive care ClinicalTrials.gov: NCT00428597 Raymond et al., ESMO-GI, Barcelona, 25.6.09 Study Population* • Patients randomized in 11 countries in Europe, Asia, and the Americas • Approximately 169 patients randomized between June 2007 and April 2009 • Study stopped on recommendation of an independent Data Monitoring Committee Sunitinib (n=75) Placebo (n=79) Median age, years 56 57 Gender, n Male Female 35 40 38 41 Race, n White Asian Other/unspecified† 40 11 24 48 9 22 †Per local regulations, race was not routinely collected in one participating country *Preliminary results Raymond et al., ESMO-GI, Barcelona, 25.6.09 Nebenwirkungen* Most common all-Grade AEs in sunitinib arm Häufigste Grad 3–4 NW im Sunitinib Arm Sunitinib (n=57) Placebo (n=67) Neutropenie 7 (12.3) 0 Hypertonus 5 (8.8) 0 Bauchschmerzen 4 (7.0) 7 (10.4) Diarrhö 4 (7.0) 1 (1.5) 19 (28.4) Hypoglykämie 4 (7.0) 2 (3.0) 20 (35.1) 19 (28.4) Palmar–plantar Erythrodysesthesie 4 (7.0) 0 Veränderung der Haarfarbe 19 (33.3) 1 (1.5) Asthenie 3 (5.3) 3 (4.5) Fatigue 3 (5.3) 6 (9.0) Bauchschmerzen 18 (31.6) 23 (34.3) Leukopenie 3 (5.3) 0 Appetitlosigkeit 18 (31.6) 13 (19.4) Thrombocytopenie 3 (5.3) 0 Neutropenie 17 (29.8) 3 (4.5) Palmar–plantar Erythrodysesthesie 17 (29.8) 2 (3.0) Sunitinib (n=57) Placebo (n=67) Diarrhö 36 (63.2) 25 (37.3) Übelkeit 30 (52.6) 16 (23.9) Erbrechen 22 (38.6) 17 (25.4) Asthenie 20 (35.1) Müdigkeit *Vorläufige Ergebnisse Grad 5 NW Raymond et al., ESMO-GI, Barcelona, 25.6.09 Sunitinib (n=57) Placebo (n=67) 3 (5.3) 3 (4.5) Kaplan-Meier Analyse des Progressions-freien Überlebens* Estimate of median PFS: • Sunitinib, 11.1 months (95% CI: 7.4, NR) • Placebo, 5.5 months (95% CI: 3.5, 7.4) Survival probability 1.0 Hazard ratio 0.397 0.8 • 95% CI: 0.243, 0.649 • p<0.001 0.6 0.4 Sunitinib Placebo 0.2 0 0 5 10 15 20 Efficacy endpoint variable value (months) Placebo, n Sunitinib, n 79 74 *Vorläufige Ergebnisse 25 32 6 14 Raymond et al., ESMO-GI, Barcelona, 25.6.09 1 2 0 0 Therapiealgorithmus bei pankreatischen NET (ENETS-Guidelines 2006/2007, modifiziert) first-line G1/2 Non- funktioneller NET Progression Streptozotocin-basierte Chemotherapie (Ki67 < 20%) Metastasen? nein Operation Primarius Falconi et al. 2006, Neuroendocrinology Somatostatin analogues > Interferon (Ki67 < 2%) ja SD Follow-up Temozolomid plus Capecitabine (G1 und G2) oder Sutent Radionuklid Therapie: Andere Therapisches Vorgehen bei non-kurativ-resektablen NEC Funktioneller NET op. debulking? Somatostatin analogue Alpha-interferon PPI (Gastrinoma) Diazoxide (Insulinoma) op. debulking? Chemoembolisation o.a. PRRT Non-funktioneller NET Gut differenziert (G1/2) SD vs. PD P no TX Trials! SSA IFN ??? STZ + 5-FU Schlecht differenziert (G3) GI Octreotid 2nd line CTx ? Sutent, Temozolomid/Cap. PRRT Chemoembolisation o.a. Targeted Therapies, Angiogeneseinhibitor. Cisplatin + Etoposid Therapisches Vorgehen bei non-kurativ-resektablen NEC Funktioneller NET op. debulking? Somatostatin analogue Alpha-interferon PPI (Gastrinoma) Diazoxide (Insulinoma) Non-funktioneller NET Gut differenziert (G1/2) SD vs. PD P no TX Trials! SSA IFN ??? op. debulking?Lanreotid Pasireotid vs. Placebo Chemoembolisation o.a. PRRT STZ + 5-FU Schlecht differenziert (G3) GI Octreotid RAD001 (RAMSETE) 2nd line CTx ? Sutent, Temozolomid/Cap. PRRT Chemoembolisation o.a. Targeted Therapies, Angiogeneseinhibitor. Cisplatin + Etoposid Charite, Universitätsmedizin, Berlin, CVK Vielen Dank