Psychopharmaka - Klinik Schützen

Psychopharmaka
Wo sind wir im Jahr 2008 ?
Klinik Schützen Rheinfelden
21.10. 2008
Fritz Ramseier stv. Chefarzt
PDAG Klinik Königsfelden
Depression
Pablo Picasso
la mélancholie
Schadet eine Depression ?
Hippocampal Volume (mm³)
7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000
Days of Untreated Depression
0
0
1000
2000
3000
4000
5000
Untreated Depression and Hippocampal Volume Loss
Sheline Y et al Am J Psy 2003; 160: 516 - 1518
1
Co-Morbidity
(N.Kates Institute on Psychiatric Services 1999)
z
71% of diabetic pts had lifetime histories
of one or more psychiatric illnesses
(Lustmann et al J Nerv Men Dis 1986, 174)
z
Depressed pts are 4 times as likely to have
an MI
(Barefoot & Schnoll Circulation 1996, 93:1976)
z
Depressed post-MI pts have a three to four
fold risk of death over the next 6 months
(Fræ
Fræureure-Smith JAMA 1993, 270, 1819)
z
Depressed smokers are 40% less likely to
quit smoking over a 9 year period
(Anda et al JAMA 1990, 264 : 151)
Rückfallrate in %
Wirken Antidepressiva ?
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Woche 12 - 24
Woche 26-38
Fluoxetin
Woche 50-62
Placebo
Optimal Length of Continuation Therapy in Depression :
A Prospective Assessment during LongLong-Term Fluoxetine Treatment
F.W.Reimherr Am J Psy 1998;155 : 1257 - 1253
2
Proportion still in Remission
Warum Psychotherapie ?
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Patients in cognitive behavior therapy
Patients in clinical management
0
12
36
60
72
months
SixSix-Year Outcome of Cognitive Behavior Therapy (CBT)
for Prevention of Recurrent Depression
Fava G. et al Am J Psy 2004; 161 : 18721872-1876
3
Entwicklungen bei der psychotherapeutischen
Behandlung der Depression (APA 2008)
z
z
z
z
z
z
z
z
Kognitive Verhaltenstherapie (CBT)
Verhaltens-Aktivation (Behavioural Activation
Cujpers 2007)
Interpersonelle Psychotherapie (IPT)
Psychodynamische Psychotherapie
Cognitive Behavioral Analysis System of
Psychotherapy CBASP (J.P. McCullough)
CBT und IPT etwa gleich gut
Behavioural Activation im Kommen
Kombination von Psychotherapie und
Medikation alleiniger Medikation überlegen.
4
Total costs of depression in 2000
compared with two earlier studies
Thomas C. et al. Brit J Psy 2003; 183: 514 - 519
Total cost (000
Pounds)
Mortality costs(000
Pounds)
Morbidity costs(000
Pounds)
Outpt.
10000000
9000000
8000000
7000000
6000000
5000000
4000000
3000000
2000000
1000000
0
Inpt.
Medication
1990
1991
2000
GP visits
Total costs > 9Mrd £ (370 Mio £ treatment costs)
109.7 working days lost 2615 deaths
Annual Costs for Bipolar Disorder in
Germany
C.Runge et al. Nervenarzt 2004; 75 : 896896-903
Inpatient care
Outpatient care
Medication
Krankengeld
Rehabilitation
Costs of approximately 5.8 Mrd €uros annually
5
Antidepressiva : Probleme
z
The new selective drugs have a better side effect profile,
profile, than
the old ones,
ones, but it is still considerable :
z
Orgasm-, erectile- and ejaculation- problems
Nausea, dyspepsia, headache, nervousness,
Akathisia, EPS, anorexia
Weight gain
Dry mouth, blurred vision, constipation,
urinary retention, sinus tachykardia, QRS
changes, memory disturbances, narrow
angle glaucoma
z
z
z
z
Some have incredibly long halfhalf-live periods
NE Reuptake Block
Antidepressant effect
Tremor,tachykardia,erectil
e & ejaculatory problems,
problems,
RR 
5HT Reuptake Block
Antidepressant,
Antidepressant,
antianxiety,antipanic,
antianxiety,antipanic, anti
OCD
Dyspepsia,
Dyspepsia, nausea,
nausea,
headache,
headache, EPS, sexual
side effects
DA Reuptake Block
Antidepressant,
Antidepressant,
