Die Grundsätze der Pharmakologie

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European Patients’ Academy
on Therapeutic Innovation
Die Grundsätze der
Pharmakologie
Einleitung (1)
Europäische Patientenakademie
zu therapeutischen Innovationen
1. Pharmakodynamik ist die Lehre von den Wirkungen
des Arzneimittels auf den Körper; dabei werden
Fragen gestellt wie:
 Was macht das Arzneimittel mit dem Körper?
 Welche Rezeptoren aktiviert das Arzneimittel?
 Welche anderen Wirkungen hat das Arzneimittel?
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Einleitung (2)
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zu therapeutischen Innovationen
2. Pharmakokinetik (PK) ist die Lehre davon, wie der
Körper mit dem Arzneimittel umgeht; dabei werden
Fragen gestellt wie:
 Wie gelangt das Arzneimittel in den Körper?
 Wohin geht das Arzneimittel im Körper?
 Was macht der Körper mit dem Arzneimittel?
 Wie scheidet der Körper das Arzneimittel wieder aus?
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Grundsätze der Toxikokinetik
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 Ist definiert als die Ermittlung von PK-Daten an Tieren.
 Beschreibt die im Tierkörper erreichte Einwirkung der
Substanz (Exposition) und deren Verhältnis zur Dosierung
sowie die zeitlichen Abläufe.
 Konzentriert sich auf die Interpretation von Toxizitätstests.
 Es gibt keine festgelegten, detaillierten Empfehlungen für
die Vorgehensweise in der Toxikokinetik.
 Ob toxikokinetische Daten gebraucht werden, wird von Fall
zu Fall entschieden.
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Absorption (1)
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 Das Wissen um die Vorgänge bei der Absorption ist von
großer Bedeutung bei der Entwicklung pharmazeutischer
Wirkstoffe.
 Die Absorption ist der Weg des Arzneimittels in die
Blutbahn. Es gibt verschiedene Verabreichungswege.
 Auf dem nächsten Bild werden der orale und der
intravenöse Verabreichungsweg hinsichtlich ihrer
Bioverfügbarkeit verglichen – das ist die Geschwindigkeit,
mit der der pharmazeutische Wirkstoff nach seiner
Verabreichung biologisch verfügbar ist
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Distribution (1)
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 Arzneimittel können auf vielen verschiedenen Wegen in
den Körper gelangen. Im Zuge der Absorption gelangen
sie vom Verabreichungsort in den Blutkreislauf.
 Distribution bezeichnet die Verteilung des Wirkstoffs
im Körper. Der Grad der Distribution ist abhängig von
den physikalischen und chemischen Eigenschaften
des Wirkstoffs.
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Distribution (2)
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 Einige der häufigsten Verabreichungswege von
Arzneimitteln sind:
 oral (Einnehmen durch Schlucken),
 intramuskulär (Injektion in einen Muskel, z. B. im Arm),
 subkutan (Injektion dicht unter die Haut),
 intravenös (Verabreichung in eine Vene),
 oder transdermal (über ein Pflaster auf der Haut).
 Das Arzneimittel muss sein vorgesehenes Ziel erreichen.
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Metabolismus (1)
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 Die Mehrzahl der Arzneimittel ist chemisch aktiv und wird
im Körper verstoffwechselt.
 Das kann verschiedene Folgen haben:
 Verlust an Wirksamkeit
 Steigerung der Wirksamkeit
 Verringerung der Toxizität
 Steigerung der Toxizität
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Elimination
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Arzneimittel und ihre Abbauprodukte können auf
verschiedenen Wegen ausgeschieden werden.
Dies sind, nach ihrer Bedeutung geordnet, folgende:
 über die Nieren
 im Stuhl
 abgeatmete Luft (über die Lungen)
 Schweiß (über die Haut)
Von geringerer Bedeutung sind:
 Speichel
 Muttermilch
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Die vorklinische Phase
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In vitro (Tier)
In vivo
Pharmakokinetik
(Tier)
In vitro (Mensch)
Voraussagen für
Erstanwendung
beim Menschen
In vivo
Pharmakokinetik /
Pharmakodynamik
(Tier)
Dieses Schaubild erläutert die Vorgehensweise bei der Forschung
in der vorklinischen Phase der Arzneimittelentdeckung
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Messwerte der Pharmakokinetik
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Arzneimittel und ADME
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zu therapeutischen Innovationen
 Eine Leitstruktur-Verbindung ist noch kein Arzneimittel.
 Sie ist in der Regel der wirksamste entdeckte Wirkstoff.
 Damit die Leitstruktur-Verbindung ein wirksames
Arzneimittel werden kann, müssen das pharmakologische
Profil (einschließlich ADME-Faktoren), das toxikologische
Profil, die Wirksamkeit und die Sicherheit zufriedenstellend
sein.
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Die Startdosis für die klinische
Entwicklung (1)
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 Eine sichere Startdosis für die Erstanwendung beim
Menschen sollte durch Daten aus pharmakologischen und
toxikologischen Studien an verschiedenen Tierarten gestützt
sein, bevor mit Studien an Menschen begonnen wird.
 Aus toxikologischen Daten schließt man vor allem auf
diejenige Startdosis, bei der die gewünschte Wirkung
auftritt, ohne eine negative (toxische) Reaktion
hervorzurufen.
 Aus den pharmakologischen Daten zieht man Rückschlüsse
auf den Wirkmechanismus, die Beziehung zwischen
Konzentration und Wirkung und andere Aspekte des
pharmakokinetischen (PK) und pharmakodynamischen
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(PD) Profils.
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Literatur:
Europäische Patientenakademie
zu therapeutischen Innovationen
•
Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks in First-in-Human
Clinical Trials with investigational Medicinal Products
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guidelin
e/2009/09/WC500002988.pdf
•
Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for
Pharmaceuticals
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guidelin
e/2009/09/WC500002941.pdf
•
Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guidelin
e/2009/09/WC500002828.pdf
•
The Non-Clinical Evaluation of the Potential for delayed Ventricular
Repolarisation (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals
http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/FR-2005-10-20/pdf/05-20959.pdf
21
Literatur:
Europäische Patientenakademie
zu therapeutischen Innovationen
•
Safety pharmacology studies for human pharmaceuticals
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guidelin
e/2009/09/WC500002831.pdf
•
Toxicokinetics: the assessment of systemic exposure in toxicology studies
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guidelin
e/2009/09/WC500002770.pdf
•
Position paper on the non-clinical safety studies to support clinical trials with
a single micro dose
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guidelin
e/2009/09/WC500002720.pdf
•
Pharmacodynamics and Pharmacokinetics made ridiculously simple. Ezra
Levy: http://www.bibliopedant.com/zWTroRYXFIinuD4DaLB7
•
Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for
Therapeutics in Adult Healthy Volunteers
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/UCM078932.pdf
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