antiparkinsonian,
antiparkinsonian, Prl↓
Prl↓
activation
5HT1 Blockade
Antidepressant,
Antidepressant,
anxiolytic,
anxiolytic, antiagressive
5HT2 Blockade
Anxiolytic,antidepressant,
Anxiolytic,antidepressant,
antipsychotic,
antipsychotic,
Ejaculatory problems,
problems,
RR↓
RR↓sedation,
sedation, weight gain
Ach Blockade
antidepressant
Glaucoma,
Glaucoma, constipation,
constipation,
urinary ret.,blurred vision,
vision,
QRS changes
H1 Blockade
antiemetic
Sedation,
Sedation, weight gain,
gain,
RR↓
RR↓
α1 Blockade
RR↓
RR↓, sedation
α2 Blockade
arousal
Sexual dysfunction,
dysfunction,
priapism
D2 Blockade
antipsychotic
EPS, sexual dysfunction
6
NE Reuptake Block
Antidepressant effect
5HT Reuptake Block
Antidepressant,
Antidepressant, antianxiety,antipanic,
antianxiety,antipanic,
anti OCD
DA Reuptake Block
Antidepressant,
Antidepressant, antiparkinsonian,
antiparkinsonian, Prl↓
Prl↓
5HT1 Blockade
Antidepressant,
Antidepressant, anxiolytic,
anxiolytic,
antiagressive
5HT2 Blockade
Anxiolytic,antidepressant,
Anxiolytic,antidepressant,
antipsychotic,
antipsychotic,
Ach Blockade
antidepressant
H1 Blockade
antiemetic
α1 Blockade
α2 Blockade
arousal
D2 Blockade
antipsychotic
NE Reuptake Block
Tremor,tachykardia,erectile &
ejaculatory problems,
problems, RR 
5HT Reuptake Block
Dyspepsia,
Dyspepsia, nausea,
nausea, headache,
headache, EPS,
sexual side effects
DA Reuptake Block
activation
5HT1 Blockade
5HT2 Blockade
Ejaculatory problems,
problems, RR↓
RR↓sedation,
sedation,
weight gain
Ach Blockade
Glaucoma,
Glaucoma, constipation,
constipation, urinary
ret.,blurred vision,
vision, QRS changes
H1 Blockade
Sedation,
Sedation, weight gain,
gain, RR↓
RR↓
α1 Blockade
RR↓
RR↓, sedation
α2 Blockade
Sexual dysfunction,
dysfunction, priapism
D2 Blockade
EPS, sexual dysfunction
7
Wann welches Antidepressivum ?
Bei mittleren bis schweren Depressionen
z Eindeutig überlegen : Clomipramin
(Anafranil) , Venlafaxin (Efexor) ,
Escitalopram (Cipralex)
z Mögliche Überlegenheit : Milnacipran
(Ixel), Duloxetin (Cymbalta) und Mirtazapin
(Remeron)
Which Antidepressants have demonstrated superior efficacy ? A review of the
evidence
S.A. Montgomery et al
International Clinical Psychopharmacology 2007, 22 : 323 - 329
„Neuheiten“
8
Valdoxan® (Agomelatin) (→ NE↑ Dopamin↑)
Wirkmechanismus
M1 und M2 Agonist 5HT2c Antagonist
Dosierung
25mg (- 50mg) zur
Nacht
HWZ
1-2 Std
Abbau
CYP 1A2, CYP 2C9
Interaktionen
?
NW
Kopfschmerzen, Nausea
(=Placebo)
Wellbutrin XR® / Zyban® (Bupropion)
Wirkmechanismus
Noradrenerg und
dopaminerg
Dosierung
150 → 300 (– 450) mg
HWZ
21 Std
Abbau
CYP P450 2B6
Interaktionen
CYP 2D6 - Hemmer
NW
Anorexie, Rash,
Rash,
Mundtrockenheit, Schwitzen,
Tinnitus,
Tinnitus, Tremor
9
2D6- Substrate (nur Psychopharmaca)
Psychopharmaca)
(Drug Interaction Principles Cozza K. et al. AmPsyPress 2003)
Anafranil, Aurorix, Deroxat,, Efexor Fluctine, Floxyfral, Ludiomil, Remeron,
Saroten, Seropram Sinquan, Surmontil, Trittico,Tofranil, Tolvon, Zoloft,
Abilify,Clopixol, Chlorazin, Dapotum, Fluanxol, Haldol, Leponex, Melleril,
Nozinan, Risperdal, Serdolect, Seroquel, Trilafon, Zyprexa, Amphetamin,
Atomoxetin (Strattera), Methadon, Codein, Oxycontin, Ecstasy (MDMA). viele
ß-Blocker, Antiarrhytmica, Tramal
z
z
Induktion
Hemmung
Aurorix,
Aurorix, Deroxat,
Deroxat, Edronax,
Edronax,
Efexor Fluctine,
Fluctine, Haldol,
Haldol,
Leponex,
Leponex, Nozinan,
Nozinan, Trilafon,
Trilafon,
Wellbutrin,
Wellbutrin, Zyban,,Zoloft
Zyban,,Zoloft,,
Tagamed,
Tagamed, Paspertin,
Paspertin, KinidinKinidinDuriles,
Duriles, Norvir,
Norvir, (Methadon),
Diphenhydramin (Benocten,
Benocten,
Toq.
Toq. Comp.
Comp. Benylin)
Benylin)
Celebrex
Alte „neue“ Bekannte
z
z
z
z
Pristiq® = Desvenlafaxin 50mg/Tg
Trittico® = Trazodone neu “SARI” (Serotonin-2A
Antagonist / Reuptake Inhibitor )
Cipralex® = Escitalopram “duale Wirkung”
(Serotonin Transporter + allosterische
Bindungsstelle, die Effizienz des Serotonin reuptake erhöht)
Emsan® = Selegiline neu : Patch
(transdermales System)
10
Pristiq® (Desvenlafaxin)
Wirkmechanismus
SNRI
Dosierung
50 mg
HWZ
11 Std
Abbau
CYP 3A4
Interaktionen
Nausea,Benommenheit,
Nausea,Benommenheit,
Schlaflosigkeit, Schwitzen,
Anorexie, Obstipation,
Erektionsstö
Erektionsstörungen
NW
Trittico® (Trazodon)
Wirkmechanismus
SARI
Dosierung
5050- 150mg 5HT2A5HT2A-Blocker
(sedativ,
sedativ, anxiolytisch,
verhindert SSRI NW)
ab150 – 600mg auch SSRI
HWZ
10 Std
Abbau
CYP 3A4
Interaktionen
(CYP 2D6)
NW
Benommenheit, Mü
Müdigkeit,
GIT, RR↓
RR↓, Kopfschmerzen
11
Antidepressants : Future
z
z
z
z
z
z
z
z
z
Adrenergic Agents (β-Blockers (Pindolol
(Pindolol)) Thyroid
Hormones)
Hormones)
Calcium Channel Blockers (Nimodipin,
Nimodipin, Verapamil)
Verapamil)
Dopaminergic Agents (Bromocriptin,
Bromocriptin, Modafinil,
Modafinil,
Pramipexol)
Pramipexol)
GABAGABA-Agents / Anticonvulsants (Phenytoin,Tiagabin)
Phenytoin,Tiagabin)
Opioid Antagonists / Agonists (Tramadol)
Tramadol)
Steroid Biosynthesis Inhibitors (Ketoconazole,
Ketoconazole,
Mifepristone)
Mifepristone)
Hormones (Estrogens,
Estrogens, Testosterone)
Testosterone)
Agomelatine (Valdoxan®
Valdoxan®) MT1 and MT2 Receptor
agonist and 5HT2C receptor antagonist
Selegiline Transdermal Patch
Antidepressive Erhaltungstherapie
bei bipolaren Erkrankungen
z
APA Guidelines : nach 3-6 Monaten absetzen
z
Aber : 70% der Pat die absetzen werden wieder
depressiv. Von Pat. die weiternahmen nur ⅓ !
AD-Therapie mindestens 1 Jahr fortführen
Chance in Manie zu kippen viel kleiner (ca 18%)
als wieder depressiv zu werden (49%)
z
z
12
akute bipolare Depression :
Behandlungssmöglichkeiten
z
z
z
z
z
z
OlanzapinOlanzapin-Fluoxetin –
Kombination *
Lithium
Valproat
Lamotrigin
Antidepressiva (Bupropion,
Bupropion,
z
z
z
z
z
SSRI, SNRI, MAOI)
z
Atyp.Antipsychotica
z
(Olanzapin,
Olanzapin,
Quetiapin*,Aripiprazol,
,Aripiprazol,
Ziprasidon,
Ziprasidon, Paliperidin,
Paliperidin,
Risperidon,
Risperidon, Clozapin)
Clozapin)
z
z
z
* FDA approoved
Modafinil 175mg/d
(Modasomil®
Modasomil®)
Pramipexol 1.7 mg/d (Sifrol
®)
(Sifrol®
Zonisamid (Zonegran®
Zonegran®)
Ketamin (Ketalar®
Ketalar®)
TRH,
,
T3,
T4
TRH
Ω-3 Fettsä
Fettsäuren
Wachtherapie / Pindolol
(Visken®
Visken®)
Lichttherapie
Neurostimulation (EKT, TMS,
DBS)
Intensive Psychoth.
Psychoth. (CBT,FFT,
IPSRT)
Placebo-kontrollierte Daten
akute bipolare Depression :
Behandlungssmöglichkeiten
z
z
z
z
z
z
Quetiapin : 300mg = 600mg
Paroxetin = Placebo
Lithium (0.6) schlechter als Quetiapin (Mehr Li
→ bessere Wirkung?)
Anstieg von TSH = Anzeichen von Besserung
Valproat - Monotherapie bei Pat mit
ängstl.depr.Sy. (73μg/ml → Wirkung ; 54μg/ml
zusätzl. Th nötig
Lamotrigin 200-400mg (Lamotrigin + Lithium
besser)
13
akute bipolare Depression :
Behandlungssmöglichkeiten
z
z
z
z
Olanzapin + Fluoxetin = gut
Sertralin (50-200mg Ø 192), Bupropion (75450mg Ø 286), Venlafaxin (37.5-375mg Ø 195)
+ Moodstabilizer = alle drei gleich gut (Efexor
mehr “Switch” – switchrate bei NE-Komponente
höher)
Modafinil 175mg gut
Intensive Psychotherapie → höhere recovery
rate, kürzere Zeit bis Besserung und länger
besser
Schizophrenie
Pablo Picasso
The Kiss
14
First Episode Schizophrenia
D.Perkins APA 5/04
Vergrösserung der Ventrikel (Abnahme
der grauen Substanz) im MRI bereits
nach 6 Monaten.
z Chronifizierung entsteht durch erneute
Episoden.
z Jeder Rückfall kann Chronifizierung
fördern.
z Je länger Pat unbehandelt, desto
schlechter Prognose.
z
Wirken Antipsychotica ?
Kahn R. et al Effectiveness of antipsychotic drugs in first episode
schizophrenia Lancet 2008, 371 : 1085 - 97
70
60
50
40
30
20
10
0
Symptom reduction
Haloperidol
Amisulprid
Discontinuation
Olanzapin
Quetiapin
Ziprasidon
15
Discontinuation
(Effectiveness of antipsychotic treatments
Tiihonen J. et al BMJ 2006 : 333, 224224-227)
2
1.5
1
0.5
0
Risk of all cause discontinuation
Perphenazine Depot
Chlorprothixen
Risperidon
Levomepromazin
Olanzapine
Thioridazin
Haloperidol
kein Antipsychotic.
Clozapin
Perphenazin
Chlorpromazin
Rehospitalisation
(Effectiveness of antipsychotic treatments
Tiihonen J. et al BMJ 2006 : 333, 224224-227)
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
adjusted relative risk of rehospitalisation
Perphenazine Depot
Chlorprothixen
Risperidon
Levomepromazin
Olanzapine
Thioridazin
Haloperidol
kein Antipsychotic.
Clozapin
Perphenazin
Chlorpromazin
16
Antipsychotica : Probleme
Die neuen „Atypica“
Atypica“ sind
z
TEUER
z
Haben massive metabolische NW
z
Als Klasse nicht unbedingt besser als die „Typica“
Typica“
(mit Ausnahmen)
z
Sind leider noch nicht alle parenteral und/oder als
Depot verfü
verfügbar (Risperdal
(Risperdal Consta,
Consta, Olanzapin,
Olanzapin,
Aripiprazol,
Aripiprazol, Olanzapin Depot.
17
Wirksamkeit von Antipsychotica
(CATIE Studie)
Discontinuation rate
(any)
Lack of efficacy
Intolerability
Ziprasidon
Perphenazin
J.A. Liebermann et al
Risperidon
Quetiapin
Olanzapin
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Rehospitalization
N Engl J Med 2005, 353 : 1209 - 23
CATIE Clinical Antipsychotic Trials
of Intervention Effectiveness
Liebermann J. et al N Engl J Med 2005; 353: 12091209-23
z
„Olanzapine was the most effective in terms
of the rates of discontinuation, and the
efficacy of the conventional antipsychotic
agent perphenazine apeared to be similar to
that of quetiapine, risperidone and
ziprasidone. Olanzapine was associated with
greater weight gain and increases in
measures of glucose and lipid metabolism.“
1493 patients recruited at 57 U.S. sites
18
Advances in Psychopharmacology
APA 5/04
Haloperidol + Biperiden → not more
EPS than Olanzapine
z but no Hypercholesterinaemia and no
Diabetes. (Warning of FDA and Am.
Diabetes Ass.)
z Tardive Dyskinesia ?
z
19
NE Reuptake Block
Antidepressant effect
Tremor,tachykardia,erectil
e & ejaculatory problems,
problems,
RR 
5HT Reuptake Block
Antidepressant,
Antidepressant,
antianxiety,antipanic,
antianxiety,antipanic, anti
OCD
Dyspepsia,
Dyspepsia, nausea,
nausea,
headache,
headache, EPS, sexual
side effects
DA Reuptake Block
Antidepressant,
Antidepressant,
antiparkinsonian,
antiparkinsonian, Prl↓
Prl↓
activation
5HT1 Blockade
Antidepressant,
Antidepressant,
anxiolytic,
anxiolytic, antiagressive
5HT2 Blockade
Anxiolytic,antidepressant,
Anxiolytic,antidepressant,
antipsychotic,
antipsychotic,
Ejaculatory problems,
problems,
RR↓
RR↓sedation,
sedation, weight gain
Ach Blockade
antidepressant
Glaucoma,
Glaucoma, constipation,
constipation,
urinary ret.,blurred vision,
vision,
QRS changes
H1 Blockade
antiemetic
Sedation,
Sedation, weight gain,
gain,
RR↓
RR↓
α1 Blockade
RR↓
RR↓, sedation
α2 Blockade
arousal
Sexual dysfunction,
dysfunction,
priapism
D2 Blockade
antipsychotic
EPS, sexual dysfunction
Atypica im Vergleich
Neg.Sympt
omatik
Amisulpirid Aripiprazol
Clozapin
Olanzapin
hoch
hoch
mittel
+
+
↓↓
↓↓
keine
Fast keine
Cogn.Symp
tome
+
Suizidrsiko
EPS
Dosisabh.
Dosisabh.
keine
Current therapy issues and unmet clinical needs in the treatment of schizophrenia
H.Lublin et al Int Clin Psychopharmacol 2005, 20 : 183-98
20
Atypica im Vergleich
Neg.Sympt
omatik
Quetiapin
Risperidon
Sertindol
Ziprasidon
mittel
mittel
Mittel hoch
mittel
+
+
+
Cogn.Symp +
tome
Suizidrsiko
EPS
↓↓
keine
Dosisabh.
Dosisabh.
keine
Wenig, bei
tiefer Dosier.
Current therapy issues and unmet clinical needs in the treatment of schizophrenia
H.Lublin et al Int Clin Psychopharmacol 2005, 20 : 183-98
Atypica im Vergleich
Amisulpirid Aripiprazol
Clozapin
Olanzapin
Sedation
wenig
wenig
stark
mässig
Gewicht ↑↑
wenig
wenig
stark
stark
Metabol.
Metabol.
Effekte
Hohes
Risiko
Hohes
Risiko
Andere NW
Cholinerg,
Cholinerg,
Agranulozytose,
Agranulozytose,
Hypersalivation
cholinerg
Current therapy issues and unmet clinical needs in the treatment of schizophrenia
H.Lublin et al Int Clin Psychopharmacol 2005, 20 : 183-98
21
Atypica im Vergleich
Quetiapin
Risperidon
Sertindol
Ziprasidon
Sedation
wenig
wenig
Keine
mässig
Gewicht ↑↑
mässig
mässig
wenig
kaum
Metabol.
Metabol.
Effekte
DiabetesDiabetesRisiko
DiabetesDiabetesRisiko
Kein Effekt
Kein Effekt
Andere NW
Antichol.
Antichol.
Prl ↑↑
QTc –
Verlä
Verlängerung
Ejakul.Vol.
Ejakul.Vol. ↓↓
QTc –
Verlä
Verlängerung
Prl ↑↑
Current therapy issues and unmet clinical needs in the treatment of schizophrenia
H.Lublin et al Int Clin Psychopharmacol 2005, 20 : 183-98
Effect of antipsychotic drugs on QTc
(steady state)
Mean QTc
change
from
baselinea
(msec)
40
35
30
25
20
15
10
5
0
-5
Olanzapine Risperidone
20 mg
16 mg
(n=24)
(n=25)
Seroquel Haloperidol Ziprasidone Thioridazine
15 mg
160 mg
750 mg
300 mg
(n=27)
(n=27)
(n=31)
(n=30)
aPfizer study 54 baseline correction
Doses are highest total daily doses evaluated
Pfizer Study 54, FDA Psychopharmacological Drugs Advisory Committee 19 July 2000
22
Clozapin, Amisulprid, Olanzapin und
Risperidon sind stärker wirksam als typische
Neuroleptica
Zotepin
Ziprasidon
Sertindol
Cochrane
Risperidon
Quetiapin
Davis
Olanzapin
Clozapin
Aripiprazol
Amisulprid
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
-0.1
Geddes
John M.Davis, Nancy Chen European Psychiatry 2005, 20 : 7-14
Wann und wie wechseln ?
WPA Prag 9/08
z
Wechsel → Patientenzufriedenheit ↑↑↑
Medikament langsam ausschleichen,
nicht sofort absetzen(HWZ Abilify 3 Tg,
Zyprexa 35 Std, Leponex 12 Std !)
z Langsames Crossover (kein Medi-freies
Intrvall)
z Benzodiazepine brauchen !
z Nicht an Komedikation hängen bleiben !
z
23
Combination Antipsychotic Therapy in Clinical
Practice (Tapp A et al Psychiatric Services 2003 , 54 : 5555-59)
100
NL Th
atyp.NL
atyp.+klass.NL
50
0
NL Th
z
z
z
atyp.+klass.NL
40% der antipsychotisch behandelten Pat erhielten
ein atypisches Neurolepticum.
Neurolepticum.
13% davon erhielten (um persist.
persist. positive Symptome
zu behandeln) zusä
zusätzlich ein klassisches NL.
Wurde zu einem klassischen ein atypisches NL
zugefü
zugefügt, so um einen Medik.Medik.-wechsel vorzubereiten.
Die meisten Pat. blieben aber bei dieser Behandlung
„hängen“
ngen“.
Alte „neue“ Bekannte
z Invega®
(Paliperidon ER) 3-9mg =
aktiver Metabolit von Risperidon
z Olanzapin Depot
z FazaClo® (Clozapine Orally
Disintegrating 100mg Tabs)
z Abilify i.m.
z Abilify® Oral Solution 1mg/ml
24
Da Paliperidon eine Hydroxygruppe hat, umgeht es die
Phase 1 Reaktionen und wird direkt in Phase 2 eingeschleust.
Rund 60% werden unverändert über die Niere ausgeschieden.
25
Antipsychotics : Future
Serotonin Antagonists (Cyproheptadine
for negative Symptoms, Akathisia and
Clozapine withdrawal)
z NSAIDS (Celecoxib & Risperidon)
z Allopurinol Xanthine oxidase Inhibitor
(improvement of positive symptoms in
treatment-refractory Pts)
z
Entwicklungen bei Antipsychotica
(Suche nach Mö
Möglichkeiten zur Verbesserung der Kognition)
z
Dopamin 1 Agonisten (D1 Antagonisten stö
stören im
praefrontalen Cortex Gedä
Gedächtnisfunkt.(Atomoxetin))
chtnisfunkt.(Atomoxetin))
Nikotin-Agonisten
z Muscarin-Agonisten (N-DesmethylDesmethyl-Clozapin)
Clozapin)
z Glutamat-Agonisten
z Serotonerge Substanzen
z Histamin-Agonisten
z
26
Allgemeines
Circadin®
(N-acetyl-5-methoxytryptamin = Melatonin)
z
2mg 1-2 Std vor dem Schlafen
Weniger NW als Placebo
z Keine Abhängigkeit, kein Rebound
z
27
Equazen®
(Ω-3 und Ω-6 Fettsäuren)
z
Indikation : Depression, ADHD
Stimulations-Verfahren
28
Brain Stimulation Tools
z
z
z
z
convulsive
EKT
Magnetic Seizure
Therapy
Focal electrically administered seizure
Therapy (FEAST)
z
z
z
z
z
z
z
z
z
Subconvulsive
TMS
Focal electricallyelectricallyadministered therapy
(FEAT)
Transcranial Direct
Current Stimulation
VNS
DBS
Epidural prefrontal
cortical stimulation EPCS
Transcutaneous Electrical
Nervestimulation TENS
Echoplanar fMRI
rTMS (repetitive transcranielle
Magnetstimulation)
29
rTMS (repetitive transcranielle
Magnetstimulation)
2 cm
Lucio Bini und Ugo Cerletti
Lucio Bini
11. April 1938
30
moderne EKT
Situation
31
EKT in Königsfelden
245
250
222
200
150
100
50
0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Apr
08
EKT
EKT ist wieder im Kommen (Forschung ↑)
z Erhaltungs EKT ist Medikation ebenbürtig
z Auch EKT Non-responders profitieren von
antisuizidaler Wirkung
z Bei Core-C-ECT-Study waren 19 % nach
4 EKTs remitters, 53% nach 1-6 EKTs !
z
32
33
EPCS (Epidural, prefrontal
cortical stimulation)
DBS
34
DBS
Pflanzenmedizin
35
Pflanzenmedizin zur Behandlung von
Depressionen und Schlafstörungen
Johanniskraut
SAMe
Depression
Depression,
Fibromyalgie,
Arthritis
Rhodiola rosea Depression
Omega 3
Depression
Fettsäuren
Inositol
Depression
Kawa Kawa
Angst
Passionsblume Angst
36
Rhodiola rosea
z
z
z
Salidrosid und Rosavin
Erhö
Erhöht 55-HT und
Transport von Tryptophan
und 55-HAT ins Gehirn.
Hemmt 5HTP Abbau
durch COMT
kognitive Stimulation,
verbesserte LernLern- und
Gedä
ä
chtnisleistung,
Ged
erhö
erhöhte geistige
Leistungsfä
Leistungsfähigkeit.
Pflanzenmedizin zur Behandlung von
Galantamin
Huperzin
Rhodiola ros.
Gingko
Ginseng
Kava
SAMe
Bio-Strath
Demenzen
AD
AD, SHT
SHT, cogn.enh.
AD, CVD
Demenz,
Neurasthenie
Angst
Parkinson, AD,
SHT,
SHT
37
Schneeglöckchen (Galanthus nivalis)
nivalis)
z
z
z
Acetycholinesterase Hemmer und
allosterischer Modulator
der nicotinergen
Rezeptoren
in Osteuropa seit
Jahrhunderten zur
Verbesserung des
Gedä
Gedächtnisses gebraucht
Galantamin = Reminyl®
Reminyl®
Circe mischt Männern giftige Pflanze ins Essen
die Gedächtnisverlust bewirkt und sie in Schweine
verwandelt. Odysseus schützt sich mit „Moly“
(= Schneeglöckchen).
38
Depression
Pablo Picasso
la mélancholie
39
Antidepressants : History
1949
z 1956
z 1957
z 1957
z 1980
z 1987
z
Lithium (Cade)
Imipramin (Kuhn)
MAOI (Loomer, Saunders, Kline)
Reserpin (Brodie,Gaddum)
Zimelidin (→ „SSRI“)
Fluoxetin
Deep grief is mortal –
that is to say deadly.
Shakespeare 1599
40
The physical consequences of
depressive illness Dinan T. BMJ 1999; 318: 826
Women with current or past history of
depression had decreased bone mineral
density (hip 10 – 14% ↓,→hip fracture rate
ca 40%↑)
z Osteocalcin levels were lower in
depressed women and urinary free cortisol
levels were higher (Majess RB 1988)
z Intra-abdominal fat content twice as high
in depressed women (→coronary artery
disease↑)(Thakore 1997)
z
„Kielholz-Schema“ P.Kielholz 1974
41
Beunruhigendes Kraut
z
z
z
z
z
Eine 24jä
24jährige Frau mit Panikstö
Panikstörungen und einer
generalisierten Angststö
Angststörung (GAD) hat auf das vom
Hausarzt verordnete Xanax (0.5mg qid)
qid) gut
angesprochen.
Wie eine dreijä
dreijährige Beziehung auseinanderbricht wird
sie depressiv.
Ihre Freundin rä
rät ihr Johanniskraut einzunehmen, was
sie (ohne Rü
Rücksprache mit dem HAz ) auch tut.
Innerhalb von zwei Wochen nehmen ihre
Panikattacken zu (1 jd.2.Tg) und in der dritten Woche
hat sie tä
täglich Panikattacken. Auch ihre GAD
verschlimmert sich.
Der konsultierte Hausarzt rä
rät zum Absetzen des
Johanniskrauts und erhö
erhöht vorü
vorübergehend die XanaxXanaxDosierung.
Dosierung.
Beunruhigendes Kraut
z
Induktor + Substrat
Alprazolam ist ein 3A4 Substrat.
z Johanniskraut ist ein 3A4 Induktor.
z Durch die Einnahme von Johanniskraut
wurde im Lauf von 7 – 14 Tagen 3A4
induziert. Das führte zu einer Abnahme der
Alprazolam Plasmalevel, was wiederum zu
einer Verschlechterung der Symptome
führte.
z
42
„Alternativmedizin“
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
Akupunktur (+
(+ psychos.
Erkr.)
Erkr.)
Akupressur / Shiatsu (+)
Atemtherapie (+)
Entspannung (Alexander(AlexanderTechnik etc +)
Aromatherapie (-)
Ayurveda (+)
Bachblü
Bachblüten ((-)
Biofeedback (+
(+)
Bewegungstherapie (+
(+)
Diä
Diät
Sport
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
Pflanzenmedizin (+)
(Homö
Homöopathie (+))
Hypnose (+)
Bilderleben (+)
Magnettherapie ((-)
Massage (+)
Meditation
Musiktherapie
Reflexzonenmassage (+)
Spiritualitä
Spiritualität
Yoga (+
(+)
in Königsfelden möglich
If You think
research is
expensive –
try disease !
Lasker
43
Bipolare Erkrankungen
Epigenetics
Vererbbare Änderungen in Gen-Funktion
ohne Änderung der DNA → erklären :
z
Unterschiede bei eineiigen Zwillingen
z
Effekte der Umgebung auf Gene
z
Epigen.Mechanismen beinhalten Mechnismen,
Mechnismen, die
Gene “anan- und abstellen”
abstellen” können
z
Im Gegensatz zu den (permanenten
(permanenten)) DNA
Variationen sind epigenetische Verä
Veränderungen “im
Fluss”
Fluss” und akkumuieren über die Zeit.
Zeit.
Bipolare Erkrankungen :
z
z
z
Epigenetics
Ging man davon, dass nur 2 % unserer DNA für
die Codierung von Proteinen zuständig sei
(und die restlichen 98% „überflüssiges Material
aus Millionen von Evolutions-Jahren“)
So zeigt sich heute, dass ein Teil dieses
„Abfalls“ RNA aktivieren kann, die wiederum
die Arbeit von Proteinen übernimmt und mit
anderem genetischen Material interagieren
kann ……
44
Bipolare Erkrankungen :
z
z
z
Epigenetics
Methylierung ist wichtig bei der Transkription
von DNA zu RNA und scheint das Genom zu
verteidigen.
Epigenetische Veränderungen könnten für
unterschiedliche Verläufe von bipolaren
Erkrankungen verantwortlich sein.
(Veränderungen im Dopamin-2-Rezeptor Gen
erklären unterschiedliche Verläufe
schizophrener Erkrankungen bei eineiigen
Zwillingen…)
Bipolare Erkrankungen :
Diagnostik
Bisheriger
Verlauf
Ersterkrankungsalter
Diagnostik
Familienanamnese
früheres
Ansprechen auf
Behandlung
Aktelle Symptome
Bipolarity Index
45
Bipolarity Index
z
Bipolar I Patienten :
(G.Sachs)
G.Sachs)
75.6% zwei oder
mehrere Items mit 20 Pt.
(dok. akute Manie, Erkrankungsalter < 20,
wiederholte man. Episoden, full recovery within
4 weeks with mood stabilizer, Verw. 1. Grades
mit bipolarer Erkr.)
z
Bipolar II Patienten : 75.9% weniger als
zwei Items über 20 Pt.
Bipolare Erkrankungen :
Diagnostik
Bisheriger
Verlauf
Ersterkrankungsalter
Diagnostik
Familienanamnese
früheres
Ansprechen auf
Behandlung
Aktelle Symptome
Bipolarity Index
46
Komorbidität vs Diff.diagnose
Häufige komorbide Erkrankungen
Ansterkrankungen
65 % (♀)
Suchterkrankungen
57 %
Persönlichkeits-Störungen
53 %
Obesitas
31 %
Trauma
28 % (♀)
Ess-Störungen
15 % (♀)
ADHD
14 %
akute bipolare Depression :
Behandlungssmöglichkeiten
z
z
z
z
z
z
OlanzapinOlanzapin-Fluoxetin –
Kombination *
Lithium
Valproat
Lamotrigin
Antidepressiva (Bupropion,
Bupropion,
z
z
z
z
z
SSRI, SNRI, MAOI)
z
Atyp.Antipsychotica
z
(Olanzapin,
Olanzapin,
Quetiapin*,Aripiprazol,
,Aripiprazol,
Ziprasidon,
Ziprasidon, Paliperidon,
Paliperidon,
Risperidon,
Risperidon, Clozapin)
Clozapin)
z
z
z
* FDA approoved
Modafinil 175mg/d
(Modasomil®
Modasomil®)
Pramipexol 1.7 mg/d (Sifrol
®)
(Sifrol®
Zonisamid (Zonegran®
®
)
Zonegran
Ketamin (Ketalar®
Ketalar®)
TRH,
TRH, T3, T4
Ω-3 Fettsä
Fettsäuren
Wachtherapie / Pindolol
(Visken®
Visken®)
Lichttherapie
Neurostimulation (EKT, TMS,
DBS)
Intensive Psychoth.
Psychoth. (CBT,FFT,
IPSRT)
Placebo-kontrollierte Daten
47
akute bipolare Depression :
Behandlungssmöglichkeiten
z
z
z
z
z
z
Quetiapin : 300mg = 600mg
Paroxetin = Placebo
Lithium (0.6) schlechter als Quetiapin (Mehr Li
→ bessere Wirkung?)
Anstieg von TSH = Anzeichen von Besserung
Valprot- Monotherapie bei Pat mit
ängstl.depr.Sy. (73μg/ml → Wirkung ; 54μg/ml
zusätzl. Th nötig
Lamotrigin 200-400mg (Lamotrigin + Lithium
besser)
akute bipolare Depression :
Behandlungssmöglichkeiten
z
z
z
z
Olanzapin + Fluoxetin = gut
Sertralin (50-200mg Ø 192), Bupropion (75450mg Ø 286), Venlafaxin (37.5-375mg Ø 195)
+ Moodstabilizer = alle drei gleich gut (Efexor
mehr “Switch” – switchrate bei NE-Komponente
höher)
Modafinil 175mg gut
Intensive Psychotherapie → höhere recovery
rate, kürzere Zeit bis Besserung und länger
besser
48
Antidepressive Erhaltungstherapie
bei bipolaren Erkrankungen
z
APA Guidelines : nach 3-6 Monaten absetzen
z
Aber : 70% der Pat die absetzen werden wieder
depressiv. Von Pat. die weiternahmen nur ⅓ !
AD-Therapie mindestens 1 Jahr fortführen
Chance in Manie zu kippen viel kleiner (ca 18%)
als wieder depressiv zu werden (49%)
z
z
Antidepressive Erhaltungstherapie
bei bipolaren Erkrankungen
Rapid Cycler haben bis 3x mehr
depressive Episoden, wenn man sie mit
AD behandelt ! (Sie “rollen“ förmlich in die
Depression…)
z Dies wird durch Mood Stabilizer nicht
verhindert !
Iz
49
Qualität der Behandlung
50% der Pat erhalten eine Therapie die
den Guidelines entspricht.
z
30 – 35 % der Pat erhalten
eine Behandlung
z
20 – 25 % des Budgets werden
für Behandlungen gebraucht
die nicht empfohlen
z
werden !
Bipolare I Depression :
Bipolare Depression : Die 20 – 25 % der
Patienten, die die grössten Kosten
verursachen
28%
z
25 % davon ohne
Antidepressivum
z
33% davon ohne
Antidepressivum
Non-antipsychotic antimanic Th
no agent
18%
any antimanic Th
no antiman Th
50
Antidepressiva : Pflanzenmedizin
Chromium picolate
(trace metal)
Preliminary results
Gingko bilboa
Preliminary results
S-Adenosyl-methionine
(SAMe)
+
Johanniskraut
+
Johanniskraut
(Hypericum perforatum L.)
(Hypericaceae)
z
z
z
z
Bei psychoveg.
psychoveg. Stö
Störungen,
depr.Verstimmungszustä
depr.Verstimmungszuständen,
nden,
Angst, nervö
nervöser Unruhe, ölige
Zubereitung bei dyspept.
dyspept.
Beschwerden
Äusserlich : bei Verletzungen,
Myalgien und Verbrennungen
1.Grades
3A4 und PgPPgP-Induktion →
↓ Plasmalevel von
Cyclosporin,
Cyclosporin, Digoxin,
Digoxin,
Indinavir,
Indinavir, Midazolam
Phrmakodynamisch :
SerotoninSerotonin-Syndrom
51
Rhodiola rosea (arctic root®)
If You think
research is
expensive –
try disease !
Lasker
52
Schizophrenie
Pablo Picasso
The Kiss
Discontinuation
(Effectiveness of antipsychotic treatments
Tiihonen J. et al BMJ 2006 : 333, 224224-227)
2
1.5
1
0.5
0
Risk of all cause discontinuation
Perphenazine Depot
Chlorprothixen
Risperidon
Levomepromazin
Olanzapine
Thioridazin
Haloperidol
kein Antipsychotic.
Clozapin
Perphenazin
Chlorpromazin
53
Absetzrate bei verschiedenen Antipsychotica
1
0.9
0.8
0.7
Clozapin
Perphenazin Depot
Olanzapin
Risperidon
Chlorpromazin
Haloperidol
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Discontinuation rate
Tiihonen J et al. Effectiveness of antipsychotic treatments in a nationwide
cohort of patients in community care
BMJ 2006; 333 : 224-227
Diabetesinzidenz unter verschiedenen Antipsychotica
(Cavazzoni P. et al. 41.NCDEU 41.Annual Meeting, Phoenix 2001)
2.5
2
1.5
1
0.5
Controls
Haloperidol
Thioridazin
Clozapin
Olanzapin (Zyprexa)
Quetiapin (Seroquel)
Risperidon (Risperdal)
0
54
Weight gain and Antipsychotics
„Sometimes mental illness is
determined by the system
absorbig it.
The patients put on weight and the
delirium vanishes in relation to
the increase in corpulence.“
J.Esquirol 1816
55